DK165670B - Laegemidler indeholdende 9-desoxo-11-desoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)oxy)-(9s)-erythromycin samt fremgangsmaade til fremstilling af saadanne laegemidler - Google Patents

Laegemidler indeholdende 9-desoxo-11-desoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)oxy)-(9s)-erythromycin samt fremgangsmaade til fremstilling af saadanne laegemidler Download PDF

Info

Publication number
DK165670B
DK165670B DK324786A DK324786A DK165670B DK 165670 B DK165670 B DK 165670B DK 324786 A DK324786 A DK 324786A DK 324786 A DK324786 A DK 324786A DK 165670 B DK165670 B DK 165670B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
active agent
basic excipient
coated
varnish
basic
Prior art date
Application number
DK324786A
Other languages
English (en)
Other versions
DK324786D0 (da
DK324786A (da
DK165670C (da
Inventor
Alain Etienne
Peter Gruber
Ulrich Busch
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of DK324786D0 publication Critical patent/DK324786D0/da
Publication of DK324786A publication Critical patent/DK324786A/da
Publication of DK165670B publication Critical patent/DK165670B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165670C publication Critical patent/DK165670C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

DK 165670B
Opfindelsen angår hidtil ukendte lægemidler på fast form til oral anvendelse med indhold af 9-desoxo- 1l-desoxy-9,11-[imino[2-(2-methoxyethoxy)ethyliden]oxy]-(9S)-erythromycin, i det følgende betegnet AS-E 136, og 5 fremgangsmåder til deres fremstilling.
I DE-Al-2.515.075 (sammenlign også britisk patentskrift nr. 1.520.963) beskrives AS-E 136 som en forbindelse med fortrinlig antibakteriel virkning. Man opnår først og fremmest en god antibakteriel virkning, når 10 denne forbindelse i opløst form indgives uden berøring med mave-tarmkanalen, f.eks. intravenøst. AS-E 136 udviser i forhold til andre makrolid-antibiotika væsentlige fordele, idet det kun behøver at blive indgivet én gang om dagen med en total dosis op til 500 mg i sammenlig-15 ning med andre antibiotika af samme struktur, f.eks. erythromycin, er det kendetegnet ved et usædvanligt højt vævsspejl, der holder sig længe.
Sædvanlige orale præparationer, der indeholder forbindelsen AS-E 136 fører dog efter deres indgivelse 20 kun til meget lave vævsspejl, der mest er svingende, disse former har derfor indtil nu vist sig uegnede til indgivelse af dette aktive middel. Der fandtes et stort behov for at opfinde og udvikle lægemidler på fast form med indhold af AS-E 136 uden disse ulemper.
25 AS-E 136 er karakteriseret ved en kraftig følsom hed i surt miljø, det aktive middel bliver som mange andre makrolid-antibiotika, f.eks. erythromycin, på kort tid nedbrudt under indvirkning af mavesaft (pH 1,0-2,0).
Det vigtigste nedbrydningsprodukt af AS-E 136 er ery-30 thromycylamin, der ganske vist besidder antibakteriel aktivitet, men ved oral indgivelse til mennesker kun bliver optaget i en så ringe mængde, at der ikke eller kun ufuldstændigt selv ved meget høje doseringer opbygges et mikrobiologisk virksomt blodspejl med denne for-35 bindelse. Dette ses tydeligere ved hjælp af de udregnede arealværdier under kurven for plasmaspejlet (AUC -"area under the curve").
DK 165670B
2
Tabel 1 viser AUC-værdierne efter indgivelse af erythromycylamin.
Tabel 1 5 AUC-værdier (afrundet) for plasmaspejlet efter oral indgivelse af tabletter med en dosis på 500 mg erythromycylamin til 7 forsøgspersoner.
10 Forsøgsperson AUC op til 24 timer efter indgivelse (yg/ml _x h) x 1000_, 1 700 2 300 15 3 500 4 500 5 550 6 100 7_250_' 20
Selv ved pH-værdier i omegnen af 5,5, hvor erythromycin er længe nok kemisk stabil til at kunne blive optaget, er hydrolysefølsomheden for AS-E 136 stadig uændret. Først ved pH-værdier i omegnen af eller over 25 7,0 bliver AS-E 136 mere stabil, hvad der ses af de'følgende tabeller 2 og 3; der viser pH-stabiliteten af henholdsvis erythromycin og AS-E 136:
Tabel 2 / 30 pH-Værdi % ikke nedbrudt erythromycin _efter 30 minutter efter 60 minutter 1,3 30 10 4.5 55 50 5.5 _100_85_
Tabel 3 3
DK 165670B
pH-Værdi % ikke nedbrudt forbindelse AS-E 136 _efter 30 minutter_ 5 1,1 10 6,0 20 6.5 20 7-,0 50 7.5 80 10 8,0 ._95_
Det er heller ikke en enkelt sag at overtrække AS-E 136, eventuelt sammen med yderligere hjælpestoffer som bærestoffer og sønderdelingsmidler, med en lak, der 15 er modstandsdygtig overfor mavesaft og som først frigiver det aktive middel ved pH-værdier over 7,0, da en sådan pH-værdi i den del af mave-tarmkanalen, hvor en optagelse skal finde sted, ikke forekommer. Dette kan allerede ses ud fra følgende betragtninger: gennemsnits-20 værdien for pH i den menneskelige tarm ligger mellem 5,0-7,0 og er 5,0 i det øverste tarmafsnit (tolvfingertarmen) og 7,0 i det underste tarmafsnit (tyktarmen).
Det vides også at optagelsen i de nedre tarmafsnit er meget ringe. Dette gælder især for store molekyler som 25 makrolidet AS-E 136. Det har f.eks. ikke været svært at udvikle en pålidelig lægemiddelform for et aktivt middel som erythromycin, der er følsom overfor mavesaft, da dette aktive middel allerede er tilpas stabilt i det øverste tarmafsnit (pH ca. 5-5,5). I dette tilfælde er 30 det kendt teknik at sammenpresse det aktive middel, eventuelt sammen med egnede hjælpestoffer, til en tablet og overtrække en sådan med en såkaldt mavesaftmodstandsdygtig lak som celleuloseacetatphthalat eller hydroxy-propylmethylcellulosephthalat. Når lægemidlet har passe-35 ret maven, opløses denne lak i tarmsaften, det aktive middel bliver opløst og optaget. Dette kendte princip 4
DK 165670 B
kan ikke anvendes for AS-E 136, da det aktive middel først kommer til at besidde en passende stabilitet, når pH overstiger 7,5, som det kan ses i tabel 2. Denne pH-værdi finder man som regel ikke i tarmen, eventuelt kun 5 i Colon transcendens, henholdsvis descendens. I dette område bliver lægemidlet imidlertid blandet med fæces og der optages kun en meget ringe grad.
Den indviklede afhængighed af optagelsen af AS-E 136 af pH-profilen i de enkelte tarmafsnit og den af an- 10 dre grunde aftagende optagelse i de nedre tarmafsnit kan nøje beskrives med AS-E former, der på grund af den udvalgte mavesaftmodstandsdytige lak afgiver det aktive middel i forskellige områder af tarmen (se tabel 4).
15 Tabel 4 AUC-Værdier (afrundet) af plasmaspejlet ved forskellige fabrikationer med frigivelse af aktivt middel ved forskellige pH-værdier (12 forsøgspersoner, dosis 500 mg AS-E 136 som tabletter).
20
Fabrikationsnummer Frigivelse ved pH AUC-Værdier 0-24 timer (yg/ml x h) x 1000 ' 25 _min._max.
ZP 234/12 5,0 1,0 - 56,0 ZP 234/13 6,2-6,7 650,0 - 1650,0 ZP 234/14_7,0-7,4_130,0 - 350,0 30 Fabrikationen ZP 234/12 består af 23,52% af en kerne af 70% saccharose og 30% majsstivelsespulver, 46,37% aktivt middel, 15,65% talkum, 5,65% polyvinylpyr-rolidon, 7,05% hydroxypropylcellulosephthalat og 1,96% ricinusolie; fabrikationen ZP 234/13 består af 24,91% af 35 en kerne af samme sammensætning, 49,54% aktivt middel, 11,52% talkum, 6,05% polyvinylpyrrolidon, 4,36% Eudra- 5
DK 165670B
git ® S, 1,09% Eudragit ® L, 1,64% ricinusolie, 0,91% magnesiumstearat; fabrikationen ZP 234/14 består af 23,5% kerne af samme sammensætning, 46.74% aktivt middel, 11,60% talkum, 5,71% polyvinylpyrrolidon, 7,89% 5 Eudragit ® S, 1,03% Eudragit ® L, 2,67% ricinusolie, 0,86% magnesiumstearat (procenterne angives som vægtprocent, det aktive middel er AS-E 136).
Det ses af ovenstående tabel, at piller der er overtrukket med en lak, der tillader frigivelse af det 10 aktive middel ved pH 5,0 (pH-området i duodenum ved udgangen af maven) praktisk talt ikke medfører noget blodspejl med hensyn til antimikrobiel virkning. Vælger man for de samme piller et overtræk, der frigiver det aktive middel ved en pH-værdi mellem 6,2-6,7 (nedre duodenum 15 til ileum), så opnår derved kun svingende og lave værdier af blodspejlet, hvis man derimod overtrækker disse piller med en film, der først frigiver det aktive middel ved en pH-værdi på 7,0-7,4, så iagttager man igen en tydelig aftagen af blodspejlet. Hvis man altså anvender 20 en lak, der frigiver det aktive middel i et område af tarmen, hvor pH er 5,0, optræder praktisk talt ingen værdier af blodspejlet, dvs. det aktive middel bliver snarere nedbrudt end optaget. Frigiver man derimod det aktive middel i et pH-område, hvor det er mere stabilt 25 (pH 7,0-7,4), opnår man praktisk talt heller ikke noget blodspejl, da der i dette område af tarmen (colon) næsten ingen optagelse finder sted. Ved en frigivelse af det aktive middel ved anvendelse af en lak, der tillader frigivelsen i et tarmområde, hvor pH er 6,2-6,7, opnår 30 man kun meget beskedne værdier for blodspejlet, da, som man også kan se af tabel 3, hastigheden for nedbrydningen af det aktive middel er større end hastigheden for optagelsen af det aktive middel. Sammenfattende kan man sige, at man ved at benytte kendte forskellige mavesaft-35 modstandsdygtige lakker ikke kan fremstille egnede lægemidler på fast form med pålidelig optagelse af AS-E 136.
DK 165670B
6
Man har nu fundet, at man kan fremstille lægemidler på fast form til oral anvendelse med indhold af AS-E 136, og derved med sikkerhed opnå høje og lidet varierende værdier for blodspejlet, når man blander det fin-5 fordelte aktive middel grundigt med et basisk hjælpestof, i et forhold på 1 mol aktivt middel til i det mindste 2 g ækvivalenter basisk hjælpestof. Blandingen kan derefter granuleres og eventuelt efter tilførsel af yderligere hjælpestoffer som sønderdelingsmidler, bindemidler 10 og smøremidler presses til tabletter, eller man kan eventuelt efter tilførsel af klæbestoffer forme den til piller, f.eks. ved optagelse på små sukkerkugler. Derudover kan blandingen benyttes til fremstilling af granulater, idet man eventuelt efter tilførsel af yderlige-15 re hjælpestoffer former briketter, f.eks. ved. hjælp af en valsepresse. Yderligere kan blandingen udsuspenderes i en smelte af fedtstoffer som stearylalkoholer eller af polyethylenglycoler og efter udsprøjtning i et køletårn bringes til at størkne som små regelmæssige partikler.
20 De ved denne fremgangsmåde tilvejebragte faste former som tabletter, piller og granulater, overtrækkes derefter med en lak, der er modstandsdygtig overfor mavesaft og som er opløselig i et pH-område på 5,5-6,8, henholdsvis frigiver det aktive middel ved en pH-værdi på 5,5-25 6,8, fortrinsvis 6,0-6,4.
I overensstemmelse hermed er lægemidlerne ifølge opfindelsen med indhold af AS-E 136 som aktivt middel ejendommelige ved, at dette aktive middel foreligger i grundig opblanding med et basisk hjælpestof udvalgt 30 blandt oxider, hydroxider og carbonater af magnesium og calcium; magnesiumaluminiumhydroxid, magnes iumaluminat; carbonater, hydrogencarbonater og hydroxider af natrium og kalium, stærkt basiske alkaliphosphater og blandinger heraf i et forhold på 1 mol aktivt middel til i det 35 mindste 2 gramækvivalenter basisk hjælpestof, og at de ud fra denne blanding og eventuelt andre hjælpestoffer 7
DK 165670 B
fremstillede lægemidler på fast form er overtrukket med en lak, der er modstandsdygtig over for mavesaft, og som frigiver det aktive middel i et pH-område på 5,5-6,8, idet foretrukne udførelsesformer ses i krav 2-9; og 5 fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af sådanne lægemidler er ejendommelig ved, at man blander det aktive middel grundigt med et basisk hjælpestof valgt blandt de ovennævnte i et forhold på 1 mol aktivt middel til i det mindste 2 gramækvivalenter af det basi-10 ske hjælpestof, og enten a) efter tilsætning af yderligere hjælpestoffer granulerer denne grundige opblanding og presser den til tabletter; eller b) tilsætter denne grundige opblanding et klæbestof og 15 former den til piller; eller c) sammenpresser denne grundige opblanding, bryder den op til et granulat og herfra frasigter en fraktion med den ønskede granulatstørrelse; eller d) udsuspenderer denne grundige opblanding i en smelte 20 og udsprøjter denne smelte i et køletårn til dannelse af sfæroide småpartikler af bestemt diameter; og derefter overtrækker de på denne måde tilvejebragte faste former med en lak, der er modstandsdygtig over for mavesaft, og som frigiver det aktive middel i et pH-om-25 råde på 5,5-6,8, og om ønsket udsuspenderer de i trin c) eller d) fremstillede småpartikler i et suspensionsmiddel til fremstilling af en sirup.
Et eksempel på et produkt ifølge opfindelsen ses i tabel 5, hvor man angiver AUC-værdierne af plasma-30 spejlet efter indgivelse af en blanding af 100 mg AS-E 136 og 100 mg magnesiumcarbonat ifølge eksempel 1.
DK 165670B
8
Tabel 5 AUC-Værdier (afrundet) af plasmaspejl efter oral indgivelse af 500 mg AS-E 136 som tablet til 12 forsøgsper-5 soner.
Forsøgsperson AUC op til 24 timer p.a.
_(yq/ml x h) x 1000_ 1 2 600 10 2 1 900 3 3 800 4 1 900 5 2 100 6 2 800 15 7 1 500 8 1 000 9 2 800 10 2 600 11 2 600 20 12_3 800_
Blandt de nævnte basiske hjælpestoffer foretrækkes inagnesiumcarbonat, magnesiumoxid og natriumcarbonat.
Det aktive middel og det basiske hjælpestof skal 25 blandes i et forhold på 1 grammolekyle aktivt middel til i det mindste 2 gramækvivalenter basisk hjælpestof. En øvre grænse på mængden af det basiske hjælpestof findes ud fra størrelsen af de resulterende lægemiddelformer og/eller ud fra den fysiologiske grad af accepterbarhed 30 af det basiske hjælpestof. Det er svært at indgive et lægemiddel på voluminøs form. I almindelighed ligger den øvre grænse for det basiske hjælpestof ved 200 gramækvivalenter. Den foretrukne forhold mellem aktivt middel og basisk hjælpestof er 1 grammmol aktivt middel til 15-50 35 gramækvivalenter basisk hjælpestof.
Som lakker, der er modstandsdygtige overfor mavesaft anvendes fortrinsvis hydroxypropylmethylcellulose- 9
DK 165670B
phthalat, copolymerisater af methacrylsyre og dens me-thylester (Eudragit ® L og Eudragit ® S), celluloseace-tatphthalat, blandinger af disse lakker, men også andre lakker, der kan opløses i området pH 5,5-6,8. Mængden af 5 lakken udvælges, så lægemiddelformerne, der er overtrukket med lakken, er modstandsdygtige i mavesaften i 30 minutter - 2 timer; småpartikler f.eks. granulater og piller skal i det mindste være modstandsdygtige i 30 minutter, større tabletter skal være modstandsdygtige i 10 2 timer i mavesaften. Modstandsdygtighed overfor mavesaft betyder, at disse lægemiddelformer i løbet af den ovenfor angivne tidsperiode praktisk talt ikke skal afgive aktivt middel ved kontrolforsøg med kunstig mavesaft.
15 Tilsætning af et sønderdelingsmiddel medfører især ved voluminøse lægemiddelformer en hurtig frigivelse af aktivt middel blandet med basisk hjælpemiddel og sørger på denne måde for en hurtig optagelse og virkning. Sønderdelingsmiddel sørger f.eks. ved tabletter 20 for et hurtigt henfald til granulatkorn. Derved forstørres overfladen af lægemidlet, det basiske hjælpestof beskytter det syreustabile aktive middel over en tilpas lang tidsperiode, hvori det aktive middel kan optages.
Mængden af sønderdelingsmidlet skal afhængigt af dets 25 aktivitet afmåles, så kernen af lægemiddel på fast form, f.eks. tabletkernen, sønderdeles indenfor 1 time, fore-trukkent indenfor 30 minutter. Som sønderdelingsmidler benyttes de sædvanlige til dette brug anvendte hjælpestoffer som stivelse, croscarmelosenatrium (AC-DT-SOL), 30 natriumstivelseglycolat eller crospovidon alene eller i kombination.
Det er vigtigt for alle lægemiddelformer ifølge opfindelsen at det aktive middel, som er ustabilt op til pH 7, altid foreligger i grundig opblanding med det ba-35 siske hjælpestof. Man sørger altså for en grundig opblanding af begge stoffer og eksempelvis en god sammen-
DK 165670B
ίο presning af denne blanding, eventuelt efter tilførsel af yderligere hjælpestoffer, til tabletter. Som yderligere hjælpestoffer forekommer især de ovenfor beskrevne sønderdelingsmidler, men også andre sædvanlige tilsætnings-5 stoffer som polyvinylpyrrolidon eller smøremidler som magnesiumstearat. Tabletmassen bliver gjort fugtig, granuleres og man presser det tørrede granulat til tablet ter. En sådan tablet bliver ifølge opfindelsen overtrukket med en af de ovenfor nævnte lakker, der er mod-10 standsdygtig overfor mavesaft, f.eks. ved påsprøjtning af en egnet lakopløsning.
En anden mulighed består i at forsyne den grundige opblanding af aktivt middel og basisk hjælpestof med et klæbestof som polyvinylpyrrolidon og klæbe denne 15 blanding på en pillekerne. Som pillekerne kan f.eks. benyttes afrundede små sukkerkugler; suspensionen af aktivt middel, basisk hjælpestof og klæbestof sprøjtes på denne pillekerne. Også mange andre kendte fremgangsmåder egner sig til fremstilling af piller ud fra den ovenfor 20 nævnte grundige opblanding.
Vil man derimod fremstille et granulat med aktivt middel, så kan man også fremstille briketter af en grundig opblanding af aktivt middel, basiske hjælpestoffer og yderligere tilsætningsstoffer, f.eks. klæbestoffer 25 som polyvinylpyrrolidon i fugtet tilstand ved hjælp af en valsepresse. De derved fremstillede grove stykker brydes op, en fraktion med egnet størrelse frasigtes, og resten føres igen tilbage til valsepressen.
Ønsker man at opnå særlige små partikler af re-30 gelmæssig størrelse, f.eks. til fremstilling af suspensioner af lægemiddel, hvor delene med fordel skal have en diameter på 0,2-0,5 mm, så benytter man sig med fordel af størkning efter udsprøjtning. I dette tilfælde udsuspenderes det aktive middel sammen med det basiske 35 hjælpemiddel i en smelte, og 'denne smelte udsprøjtes i et køletårn. Som smelte egner sig f.eks. fedtstoffer,
DK 165670 B
n henholdsvis fedtalkoholer med et veldefineret smeltepunkt, f.eks. stearylalkohol, men også andre materialer med lignende fysiske egenskaber, f.eks. polyethylengly-coler.
5 Alle småpartikler fremstillet efter disse frem gangsmåder skal derefter overtrækkes med en lak, der er modstandsdygtig overfor mavesaft og opløses i pH-området 5,5-6,8.
Når den mavesaftmodstandsdygtige lak er opløst i 10 tarmen, danner der sig et basisk mikroområde om det aktive middel med en pH-værdi, der er højere end omgivelsernes, hvorved det aktive middel stabiliseres. Smådelene med deres mikroområder bevæger sig fortrinsvis langs med tarmens slimhinde. På grund af den korte diffusions-15 vej bliver det derved muligt at få det aktive middel optaget før det bliver nedbrudt, idet det aktive middel udviser en forholdsvis høj optagelseshastighed i modsætning til sit nedbrydningsprodukt erythromycylamin.
Tegningen viser opløsningsprofilen af en tablet 20 fremstillet ifølge eksempel 1 i kunstig tarmsaft ved pH
6,0 i sammenligning med en tablet uden basisk hjælpemid del. Tabletkernerne anbringes i begge tilfælde i et USPXX-apparatur og der omrøres med 100 CJ/min. I figuren vises på ordinataksen ikke nedbrudt AS-E 136 som funk-25 tion af tiden. Kurve A svarer til tablet fremstillet ifølge eksempel 1, kurve B sammenligningstabletten uden tilsætning af basisk hjælpestof.
De efterfølgende eksempler skal yderligere belyse opfindelsen.
Eksempel 1
Sammensætning af en tablet: 12
DK 165670B
AS-E 136 100 mg (1)
Magnesiumcarbonat 100 mg (2) 5 Polyvinylpyrrolidon 44,5 mg (3) (tværbundet)
Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg (4)
Magnesiumstearat 1,0 mg (5)
Celluloseacetatphthalat 24,8 mg (6) 10 Dibutylphthalat 1,2 mg (7) 276,5 mg I de angivne forhold blander man det aktive middel (1), det basiske hjælpestof (2) og sønderdeligsmid-15 let (3) og befugter med klæbestoffet (4) opløst i iso-propanol, hvorefter man granulerer og tørrer. Efter til-blanding af smøremidlet (5) presser man materialet til tabletter, der ved påsprøjtning overtrækkes med lakkomponenterne (6) og (7) opløst i ethanol/methylenchlorid.
20 Mavesaftmodstandsdygtige tabletter afprøves i et USPXX-frigivelseaparatur (omrøring 100 U/min., 37°C).
Den samme tabletform afprøves i rækkefølge ved omrøring med de enkelte medier.
Tid_Medium_pH-Værd i Frigivelse i % 25 1 time kunstig mavesaft 1,2 0 1 time kunstig tarmsaft 4,5 0 15 min. kunstig tarmsaft 6,0 21,1 30 min. kunstig tarmsaft 6,0 98,4
Eksempel 2
Sammensætning af en tablet: 13
DK 165670B
AS-E 136 100 mg (1)
Magnesiumcarbonat 250 mg (2) 5 Sønderdelingsmiddel stivelse 44,5 mg (3)
Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg (4)
Magnesiumstearat 1,0 mg (5)
Celluloseacetatphthalat 27,7 mg (6) 10 Dibutylphthalat 1,4 mg (7) 432,6 mg
Tabletter med denne sammensætning fremstilles som ved eksempel 1. Værdier for frigivelse er afhængig af 15 tid og pH:
Tid_Medium_pH-Værdi Frigivelse i % 1 time kunstig mavesaft 1,2 0 1 time kunstig tarmsaft 4,5 0 15 min. kunstig tarmsaft 6,0 10,9 20 30 min. kunstig tarmsaft 6,0 99,2
Eksempel 3
Sammensætning af en tablet: 14
DK 165670B
AS-E 136 100 mg (1)
Magnesiumoxid 175 mg (2) 5 Sønderdelingsmiddel stivelse 65 mg (3)
Mikrokrystallinsk cellulose 110 mg (4)
Polyvinylpyrrolidon 2 mg (4) 10 Magnesiumstearat 2,5 mg (5)
Celluloseacetatphthalat 31,8 mg (6)
Dibutylphthalat 1,6 mg (7) 482,9 mg 15 Der fremstilles mavesaftmodstandsdygtige tablet ler som ved eksempel 1. Værdierne for frigivelse er afhængig af tid og pH:
Tid_Medium_pH-Værdi Frigivelse i % 1 time kunstig mavesaft 1,2 0 20 1 time kunstig tarmsaft 4,5 0 15 min. kunstig tarmsaft 6,0 0 20 min. kunstig tarmsaft 6,0 77,9 30 min. kunstig tarmsaft 6,0 99,4
Eksempel 4
Sammensætning af en tablet: 15
DK 165670B
AS-E 136 125 mg (1)
Aluminiumhydroxid 20 mg (2) 5 Calciumhydroxid 10 mg (2) Sønderdelingsmiddel stivelse 35 mg (3)
Polyvinylpyrrolidon 6 mg (4)
Magnesiumstearat 1 mg (5) 10 Copolymerisat methacryl- syre-ester (Eudragit^ L) 18 mg (6)
Triacetin 2 mg (7) 217 mg 15 Der fremstilles mavesaftmodstandsdygtige tablet ter, som ved eksempel l. Værdier for frigivelse afhængig af tid og pH:
Tid_Medium_pH-Værdi Frigivelse i % 2 timer kunstig mavesaft 1,2 0 20 15 min. kunstig tarmsaft 6,2 32 30 min. kunstig tarmsaft 6,2 96,4
Eksempel 5
Sammensætning af en tablet: 25 AS-E 136 125 mg (1)
Natriumcarbonat 125 mg (2) Sønderdelingsmiddel stivelse 56 mg (3) 30 Polyvinylpyrrolidon 6 mg (4)
Magnesiumstearat 3 mg (5)
Celluloseacetatphthalat 30 mg (6)
Dibutylphthalat 1,6 mg (7) 346,6 mg 16
DK 165670 B
Der fremstilles mavesaftmodstandsdygtige tabletter ved denne sammensætning som ved eksempel 1. Værdier for afgivelse som funktion af tid og pH: 5 Tid_Medium_pH-Værdi Frigivelse i % 2 timer kunstig mavesaft 1,2 0 15 min. kunstig tarmsaft 6,0 24,3 30 min. kunstig tarmsaft 6,0 98,2 10
Eksempel 6
Piller med indhold af AS-E 136: AS-E 136 2,8 kg (1) 15 Calciumhydroxid 4,2 kg (2) Sønderdelingsmiddel stivelse 1,2 kg (3)
Methylcellulose 0,4 kg (4)
Polyethylenglycol 60001,4 kg (5J
20 Hydroxypropylmethyl- cellulosephthalat 0,8 kg (6)
Ricinusolie 0,2 kg (7)
Talkum 0,4 kg (8) 25 Man blander komponenterne (1) til (5) og fugter med vand. Den fugtede og sigtede masse ekstruderes gennem en si på 0,8 mm. Strengene afrundes i en såkaldt Me-rumerizer. Man opløser henholdsvis udsuspenderer komponenterne (6) til (8) i isopropanol/acetone 6:3/v:v og 30 sprøjter opløsningen på de tørrede piller. Værdier for frigivelse som funktion af tid og pH: 17
DK 165670B
Tid_Medium_pH-Værdi Frigivelse i % 2 timer kunstig mavesaft 1,2 0 15 min. kunstig tarmsaft 6,4 47,5 30 min. kunstig tarmsaft 6,4 96,9 5
Eksempel 7 AS-E 136 granulat: AS-E 136 2,72 kg (1) 10 Magnesiumhydrogen- carbonat 2,72 kg (2) Sønderdelingsmiddel stivelse 0,95 kg (3)
Polyvinylpyrrolidon 0,14 kg (4) 15 Celluloseacetatphthalat 3,38 kg (5)
Dibutylphthalat 0,09 kg (6)
Komponenterne (l) til (4) blandes og briketteres ved hjælp af en valsepresse. Materialet brydes i styk-20 ker, og fraktionen mellem 0,2-0,45 mm frasigtes. Finere og grovere stykker presses igen sammen og brydes i styk ker. Delene med størrelse 0,2-0,45 mm overtrækkes med komponenterne (5) og (6) opløst i ethanol/methylenchlo-rid l:l/v:v. Værdier for frigivelse som funktion af tid 25 og pH:
Tid_Medium_pH-Værdi Frigivelse i % 1 time kunstig mavesaft 1,2 <3 15 min. kunstig tarmsaft 6,0 69 30 30 min. kunstig tarmsaft 6,0 99,3
Suspension ud fra dette granulat:
De overtrukne smådele blandes nu med de nævnte tilsætningsstoffer og udsuspenderes i vand. Suspensionen 35 indeholder pr. 20 ml: 18
DK 165670B
Mavesaftmodstandsdygtigt AS-E 136 granulat 919,2 mg
Citronsyre 150,0 mg
Saccharose 5000,0 mg
Natriumsaccharinat 5,0 mg 5 Orangearoma 60,0 mg
Xanthangummi 125,0 mg
Eksempel 8 AS-E 136 piller: 10 AS-E 136 1,8 kg (1)
Trinatriumphosphat 1,2 kg (2)
Stearylalkohol 6,0 kg (3) Mælkesukker 0,5 kg (4) 15 Copolymerisat af metha- acrylsyre og ester (Eudragit R S) 2,2 kg (5)
Hyd ropropylmethyl-cellulosephthalat 20 (HP 55) 0,8 kg (6)
Talkum 3,0 kg (7)
Man smelter stearylalkoholen (3) ved 75°C og udsuspenderer komponenterne (1), (2) og (4) grundigt deri.
25 Suspensionen udsprøjtes som en enkeltfase i et køletårn.
De ved sprøjtningen størknede smådele (hvoraf mere end 80% med 0,2-0,5 mm tværsnit) besprøjtes forsigtigt med lakkomponenterne (5), (6) og (7) opløst, henholdsvis udsuspenderet i isopropanol/acetone (1:1, v:v), idet man 30 såvidt muligt undgår en sammenklæbning af de små dele.
Værdier for frigivelse som funktion af tid og pH:

Claims (10)

19 DK 165670B Tid_Medium_pH-Værdi Frigivelse i % 30 min. kunstig tarmsaft 1,2 <3 15 min. kunstig tarmsaft 6,5 74 30 min. kunstig tarmsaft 6,5 99,1 5
1. Lægemidler på fast form til oral anvendelse med indhold af 9-desoxo-ll-desoxy-9,ll-[imino[2-(2-meth-oxyethyl)ethyliden]oxy]-(9S)-erythromycin som aktivt 10 middel, kendetegnet ved, at dette aktive middel foreligger i grundig opblanding med et basisk hjælpestof udvalgt blandt oxider, hydroxider og carbonater af magnesium og calcium; magnesiumaluminiumhydroxid, ma-gnesiumaluminat; carbonater, hydrogencarbonater og hy- 15 droxider af natrium og kalium, stærkt basiske alkali-phosphater og blandinger heraf i et forhold på 1 mol aktivt middel til i det mindste 2 gramækvivalenter basisk hjælpestof, og at de ud fra denne blanding og eventuelt andre hjælpestoffer fremstillede lægemidler på fast form 20 er overtrukket med en lak, der er modstandsdygtig over for mavesaft, og som frigiver det aktive middel i et pH-område på 5,5-6,8.
2. Lægemidler på fast form til oral . anvendelse ifølge krav X, kendetegnet ved, at de inde- 25 holder et sønderdelingsmiddel.
3. Lægemidler på fast form til oral anvendelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den grundige opblanding af aktivt middel og basisk hjælpestof sammen med sædvandige hjælpestoffer er presset 30 til tabletter og at disse tabletter er overtrukket med en lak, der frigiver det aktive middel i et pH-område på 5,5-6,8.
4. Lægemiddel på fast form til oral anvendelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at 35 den grundige opblanding af aktivt middel og basisk hjælpestof foreligger formet som piller, og at disse piller 20 DK 165670 B er overtrukket med en lak, der frigiver det aktive middel i et pH-område på 5,5-6,8.
5. Lægemidler på fast form til oral anvendelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at 5 den grundige opblanding af aktivt middel og basisk hjælpestof foreligger formet til granulat, og at granulatet er overtrukket med en lak, der frigiver det aktive middel i et pH-område på 5,5-6,8.
6. Lægemidler på fast form til oral anvendelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at 10 den grundige opblanding af aktivt middel og basisk hjælpestof foreligger i form af sfæroide småpartikler, der er stivnet efter udsprøjtning, og som er overtrukket med en lak, der frigiver det aktive middel i et pH-om-råde på 5,5-6,8. 15 7. Lægemidler på fast form til oral anvendelse ifølge kravene 1 til 6, kendetegnet ved, at de er overtrukket med en lak, der frigiver det aktive middel i et pH-område på 6,0-6,4.
8. Lægemidler på fast form til oral anvendelse 20 ifølge kravene 1 til 7, kendetegnet ved, at det basiske hjælpestof anvendes i et forhold på 1 grammol aktivt middel til 2-50 gramækvivalenter basisk hjælpestof, at de faste former er overtrukket med en lak af hydroxypropylmethylcellulosephthalat, copolymerisater af 25 methacrylsyre og dens methylester, celluloseacetatphtha-lat eller blandinger af disse forbindelser i en mængde, så overtrækket forbliver modstandsdygtigt over for mavesaft i op til 2 timer, og at blandingen foruden aktivt middel og basisk hjælpestof også indeholder yderligere 30 hjælpestoffer.
9. Lægemidler på fast form til oral anvendelse ifølge krav 8, kendetegnet ved. at det basiske hjælpestof foreligger som en blanding af basiske hjælpestoffer.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af lægemidler ifølge krav 1-9, kendetegnet ved, at man 21 DK 165670B blander det aktive middel grundigt med et basisk hjælpestof valgt blandt de i krav 1 angivne i et forhold på 1 mol aktivt middel til i det mindste 2 gramækvivalenter af det basiske hjælpestof, og enten 5'a) efter tilsætning af yderligere hjælpestoffer granulerer denne grundige opblanding og presser den til tabletter; eller b) tilsætter denne grundige opblanding et klæbestof og former den til piller; eller 10 c) sammenpresser denne grundige opblanding, bryder den op til et granulat og herfra frasigter en fraktion med den ønskede granulatstørrelse; eller d) udsuspenderer denne grundige opblanding i en smelte og udsprøjter denne smelte i et køletårn til dannelse af 15 sfæroide småpartikler af bestemt diameter; og derefter overtrækker de på denne måde tilvejebragte faste former med en lak, der er modstandsdygtig over for mavesaft, og som frigiver det aktive middel i et pH-om-råde på 5,5-6,8, og om ønsket udsuspenderer de i trin 20 c) eller d) fremstillede småpartikler i et suspensionsmiddel til fremstilling af en sirup.
DK324786A 1985-07-10 1986-07-08 Laegemidler indeholdende 9-desoxo-11-desoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)oxy)-(9s)-erythromycin samt fremgangsmaade til fremstilling af saadanne laegemidler DK165670C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853524572 DE3524572A1 (de) 1985-07-10 1985-07-10 Feste arzneimittelformen zur peroralen anwendung enthaltend 9-deoxo-11-deoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)-oxy)-(9s)-erythromycin und verfahren zu ihrer herstellung
DE3524572 1985-07-10

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK324786D0 DK324786D0 (da) 1986-07-08
DK324786A DK324786A (da) 1987-01-11
DK165670B true DK165670B (da) 1993-01-04
DK165670C DK165670C (da) 1993-06-07

Family

ID=6275375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK324786A DK165670C (da) 1985-07-10 1986-07-08 Laegemidler indeholdende 9-desoxo-11-desoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)oxy)-(9s)-erythromycin samt fremgangsmaade til fremstilling af saadanne laegemidler

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4755385A (da)
EP (1) EP0208971B1 (da)
JP (1) JPH0688905B2 (da)
KR (1) KR930010586B1 (da)
AT (1) ATE63819T1 (da)
AU (1) AU586262B2 (da)
CA (1) CA1271138A (da)
DD (1) DD248057A5 (da)
DE (2) DE3524572A1 (da)
DK (1) DK165670C (da)
ES (1) ES2000269A6 (da)
FI (1) FI85649C (da)
GR (1) GR861762B (da)
HK (1) HK79791A (da)
HU (1) HU195730B (da)
IE (1) IE58951B1 (da)
IL (1) IL79375A (da)
MX (1) MX9202785A (da)
NL (1) NL970004I2 (da)
NO (1) NO175351C (da)
NZ (1) NZ216794A (da)
PH (1) PH26147A (da)
PT (1) PT82949B (da)
SG (1) SG72191G (da)
ZA (1) ZA865105B (da)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8628359D0 (en) * 1986-11-27 1986-12-31 Zyma Sa Galenical formulation
US4945080A (en) * 1987-05-26 1990-07-31 Eli Lilly And Company Dirithromycin metabolite
US5180589A (en) * 1988-03-31 1993-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability
US5030447A (en) * 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability
IT1230576B (it) * 1988-10-20 1991-10-28 Angeli Inst Spa Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon
ZA922776B (en) * 1991-04-29 1993-10-15 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
US5556839A (en) * 1991-04-29 1996-09-17 Eli Lilly And Company Form II Dirithromycin
IT1250701B (it) * 1991-07-24 1995-04-21 Angelini Francesco Ist Ricerca Composizione farmaceutica solida per uso orale a base di dapiprazolo
HU9203780D0 (en) * 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
IT1256386B (it) * 1992-11-13 1995-12-04 Luigi Boltri Composizioni farmaceutiche comprendenti un farmaco,una sostanza polimerica reticolata,un olio ed un agente tensioattivo
DE69530973T2 (de) * 1994-02-16 2004-05-19 Abbott Laboratories, Abbott Park Verfahren zur herstellung feinteiliger pharmazeutischer formulierungen
DE69524214T3 (de) * 1994-05-06 2008-05-15 Pfizer Inc. Azithromycin enthaltende arzneiverabreichungsformen mit gesteuerter wirkstoffabgabe
US5853787A (en) * 1995-12-22 1998-12-29 Tamer International Method for reducing coffee acidity
US6066342A (en) * 1995-12-22 2000-05-23 Tamer International, Ltd. Antacid composition
US6495180B1 (en) 1995-12-22 2002-12-17 Tamer International, Ltd. Acid reduced whole bean coffee and process
US6045843A (en) * 1995-12-22 2000-04-04 Tamer International, Inc. Acid-reduced, whole bean coffee process
BE1011045A3 (fr) * 1997-03-14 1999-04-06 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives.
US6582708B1 (en) 2000-06-28 2003-06-24 The Procter & Gamble Company Tooth whitening substance
US20020018754A1 (en) * 1999-03-15 2002-02-14 Paul Albert Sagel Shapes for tooth whitening strips
US6096328A (en) 1997-06-06 2000-08-01 The Procter & Gamble Company Delivery system for an oral care substance using a strip of material having low flexural stiffness
EE200100660A (et) * 1999-06-07 2003-04-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Ravimvorm happe suhtes labiilsete toimeainete jaoks, toimeaine üksus, selle valmistamismeetod ja mikrokerake
DE19925710C2 (de) * 1999-06-07 2002-10-10 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Zubereitung und Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen Protonenpumpenhemmer
USRE42126E1 (en) 1999-07-02 2011-02-08 The Procter & Gamble Company Delivery system for oral care compositions comprising organosiloxane resins using a removable backing strip
EP1118321A1 (fr) * 2000-01-14 2001-07-25 Ucb, S.A. Compositions pharmaceutiques solides pour la libération contrôlée de substances actives
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6242003B1 (en) 2000-04-13 2001-06-05 Novartis Ag Organic compounds
ES2271034T3 (es) * 2000-06-28 2007-04-16 THE PROCTER &amp; GAMBLE COMPANY Estructuras y composiciones que incrementan la estabilidad de sustancias activas de tipo peroxido.
US6541014B2 (en) 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US20060127474A1 (en) * 2001-04-11 2006-06-15 Oskar Kalb Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin
US6949240B2 (en) * 2002-05-23 2005-09-27 The Procter & Gamble Company Tooth whitening products
US8524200B2 (en) 2002-09-11 2013-09-03 The Procter & Gamble Company Tooth whitening products
JP2006528190A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
JP2006528185A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
CA2533178C (en) 2003-07-21 2014-03-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005016311A1 (en) 2003-08-11 2005-02-24 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
AU2004264356B2 (en) 2003-08-12 2011-01-27 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
JP5686494B2 (ja) 2003-08-29 2015-03-18 シオノギ インコーポレイテッド 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
EP1663169A4 (en) 2003-09-15 2010-11-24 Middlebrook Pharmaceuticals In ANTIBIOTICS, ITS USE AND FORMULATION
WO2006014427A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Advancis Pharmaceutical Corporation Tablet for pulsed delivery
RU2403033C2 (ru) 2005-03-22 2010-11-10 Лозан Фарма Гмбх Солюбилизированный ибупрофен
JP2009502908A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 スティッチング グロニンゲン セントル フォー ドラッグ リサーチ ｐＨ制御パルス送達システム、その調製法及び使用法
AU2006318815B2 (en) 2005-11-17 2010-08-19 Novartis Ag Pharmaceutical composition
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
TW200800233A (en) * 2006-04-28 2008-01-01 Shionogi & Amp Co Ltd A coated preparation of macrolide antibiotics
US8299052B2 (en) * 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
PL2908798T3 (pl) 2012-10-17 2019-02-28 Procter & Gamble Pasek do wprowadzania środka aktywującego higienę jamy ustnej i sposoby stosowania środków aktywujących higienę jamy ustnej
GB2533593A (en) * 2014-12-22 2016-06-29 Parkside Flexibles (Europe) Ltd Package

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3081233A (en) * 1960-08-08 1963-03-12 Upjohn Co Enteric-coated pilules
US4000254A (en) * 1966-04-25 1976-12-28 Schmid Laboratories, Inc. Fungimycin compositions
US3784683A (en) * 1971-03-29 1974-01-08 Abbott Lab Tablet preparation
US3865935A (en) * 1972-08-10 1975-02-11 Abbott Lab Tableting of erythromycin base
US3891755A (en) * 1973-07-11 1975-06-24 Abbott Lab Dosage formulation for erythromycin cetyl sulfate
AT342770B (de) * 1975-04-07 1978-04-25 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer erythromycinderivate
US4127647A (en) * 1975-04-08 1978-11-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids
JPS5840529B2 (ja) * 1975-09-29 1983-09-06 明治製菓株式会社 ケイコウヨウセイザイノセイホウ
US4289751A (en) * 1979-06-29 1981-09-15 Merck & Co., Inc. Effervescent enteric-coated formulation of soluble form of erythromycin and therapeutic use thereof
US4340582A (en) * 1981-01-15 1982-07-20 Abbott Laboratories Erythromycin base tablets
JPS59104326A (ja) * 1982-12-04 1984-06-16 Toyo Jozo Co Ltd マクロライド抗生物質の安定な経口用製剤および安定化法

Also Published As

Publication number Publication date
AU5987686A (en) 1987-01-15
DD248057A5 (de) 1987-07-29
NL970004I1 (nl) 1997-04-01
NO862772D0 (no) 1986-07-09
PT82949B (pt) 1989-01-30
DK324786D0 (da) 1986-07-08
EP0208971A3 (en) 1988-01-27
IL79375A0 (en) 1986-10-31
DE3524572A1 (de) 1987-01-15
FI85649B (fi) 1992-02-14
ES2000269A6 (es) 1988-02-01
NO862772L (no) 1987-01-12
IL79375A (en) 1990-01-18
KR870000920A (ko) 1987-03-10
ZA865105B (en) 1988-03-30
GR861762B (en) 1986-11-10
CA1271138A (en) 1990-07-03
SG72191G (en) 1991-11-22
EP0208971A2 (de) 1987-01-21
AU586262B2 (en) 1989-07-06
DK324786A (da) 1987-01-11
JPH0688905B2 (ja) 1994-11-09
NO175351B (no) 1994-06-27
PT82949A (de) 1986-08-01
DE3679463D1 (de) 1991-07-04
US4755385A (en) 1988-07-05
NZ216794A (en) 1988-11-29
DK165670C (da) 1993-06-07
KR930010586B1 (ko) 1993-10-30
HK79791A (en) 1991-10-18
PH26147A (en) 1992-03-18
HUT42945A (en) 1987-09-28
FI862898A7 (fi) 1987-01-11
NL970004I2 (nl) 1997-06-02
IE58951B1 (en) 1993-12-01
FI862898A0 (fi) 1986-07-10
HU195730B (en) 1988-07-28
FI85649C (fi) 1992-05-25
MX9202785A (es) 1992-06-30
IE861842L (en) 1987-01-10
NO175351C (no) 1994-10-05
ATE63819T1 (de) 1991-06-15
JPS6212717A (ja) 1987-01-21
EP0208971B1 (de) 1991-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4755385A (en) Oral pharmaceutical preparations containing 9-deoxo-11-deoxy-9,11-[imino[2-(2-methoxyethoxy)-ethylidene]-oxy]-(9S)-erythromycin
US5409711A (en) Pharmaceutical formulations
KR100474793B1 (ko) 트라마돌 다중 단위 제형 및 이의 제조방법
US4427648A (en) Dipyridamole-containing pharmaceutical form
EP0523847B1 (en) Taste mask coating for preparation of chewable pharmaceutical tablets
KR100554924B1 (ko) 구강내 붕괴 정제
NZ205894A (en) Pharmaceutical compositions containing mopidamol(2,6-bis(diethanolamino)-4-piperidino-pyrimido(5,4-d)pyrimidine)
JPH10502390A (ja) 医薬品用の徐放性マトリックス
KR20010073172A (ko) 음식물 효과-비의존적으로 방출되는 다중 단위 제약 제제및 그의 제조 방법
NO335273B1 (no) Blanding omfattende cefuroxim axetil i partikulær form samt farmasøytisk blanding for oral administrering
KR20210054137A (ko) 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구투여용 서방성 약학 조성물
JP2004507487A (ja) 腸疾患治療薬
CN114828832A (zh) 用于治疗和预防疾病的剂型
CN115721600B (zh) 一种胃滞留型普瑞巴林缓释组合物及其制备方法
KR100299356B1 (ko) 수분흡수에대해안정한세푸록심악세틸함유제약조성물
IE913007A1 (en) Gemfibrozil formulations

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired