JPH0780890B2 - ６−〔Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミド〕−ペニシラン酸の製法 - Google Patents
６−〔Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミド〕−ペニシラン酸の製法Info
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- JPH0780890B2 JPH0780890B2 JP62250037A JP25003787A JPH0780890B2 JP H0780890 B2 JPH0780890 B2 JP H0780890B2 JP 62250037 A JP62250037 A JP 62250037A JP 25003787 A JP25003787 A JP 25003787A JP H0780890 B2 JPH0780890 B2 JP H0780890B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、６−〔Ｄ（−）−α−（４−エチル−2,3−
ジオキソピペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−α
−フェニルアセトアミド〕−ペニシラン酸およびその塩
の製造方法に関する。
ジオキソピペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−α
−フェニルアセトアミド〕−ペニシラン酸およびその塩
の製造方法に関する。
６−〔Ｄ（−）−α−（４−エチル−2,3−ジオキソピ
ペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−α−フェニル
アセトアミド〕−ペニシラン酸は、特にシュードモナス
属菌株の微生物による細菌感染の治療に有用な半合成ペ
ニシリンである。
ペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−α−フェニル
アセトアミド〕−ペニシラン酸は、特にシュードモナス
属菌株の微生物による細菌感染の治療に有用な半合成ペ
ニシリンである。
「ピペラシリン」は国際的に共通の名称であって、この
明細書においてはこの名称で示すこととする。そして、
そのナトリウム塩を「ナトリウムピペラシリン」と呼ぶ
こととする。ピペラシリンは米国特許4087424に開示さ
れており、その製造方法は、例えば公開された日本特許
出願53−10076、53−20996および60−50796にも記載さ
れている。
明細書においてはこの名称で示すこととする。そして、
そのナトリウム塩を「ナトリウムピペラシリン」と呼ぶ
こととする。ピペラシリンは米国特許4087424に開示さ
れており、その製造方法は、例えば公開された日本特許
出願53−10076、53−20996および60−50796にも記載さ
れている。
しかしながら、上記先行技術の方法によれば、例えばシ
リル化技術によって、６−アミノペニシラン酸のカルボ
キシル基を保護することが必要である。
リル化技術によって、６−アミノペニシラン酸のカルボ
キシル基を保護することが必要である。
今や、ピペラシリンおよびその塩、例えばアルカリ金属
との塩、好ましくはナトリウム塩は、中間体として適当
なＤ（−）−α−（４−エチル−2,3−ジオキソピペラ
ジン−１−イルカルボニルアミノ）−α−フェニル酢酸
のチオエステルを用いることにより６−アミノペニシラ
ン酸のカルボキシル基を保護することなく、極めて単純
な方法で得ることができるということが見出されたので
ある。そのような中間体は６−アミノペニシラン酸の塩
と反応して、最適収量でピペラシリンを与える。
との塩、好ましくはナトリウム塩は、中間体として適当
なＤ（−）−α−（４−エチル−2,3−ジオキソピペラ
ジン−１−イルカルボニルアミノ）−α−フェニル酢酸
のチオエステルを用いることにより６−アミノペニシラ
ン酸のカルボキシル基を保護することなく、極めて単純
な方法で得ることができるということが見出されたので
ある。そのような中間体は６−アミノペニシラン酸の塩
と反応して、最適収量でピペラシリンを与える。
従って、本発明は、下記式、 で示されるピペラシリンの製造方法に関する。この方法
は、 ａ）Ｄ （−）−フェニルグリシンの機能的誘導体を、
有機溶剤中で、式Ｒ−SH（II）（式中、Ｒは置換されて
いてもよいベンゼン環で置換されもしくはかようなベン
ゼン環と融合されていてもよい他のヘテロ原子を含んで
いてもよい５または６員の複素環を表す基 を表す）を有するメルカプト複素環と反応させ、 ｂ）得られた、式、 （式中、Ｒは前記規定に同一のものを表す） を有するＤ（−）−フェニルグリシンのチオエステル
を、有機溶剤中で、式、 を有するＮ−（４−エチル−2,3−ジオキソピペラジン
−１−イルカルボニルオキシ）スクシンイミドと反応さ
せ、 ｃ）式、 （式中、Ｒは前記規定に同一のものを表す） を有するＤ（−）−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ
ピペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−α−フェニ
ル酢酸のチオエステルを、有機溶剤中で、−40℃〜−５
℃の温度において、６−アミノペニシラン酸またはその
塩と反応させ、所望ならば得られた生成物をその製薬上
許容され得る塩に変成する、 ことを特徴とする。
は、 ａ）Ｄ （−）−フェニルグリシンの機能的誘導体を、
有機溶剤中で、式Ｒ−SH（II）（式中、Ｒは置換されて
いてもよいベンゼン環で置換されもしくはかようなベン
ゼン環と融合されていてもよい他のヘテロ原子を含んで
いてもよい５または６員の複素環を表す基 を表す）を有するメルカプト複素環と反応させ、 ｂ）得られた、式、 （式中、Ｒは前記規定に同一のものを表す） を有するＤ（−）−フェニルグリシンのチオエステル
を、有機溶剤中で、式、 を有するＮ−（４−エチル−2,3−ジオキソピペラジン
−１−イルカルボニルオキシ）スクシンイミドと反応さ
せ、 ｃ）式、 （式中、Ｒは前記規定に同一のものを表す） を有するＤ（−）−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ
ピペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−α−フェニ
ル酢酸のチオエステルを、有機溶剤中で、−40℃〜−５
℃の温度において、６−アミノペニシラン酸またはその
塩と反応させ、所望ならば得られた生成物をその製薬上
許容され得る塩に変成する、 ことを特徴とする。
本発明の方法において出発原料として用いられるＤ
（−）フェニルグリシンの機能的誘導体は、ペニシリン
類およびペプチドの合成に普通に用いられる化合物の１
種、例えば、無水物、例えばジシクロヘキシルカルボジ
イミドにより活性化された同じ酸、活性エステル、例え
ば４−ニトロフェニルエステル、ハロゲン化物、例えば
ヒドロクロリドの形のクロリド、混合無水物、例えば、
炭酸モノエチルエステルとの無水物などであってよい。
（−）フェニルグリシンの機能的誘導体は、ペニシリン
類およびペプチドの合成に普通に用いられる化合物の１
種、例えば、無水物、例えばジシクロヘキシルカルボジ
イミドにより活性化された同じ酸、活性エステル、例え
ば４−ニトロフェニルエステル、ハロゲン化物、例えば
ヒドロクロリドの形のクロリド、混合無水物、例えば、
炭酸モノエチルエステルとの無水物などであってよい。
工程ａ）における反応体として用いられメルカプト複素
環は、式Ｒ−SH（式中、Ｒは置換されていてもよいベン
ゼン環により置換されまたはかようなベンゼン環と融合
されていてもよい、酸素、窒素または硫黄の如き他のヘ
テロ原子を含んでいてもよい５または６員の複素環を表
す）を有する。
環は、式Ｒ−SH（式中、Ｒは置換されていてもよいベン
ゼン環により置換されまたはかようなベンゼン環と融合
されていてもよい、酸素、窒素または硫黄の如き他のヘ
テロ原子を含んでいてもよい５または６員の複素環を表
す）を有する。
好ましくは、Ｒは２−ベンゾチアゾリル基を表す。
式IIのメルカプト複素環はそのままで用いられてもよ
く、または対応する式Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｒ（IIa）（式中Ｒ
は前記規定に同一のものを表す）のビサルファイドから
同一反応系において製造されてもよい。
く、または対応する式Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｒ（IIa）（式中Ｒ
は前記規定に同一のものを表す）のビサルファイドから
同一反応系において製造されてもよい。
従って、工程ａ）はＤ（−）−フェニルグリシンの機能
的誘導体、好ましくはそのクロリドのヒドロクロリドを
式Ｒ−SH（式中、Ｒは前記規定に同一のもの、好ましく
は２−ベンゾチアゾリル基を表す）を有する化合物と、
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどの如き極性中性溶剤中で
反応させることにより実施することができる。
的誘導体、好ましくはそのクロリドのヒドロクロリドを
式Ｒ−SH（式中、Ｒは前記規定に同一のもの、好ましく
は２−ベンゾチアゾリル基を表す）を有する化合物と、
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどの如き極性中性溶剤中で
反応させることにより実施することができる。
しかしながら、他の中性溶剤、例えば、塩化メチルまた
はアセトニトリルを有利に用いることもできる。
はアセトニトリルを有利に用いることもできる。
１つの変形においては、工程ａ）は、Ｄ（−）−フェニ
ルグリシンの機能的誘導体、好ましくはそのクロリドの
ヒドロクロリドを式Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｒ（式中、Ｒは前記規
定に同一のものを表す）を有する化合物と反応させるこ
とにより実施することができる。
ルグリシンの機能的誘導体、好ましくはそのクロリドの
ヒドロクロリドを式Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｒ（式中、Ｒは前記規
定に同一のものを表す）を有する化合物と反応させるこ
とにより実施することができる。
この反応は、このましくは、トリアルキルホスフィン、
トリアリ−ルホスフィン、トリアルキルホスファイトま
たはトリアリ−ルホスファイト、好ましくはトリエチル
ホスファイトまたはトリフェニルホスファイトの存在下
に、またトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン
の如き第三級アミンの存在下に実施される。溶剤として
は、一般に、前述した如き極性中性溶剤または塩化メチ
ル、クロロホルムまたはアセトニトリルの如き他の中性
溶剤が用いられる。
トリアリ−ルホスフィン、トリアルキルホスファイトま
たはトリアリ−ルホスファイト、好ましくはトリエチル
ホスファイトまたはトリフェニルホスファイトの存在下
に、またトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン
の如き第三級アミンの存在下に実施される。溶剤として
は、一般に、前述した如き極性中性溶剤または塩化メチ
ル、クロロホルムまたはアセトニトリルの如き他の中性
溶剤が用いられる。
得られた式IIIのＤ（−）−フェニルグリシンのチオエ
ステルは、標準の方法に従って、例えば、適当な溶剤中
における沈殿によって、高い収率をもって単離される。
好ましいチオエステルは２−メルカプトベンゾトリアゾ
ールとのチオエステルである。
ステルは、標準の方法に従って、例えば、適当な溶剤中
における沈殿によって、高い収率をもって単離される。
好ましいチオエステルは２−メルカプトベンゾトリアゾ
ールとのチオエステルである。
工程ｂ）は工程ａ）の終わりに得られた式IIIのＤ
（−）−フェニルグリシンのチオエステルを、ジブチル
エーテル、1,2−メトキシエタン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなどの如き有機溶剤中で、Ｎ−（４−エチ
ル−2,3−ジオキソピペラジン−１−イルカルボニルオ
キシ）スクシンイミドと反応させることにより実施され
る。
（−）−フェニルグリシンのチオエステルを、ジブチル
エーテル、1,2−メトキシエタン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなどの如き有機溶剤中で、Ｎ−（４−エチ
ル−2,3−ジオキソピペラジン−１−イルカルボニルオ
キシ）スクシンイミドと反応させることにより実施され
る。
得られた式ＶのＤ（−）−α−（４−エチル−2,3−ジ
オキソピペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−α−
フェニル酢酸のチオエステルは、標準の方法に従って、
例えば、わずかにアルカリ性のpHにおいて反応の副生物
を除去し、溶剤を蒸発させることによって、高い収率を
もって単離される。
オキソピペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−α−
フェニル酢酸のチオエステルは、標準の方法に従って、
例えば、わずかにアルカリ性のpHにおいて反応の副生物
を除去し、溶剤を蒸発させることによって、高い収率を
もって単離される。
好ましいチオエステルは２−メルカプトベンゾトリアゾ
ールとのチオエステルである。
ールとのチオエステルである。
工程ｂ）において反応体として用いられる式IVの化合物
は、文献により公知であり、４−エチル−2,3−ジオキ
ソピペラジンとホスゲンまたはエチルクロロカーボネー
トとの反応生成物をピリジン中でＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドと反応させることによって、80〜100％の収率
をもって容易に得ることができる。
は、文献により公知であり、４−エチル−2,3−ジオキ
ソピペラジンとホスゲンまたはエチルクロロカーボネー
トとの反応生成物をピリジン中でＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドと反応させることによって、80〜100％の収率
をもって容易に得ることができる。
工程ｃ）は、式ＶのＤ（−）−α−（４−エチル−2,3
−ジオキソピペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−
α−フェニル酢酸のチオエステル、好ましくは、2,3−
メルカプトベンソチアゾールとのチオエステルを、N,N
−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどの如き極性中性溶媒中ま
たは他の中性溶媒中において、−40℃〜＋５℃の温度に
おいて、６−アミノペニシラン酸、好ましくはその塩の
一種と反応させることにより実施される。
−ジオキソピペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−
α−フェニル酢酸のチオエステル、好ましくは、2,3−
メルカプトベンソチアゾールとのチオエステルを、N,N
−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどの如き極性中性溶媒中ま
たは他の中性溶媒中において、−40℃〜＋５℃の温度に
おいて、６−アミノペニシラン酸、好ましくはその塩の
一種と反応させることにより実施される。
このようにして得られたピペラシリンは、標準の方法に
従って、例えば、酸性化、適当な溶剤による抽出および
前記溶剤の蒸発によって、75〜90％の収率で単離され
る。遊離酸の形のピペラシリンは、公知の方法に従って
その製薬上許容され得る塩の１つに変成することができ
る。例えば、その好ましい塩、ナトリウムピペラシリン
は、ナトリウムエチルヘキサノエートとの反応および結
晶生成物を得るための結晶化により得られる。
従って、例えば、酸性化、適当な溶剤による抽出および
前記溶剤の蒸発によって、75〜90％の収率で単離され
る。遊離酸の形のピペラシリンは、公知の方法に従って
その製薬上許容され得る塩の１つに変成することができ
る。例えば、その好ましい塩、ナトリウムピペラシリン
は、ナトリウムエチルヘキサノエートとの反応および結
晶生成物を得るための結晶化により得られる。
あるいは、工程ｃ）の終わりに得られるピペラシリン
は、水中に懸濁され、次いで重炭酸ナトリウムの水溶液
がこの懸濁液に5.2〜5.3のpHになるまで添加され、この
ようにして得られた溶液が無菌条件下に凍結乾燥され、
粉末が治療にそのまま用いることのできるバイアルに充
填される。
は、水中に懸濁され、次いで重炭酸ナトリウムの水溶液
がこの懸濁液に5.2〜5.3のpHになるまで添加され、この
ようにして得られた溶液が無菌条件下に凍結乾燥され、
粉末が治療にそのまま用いることのできるバイアルに充
填される。
本発明の方法は極めて容易に実施するたとのできるもの
である。工程ｃ）とは別に、幾つかの反応を室温（約20
〜25℃）において実施することができ、感応性基の保護
の如き特別の注意を必要としない。
である。工程ｃ）とは別に、幾つかの反応を室温（約20
〜25℃）において実施することができ、感応性基の保護
の如き特別の注意を必要としない。
最終生成物の収率は十分に満足すべきものであり、公知
の方法に従って得られるものと少なくとも同等である。
の方法に従って得られるものと少なくとも同等である。
上記化合物IIIおよびＶは新規であり、本発明の方法に
有用な中間体である。この中間体は、一般には、下記式
を有する新規なチオエステルである。
有用な中間体である。この中間体は、一般には、下記式
を有する新規なチオエステルである。
上式中、Ｘは水素または基、 を表し、Ｒは前記規定に同一のものを表す。但しＲは２
−ベンゾチアゾリルであるのが好ましい。
−ベンゾチアゾリルであるのが好ましい。
下記の例は本発明をさらに説明するためのものであっ
て、本発明を限定する意味のものではない。
て、本発明を限定する意味のものではない。
準備 30mlのピリジン中、0.04モルのＮ−ヒドロキシスクシン
イミドの溶液中の0.04モルの１−（４−メチル−2,3−
ジオキソピペリジン−１−イル）カルボニルクロリドの
懸濁液を、室温（20〜25℃）において攪拌下に15時間保
持する。次に、溶液を減圧下に蒸発させ、残留物を50ml
のクロロホルムおよび25mlの水で採り、クロロホルム相
を分離し、25mlの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下に蒸発させる。このようにしてＮ−
（４−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−１−イルカ
ルボニルオキシ）スクシンイミドがオイルの形で得られ
る。
イミドの溶液中の0.04モルの１−（４−メチル−2,3−
ジオキソピペリジン−１−イル）カルボニルクロリドの
懸濁液を、室温（20〜25℃）において攪拌下に15時間保
持する。次に、溶液を減圧下に蒸発させ、残留物を50ml
のクロロホルムおよび25mlの水で採り、クロロホルム相
を分離し、25mlの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下に蒸発させる。このようにしてＮ−
（４−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−１−イルカ
ルボニルオキシ）スクシンイミドがオイルの形で得られ
る。
分析値C11 H13 O6（M.W.283.246）に対して 計算値％ C46.63 H4.63 N14.83 実測値％ C46.77 H4.58 N14.78 例１ 40mlのN,N−ジメチルホルムアミド中0.08モルの２−メ
ルカプトベンゾチアゾールの溶液に、0.72モルのＤ
（−）−フェニルグリシンクロリドヒドロクロリドを添
加し、これにより温度が38℃まで上昇する。混合物を室
温（20〜25℃）に下がるまで放置し、次いで室温で４時
間保持する。混合物を185mlのエチルエーテル中に注
ぎ、形成された結晶生成物を濾過により分離する。この
ようにして、Ｄ（−）−フェニルグリシンと２−メルカ
プトベンゾチアゾールとのチオエステル（式VI、Ｘ＝
Ｈ、Ｒ＝２−ベンゾチアゾリル）が得られる。
ルカプトベンゾチアゾールの溶液に、0.72モルのＤ
（−）−フェニルグリシンクロリドヒドロクロリドを添
加し、これにより温度が38℃まで上昇する。混合物を室
温（20〜25℃）に下がるまで放置し、次いで室温で４時
間保持する。混合物を185mlのエチルエーテル中に注
ぎ、形成された結晶生成物を濾過により分離する。この
ようにして、Ｄ（−）−フェニルグリシンと２−メルカ
プトベンゾチアゾールとのチオエステル（式VI、Ｘ＝
Ｈ、Ｒ＝２−ベンゾチアゾリル）が得られる。
例２ 80mlの1,2−ジメトキシエタン中0.15モルのＤ（−）−
フェニルグリシンと２−メルカプトベンゾチアゾールと
のチオエステルの溶液に0.18モルのＮ−（４−エチル−
2,3−ジオキソピペラジン−１−イルカルボニルオキ
シ）スクシンイミドを添加する。混合物のpHを、Amberl
ite IR−45 を添加することにより約８とし、得られた
懸濁液を20〜25℃で２時間攪拌する。樹脂を濾過により
除去し、1,2−ジメトキシエタン中塩化水素の溶液を添
加して溶液のpHを７とする。溶液を減圧下に約20mlの容
量になるまで蒸発させ、次いでイソプロパノールを添加
し、所望の生成物を結晶化させる。このようにして、Ｄ
（−）−α−（４−エチル−2,3−ジオキソピペラジン
−１−イルカルボニルアミノ）−α−フェニル酢酸と２
−メルカプトベンゾチアゾールとのチオエステル（式V
I、 Ｒ＝２−ベンゾチアゾリル）とのチオエステルが75％の
収率をもって得られる。融点135〜140℃（分解） 分析値 C22 H20 N4 O4Ｓ（M.W.436.494）に対して 計算値％ C60.54 H4.62 N12.83 S7.35 実測値％ C60.59 H4.70 N12.88 S7.29 例３ 120mlのN,N−ジメチルホルムアミド中0.02モルの６−ア
ミノペニシラン酸のトリエチルアミンの塩の溶液に、0.
022モルのＤ（−）−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ
ピペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−α−フェニ
ル酢酸と２−メルカプトベンゾチアゾールとのチオエス
テルを、攪拌下に、−15℃〜−20℃の温度において、添
加する。攪拌を20分間続け、次いで反応混合物を280ml
の水で稀釈し、37％塩酸を添加してpHを２〜2.2とす
る。分離した生成物を220mlの酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチルの層を回収し、塩化ナトリウムの20％水溶液で
洗浄し、次いで水で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウム
中で乾燥する。得られた溶液を減圧下に約80mlの容量ま
で蒸発させる。生成物を結晶化させ、５℃で３時間後に
濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下に45℃で乾燥す
る。
フェニルグリシンと２−メルカプトベンゾチアゾールと
のチオエステルの溶液に0.18モルのＮ−（４−エチル−
2,3−ジオキソピペラジン−１−イルカルボニルオキ
シ）スクシンイミドを添加する。混合物のpHを、Amberl
ite IR−45 を添加することにより約８とし、得られた
懸濁液を20〜25℃で２時間攪拌する。樹脂を濾過により
除去し、1,2−ジメトキシエタン中塩化水素の溶液を添
加して溶液のpHを７とする。溶液を減圧下に約20mlの容
量になるまで蒸発させ、次いでイソプロパノールを添加
し、所望の生成物を結晶化させる。このようにして、Ｄ
（−）−α−（４−エチル−2,3−ジオキソピペラジン
−１−イルカルボニルアミノ）−α−フェニル酢酸と２
−メルカプトベンゾチアゾールとのチオエステル（式V
I、 Ｒ＝２−ベンゾチアゾリル）とのチオエステルが75％の
収率をもって得られる。融点135〜140℃（分解） 分析値 C22 H20 N4 O4Ｓ（M.W.436.494）に対して 計算値％ C60.54 H4.62 N12.83 S7.35 実測値％ C60.59 H4.70 N12.88 S7.29 例３ 120mlのN,N−ジメチルホルムアミド中0.02モルの６−ア
ミノペニシラン酸のトリエチルアミンの塩の溶液に、0.
022モルのＤ（−）−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ
ピペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−α−フェニ
ル酢酸と２−メルカプトベンゾチアゾールとのチオエス
テルを、攪拌下に、−15℃〜−20℃の温度において、添
加する。攪拌を20分間続け、次いで反応混合物を280ml
の水で稀釈し、37％塩酸を添加してpHを２〜2.2とす
る。分離した生成物を220mlの酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチルの層を回収し、塩化ナトリウムの20％水溶液で
洗浄し、次いで水で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウム
中で乾燥する。得られた溶液を減圧下に約80mlの容量ま
で蒸発させる。生成物を結晶化させ、５℃で３時間後に
濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下に45℃で乾燥す
る。
このようにして純粋なピペラシリンが得られる。
融点183〜185℃（分解）。生成物は真正のサンプルと同
一である。
一である。
例４ 水中0.01モルのピペラシリンの懸濁液に、pHが5.2〜5.3
になるまで重炭酸ナトリウムの水溶液を添加する。得ら
れた溶液を凍結乾燥し、このようにして治療の用途に適
するナトリウムピペラシリンが得られる。
になるまで重炭酸ナトリウムの水溶液を添加する。得ら
れた溶液を凍結乾燥し、このようにして治療の用途に適
するナトリウムピペラシリンが得られる。
Claims (5)
- 【請求項１】下記式、 を有する６−〔Ｄ（−）−α−（４−エチル−2,3−ジ
オキソピペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−α−
フェニルアセトアミド〕−ペニシラン酸またはその製薬
上許容され得る塩を製造するに当たり、 ａ）Ｄ（−）−フェニルグリシンの機能的誘導体を、有
機溶剤中で、式Ｒ−SH（式中、Ｒは置換されていてもよ
いベンゼン環で置換されもしくはかようなベンゼン環と
融合されていてもよい他のヘテロ原子を含んでいてもよ
い５または６員の複素環を表す基 を表す）を有するメルカプト複素環と反応させ、 ｂ）得られた、式、 （式中、Ｒは前記規定に同一のものを表す） を有するＤ（−）−フェニルグリシンのチオエステル
を、有機溶剤中で、式、 を有するＮ−（４−エチル−2,3−ジオキソピペラジン
−１−イルカルボニルオキシ）スクシンイミドと反応さ
せ、 ｃ）式、 （式中、Ｒは前記規定に同一のものを表す） を有するＤ（−）−α−（４−エチル−2,3−ジオキソ
ピペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−α−フェニ
ル酢酸のチオエステルを、有機溶剤中で、−40℃〜−５
℃の温度において、６−アミノペニシラン酸またはその
塩と反応させ、所望ならば得られた生成物をその製薬上
許容され得る塩に変成する、 ことを特徴とする方法。 - 【請求項２】工程ａ）の出発原料としてＤ（−）−フェ
ニルグリシンクロリドヒドロクロリドが用いられる、特
許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】工程ａ）において、メルカプト複素環とし
て２−メルカプトベンゾチアゾールが用いられる、特許
請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項４】各工程が極性中性溶剤中で実施される、特
許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項５】前記溶剤がN,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等
から選ばれる、特許請求の範囲第４項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21913A/86 | 1986-10-06 | ||
| IT8621913A IT1213352B (it) | 1986-10-06 | 1986-10-06 | Procedimento per la preparazione dell'acido 6-[d(-)-alfa-(4-etil-2,3-diossipiperazin-1-ilcarbonilamino)-alfa-fenilace tamido]penicillanico e intermedi utili in detto procedimento. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63139184A JPS63139184A (ja) | 1988-06-10 |
| JPH0780890B2 true JPH0780890B2 (ja) | 1995-08-30 |
Family
ID=11188679
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62250037A Expired - Lifetime JPH0780890B2 (ja) | 1986-10-06 | 1987-10-05 | ６−〔Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミド〕−ペニシラン酸の製法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4837317A (ja) |
| JP (1) | JPH0780890B2 (ja) |
| IT (1) | IT1213352B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6207661B1 (en) * | 1999-02-22 | 2001-03-27 | Baxter International Inc. | Premixed formulation of piperacillin sodium and tazobactam sodium injection |
| ITMI20011718A1 (it) * | 2001-08-03 | 2003-02-03 | Istituto Biochimico Italiano | Processo per la preparazione del sale sodico dell'acido-6(d-(-)-alpha-(4-etil-2,3-diosso-1-piperazinocarbonilammino)fenilacetammido)penicill |
| JP5005305B2 (ja) * | 2006-09-26 | 2012-08-22 | 本田技研工業株式会社 | スロットルボディ取付構造 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4610822A (en) * | 1981-03-30 | 1986-09-09 | American Cyanamid Company | Process for preparing 6-[D(-)-α-(4-C1 -C4)-alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillanic acids |
-
1986
- 1986-10-06 IT IT8621913A patent/IT1213352B/it active
-
1987
- 1987-10-05 JP JP62250037A patent/JPH0780890B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-05 US US07/105,097 patent/US4837317A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63139184A (ja) | 1988-06-10 |
| IT8621913A0 (it) | 1986-10-06 |
| IT1213352B (it) | 1989-12-20 |
| US4837317A (en) | 1989-06-06 |
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