DK165505B - Fremgangsmaade til fremstilling af krystallinsk cefuroximaxetil samt denne forbindelse paa hoejren form - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af krystallinsk cefuroximaxetil samt denne forbindelse paa hoejren form Download PDFInfo
- Publication number
- DK165505B DK165505B DK366684A DK366684A DK165505B DK 165505 B DK165505 B DK 165505B DK 366684 A DK366684 A DK 366684A DK 366684 A DK366684 A DK 366684A DK 165505 B DK165505 B DK 165505B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cefuroxime
- process according
- isomer
- ester
- crystalline
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 23
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 23
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- -1 1-acetoxyethyl group Chemical group 0.000 description 5
- IIASCQBFNHWZBE-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethyl acetate Chemical compound CC(Br)OC(C)=O IIASCQBFNHWZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 165505 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk cefuroxim-1-acetoxyætylester (cefurQximaxetil) med en renhedsgrad på mindst 95% masse/masse, og som er udkrystalliseret i et R-5 til S-isomerforhold på 0,9-1,1:1, samt en sådan krystallinsk forbindelse.
Forbindelsen (6R,7R)-3-karbamoyloxymetyl-7-[{2)—2 — (fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre har det vedtagne navn "cefuroxim". Denne forbindelse er et 10 værdifuldt antibiotikum som udmærker sig ved en høj og bredspektret virkning mod grampositive og gramnegative mikroorganismer, en egenskab der forøges af forbindelsens meget høje stabilitet mod B-laktamaser som dannes af en række forskellige gramnegative mikroorganismer. Forbindelsen tåles 15 godt af pattedyrlegemet og bruges udstrakt som antibiotikum i klinisk praksis. Cefuroxim og salte deraf er først og fremmest værdifulde som injicerbare antibiotika eftersom de absorberes dårligt fra mave-tarmkanalen og derfor er til stede i sera og urin i kun lave koncentrationer efter oral indgift.
20 Der har derfor været behov for en form for cefuroxim som er i stand til at blive absorberet fra mave-tarmkanalen efter oral indgift.
Det har vist sig at passende forestring af karboxylgrup-pen i cefuroxim forbedrer effektiviteten efter oral indgift.
25 Tilstedeværelse af en sådan, hensigtsmæssig forestrende gruppe resulterer i væsentlig absorption af forbindelsen fra mave-tarmkanalen, hvorefter den forestrende gruppe hydrolyseres af enzymer som er til stede i fx serum og legemsvæv til frembringelse af den antibiotisk virksomme modersyre.
30 For at være effektiv efter oral indgift må esteren være stabil nok til at nå absorptionsstedet uden væsentlig nedbrydning, men må absorberes i tilstrækkelig grad efter at have nået vedkommende sted i legemet og må være tilstrækkelig følsom for hydrolyse under indvirkning af systemiske estera-35 ser-så at modersyren frigøres i løbet af kort tid efter at esteren er blevet absorberet. Britisk patentskrift nr.
1.571.683 angiver et antal estere af cefuroxim som havende egenskaber der gør dem af væsentlig potentiel værdi som oralt indgivelige antibiotika.
DK 165505B
2
Blandt de estere der er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.571.683 har det vist sig at cefuroximaxetil er af særlig interesse. Dette produkt har et asymmetrisk kulstofatom i 1-stillingen i 1-acetoxyætylgruppen og kan derfor eksiste-5 re i form af R- og S-isomerer eller blandinger deraf. De fremgangsmåder til fremstilling af denne ester, der er eksemplificeret i britisk patentskrift nr. 1.571.683, fører til dannelse af materialet enten i en forholdsvis uren amorf form eller i form af et krystlallinsk materiale. Desuden inde-10 holder det krystallinske materiale, der er frembragt ved de metoder der er beskrevet i nævnte patentskrift, i almindelighed overvejende enten R- eller S-isomeren, mens et forhold på tilnærmelsesvis 1:1 er fordelagtigt for indgiften. Det krystallinske produkt er derfor ikke ideelt egnet til indgift.
15 Det er nu lykkedes at udvikle en fremgangsmåde ved hvil ken cefuroximaxetil kan vindes i højren krystallinsk form og i højt udbytte. Et sådant produkt er ikke blot nyttigt i kraft af at det er en højren form af den aktive forbindelse og derfor bedre egnet til biologisk indgift, men specielt gælder 20 det at en sådan form også er i høj grad nyttig som udgangsmateriale til fremstilling af en højren, i det væsentlige amorf form for cefuroximaxetil, en form som overraskende har vist sig at have høj biotilgængelighed efter oral indgift og en bedre balance af egenskaber til kommerciel udnyt-25 telse end det krystallinske materiale. Det amorfe cefuroximaxetil, som har disse egenskaber, indeholder ønskeligt et ca. 1:1 forhold mellem R- og S-isomeren eftersom dette har vist sig værdifuldt med hensyn til at maksimere opløseligheden i vandige medier af det amorfe produkt, og den nu udvik-30 lede fremgangsmåde kan føre til krystallinsk cefuroximaxetil med tilnærmelsesvis dette mængdeforhold mellem isomererne.
Den foreliggende fremgangsmåde til fremstilling af højrent krystallinsk cefuroximaxetil i højt udbytte er ifølge opfindelsen ejendommelig ved at man krystalliserer 35 cefuroximaxetil fra en opløsning deraf i et organisk eller vandigt opløsningsmiddel eller en blanding deraf, isolere og tørrer produktet. Det krystallinske produkt er ejendommeligt ved det i krav 8's og/eller krav 10's kendetegnende dele angivne.
DK 165505B
3
Valget af krystallisations-opløsningsmiddel har vist sig at være betydningsfuldt hvis udbyttet skal maksimeres og hvis forholdet mellem R- og S-isomer i produktet som ønskeligt skal være tilnærmelsesvis 1:1, fx i området 0,9:1 til 5 1,1:1. Det har vist sig at de forskellige isomerer af cefuroxim- axetil har forskellige opløseligheder, idet den ene af isome-rerne konsekvent er mere opløselig end den anden. Opløselig-hedsgraderne varierer alt efter opløsningsmiddel, og der vælges derfor hensigtsmæssigt et opløsningsmiddelsystem som mu-10 liggør en praktisk taget kvantitativ udvinding af det cefuroxim axetil, som er til stede før krystallisationen, hvorved der sikres et tilnærmelsesvis 1:1 forhold mellem isomererne.
Det opløsningsmiddelsystem fra hvilket produktet krystalliseres udvælges hensigtsmæssigt blandt estere, fx metyl-15 eller ætylacetat, og halogenerede kulbrinter såsom metylenklorid, eventuelt men fortrinsvis i blanding méd en æter, fx diisopropylæter, eller en alifatisk eller aromatisk kulbrinte såsom petroleumsæter eller toluen; eller en alkohol som fx ætanol eller isopropanol, eventuelt, men fortrins-20 vis i blanding med vand såsom i vandig industriel metyleret ætanol; eller et amid såsom dimetylformamid eller dimetyl-acetamid eller en keton såsom acetone i blanding med vand.
Krystallisationstrinnet udføres hensigtsmæssigt ved omgivelsernes temperatur, fx ved 10-30°C, og koncentrationen 25 af cefuroximaxetil i den opløsning, fra hvilken krystallisationen vil indtræde, vil i almindelighed blive reguleret fx ved afdampning af opløsningsmidlet eller ved fortynding således at opløsningen hverken bliver for tynd eller for koncentreret. Krystallisationen kan omfatte det eller de sidste 30 trin af en reaktion ved hvilken cefuroximaxetilet dannes.
I et sådant tilfælde kan krystallisationens indledende trin ske ved en ganske høj temperatur, fx op til ca. 65°C, men for at maksimere udbyttet og opnå et hensigtsmæssigt mængdeforhold mellem isomererne i produktet foretrækkes der et tem-35 peraturområde på 10-30°C ved den sluttelige isolering.
Den reaktion ved hvilken cefuroximaxetilet dannes vil fortrinsvis være en forestringsreaktion der udføres på den måde der er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.571.683 under anvendelse af et højrent natriumcefuroxim-udgangsmate-
DK 165505B
4 riale. Et foretrukket reagens til forestringen er 1-acetoxy-ætylbromid og for at sikre et tilnærmelsesvis 1:1 forhold mellem R- og S-isomeren forud for omkrystallisation foretrækkes der af indlysende grunde at et sådant reagens er 5 racemisk.
Det foretrukne natriumcefuroxim-udgangsmateriale vil i almindelighed i sig selv være højrent.' Et sådant materiale kan blandt andet opnås ved omsætning af (6R,7R)-3-hydroxymetyl- 7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxyΙ-ΙΟ syre med klorsulfonylisocyanat i et alkylacetat som opløsningsmiddel ved en temperatur på fra -25°C til +10°C, efterfulgt af hydrolyse in situ ved en temperatur på +10°C til +30°C og krystallisation efter tilsætning af natrium-2-ætylhexanoat i acetone eller metylacetat som opløsningsmiddel. Et sådant 15 materiale vil i almindelighed have en renhedsgrad på 90% mas-se/masse (m/m) eller derover.
Det cefuroximaxetil der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelsen har et molforhold mellem R- og S-isomeren på ca. 1:1 og er i almindelighed ikke under 20 95% m/m rent (ukorrigeret for tilbageværende opløsningsmidler).
I dets højrene, krystallinske form er det cefuroximaxetil, der kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, et hidtil ukendt materiale som udgør et særligt træk ved den foreliggende opfindelsen. En prøve af dette materiale har 25 det IR-spektrum i nujol, der er vist på tegningen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses nærmere ved nogle eksempler, idet der forud for eksemplerne er et eksempel på fremstilling af udgangsmaterialet.
De individuelle R- og S-isomerer af cefuroxim-l-acetoxy-30 ætylester er af praktiske grunde markeret med bogstaverne A og B, idet disse bogstaver bruges til at angive de respektive isomerer på samme måde som i britisk patentskrift nr.
1.571.683. Identiteterne af isomererne A og B er ikke anført.
De isomerforhold der er vist i eksemplerne er udtrykt som 35 forholdet A:B.
DK 165505 B
5
Udgangsmateriale
Natriumcefuroxim 226 ml klorsulfonylisocyanat sattes til en opløsning af 10 ml triætylamin i 3,8 1 metylacetat. Den resulterende 5 klare opløsning afkøles til -15°C og der tilsattes i løbet af 10 min. en i forvejen til -15°C afkølet suspension af 763 g (6R,7R)-3-hydroxymetyl-7-[Z —2 — (fur-2-yl)-2-metoxyimino-acetamido]-ceph-3-em~4-karboxylsyre i 2,3 1 metylacetat. Det tilbageværende faste stof skylledes med 700 ml metylacetat.
70 Blandingen omrørtes ved -5°C i 30 minutter idet der opnåedes en klar opløsning efter 10 minutter. Der sattes hurtigt 1,2 1 vand med en temperatur på 18° til reaktionsblandingen og temperaturen steg hurtigt til 10°C og derefter langsomt til 17°C. Blandingen omrørtes i 60 minutter ved 15°C til dannel-75 se af en tyk, hvid suspension. Der tilsattes 3,6 1 metylacetat efterfulgt af rolig tilsætning af en opløsning af 288 g natri-umhydroxyd i 5,2 1 vand. Dette gav en klar tofaset blanding ved 26°C med en pH-værdi på 2,35. Lagene adskiltes og det øvre, organiske lag vaskedes med en opløsning af 600 g na-20 triumklorid i 2 1 vand. De to vandige lag vaskedes i rækkefølge med 2 1 metylacetat. De vandige lag forenedes, omrørtes med 76 g "Norit"® SX Plus trækul i 30 minutter og filtrere- (S) des gennem et leje af "Hyflo" ^ Supercel, idet lejet vaskedes med 1,5 1 metylacetat. Filtratet og vaskevæsken forenedes og 25 omrørtes ved 20°C mens der tilsattes en opløsning af 338 g natrium-2-ætylhexanoat i en blanding af 2 1 metylacetat og 40 ml vand i løbet af 20 minutter til dannelse af en hvid suspension med en pH-værdi på 5,5. Suspensionen omrørtes i 10 minutter og filtreredes og filterkagen vaskedes med 5x1 30 liter metylacetat, sugedes tør og tørredes ved 30°C i vakuum i 24 timer til dannelse af 851,9 g natriumcefuroxim.
- +60° (c=0,5 i 0,1M pH 4,5 puffer); xmax (^O) 273 nm 1% (W387); urenheder ifølge HPLC 2,0%. Renhedsbedømmelse ved HPLC 92% m/m; vandindhold (Karl Fischer ) 2,8% m/m; opløsnings-35 midler (g.l.c.) 0,5% m/m.
DK 165505B
6
Eksempel 1 Cefuroximaxetil 12,5 g (RS)-1-acetoxyætylbromid sattes til en omrørt blanding af 20 g natriumcefuroxim (fremstillet på lignende 5 måde som beskrevet ovenfor for udgangsmaterialefremstilling) i 110 ml dimetylacetamid ved 0°C. Blandingen omrøres ved +1°C i 90 minutter og der tilsattes 0,5 g kaliumkarbonat. Omrøringen fortsattes i yderligere 2 timer ved 1-3°C hvorefter reaktionsblandingen sattes til en under hurtig omrøring værende 10 blanding af 200 ml ætylacetat og 200 ml vandigt 3%s natriumbikarbonat for at ødelægge alt overskud af 1-acetoxyætylbromid. Efter 1 time fraskiltes det organiske lag (1,5% 2 Δ -isomer bedømt ved HPLC), vaskedes med 100 ml M saltsyre og 30 ml 20%s natriumklorid indeholdende 2% natriumbikarbonat.
15 Alle tre vandige faser vaskedes i rækkefølge med 100 ml ætylacetat. De forenede organiske ekstrakter omrøres i 30 minut- (r) ter med trækul ("Norit" ^ SX Plus? 2 g) og filtreredes gennsn et leje af kiselgur som vaskedes med 2 x 25 ml ætylacetat.
De forenede filtrater og vaskevæsker inddampes i vakuum til 20 150 g og omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 1 time ind til krystallisationen var godt i gang. I løbet af 45 minutter tilsattes der 250 ml diisopropylæter for at fuldføre krystallisationen og omrøringen fortsattes i yderligere 1 time. Produktet opsamledes ved filtrering, vaskedes med 150 ml diiso-25 propylæter/ætylacetat 2:1 og tørredes over en weekend i vakuum ved 50°C til frembringelse af 19,3 g krystallinsk cefuroximaxetil med infrarødt spektrum i nujol som vist på tegningen, et spektrum som er typisk for en blanding af krystallinske isomerer.
30 Opløsningsmiddelindhold (g.l.c.) 0,2% m/m. Urenheder 2 bedømt ved HPLC 1,8% inklusive Δ -isomer, 0,3% m/m; E-isomer 0,6% m/m. Isomerforhold (HPLC) 1,09:1. [a] = +37° (c = 1% i 1% υ dioxan); E^cni = 389 (278 mm, MeOH). Bedømmelse ved HPLC 99% m/m (ukorrigeret).
DK 165505B
7
Eksempel 2 Cefuroximaxetil
En omrørt suspension af 20 g natriumcefuroxim i 110 ml dimetylacetamid afkøledes til 15°C og der tilsattes 12,5 g (RS)-l-5 acetoxyætylbromid. Omrøring ved forannævnte temperatur fortsattes i 45 minutter og der tilsattes 0,5 g kaliumkarbonat.
Efter omrøring af blandingen i yderligere 45 minutter ved 15°C udhældtes den i en under hurtig omrøring værende blanding af 200 ml ætylacetat og 200 ml vandigt 3%s natriumbikarbonat.
10 Efter 1 time adskiltes lagene og den organiske fase (hvor 2 HPLC viste 1,6% Δ -isomer) vaskedes med 100 ml 1M saltsyre og 30 ml vandigt 20%s natriumklorid indeholdende 2% natriumbikarbonat. Alle de vandige faser vaskedes i rækkefølge med 100 ml ætylacetat. De forenede organiske ekstrakter omrørtes 15 i 30 minutter med 2 g trækul ("Norit"® SX Plus) og filtreredes gennem et leje af kiselgur som vaskedes med 2 x 25 ml ætylacetat. Efter inddampning af kombinationen af filtrat af vaskevæsker til 120 g omrørtes koncentratet i 20 minutter for at igangsætte krystallisationen. Der tilsattes hurtigt 20 120 ml industriel metyleret ætanol efterfulgt i løbet af 15 minutter med 240 ml destilleret vand. Den resulterende opslæmning koncentreredes i vakuum til 310 g og omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 45 minutter. Produktet indsamledes, vaskedes med 200 ml destilleret vand og tørredes i 25 67 timer i vakuum ved 50°C til frembringelse af 20,01 g krystallinsk cefuroximaxetil. Opløsningsmiddelindhold (g.l.c.) 0,2% m/m? urenheder (HPLC) 1,5% m/m inklusive 0,5% 2 m/m Δ -isomer og 0,6% m/m E-isomer; isomerforhold 1,01:1? [a] = +40° (c = 1,0 i dioxan); E^m = 388 (278 nm, metanol); 30 bedømmelse ved HPLC 98% m/m (ukorrigeret) .
Eksempel 3 Cefuroximaxetil 25 20 g natriumcefuroxim omrørtes med 100 ml dimetylacet amid ved ca. 25°C i 15 minutter, blandingen afkøledes til 15°C og der tilsattes 9,8 ml (RS)-1-acetoxyætylbromid. Bian-
DK 165505B
8 dingen omrørtes i yderligere 90 minutter ved 14-16°C idet der tilsattes 0,5 g 60-mesh kaliumkarbonat halvejs inde i denne periode. Derefter fortyndedes den rødbrune blanding med 200 ml ætylacetat og 200 ml 3%s vandigt natriumhydrogenkarbonat 5 og omrørtes i 1 time ved stuetemperatur (ca. 25°C). Derpå adskiltes lagene og det vandige lag genekstraheredes med 200 ml ætylacetat og kasseredes (ot, 0,21°/dm) . De organiske opløsninger vaskedes i rækkefølge med 100 ml 1M saltsyre, derpå 30 ml 20%s natriumklorid indeholdende 2% natriumhydrogen-10 karbonat hvorefter de forenedes og behandledes med 2 g "Norit" ® SX Plus trækul i 25 minutter. Kullet frafiltreredes gennem en pude af "Standard Supercel"®, filteret vaskedes med 50 ml ætylacetat og de forenede filtrater inddampedes i vakuum til 120 g. Den tilbageværende opløsning podedes og omrørtes ved 15 22°C i 1 time hvorefter der indførtes 250 ml toluen i den un der omrøring værende opslæmning i løbet af 30 minutter og blandingen omrørtes i yderligere 30 minutter. Suspensionen geninddampedes i vakuum til 182 g, afkøledes til ca. 25°C og omrørtes i 30 minutter. Produktet indsamledes, vaskedes med 20 100 ml toluen, sugetørredes i 15 minutter og tørredes derefter i vakuum ved 45°C natten over til frembringelse af 19,8 g krystallinsk cefuroximaxetil. Indhold af opløsningsmidler ifølge g.l.c. 0,9% (ætylacetat 0,7%, toluen 0,15%); urenheder bedømt ved HPLC 0,9%, HPLC-bestemmelse 100%, isomerforhold 1,03:1, 2 25 δ <0,1% m/m. Vand (ifølge Karl Fischer) 0,4% m/m.
Eksempel 4 Cefuroximaxetil 30 Den vaskede og til ca. 125 g inddampede ætylacetatopløs- ning af cefuroximaxetil, opnået ved en lignende reaktion som beskrevet i eksempel 1, omrørtes ved stuetemperatur indtil krystallisationen var godt i gang. Der tilsattes dråbevis i løbet af 1 time 188 ml petroleumsæter (kp. 100-120°C) i løbet af 35 1 time, hvorpå suspensionen omrørtes ved stuetemperatur i yderligere 2 timer. Det krystallinske bundfald opsamledes ved filtrering, udskiftningsvaskedes med 75 ml petroleumsæter (kp. 100-120°C)/ætylacetat 2:1 og tørredes natten over ved
DK 165505 B
9
40°C i vakuum til frembringelse af 19/2 g af den i overskriften angivne forbindelse. Vandindhold (Karl Fischer) 0,4% m/m, opløsningsmiddelindhold (g.l.c.) 0,4% m/m. Bedømmelse ved HPLC
100% m/m. Urenheder, ligeledes bedømt ved HPLC, 1,1% m/m (hvor- 2 5 af 0,1% og 0,6% m/m var henholdsvis Δ -isomeren og anti-iso-meren); isomerforholdet var 0,98:1.
Eksempel 5 10 Cefuroximaxetil
En vasket og til ca. 125 g koncentreret opløsning af det udkrævede cefuroximaxetil i ætylacetat, fremstillet som beskrevet i eksempel 1, omrørtes i 1 time ved 33°C indtil krystallisationen var godt i gang. Efter oplagring af suspensio-15 nen natten over ved stuetemperatur tilsattes der 62,5 ml industriel metyleret ætanol i løbet af 5 timer under omrøring, efterfulgt i løbet af den næste time af 250 ml petroleumsæter med kp. 100-120°C. Efter omrøring af den krystallinske suspension i yderligere i yderligere 1,5 time indsamledes den, 20 udskiftningsvaskedes med 75 ml af en blanding af petroleumsæter (kp. 100-120°C)/ætylacetat 2:1 og tørredes natten over i vakuum ved 45°C til frembringelse af 19,2 g af den i overskriften angivne forbindelse. Vandindhold (Karl Fischer) 0,2% m/m; opløsningsmiddelindhold (g.l.c.) 0,8% m/m. Urenheder be- 25 dømt ved HPLC 0,8% m/m (heraf 0,1% m/m og 0,7% m/m henholds- 2 vis Δ -isomer og anti-isomer); isomerforhold 1,05:1. Bedømmelse ved HPLC 96% m/m.
Eksempel 6 30
Cefuroximaxetil
Et vasket og trækulbehandlet koncentrat (ca. 100 g) af cefuroximaxetil i ætylacetat, indeholdende ca. 2% Δ -isomer, og vundet på lignende måde som beskrevet i eksempel 1, pode-35 des og omrørtes i 30 minutter indtil krystallisationen var godt i gang. Der tilsattes dråbevis 100 ml isopropanol i løbet af 30 minutter, efterfulgt i løbet af 50 minutter af 170 ml destilleret vand. Den resulterende opslæmning koncentreredes
DK 165505B
10 i vakuum til 250 g og afkøledes til 12°C i løbet af 1 time.
Det krystallinske produkt opsamledes ved filtrering, udskiftningsvaskedes med en iskold opløsning af 100 ml 20% isopro-panol i destilleret vand og tørredes over en weekend i vakuum 5 ved 40°C. Den i overskriften angivne forbindelse vandtes i en mængde på 20,1 g. Vandindhold ifølge Karl Fischer 0,4% m/m, opløsningsmiddelindhold (g.l.c.) 0,03% m/m. Urenheder bedømt ved HPLC 1,5% (heraf 0,4% m/m og ca. 0,6% m/m henholds-2 vis Δ -isomer og anti-isomer). Isomerforhold 1,05:1.
Claims (10)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk cefuroxim-l-acetoxyætylester med en renhedsgrad på mindst 95% masse/masse, og som er udkrystalliseret i et R- til
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved 10 at cefuroxim-1-acetoxyætylesteren er udkrystalliseret i et R- til S-isomerforhold på ca. 1:1.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved at det anvendte opløsningsmiddel indbefatter en ester.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved at opløsningsmidlet omfatter en ester eller halogeneret kulbrinte, eventuelt i blanding med en æter, eller en alifatisk eller aromatisk kulbrinte; eller en keton eller et amid i blanding med vand.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller krav 2, kendeteg net ved at opløsningsmidlet omfatter en alkohol i blanding med vand.
5 S-isomerforhold på 0,9-1,1:1, kendetegnet ved at man krystalliserer cefuroxim-l-acetoxyætylester fra en opløsning deraf i et organisk eller vandigt opløsningsmiddel eller en blanding deraf, isolerer og tørrer produktet.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved at opløsningsmidlet er metyl- eller ætylacetat, eventuelt 25. blanding med diisopropylæter, petroleumsæter eller toluen.
7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved at i det mindste et forholdsvis sent afsnit af krystallisationstrinnet udføres ved 10-30°C.
8. Krystallinsk cefuroxim-l-acetoxyætylester, kende tegnet ved at den har en renhedsgrad på mindst 95% masse/masse, og hvori R- til S-isomerforholdet er 0,9-1,1:1.
9. Krystallinsk cefuroxim-l-acetoxyætylester ifølge krav 8. kendetegnet ved, at R- til S-isomerforholdet 35 er ca. 1:1.
10. Krystallinsk cefuroxim-l-acetoxyætylester, kendetegnet ved at den har et infrarødt spektrum i nujol som vist på tegningen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8320521 | 1983-07-29 | ||
| GB838320521A GB8320521D0 (en) | 1983-07-29 | 1983-07-29 | Chemical process |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK366684D0 DK366684D0 (da) | 1984-07-27 |
| DK366684A DK366684A (da) | 1985-01-30 |
| DK165505B true DK165505B (da) | 1992-12-07 |
| DK165505C DK165505C (da) | 1993-04-19 |
Family
ID=10546505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK366684A DK165505C (da) | 1983-07-29 | 1984-07-27 | Fremgangsmaade til fremstilling af krystallinsk cefuroximaxetil samt denne forbindelse paa hoejren form |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0613526B2 (da) |
| KR (1) | KR910008377B1 (da) |
| AT (1) | AT392470B (da) |
| AU (2) | AU582121B2 (da) |
| BE (1) | BE900241A (da) |
| CA (1) | CA1265511A (da) |
| CH (1) | CH662121A5 (da) |
| DE (1) | DE3427828A1 (da) |
| DK (1) | DK165505C (da) |
| ES (1) | ES534695A0 (da) |
| FI (1) | FI76808C (da) |
| FR (1) | FR2549837B1 (da) |
| GB (2) | GB8320521D0 (da) |
| IE (1) | IE57726B1 (da) |
| IL (1) | IL72536A (da) |
| NL (1) | NL8402372A (da) |
| NO (1) | NO167292C (da) |
| NZ (1) | NZ209046A (da) |
| PT (1) | PT78985B (da) |
| SE (1) | SE463263B (da) |
| ZA (1) | ZA845830B (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8400024D0 (en) * | 1984-01-03 | 1984-02-08 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
| GB8524001D0 (en) * | 1985-09-30 | 1985-11-06 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| US5063224A (en) * | 1990-07-09 | 1991-11-05 | Eli Lilly And Company | R-cefuroxime axetil |
| IT1277426B1 (it) * | 1995-08-03 | 1997-11-10 | Acs Dobfar Spa | Forma cristallina biodisponibile del cefuroxima axetil |
| CN1111537C (zh) * | 1997-05-15 | 2003-06-18 | 第一制糖株式会社 | 高纯晶形头孢呋辛1－乙酰氧乙酯的制备方法 |
| KR100228264B1 (ko) * | 1997-08-02 | 1999-11-01 | 김선진 | 결정형 세푸록심 악세틸의 제조방법 |
| CA2209868C (en) * | 1997-08-15 | 2001-08-14 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical compositions comprising cefuroxime axetil |
| IN186539B (da) * | 1997-09-29 | 2001-09-29 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| EP0937727B1 (de) * | 1998-02-20 | 2002-01-30 | Fako Ilaclari A.S. | Verfahren zur Herstellung vom löslichen kristallinen Cefuroxim axetil |
| IN190849B (da) | 2000-07-17 | 2003-08-23 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| AT411996B (de) | 2000-09-11 | 2004-08-26 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von cefuroxim in der form seines n-butylammoniumsalzes |
| ITMI20011763A1 (it) * | 2001-08-10 | 2003-02-10 | Antibioticos Spa | Processo di preparazione di cefuroxime axelite ad elevata purezza |
| ITMI20011925A1 (it) * | 2001-09-14 | 2003-03-14 | Antibioticos Spa | Metodo applicabile su scala industriale per la preparazione di cefuroxime axetile cristallino |
| TWI328006B (en) * | 2003-12-26 | 2010-08-01 | Nissan Chemical Ind Ltd | Crystal form of quinoline compound and process for its production |
| CN100448879C (zh) * | 2004-07-22 | 2009-01-07 | 北京化工大学 | 一种无定型头孢呋辛酯的制备方法 |
| DE102005019458A1 (de) * | 2005-04-25 | 2006-10-26 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit verbesserter Freisetzung von Cefuroximaxetil |
| CN118561870A (zh) * | 2024-05-15 | 2024-08-30 | 广东立国制药有限公司 | 一种制备头孢呋辛酸的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1571683A (en) * | 1976-02-16 | 1980-07-16 | Glaxo Operations Ltd | Ester derivatives of cefuroxime |
| CA1094545A (en) * | 1976-02-16 | 1981-01-27 | Michael Gregson | Cephalosporin antibiotics |
| GB1598568A (en) * | 1977-04-19 | 1981-09-23 | Glaxo Lab Ltd | Esters of(6r,7r)-3-carbamoyloxymethyl-7-((z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylic acid |
| JPS577485A (en) * | 1980-06-13 | 1982-01-14 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin |
| YU44680B (en) * | 1982-07-30 | 1990-12-31 | Glaxo Lab Ltd | Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile |
| GB8400024D0 (en) * | 1984-01-03 | 1984-02-08 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
-
1983
- 1983-07-29 GB GB838320521A patent/GB8320521D0/en active Pending
-
1984
- 1984-07-27 IE IE1938/84A patent/IE57726B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 PT PT78985A patent/PT78985B/pt unknown
- 1984-07-27 FR FR8412011A patent/FR2549837B1/fr not_active Expired
- 1984-07-27 JP JP59155694A patent/JPH0613526B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-27 AT AT2444/84A patent/AT392470B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 DK DK366684A patent/DK165505C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 DE DE19843427828 patent/DE3427828A1/de not_active Ceased
- 1984-07-27 ZA ZA845830A patent/ZA845830B/xx unknown
- 1984-07-27 KR KR1019840004465A patent/KR910008377B1/ko not_active Expired
- 1984-07-27 SE SE8403897A patent/SE463263B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 AU AU31256/84A patent/AU582121B2/en not_active Ceased
- 1984-07-27 ES ES534695A patent/ES534695A0/es active Granted
- 1984-07-27 FI FI843011A patent/FI76808C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 CA CA000459929A patent/CA1265511A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-27 NO NO843055A patent/NO167292C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 GB GB08419202A patent/GB2145409B/en not_active Expired
- 1984-07-27 CH CH3672/84A patent/CH662121A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 BE BE0/213398A patent/BE900241A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 NL NL8402372A patent/NL8402372A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-07-29 IL IL72536A patent/IL72536A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-07-30 NZ NZ209046A patent/NZ209046A/en unknown
-
1989
- 1989-06-16 AU AU36601/89A patent/AU634965B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165505B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af krystallinsk cefuroximaxetil samt denne forbindelse paa hoejren form | |
| JPH0362711B2 (da) | ||
| JP5184465B2 (ja) | クラブラン酸カリウムの製造方法 | |
| WO2004046154A1 (en) | Novel amorphous hydrate of a cephalosporin antibiotic | |
| AU659282B2 (en) | Process for the production of pharmaceutically acceptable salts of clavulanic acid | |
| DK147513B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cefuroximestere | |
| ZA200300472B (en) | Process for the preparation of highly pure crystalline (R,S)-cefuroxime axetil. | |
| US6894162B2 (en) | Intermediates in cephalosporin production | |
| NO153299B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-d-alfa-amino-alfa-(p-hydroksy-fenyl)-acetamido-penicillansyre eller salter derav | |
| FI75168C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av natriumcefuroxim eller ett solvat daerav och natriumcefuroximtetrahydrofuransolvat anvaendbart som mellanprodukt vid foerfarandet. | |
| CN1111537C (zh) | 高纯晶形头孢呋辛1－乙酰氧乙酯的制备方法 | |
| SU499812A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина с | |
| CN101124221B (zh) | 莫匹罗星的提纯方法 | |
| SU1757471A3 (ru) | Способ получени производных L-аланил-L-пролина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| KR100423890B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 새로운 제조방법 | |
| CN110041346B (zh) | 一种低成本的头孢克肟的制备方法 | |
| KR100202279B1 (ko) | 세푸록심 에스테르 유도체의 제조방법 | |
| JPH0780890B2 (ja) | ６−〔Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミド〕−ペニシラン酸の製法 | |
| JPH06104670B2 (ja) | 化学化合物の新規製法 | |
| CA1133470A (en) | Cephapirine esters, salts thereof and processes for producing the same | |
| NO751551L (da) | ||
| KR19980035249A (ko) | 세팔로스포린 유도체의 에스테르 제조방법 | |
| NO822870L (no) | Prosess for produksjon av penicillin- og cephalosporinderivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |