DK165838B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17,17-bis(substitueret thio)-3-ketoandrostenforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17,17-bis(substitueret thio)-3-ketoandrostenforbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK165838B
DK165838B DK372982A DK372982A DK165838B DK 165838 B DK165838 B DK 165838B DK 372982 A DK372982 A DK 372982A DK 372982 A DK372982 A DK 372982A DK 165838 B DK165838 B DK 165838B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
chloroform
compound
solution
hydroxy
Prior art date
Application number
DK372982A
Other languages
English (en)
Other versions
DK165838C (da
DK372982A (da
Inventor
Ravi Kannadikovilakom Varma
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of DK372982A publication Critical patent/DK372982A/da
Publication of DK165838B publication Critical patent/DK165838B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165838C publication Critical patent/DK165838C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)

Description

i
DK 165838 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 17,17-bis(substitueret thio)-
3-ketoandrostenforbindelser med formlen I
5 \ ^
..S
^ (I> 10 r4 hvori de stiplede linier betegner fakultative bindinger, R3 15 og R2, der kan være ens eller forskellige, betyder en lige-kædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-12 carbonatomer eller en phenylgruppe, R3 betyder et hydrogenatom, en hy-droxygruppe eller en alkoxygruppe med 1-12 carbonatomer, R4 betyder et hydrogen- eller fluoratom, og R5 betyder et hydr-20 ogen- eller fluoratom, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man a) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori R]_ og R2 er forskellige grupper, omsætter en forbindelse med formlen V 25
S
R3 I6 (v) 30 f i 1 4
hvori de stiplede linier, Rlf R3, R4 og R5 har den ovenfor 35 angivne betydning, og R6 betyder en eventuelt beskyttet β-hydroxymethylengruppe, med en forbindelse med formlen VI
DK 165838 B
2 R2-SH (VI) hvori R2 er valgt blandt de samme grupper som Ri således, at den ikke er identisk med R^ i formlen V, i nærværelse af en Lewis-syre, såsom bortrifluoridetherat, hvorefter en 5 eventuel 11-hydroxybeskyttelsesgruppe fjernes, eller
b) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori R^ og R2 er ens grupper, omsætter en forbindelse med formlen II
0 10 16'~'+αυλ (II) o R.
15 4
hvori de stiplede linier, R3, R4, R5 og R6 har den ovenfor angivne betydningf med en forbindelse med formlen III
Rx-SH (III) hvori Rx har den ovenfor angivne betydning, i nærværelse af 20 en Lewis-syre og et organisk opløsningsmiddel under en indifferent atmosfære, hvorefter en eventuel 11-hydroxybeskyttel-sesgruppe fjernes, eller en således fremstillet forbindelse med formlen I, hvori R3 betyder en hydroxygruppe, og som er mættet i 25 15,16-stillingen, underkastes en dehydratisering til frem stilling af en tilsvarende, i 15,16-stillingen ethylenisk umættet forbindelse med formlen I, hvori R2 betyder hydrogen.
Udtrykket "androsten" betegner således som anvendt i hele nærværende beskrivelse androstaner, som udviser ethylenisk 30 umættethed i én eller flere stillinger. Eksempler på androste-ner, som specifikt er omfattet af de foreliggende definitioner, er £4-androstener, A^,4-androstadiener, Λ4 ' ^-androstadiener, A1'4,6-androstatriener, '4'^^-androstatriener, A4'^'^- -androstatriener og αΛ/4'^-androstatetraener.
35 Forbindelserne med formlen I er topisk antiinflam- matoriske midler, der kan anvendes til at behandle hudtil-
DK 165838 B
3 stande såsom dermatitis, psoriasis, solforbrænding, eksem, neurodermatitis eller anogenital pruritus, eller som kan benyttes ved inhalationsterapi til topisk behandling af allergi og astma.
5 Til behandling af hudtilstande kan de herved anvendeli ge steroider fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen indgives i en konventionel farmaceutisk bærer i form af en creme, en salve, en lotion eller lignende. Steroiderne vil fortrinsvis anvendes i intervallet fra 0,01 til 5,0 vægt% beregnet på 10 bæremediet, men fortrinsvis fra 0,05 til 2,0 vægt% af bæremediet.
Til topisk behandling af allergi og astma kan de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede, hertil anvendelige steroider indgives på konventionel måde, dvs. som fast me-15 dikament, der er forstøvet (atomiseret). US patentskrift nr.
3.948.264 og 4.147.166 er eksempler på litteratur, hvori er beskrevet organer, som kan anvendes til at indgive faste medikamenter til inhalationsterapi.
Fremstillingen af forbindelserne med formlen I ved 20 fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere nedenfor.
Forbindelser med formlen I kan fremstilles under anvendelse af androstener med formlen 0 ,s “ r4 30 hvori de stiplede linier, R3, R4, R5 og Rg har den ovenfor angivne betydning, som udgangsmaterialer.
Omsætning af en androsten med formlen II med en thiol med formlen
III R3-SH
35 hvori R^ har den ovenfor angivne betydning, i nærværelse af en Lewis-syre, f.eks. bortrifluoridetherat, giver et produkt
DK 165838 B
4 med formlen *LVS S x Λ1 .
5 /'\L^<SNrwR- XV x6 3 .
'H
10 hvori de stiplede linier, Rlf R3, R4, R5 og Rg har den ovenfor angivne betydning.
Reaktionen gennemføres i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. et halogeneret carbonhydrid, eller en blanding af or-15 ganiske opløsningsmider. Brugen af iseddike som det eneste opløsningsmiddel eller i blanding med andre opløsningsmidler forbedrer udbytterne. Reaktionerne kan bekvemt gennemføres ved stuetemperatur, i indifferent atmosfære, f.eks. argon eller nitrogen. Der kan opnås bedre udbytter i løbet af 20 forholdsvis korte reaktionstider (på under 1 time).
Der har vist sig, at udbytter ved en omsætning af et steroid med formlen II med en thiol med formlen III kan forbedres ved at tilsætte en lille mængde af en dimethylformamiddialkyl-acetal, fortrinsvis dimethylformamiddimethylacetal. Ved brug 25 af et sådant middel forbedres udbyttet og reaktionshastigheden, idet omsætningen af thiolen med R-ringens dobbeltbinding og ketonfunktionerne undertrykkes.
Til fremstilling af steroider med formlen I, hvori R^ og R2 er forskellige, omdannes en androsten med formlen IV 30 først til den tilsvarende androsten med formlen
v R
S
35
DK 165838B
5 hvori de stiplede linier, R^, R3, R4, R5 og Rg har den ovenfor angivne betydning, ved simpelt hen at opvarme steroidet, enten rent eller i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. diethylbenzen eller dichlorbenzen.
5 Omsætning af et steroid med formlen V med en thiol med formlen
VI R2-SH
10 hvori R2 er valgt blandt de samme grupper som R^ således, at den ikke er identisk med R^ i formlen V, giver det tilsvarende steroid med formlen e
Ri R2 VIII : -Ks s" 2 *4 hvori de stiplede linier, R^, R2, R3, R4# R5 og R6 ^ar den 20 ovenfor angivne betydning, og R^ og R2 er forskellige, eller en blanding af isomere. Reaktionen gennemføres i nærværelse af en Lewis-syre, f.eks. bortrifluoridetherat, og udføres fortrinsvis ved nedsat temperatur, f.eks. fra ca. -20°C til ca. -100’C. Når reaktionen gennemføres ved nedsat temperatur, 25 dvs. fra ca. -20 til ca. -100°C, er den stereospecifik og giver et steroid med formlen R4 35 hvori de stiplede linier, Rlf R2, R3/ R4, R5 og Rg har den ovenfor angivne betydning, og R3 og R2 er forskellige.
DK 165838 B
6 11-Hydroxygruppen hos et steroid med formlen V kan beskyttes før dettes omsætning med en thiol med formlen VI. Et eksempel på en familie af beskyttelsesgrupper er acylfamilien, dvs. alkanoylgrupper såsom acetyl. Foranstalt-5 ninger til beskyttelse af og fjernelse af beskyttelsesgrupper fra 11-hydroxygruppen er velkendte inden for teknikken. Når man fremstiller en forbindelse med formlen VIII eller IX ud fra en androsten-3,17-dion med formlen II, kan det være ønskeligt at beskytte 11-hydroxylgruppen som syntesens første 10 trin.
Steroiderne med formlen I, som har ethylenisk umæt-tethed i 15,16-stillingen, fremstilles ud fra den tilsvarende 16-hydroxyandrosten. Dehydratisering af l6-hydroxyandrostenen under anvendelse af et dehydratiseringsmiddel såsom thionyl- 15 chlorid giver den ønskede 15,16-umættethed.
De som udgangsmaterialer anvendte androstener med formlen II kan fremstilles ved at behandle den tilsvarende pregnen med formlen
CH.OH
I 2 20 X C=0 Λ--0Η frsn I r‘ 25 o y R4 hvori de stiplede linier, R3, R4, R5 og Rg har den ovenfor angivne betydning, med natriumvismutat i nærværelse af en syre såsom eddikesyre.
30 Alternativt kan udgangsandrostenerne med formlen II, hvori R3 er hydroxy, fremstilles ved oxidation af den tilsvarende androsten med formlen 35
DK 165838 B
7 alkyl XI | o=s=o
5 jfTS
5 R.
10 4 hvori de stiplede linier, R4, R5 og R6 har den ovenfor angivne betydning, med kaliumpermanganat i nærværelse af myresyre. Oxidationsreaktionen giver den tilsvarende 16a-hydr-oxyandrosten-3,17-dion.
15 De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved gennemgang af visse specifikke udførelsesformer for denne.
20 25 30 35
O
DK 165838B
8
Eksempel 1 (113,16a)-9-fluor-ll,16-dihydroxy-17,17-bis(methylthio)andro-sta-1,4-dien-3-on A) 9-Fluor-113,16a-dihydroxyandrosta-l,4-dien-3,17-dion 5 En opløsning af 760-mg-9-fluor-113-hydroxy-17-(methyl- sulfonyl)androsta-1,4,16-trien-3-on i 250 ml renset acetone omrøres i et bad ved en temperatur fra -3°C til 0°C, og 3,0 ml 10%'s (efter vægt/rumfang) myresyre tilsættes efterfulgt dråbevis af en opløsning af 540 mg kaliumpermanganat i 250 ml renset 10 acetone. Efter 2,0 timer tilsættes nogle få dråber 30%'s hydro-genperoxid til dekomponering af eventuelt overskud af permanga-nat. Blandingen filtreres derpå gennem et leje af vandfrit magnesiumsulfat, som dernæst vaskes med små mængder acetone. Filtratet og vaskningerne kombineres og koncentreres i vakuum.
15 Koncentratet fortyndes med 500 ml vand og ekstraheres med chloroform. Chloroformekstrakterne kombineres, vaskes med vand, tørres (vandfrit MgSO^) og inddampes, hvilket giver 550 mg af den i overskriften anførte forbindelse som et krystallinsk fast stof. Krystallisation af dette stof ud fra acetone/hexan giver en ana-20 lytisk prøve, som smelter ved 227-228°C, og som har spektraldata i overensstemmelse med det angivne navn.
B) (113,16a)-9-fluor-ll,16-dihydroxy-17,17-bis(methylthio)androsta-1 ,4-dien-3-on
Til en iskold opløsning af 300 mg 9-fluor-113,16a-dihy-25 droxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion i en blanding af 6,0 ml di- chlormethan og 6,0 ml eddikesyre indeholdende 0,3 ml methanthiol tilsættes 0,3 ml bortrifluoridetherat. Opløsningen omrøres derpå ved stuetemperatur i 35 minutter. Den hældes derpå i vand og ekstraheres med chloroform. Chloroformopløsningen vaskes med 30 fortyndet natriumbicarbonatopløsning og vand, tørres (vandfrit MgSO^) og inddampes, hvilket giver et glasagtigt fast stof. Dette faste stof chromatograferes på en søjle af 10 g silicagel, idet søjlen elueres med chloroform og chloroform/-ethylacetatblåndinger, hvilket giver 170 mg homogen forbindel-35 se som anført i overskriften i form af et fast stof. En enkelt omkrystallisation af dette ud fra acetone/hexan og tørring
O
DK 165838 B
9 (100°C, 0,3 mm Hg, 10 timer) giver 143 mg analytisk prøve med smp. 261-262°C under sønderdeling og med spektraldata i overensstemmelse med den anførte benævnelse.
Analyse, beregnet for C21H29F°3S2: 5 C = 61,13%, H = 7,08%, F = 4,61%, S = 15,54% fundet: C = 61,29%, H = 7,14%, F = 4,60%, S = 15,39%.
Eksempel 2 10 (113/16a)-17,17-Bis(ethylthio)-9-fluor-ll-hydroxy-16-methoxy- androsta-1,4-dien-3-on A) 9-Fluor-113-hydroxy-16a-methoxyandrosta-l,4-dien-3,17-on 4,0 g 9-Fluor-ll(3,17,21-trihydroxy-16a-methoxypregna--l,4-dien-3,17-dion opløses i 300 ml 50%'s eddikesyre under op-15 varmning. Opløsningen afkøles til stuetemperatur, 25 g natrium-vismutat tilsættes, og blandingen omrøres ved 55°C (oliebadstemperatur) i 24 timer. Den herved fremkomne blanding filtreres gennem et leje af "Hyflo" og vaskes med en lille mængde varm 50%'s eddikesyre. Filtratet koncentreres til 50 ml i va-20 kuum, fortyndes med 200 ml 20%'s saltsyre og ekstraheres med chloroform. Chloroformopløsningen vaskes med vand, tørres over vandfrit Na2S04 og inddampes i vakuum, hvilket giver 3,0 g skum. Dette opløses i chloroform og chromatograferes på 30 g silicagelsøjle, idet der successivt elueres med chloroform og 25 chloroform/ethylacetat (95:5, 9:1 og 8:2) til opnåelse af 1,4 g svagt uren forbindelse af den i overskriften anførte art. Denne skylles med chloroform/hexan (1:1) hvilket giver 1,0 g fast stof, som er homogent ved tyndslagschromatografi (tic) smp. 204-210°C, og som har spektraldata i overensstem-30 melse med benævnelsen.
B) (11β,16α)-17,17-Bis(ethylthio)-9-fluor-ll-hydroxy-16-methoxyandrosta-1,4-dien-3-on
En opløsning af 1,0 g 9-fluor-113~hydroxy-16a-methoxy-androsta-l,4~dien-3,17-dion, 1,06 ml ethanthiol, 1,78 ml bor-35 trifluoridetherat og 853 mg N,N-dimethylformamiddimethylacetal i 28 ml iseddike omrøres ved stuetemperatur i nitrogen i o 10
DK 165838B
1,5 timer. Den herved fremkomne opløsning fortyndes med chloroform, vaskes med vand, mættet NaHCO^-opløsning og vand, tørres over vandfrit Na2SC>2 og inddampes i vakuum, hvilket giver et skum. Dette opløses i chloroform/hexan (9:1) og chro-5 matograferes på en 35 g silicagelsøjle, som elueres successivt med chloroform/hexan (9:1) chloroform, chloroform/ethylacetat (95:5) og chloroform/methanol (9:1), hvilket giver 130 mg overomsat steroidalt produkt, 230 mg 9-fluor-llf3-hydroxy-16a--methoxyandrosta-l,4-dien-3,20-dion og 510 mg af den i over-10 skriften anførte forbindelse. Sidstnævnte forbindelse omkrystalliseres fra acetone/hexan, hvilket giver 385 mg analytisk prøve med smp. 234-239°C og med spektraldata i overensstemmelse med den angivne benævnelse.
Analyse, beregnet for C24H35S03S2: 15 C = 63,40%, H = 7,76%, F = 4,18%, S = 14,11% fundet: C = 63,26%, H = 7,78%, F = 4,21%, S = 14,00%.
Eksempel 3 17- (Ethylthio) -9-f luor-118-hydroxy-17- (methylthio) -androsta-20 -1,4-dien-3-on A) ll&-Acetyloxy-9-fluorandrosta-l,4-dien-3,17-dion
En opløsning af 5,0 g 9-fluor-113-hydroxy-androsta-l,4--dien-3,17-dion i en blanding af 60 ml eddikesyre og 60 ml eddikesy reanhy dr id indeholdende 2,5 g p-toluensulfonsyre holdes 25 ved stuetemperatur i 18 timer. Der tilsættes 2,5 g natriumacetat, og blandingen koncentreres i vakuum ved 35-40°C. Remanensen fortyndes med 150 ml vand, og det faste stof, som udskilles, isoleres ved filtrering, vaskes med vand og tørres i vakuum, hvilket giver 5,0 g af den i overskriften anførte forbindelse 30 som fast stof med spektraldata i overensstemmelse med den anførte benævnelse. En undersøgelse (på silicagel med chloroform/-ethylacetat 95:5) afslører tilstedeværelsen af en lille mængde af det som udgangsmateriale anvendte steroid som den eneste væsentlige urenhed. Dette materiale anvendes uden rensning i det 35 næste trin. En prøve krystalliseret fra acetone/hexan smelter ved 173-174°C.
o
DK 165838 B
11 B) llg-Acetyloxy-17,17-bis (methylthio) -9-fluorandrosta-l ,4-di-en-3-on
Til en opløsning af 5,0 g 113-acetyloxy-9-fluorandrosta-“1,4-dien-3-on i en blanding af 25 ml eddikesyre og 25 ml di-5 chlormethan indeholdende 2,5 ml methanthiol tilsættes 0,5 ml destilleret bortrifluoridetherat, og blandingen omrøres i 1 time. Den sættes derpå til 150 ml vand og ekstraheres med chloroform. Chloroformopløsningen vaskes med vand, mættet NAHCOj-opløsning og vand, tørres (vandfrit MgSO^) og inddam-10 pes. Remanensen absorberes på en søjle af 30 g silicagel. Successive elueringer af søjlen med chloroform/hexan (4:1), chloroform og chloroform/ethylacetat (95:5 og 9:1) giver det overomsatte steroid indeholdende thiolafledte urenheder (3,0 g), 1,7 g af den i overskriften anførte forbindelse og 15 uomsat udgangsmateriale. Krystallisation af de 1,7 g materiale fra acetone/hexan giver 1,2 g materiale med smp. 120-122°C og med spektraldata i overensstemmelse med den i nærværende afsnit anførte benævnelse.
C) 113-Acetyloxy-9-fluor-17- (methylthio) androsta-1,4 ,16-trien- 20 -3-on 1,1 g ll|3-Acetyloxy-17,17-bis (methylthio) -9-fluorandrosta-l, 4-dien~3-on suspenderes i 30 ml tør diethylbenzen. Efter kogning under tilbagesvaling i 20 minutter afkøles opløsningen, hældes på en søjle af 15 g silicagel, og søjlen elueres succes-25 sivt med chloroform/hexan (7:3). Chloroform og chloroform/ethylacetat (95:5), hvorved isoleres 900 mg af den i overskriften anførte forbindelse og 120 mg llfJ-acetyloxy-9-fluorandrosta-l ,4--dien-3,17-dion. Krystallisation af de 900 mg materiale fra ethylacetat/hexan giver 800 mg materiale med smp. 192-194°C og 30 med spektraldata i overensstemmelse med den i nærværende afsnit anførte benævnelse.
D) 116-Acetyloxy-17- (ethylthio) -9-fluor-17 (methylthio) androsta--l,4-dien-3-on
Til en opløsning af 632 mg 113-acetyloxy-9-fluor-17-35 - (methylthio) androsta-1,4-dien-3-on i 20 ml tør dichlormethan in deholdende 0,6 ml tør ethandiol tilsættes 0,25 ml bortrifluorid-
O
12
DK 165838B
etherat. Efter 1 time tilsættes blandingen til en NaHCO^-opløs-ning og ekstraherede med chloroform. Chloroformopløsningen vaskes med vand, tørres (vandfrit MaSO^) og inddampes, hvilket giver 620 mg af den i overskriften angivne forbindelse forurenet 5 med en lille mængde llf3-acetyloxy-9-fluorandrosta-l ,4-dien--3,17-dion. Dette materiale anvendes i det næste trin uden yderligere rensning. En prøve krystalliseret fra acetone/he-xan viser smp. 140-142°C og et nmr-spektrum i overensstemmelse med den i nærværende afsnit angivne benævnelse.
10 E) 17-(Ethylthio)-9-fluor-113-hydroxy-17(methylthio)androsta--1,4-dien-3-on
En opløsning af 620 mg 113-acetyloxy-17-(ethylthio)-9--fluor-17-(methylthio)androsta-1,4-dien-3-on i en blanding af 20 ml methanol og 10 ml tetrahydrofuran omrøres under nitrogen 15 med 1,5 ml 3 molær vandig natriumhydroxid. Efter 18 timer tilsættes et lille overskud af eddikesyre. Blandingen koncentreres i vakuum, fortyndes med vand og ekstraheres med chloroform. Chloroformopløsningen vaskes med vand, tørres, inddampes og chromatograferes over en søjle af 10 g silicagel, idet søjlen 20 elueres successivt med chloroform/hexan (4:1) , chloroform og chloroform/ethylacetat (95:5), hvorved isoleres 550 mg af den i overskriften anførte forbindelse. Krystallisation af denne fra ethylacetat/hexan og tørring (110°C, 0,3 mm Hg, 7 timer) giver en analytisk prøve med smp. 275°C under sønderdeling 25 (trækker sig sammen fra ca. 200°C, misfarvningen påbegyndes fra ca. 220°C og bliver dybere, indtil der sker spontan smeltning ved 275°C under sønderdeling) og med spektraldata i overensstemmelse med den i nærværende afsnit anførte benævnelse. nmr-Spektret viser, at denne forbindelse i det væsentlige er 30 en l:l-blanding af de to 17-stereoisomere.
Analyse, beregnet for C22H31F02S2: C = 64,35%, H = 7,61%, F = 4,63%, S = 15,62% fundet: C = 64,16%, H = 7,69%, F = 4,59%, S = 15,49%.
35
O
DK 165838 B
13
Eksempel 4
17-(Ethylthio)-9-fluor-ll£-hydroxy-17-(phenylthio)androsta--1,4-dien-3-ori, isomer A
A) 113-Acetyloxy-9-fluorandrosta-1,4-dien-3,7-dion 5 En opløsning af 20 g 9-fluor-llf3-hydroxy-androsta-l ,4- -dien-3,17-dion, 120 ml iseddike, 120 ml eddikesyreanhydrid og 5 g p-toluensulfonsyre omrøres ved stuetemperatur under nitrogen i 24 timer. Den herved fremkomne opløsning læskes med 5 g natriumacetat. Opløsningsmidlet fjernes delvis under va-10 kuum ved 35-40°C, og den herved fremkomne opslæmning fortyndes med chloroform. Chloroformopløsningen vaskes med vand, mættet natriumbicarbonat og vand, tørres over vandfrit Na2S04 og inddampes i vakuum, hvilket giver den i overskriften angivne forbindelse. Denne krystalliseres fra ethylacetat/hexan, hvil-15 ket giver 20 g af den i overskriften anførte forbindelse med smp. 171-174°C og med spektraldata i overensstemmelse med den i nærværende afsnit angivne benævnelse.
B) llg-Acetyloxy-17,17-bis(ethylthio)-9-fluor-androsta-l,4--dien-3-on 20 En opløsning af 20 g (55,5 mmol) 113-acetyloxy-9-fluor- -androsta-l,4-dien-3,17-dion i 75 ml tør dichlormethan og 75 ml iseddike omrøres med 10 ml ethanthiol og 2 ml bortrifluorid-etherat ved stuetemperatur under nitrogen. Efter 2,0 timer fortyndes den herved fremkomne opløsning med dichlormethan, va-25 skes med vand, mættet natriumbicarbonat og vand, tørres over vandfrit Na2S04 og inddampes i vakuum. Den gummiagtige remanens opløses i 1:1 chloroform/hexan og chromatograferes på 150 g silicagelsøjle, idet der elueres successivt med chloroform/hexan (1:1, 6:4 og 7:3), chloroform, chloroform/ethyl-30 acetat (5:95 og 1:9) og methanol/chloroform (1:9), hvilket giver 9,5 g uomsat 113-acetyloxy-9-fluorandrosta-1,4-dien--3,17-dion, 8,2 g overomsat steroidalprodukt og 5,2 g af den i overskriften anførte forbindelse med smp. 246-250°C og med spektraldata i overensstemmelse med den i nærværende afsnit 35 angivne benævnelse.
O
14
DK 165838B
C) llg-Acetyloxy-17- (ethylthio) -9-f luorandrosta-1 ,4,16-trien--3-on
En suspension af 5,2 g ll|3-acetyloxy-17,17-bis (ethylthio) -9-fluorandrosta-1,4-dien-3-on i 85 ml tør diethylben-5 zen omrøres ved 180°C (oliebadstemperatur) i 1,0 time. Suspensionen giver gradvis en homogen opløsning under opvarmning.
Den herved fremkomne opløsning afkøles til 0°C, og det faste stof, som udfældes, filtreres fra og tørres i vakuum, hvilket giver 3,6 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp.
10 211-215°C og med spektraldata i overensstemmelse med benæv nelsen.
Filtratet chromatograferes på en 30 g silicagelsøjle, idet der elueres successivt med chloroform/hexan (1:1) og chloroform, hvilket giver 0,4 g mere af den i overskriften angivne 15 forbindelse.
D) ll(3-Acetyloxy-17- (ethylthio) -9-fluor-17- (phenylthio) andro-sta-1,4-dien-3-on
En opløsning af 1,2 g (2,97 mmol) ll|3-acetyloxy-17--(ethylthio)-9-fluorandrosta-1,4,16-trien-3-on, 18 ml tør di-20 chlormethan og 0,8 ml thiophenol afkøles til -20°C under nitrogen. 0,6 ml Bortrifluoridetherat tilsættes derpå. Opløsningen omrøres ved -10°C til -20°C i 2 timer under nitrogen. Den herved fremkomne opløsning fortyndes med dichlormethan, vaskes med mættet natriumbicarbonat og vand, tørres over vandfrit ^£30^ 25 og inddampes i vakuum, hvilket giver et gummi. Dette opløses i chloroform/hexan (1:1) og chromatograferes på en 20 g silicagelsøjle, idet der elueres successivt med chloroform/hexan (1:1), chloroform, chloroform/ethylacetat (95:5) og chloroform/-methanol (9:1), hvilket giver 1,0 g uren forbindelse som anført 30 i overskriften. Denne opløses i den minimale mængde ethylacetat og lades henstå ved stuetemperatur i 2 dage. Det faste stof, som herved udfældes, filtreres fra, hvilket giver 480 mg af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 152-158°C og med spektraldata i overensstemmelse med benævnelsen.
35 o 15
DK 165838B
E) 17-(Ethylthio)-9-fluor-113-hydroxy-17-(phenylthio)androsta--1/4-01811-3-011/ isomer A
En strøm af nitrogen bobles igennem en opløsning af 560 mg ll£-acetyloxy-17- (ethylthio) -9-fluor-17-(phenylthio) -5 androsta-1,4-dien-3-on i en blanding af 30 ml tetrahydrofuran, 15 ml methanol og 1,0 ml vand i 15 minutter. Derpå tilsættes 1/2 ml 12%'s natriumhydroxid. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur under nitrogen i 1,5 timer, syrnes med eddikesyre og inddampes i vakuum, hvilket giver et fast stof. Dette skylles 10 med en lille mængde vand, hvilket giver 480 mg af den i overskriften anførte forbindelse. Omkrystallisation fra acetone/-hexan giver 400 mg af en analytisk prøve med smp. 272-273°C og med spektraldata i overensstemmelse med den angivne benævnelse. Analyse, beregnet for C27H33F02S2: 15 · C = 68,61%, H = 7,04%, F = 4,02%, S = 13,57% fundet: C = 68,37%, H * 7,00%, F = 4,08%, S = 13,56%.
Eksempel 5
17- (Ethylthio) -9-fluor-118-hydroxy-17- (phenylthio) androsta-20 -1,4-dien-3-on, isomer B
A) llft-Acetyloxy-17,17-bis (phenylthio) -9-fluorandrosta-l,4--dien-3-on
En opløsning af 8,5 g 118-acetyloxy-9-fluorandrosta--1,4-dien-3,17-dion (se eksempel 3A) i 60 ml tør dichlorme-25 than og 60 ml iseddike omrøres med 8,0 ml thiophenol og 1,5 ml bortrifluoridetherat ved stuetemperatur under nitrogen i 3,5 timer. Den herved fremkomne opløsning fortyndes med dichlormethan, vaskes med vand, mættet natriumbicarbonat og vand, tørres over vandfrit Na2S0^ og inddampes i vakuum. Den gummiagtige remanens 30 opløses i 7:3 chloroform/hexan og chromatograferes på en 100 g silicagelsøjle, idet der elueres successivt med chloroform/hexan (7:3), chloroform, chloroform/ethylacetat (9:1) og chloro-form/methanol (9:1), hvilket giver 4,8 g uomsat Ιΐβ-acyloxy--9-fluorandrosta-l,4-dien-3,17-dion, 3,0 g overomsat steroi-35 dalprodukt og 1,5 g af den i overskriften anførte forbindelse
DK 165838B
I 16
O
med smp. 233-235°C og med spektraldata i overensstemmelse med den angivne benævnelse.
B) 113-Acetyloxy-9-fluor-17-(phenylthio)androsta-1,4,16-trien--3-on 5 En suspension af 1/5 g 113-acetyloxy-17,17-bis(phenyl thio) -9-fluorandrosta-l,4-dien-3-on i 25 ml tør diethylbenzen omrøres ved 185-190°C (oliebadstemperatur) i 1,0 time. Suspensionen bliver gradvis en homogen opløsning under opvarmningen, ' og den herved fremkomne opløsning afkøles til 0°C. Det faste 10 stof, som herved udfældes, filtreres fra og tørres i vakuum, hvilket giver 0,9 g af den i overskriften anførte forbindelse, som har smp. 228-229°C og udviser spektraldata i overensstemmelse med benævnelsen.
Filtratet chromatograferes på en 25 g silicagelsøjle, 15 idet der elueres successivt med 1:1 chloroform/hexan og 1:9 chloroform/ethylacetat, hvorved fås 0,25 g yderligere af den i overskriften angivne forbindelse.
C) 113-Acetyloxy-17-(ethylthio)-9-fluor-17-(phenylthio)androsta-1, 4-dien-3-on, isomer B
20 En opløsning af 1,0 g ll|3-acetyloxy-9-fluor-17-(phenyl thio) androsta-1,4,16-trien-3-on, 12 ml tør dichlormethan og 0,5 ml ethanthiol afkøles til -10°C under nitrogen. Derpå tilsættes bortrifluoridetherat. Opløsningen omrøres ved -10°C under nitrogen i 2,5 timer. Den herved fremkomne opløsning for-25 tyndes med dichlormethan, vaskes med mættet natriumbicarbonat og vand, tørres over vandfrit Na2S0^ og inddampes i vakuum, hvilket giver et skumformet fast stof. Dette opløses i chloroform og chromatograferes på to i forvejen overtrukne silica-gel-TLC-plader (E. Merck 20 cm x 20 cm x 2 mm, 1:4 ethylace-30 tat/chloroform til udvikling), hvorved fås 800 mg svagt uren forbindelse af den i overskriften angivne natur. Denne krystalliseres fra ethylacetat/hexan, hvilket giver 500 mg af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 145-148°C og med spektraldata i overensstemmelse med benævnelsen.
35
O
17
DK 165838B
D) 17-(Ethylthio)-9-fluor-113-hydroxy-17-(phenylthio)androsta--l,4-dien-3-on, isomer B
En strøm af nitrogen bobles gennem en opløsning af 545 mg ll|3-acetyloxy-173-(ethylthio)-9-fluor-17-(phenylthio)-5 androsta-1,4-dien-3-on i en blanding af 30 ml tetrahydrofuran, 15 ml methanol og 1,0 ml vand i 15 minutter. Derpå tilsættes 1,2 ml 12%'s natriumhydroxid. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur under nitrogen i 1,5 timer. Den herved fremkomne opløsning syrnes med eddikesyre, og opløsningsmidlet afdampes i 10 vakuum, hvilket giver et fast stof. Dette skylles med en lille mængde vand, og filtreres. Det faste stof omkrystalliseres fra acetone/hexan, hvilket giver 370 mg af en analytisk prøve med smp. 263-264°C under sønderdeling og med spektraldata i overensstemmelse med den ovenfor anførte benævnelse.
15 Analyse, beregnet for C27H33F02S2: C = 68,61%, H = 7,04%, F * 4,02%, S = 13,57% fundet: C = 68,73%, H = 6,81%, F = 4,04%, S = 13,52%.
Eksempel 6.
20 17-(Butylthio)-17-(ethylthio)-9-fluor-llg-hydroxyandrosta--l,4-dien-3-on A) 113-Acetyloxy-17-(butylthio)-17-(ethylthio)-9-fluorandrosta-1 ,4-dien-3-on
En opløsning af 700 mg llfi-acetyloxy-17-(ethylthio)-9--fluorandrosta-1,4,16-trien-3-on (se eksempel 4C) og 271 mg n-butanthiol afkøles og omrøres i et bad ved -40 til -45°C, og der tilsættes 0,3 ml destilleret bortrifluoridetherat. Efter 2,0 timer ved -40 til -45°C opvarmes opløsningen gradvis til 10°C i løbet af 1,5 timer. Derpå fortyndes blandingen med di-30 chlormethan, Vaskes successivt med en mættet natriumbicarbo-natopløsning og mættet saltvand, tørres (vandfrit MgS04) og inddampes, hvilket giver den rå, i overskriften anførte forbindelse. Dette materiale chromatograferes over en søjle af 20 g silicagel, idet søjlen elueres med chloroform/hexanblan-35 dinger (1:1 og 1:4) chloroform og chloroform/ethylacetat (95:5),
O
DK 165838 B
18 hvilket giver 700 mg af den i overskriften angivne forbindelse. Undersøgelse af nmr-spektret og TLC-opførslen viser, at dette materiale er forurenet med en betydelig mængde af udgangssteroidet, som er vanskeligt at adskille fra den mere 5 polære isomere af produktet under brug af de her undersøgte TLC-systemer. Delvis fraskillelse af de to 17-isomere opnås dog under disse TLC-betingelser.
B) 17-(Butylthio)-17-(ethylthio)-9-fluor-llg-hydroxyandrosta--1,4-dien-3-on 10 925 mg 113-acetyloxy-17-(butylthio)-17-(ethylthio)-9- -fluorandrosta-l,4-dien-3-on opløses i en blanding af 7 ml methanol og 20 ml tetrahydrofuran. Opløsningen omrøres, gen-nemskylles med nitrogen, og der tilsættes 3,0 ml 3,0 molær natriumhydroxid. Efter 2 timer tilsættes et lille overskud af 15 eddikesyre, og blandingen koncentreres derpå i vakuum. Den fortyndes med 150 ml vand og ekstraheres med chloroform. Chloro-formekstrakterne vaskes med vand, tørres (vandfrit MgSO^) og inddampes, hvilket giver 870 mg af den i overskriften anførte forbindelse. Undersøgelse af denne forbindelses nmr-spek-· 20 trum og opførsel ved TLC viser tilstedeværelsen af noget 17-(ethylthio)-9-llp-hydroxyandrosta-l,4,16-trien-3-on og to 17-stereoisomere af den i overskriften anførte forbindelse. Materialet sættes på fire 2,0 mm Merck silicagelplader, og pladerne fremkaldes to gange med chloroform/ethylacetat 25 (7:3). Produkterne fra den Øverste tredjedel og de underste to tredjedele af det brede bånd isoleres hver for sig ved ekstraktion med chloroform/methanol (3:1), hvilket giver henholdsvis 340 og 527 mg faste stoffer. En enkelt krystallisation af de 340 mg fast stof fra ethylacetat/hexan (1:1) og 30 tørring (100°C, 0,3 mm Hg, 20 timer) giver en analytisk prøve af den i overskriften anførte forbindelse (281 mg) med smp. 118-125°C og med spektraldata i overensstemmelse med den angivne benævnelse.
Analyse, beregnet for C25H37F02S2: 35 C = 66,33%, H = 8,24%, F = 4,20%, S = 14,16% fundet: C = 66,10%, H = 8,19%, F = 4,01%, S = 13,98%.
O
19
DK 165838B
Eksempel 7 17a-(Ethylthio)-9-fluor-ll&-hydroxy-17-(methylthio)androsta--1,4-dien-3-on A) 118-Acetyloxy-17a-(ethylthio)-9-fluor-ll-hydroxy-17-(me- 5 thylthio)androsta-1,4-dien-3-on
En opløsning af 2,1 g ll£}-acetyloxy-9-f luor-17-(methylthio) androsta-1,4,16—trien-3-on i 45 ml tør dichlormethan indeholdende 1,5 ml tør ethanthiol afkøles i et bad ved ca. -40°C (acetonitril-tørisbad), og der tilsættes 1,5 ml bortrifluorid-10 etherat. Efter 2,0 timer ved ca. -40°C læskes reaktionsblandingen ved tilsætning af en 10%'s natriumcarbonatopløsning under kraftig omrøring ved den lave temperatur. Blandingen opvarmes derpå til stuetemperatur, fortyndes med vand, og eks-traheres med chloroform. Chloroformekstrakterne kombineres, va-15 skes med vand, tørres (vandfrit MgSO^) og inddampes, hvilket giver den i overskriften anførte forbindelse i kvantitativt udbytte (2,38 g). Krystallisation af dette faste stof fra aceto-ne/hexan giver en analytisk prøve på 1,8 g med smp. 170-172°C og med spektraldata i overensstemmelse med den ovenfor anfør-20 te benævnelse.
B) 17a-(ethylthio)-9-fluor-llg-hydroxy-17-(methylthio)androsta-1 ,4-dien-3-on
En opløsning af 1,85 g ll|3-acetyloxy-17a-(ethylthio) --9-fluor-17-(methylthio)androsta-1,4-dien-3-on i en blanding 25 af 15 ml methanol og 15 ml tetrahydrofuran omrøres med 2,5 ml 3 molær natriumhydroxidopløsning i 1,5 timer. Et moderat overskud af eddikesyre tilsættes derpå, og blandingen koncentreres i vakuum til en opslæmning på ca. 10 ml. Denne fortyndes med iskoldt vand, det herved udfældede faste stof isoleres 30 ved filtrering, vaskes med vand og tørring, hvilket giver 1,62 g af den i overskriften anførte forbindelse. Krystallisation af denne fra acetone/hexan giver 1,25 g analytisk prøve med smp. 218-220°C, som størkner igen og herved smelter påny ved 261-265°C under sønderdeling og misfarvning.
35 0
Analyse, beregnet for c22H3iF02S2: C = 64,35%, H = 7,61%, F = 4,63%, S = 15,62% fundet: C = 64,57%, H = 7,61%, F = 4,85%, S = 15,59%.
20
DK 165838B
5 Eksempel 8 17β-(Ethylthio)-9-fluor-llB-hydroxy-17- (methylthio)androsta- l,4-dien-3-on A) 113-Acetyloxy-173-ethylthio-9-fluor-17- (methylthio)andro-sta-l,4-dien-3-on 10 En opløsning af 1,01 g (2,5 mmol) 113-acetyloxy-17- -(ethylthio)-9-fluorandrosta-1,4,16-trien-3-on i 15 ml tør di-chlormethan og 3,4 ml af en opløsning af methylmercaptan i dichlormethan (1,82 g i 10 ml tør dichlormethan) afkøles til ca. -40°C (acetonitril-tørisbad) under nitrogen. 0,7 ml Bor-15 trifluoridetherat tilsættes derpå. Opløsningen omrøres ved ca. -40°C i nitrogen i 3 timer, læskes med en mættet natriumbi-carbonatopløsning ved -40°C under kraftig omrøring, fortyndes med chloroform, vaskes med vand, tørres over vandfrit Na2S0^ og inddampes i vakuum, hvilket giver 1,0 g af den i overskrif-20 ten angivne forbindelse med smp. 185-186°C og med spektraldata i overensstemmelse med den angivne benævnelse.
B) 17β-(Ethylthio)-9-fluor-113~hydroxy-17-(methylthio)andro-sta-1,4-diøn-3-on
En strøm af nitrogen bobles gennem en opløsning af 25 1,0 g 113-acetyloxy-173-(ethylthio)-9-fluor-17-(methylthio)an-drosta-1,4-dien-3-on i en blanding af 30 ml tetrahydrofuran, 25 ml methanol og 2 ml vand i 15 minutter. 2,5 ml 12%'s natriumhydroxid tilsættes derpå. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur under nitrogen i 2 timer, syrnes med eddikesyre og inddam-30 pes i vakuum, hvilket giver en opslæmning. Denne genopløses i chloroform, vaskes med vand, tørres over vandfrit Na2S0^ og inddampes i vakuum, hvorved fås 155 mg af den i overskriften angivne forbindelse. Krystallisation fra acetone/hexan g'iver 710 mg analytisk prøve med smp. 258-259°C under sønderdeling 35 og med spektraldata i overensstemmelse med den angivne benævnelse.
Analyse, beregnet for C22H31F02S2: C = 64,35%, H = 7,61%, F = 4,63%, S = 15,62% fundet: C = 64,57%, H = 7,42%, F = 4,79%, S = 15,65%.
O
21
DK 165838B
5 Eksempel 9 17a-(Ethylthio) -ll|3-hydroxy-17- (methylthio)androsta-1,4-dien--3-on A) 118-Hydroxy-17-(methylthio)androsta-1,4,16-trien-3-on
En suspension af 2,6 g 113-hydroxy~17,17-bis(methyl-10 thio)androsta-1,4-dien-3-on i 120 ml tør diethylbenzen koges under tilbagesvaling i 1,0 time i et bad ved ca. 200°C. Den herved fremkomne opløsning afkøles derpå til stuetemperatur og derefter i isbad, hvorved fås den i overskriften anførte forbindelse som 2,1 g nåle efter filtrering og vask med hexan.
15 Filtratet chromatograferes derpå på en søjle af 30 g silica-gel, hvilket giver yderligere 100 mg produkt. Det totale udbytte udgør således 2,2 g produkt, som har smp. 240-241°C under sønderdeling og med et nmr-spektrum i overensstemmelse med den ovenfor anførte benævnelse.
20 B) 17a-(Ethylthio)-llft-hydroxy-17-(methylthio)androsta-1,4--dien-3-on
En suspension af 1,0 g lip-hydroxy-17-(methylthio)androsta-1, 4 ,16-trien-3-on i 70 ml dichlormethan indeholdende 1,12 g svarende til 1,36 ml ethanthiol afkøles og omrøres i et bad 25 ved -78°C (acetone-tøris), og der tilsættes 860 mg svarende til 0,76 ml bortrifluoridetherat. Efter 2,0 timer læskes reaktionsblandingen ved tilsætning af en opløsning af 2,0 natriumhydroxid i 30 ml methanol/vand (1:1) under kraftig omrøring. Blandingen opvarmes derpå til stuetemperatur, fortyndes med 50 ml 30 20%'s saltsyre og ekstraheres med chloroform. Chloroformopløs ningen vaskes med en fortyndet natriumcarbonatopløsning og med vand, tørres (vandfrit MgSO^), inddampes, og remanensen chromatograferes på en søjle af 20 g silicagel, idet der elueres med chloroform, og chloroform/ethylacetat (9:1) for at fjerne noget 35 17-keton, som er til stede. Den herved opnåede i overskriften angivne forbindelse (1,03 g) krystalliseres fra ethylacetat/-
O
22
DK 165838B
hexan og tørres (75°C, 0,3 mm Hg, 17,0 timer), hvilket giver 850 mg analytisk prøve af den i overskriften anførte forbindelse med smp. 176-178°C og med spektraldata i overensstemmelse med benævnelsen.
5 Analyse, beregnet for C22H32°2S2: C = 67,30%, H = 8,22%, S = 16,33% fundet: C = 67,54%, H = 7,92%, S = 16,26%.
Eksempel 10 10 173- (Ethylthio) -llft-hydroxy-17- (methylthio) androsta-1,4-dien-3-on A) 17- (Ethylthio) -Ιΐβ-hydroxyandrosta-1,4,16-trien-3-on
En suspension af 4,4 g 17,17-bis(ethylthio)-113-hydroxy-androsta-l,4-dien-3-on (se eksempel 2) i 100 ml tør diethylben-zen omrøres ved 190-195°C (oliebadstemperatur) i 1,5 timer. Sus-15 pensionen giver en opløsning i løbet af opvarmningen. Den fremkomne opløsning afkøles til 0°C. Det herved udfældede faste stof filtreres fra og tørres i vakuum, hvilket giver 3,0 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 216-218°C og med spektraldata i overensstemmelse med benævnelsen.
20 Filtratet chromatografe'res på en 50 g silicagelsøjle, idet der elueres successivt med 1:1 chloroform/hexan og 9:1 chlo-roform/ethylacetat, hvilket giver yderligere 0,5 g af den i overskriften anførte forbindelse.
B) 17β- (Ethylthio) -llg-hydroxy-17“ (methylthio) androsta-1,4-dien- 25 -3-on
En suspension af 1,0 g 17-(ethylthio)-113-hydroxyandro-sta-1,4,16-trien-3-on i 30 ml tør dichlormethan og 1,5 ml af en opløsning af 1,5 g methylmercaptan i 10 ml tør dichlormethan afkøles til ca. -78°C (tøris-acetonebad) under nitrogen. 0,4 ml 30 Bortrifluoridetherat tilsættes derpå, og suspensionen bliver gradvis til en opløsning. Denne opløsning omrøres ved -78°C under nitrogen i 5 timer, læskes med 5 ml af en opløsning af natriumhydroxid i methanol (0,2 g natriumhydroxid i 40 ml methanol) ved ca. -70°C under kraftig omrøring, fortyndes med chlo-roform og hældes i vand. Chloroformopløsningen skilles fra, tørres over vandfrit Na2S0^ og.inddampes i vakuum, hvilket gi-
O
23
DK 165838B
ver 1,1 g af et skumagtigt fast stof. Et forsøg i lille skala under anvendelse af 100 mg 17-(ethylthio)-113-hydroxy-androsta--1,4,16-trien-3-on giver 100 mg materiale, som er identisk med hensyn til TLC og nmr. Disse to kombineres, opløses i chloroform 5 og chromatograferes på en 25 g silicagelsøjle, idet der elueres successivt med chloroform og 5:95 ethylacetat/chloroform, hvilket giver 1,05 g af den i overskriften angivne forbindelse. Krystallisation fra acetone/hexan giver 850 mg analytisk prøve med smp. 208-210°C og med spektraldata i overensstemmelse med io den angivne benævnelse.
Analyse, beregnet for C22H32°2S2: C = 67,30%, H = 8,22%, S « 16,33% fundet: C = 67,42%, H = 8,36%, S = 16,34%.
15
Eksempel 11 (11β,17a)-17-(Butylthio)-9-fluor-ll-hydroxy-17- (methylthio)an-drost-1,4-dien-3-on
En suspension af 696 mg (2 mmol) 9-fluor-118-hydroxy-20 -17-(methylthio)androsta-1,4,16-trien-3-on i 20 ml tør dichlor- methan og 2,14 ml (20 mmol) 1-butanthiol afkøles til -78°C (acetone-tørisbad) under nitrogen. 0,5 ml Bortrifluoridetherat tilsættes derpå. Suspensionen bliver gradvis en homogen opløsning. Opløsningen omrøres ved ca. -70°C under nitrogen i 25 4 timer, læskes med 2,5 ml 5%'s natriumhydroxid i methanol ved den lave temperatur under kraftig omrøring, fortyndes med chloroform, vaskes med vand, tørres over vandfrit Na2S0^ og inddampes i vakuum til et skumformet fast stof. Dette opløses i chloroform og chromatograferes på to forovertrukne silica-30 gel-TLC-plader (20 cm x 20 cm x 2 mm, fremkaldelse med 1:4 ethylacetat/chloroform) , hvorved isoleres 460 mg (udbytte 52,4%) af den i overskriften anførte forbindelse, som er TLC-homogen. Krystallisation fra acetone/hexan giver 370 mg (udbytte 42,2%) af en analytisk prøve med smp. 188-190°C og med spektraldata 35 i overensstemmelse med den anførte benævnelse.
Analyse, beregnet for C24H25SO2S2: C = 65,71%, H = 8,04%, F = 4,33%, S = 14,62% fundet: C = 65,89%, H = 8,05%, F = 4,27%, S = 14,44%.
O
24
DK 165838B
5 Eksempel 12 (113,173)-9-Fluor-ll-hydroxy-17-(methylthio)-17-(propylthio)-androst-1,4-dien-3-on A) 113“Acetyloxy-9-fluor-173~(methylthio)-17-(propylthio)an- drosta-1,4-dien-3-on 10 En opløsning af 500 mg (1,28 mmol) 113-acetyloxy-9- -fluor-17-(methylthio)androsta-1,4,16-trien-3-on og 1,5 ml 1-propanthiol i 15 ml tør dichlormethan afkøles til -78°C (ace-tone-tørisbad) under nitrogen. 0,32 ml bortrifluoridetherat tilsættes derpå. Opløsningen omrøres ved ca. -78°C i 6 timer, læ-15 skes med 2 ml natriumhydroxid i methanol (2 gi 30 ml methanol) ved -78°C, fortyndes med chloroform, vaskes med vand, tørres over vandfrit Na2S0^ og inddampes i vakuum, hvorved fås et skum. nmr-Spektret indicerer, at der foreligger ca. 30-40% uomsat udgangssteroid. Idet dette anvendes som udgangsmate-20 riale, gentages forsøget som ovenfor beskrevet med de samme mængder reagenser under de samme betingelser, hvorved fås 550 mg (udbytte 92,1%) TLC-homogen forbindelse af den i overskriften anførte art og med spektraldata i overensstemmelse herned.
25 (113,173)-9-fluor-ll-hydroxy-17-(methylthio)-17-(propylthio)- androst-l,4-dien-3-on
En strøm af nitrogen bobles gennem en opløsning af 550 mg (1,18 mmol) 113-acetyloxy-9-fluor-173** (methylthio)-17--(propylthio)androsta-1,4-dien-3-on i en blanding af 30 ml 30 tetrahydrofuran, 20 ml methanol og 1,0 ml vand i 15 minutter.
1,2 ml 12%'s natriumhydroxid tilsættes derpå. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur under nitrogen i 1,0 time, syrnes med eddikesyre og inddampes i vakuum, hvilket giver en opslæmning. Denne fortyndes med chloroform, vaskes med vand, 35 tørres over vandfrit Na2S0^ og inddampes i vakuum, hvilket giver en lidt uren forbindelse som anført i overskriften. Den- 25
O
DK 165838 B
ne opløses i 9:1 chloroform/hexan og chromatograferes på en 15 g silicagelsøjle, idet der elueres med 9:1 chloroform/hexan og chloroform, hvorved fås 460 mg (udbytte 91,8%) af et TLC--homogent materiale. Krystallisation fra ethylacetat/hexan 5 giver 380 mg (udbytte 75,8%) af en analytisk prøve med smp. 194-197°C og med spektraldata i overensstemmelse med denne benævnelse.
Analyse, beregnet for C23H33F02S2: C = 65,05%, H = 7,83%, F = 4,47%, S = 15,10% 10 fundet: C = 64,91%, H = 7,63%, F = 4,47%, S = 15,05%.
Eksempel 13 (118,17a)-9-Fluor-ll-hydroxy-17-((1-methylethvl)-thio)-17--(methylthio)androsta-1,4-dien-3-on 15 Til en omrørt opløsning af 2,26 g 118-acetyloxy-9-fluor- -17-methylthioandrosta-l,4-dien-3-on i 90 ml tør CH2C12, der holdes ved -78°C, tilsættes 3 ml isopropylthiol efterfulgt af 2 ml BF3:Et20 (^-atmosfære). Opløsningen holdes ved -78°C i 7 timer, hvorefter den læskes med 5% NaOH. Produktet ekstra-20 heres med 4 x 50 ml portioner af EtOAc. Inddampning af de tørrede EtOAc-ekstrakter giver en olie, der bliver fast efter behandling med EtOAc/ether. Udbytte 1,5 g. HPLC (C^gp-Bonda-pak) 19,52 minutters retentionstid, 94%.
Til en opløsning af 0,8 g af det ovenfor anførte acetat 25 i 20 ml MeOH og 10 ml THF tilsættes 10 ml 3 N NaOH (^-atmosfære) . Blandingen omrøres natten over, inddampes delvis, og produktet fældes med vand. Det herved fremkomne faste stof filtreres fra, vaskes med vand og krystallisere fra EtOAc, hvilket giver 0,6 g produkt med smp. 285-287°C.
30 Den antiinflammatoriske aktivitet af forbindelserne med formlen I demonstreres ved forsøget med crotonolie/H2S04-fremkaldt rottehudsødem.
Ved forsøget med crotonolie/H2S04-fremkaldt rottehudsødem måles evnen af et steroid til at inhibere ødemdannelse 35 fremkaldt af crotonolie/H2S04 på ryggen af en rotte. Steroiderne påføres topisk 2 timer før påføringen af crotonolie/-H2S04. 3 Timer efter påføringen af crotonolie/H2S04 udskæres
DK 165838 B
26 stederne på ryggen, vægtene bestemmes, og der foretages en sammenligning mellem steroidbehandlede steder og steder behandlet med bærestof-kontrol.
De opnåede resultater fremgår af den følgende tabel.
DK 165838B
27 0)
AJ
U bO o 3. m i-ι vo o m
O ro <J- <N
w *«e 0 O.
X, o σ> cn «o <~i u »-i o n -i n ε ··* 0) w •O o < O' -i oi o n ineoon
s Ό CM vO in lO CM in ΓΊ CM CM CM
<j- C
OO ΙΠ Γ^. rH <J- 03 IN θ' Γ'
OT ID Ό ·} O Ό t—I CM 1 I
CM Ό X 0) \ > _ a> o o M-l bOi-1 <f
.-< C O *H
c V-i o 0) O mo m <t Is o in u j] n m r·» vo cm ό ή cn
O "-I
h -S
o c w o <f
vj CO
dP
n
X
en X O
Oi OXX XXX O X X X
CM
K «η \ - “y-i 10“^ —^- m m in in tn in m in m
/ / \ mxxxxx XX X X
Ή / \ CM X CM CM CM CM CM CMCJlOVD
κ V. /-\ oi υουυυυ υ m o u
\ Λ uA OT OT OT OT OT OT OT O) ^N OT OT
I \ ~ / a ca. s o. xa<o.
2 / \\ OT
\\ / in in in in
Λ m ro ro en ro m XXXX
n ^ X X X X X X
o Di υυοουυ υυυο
OT OT OT OT OT OT OT M OT OT OT
I I I i * ta. o o. o ca. α CéP En X b. b. X X bi b, tu tu c to X o td ,-1 ro O' t—I CMO-cj-in

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 17,17-bis(substitueret thio)-3-ketoandrostenforbindelser med formlen I 5 Ri x S2 H0^Xl.R3
10 Rc r4 hvori de stiplede linier betegner fakultative bindinger, R^ 15 og R2/ der kan være ens eller forskellige, betyder en lige-kædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-12 carbonatomer eller en phenylgruppe, R3 betyder et hydrogenatom, en hy-droxygruppe eller en alkoxygruppe med 1-12 carbonatomer, R4 betyder et hydrogen- eller fluoratom, og R5 betyder et hydr-20 ogen- eller fluoratomf kendetegnet ved, at man a) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori R^ og R2 er forskellige grupper, omsætter en forbindelse med formlen V 25 f1 *3 30 0 *4 hvori de stiplede linier, Rlf R3, R4 og R5 har den ovenfor angivne betydning, og R6 betyder en eventuelt beskyttet β-hydroxymethylengruppe, med en forbindelse med formlen VI 35 R2-SH (VI) hvori R2 er valgt blandt de samme grupper som R! således, DK 165838 B at den ikke er identisk med R^ i formlen V, i nærværelse af en Lewis-syre, såsom bortrifluoridetherat, hvorefter en eventuel ll-hydroxybeskyttelsesgruppe fjernes eller b) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, 5 hvori Rx og R2 er ens grupper, omsætter en forbindelse med formlen II /W"1 io (II) R4 hvori de stiplede linier, R3, R4, R5 og R6 har den ovenfor 15 angivne betydningt med en forbindelse med formlen III Rl“SH (III) hvori Ri har den ovenfor angivne betydning, i nærværelse af en Lewis-syre og et organisk opløsningsmiddel under en indifferent atmosfære, hvorefter en eventuel ll-hydroxybeskyttel-20 sesgruppe fjernes, eller en således fremstillet forbindelse med formlen I, hvori R3 betyder en hydroxygruppe, og som er mættet i 15,16-stillingen, underkastes en dehydratisering til fremstilling af en tilsvarende, i 15,16-stillingen ethylenisk 25 umættet forbindelse med formlen I, hvori R3 betyder hydrogen.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen a) gennemføres ved en temperatur mellem -20 og -100’C.
DK372982A 1981-08-20 1982-08-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17,17-bis(substitueret thio)-3-ketoandrostenforbindelser DK165838C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/294,680 US4361559A (en) 1981-08-20 1981-08-20 Antiinflammatory 17,17-bis (substituted thio) androstenes
US29468081 1981-08-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK372982A DK372982A (da) 1983-02-21
DK165838B true DK165838B (da) 1993-01-25
DK165838C DK165838C (da) 1993-06-21

Family

ID=23134474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK372982A DK165838C (da) 1981-08-20 1982-08-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17,17-bis(substitueret thio)-3-ketoandrostenforbindelser

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4361559A (da)
EP (1) EP0073026B1 (da)
JP (1) JPS5841900A (da)
KR (1) KR890000678B1 (da)
AT (1) ATE18671T1 (da)
AU (1) AU564228B2 (da)
CA (1) CA1213270A (da)
CS (1) CS235959B2 (da)
DD (3) DD211567A5 (da)
DE (1) DE3269987D1 (da)
DK (1) DK165838C (da)
ES (3) ES8308336A1 (da)
FI (1) FI78916C (da)
GR (1) GR76251B (da)
HU (1) HU187783B (da)
IE (1) IE53732B1 (da)
IL (1) IL66564A (da)
NO (1) NO159601C (da)
NZ (1) NZ201343A (da)
PH (2) PH18594A (da)
PL (2) PL244113A1 (da)
PT (1) PT75442B (da)
SU (1) SU1189353A3 (da)
ZA (1) ZA825260B (da)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4447363A (en) * 1982-07-07 1984-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Androstene-17-dithioketals
US4435326A (en) * 1982-09-09 1984-03-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates useful in the preparation of 17,17-bis(substituted thio)androstenes
US4420428A (en) * 1982-12-27 1983-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 16-Ketoandrostene-17-dithioketals
US4427592A (en) * 1983-01-31 1984-01-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Androstene-17-dithioketals
US4481144A (en) * 1984-02-03 1984-11-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 17-Substituted thia-17-alkyl(or alkenyl or alkynyl)androstenes
US4499021A (en) * 1984-04-12 1985-02-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. 17β(Substituted thio)-16-ketoandrostene-17α..-carboxylic acid derivatives
US4529548A (en) * 1984-05-07 1985-07-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. 17β-(substituted thio)androstenes
US4528138A (en) * 1984-06-20 1985-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. 16-Keto-17-substituted thia-17-alkyl(or alkenyl or alkynyl) androstenes
US4529547A (en) * 1984-06-20 1985-07-16 E.R. Squibb & Sons, Inc. 17-(substituted thio)-17-(substituted dithio)androstenes
US4891367A (en) * 1987-04-22 1990-01-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors
US4868168A (en) * 1987-11-13 1989-09-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid ointment formulation
US4868169A (en) * 1987-11-13 1989-09-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid cream formulation
US5016635A (en) * 1988-11-29 1991-05-21 Sigmedics, Inc. Of Delaware Control of FNS via pattern variations of response EMG
US4883792A (en) * 1989-01-17 1989-11-28 Peter Timmins Steroid cream formulation
GB9103824D0 (en) * 1991-02-23 1991-04-10 Fisons Ag Formulation
IE922301A1 (en) * 1991-07-25 1993-01-27 Squibb & Sons Inc Selective thioketalization process, process for preparing¹thioenol ethers from thioketals, and process for the¹preparation of thioketals
DE4235220A1 (de) * 1992-10-13 1994-06-16 Schering Ag Gestagen wirksame 19,11ß-überbrückte 4-Estrene
DK0675897T3 (da) * 1992-12-24 1998-01-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Nye steroider
US5344651A (en) * 1993-07-23 1994-09-06 The Procter & Gamble Company Cyproterone acetate thioacetate
US5439901A (en) * 1993-07-23 1995-08-08 The Procter & Gamble Company Cyproterone thiopivalate

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2840577A (en) * 1956-12-21 1958-06-24 Searle & Co 17-thio derivatives of estratrien-3-ol and of estratetraen-3-ol
US2949477A (en) * 1959-03-04 1960-08-16 Searle & Co 1, 3, 17-triacetoxyestra-1, 3, 5(10), 16-tetraene and congeners
US4094840A (en) * 1977-05-12 1978-06-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 17-Alkylthio (and arylthio) androsteno[16α,17α-b]benzodioxin-3-ones
US4091036A (en) * 1977-05-12 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. 17-Alkylthio (and arylthio)-1',2',3',4'-tetrahydroandrosteno [16 α, 17 α-b]naphthalenes and derivatives
US4133811A (en) * 1978-02-17 1979-01-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. 13-Alkylthio (and arylthio)-11,17-epoxy-17-methyl-18-norandrostenes
US4146538A (en) * 1978-02-27 1979-03-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 17-Alkylthio (and arylthio) androsteno[17α,16α-b]benzopyran-3-ones and [16α,17α]naphthopyran-3-ones

Also Published As

Publication number Publication date
PL237936A1 (en) 1984-02-13
AU8631882A (en) 1983-02-24
FI822890L (fi) 1983-02-21
GR76251B (da) 1984-08-04
SU1189353A3 (ru) 1985-10-30
US4361559A (en) 1982-11-30
DD211567A5 (de) 1984-07-18
PT75442B (en) 1985-01-04
PT75442A (en) 1982-09-01
ATE18671T1 (de) 1986-04-15
IE821951L (en) 1983-02-20
PH18594A (en) 1985-08-12
PH19857A (en) 1986-07-22
ES521952A0 (es) 1984-07-01
HU187783B (en) 1986-02-28
ES8406505A1 (es) 1984-07-01
FI78916C (fi) 1989-10-10
EP0073026A1 (en) 1983-03-02
IL66564A0 (en) 1982-12-31
CA1213270A (en) 1986-10-28
DD215556A5 (de) 1984-11-14
ZA825260B (en) 1983-05-25
IL66564A (en) 1986-03-31
JPH035400B2 (da) 1991-01-25
KR890000678B1 (ko) 1989-03-24
NO159601C (no) 1989-01-18
IE53732B1 (en) 1989-02-01
ES515110A0 (es) 1983-08-16
NO159601B (no) 1988-10-10
KR840001183A (ko) 1984-03-28
ES521951A0 (es) 1984-07-01
ES8406506A1 (es) 1984-07-01
FI822890A0 (fi) 1982-08-19
EP0073026B1 (en) 1986-03-19
CS235959B2 (en) 1985-05-15
NO822823L (no) 1983-02-21
DK165838C (da) 1993-06-21
DE3269987D1 (en) 1986-04-24
PL141303B1 (en) 1987-07-31
NZ201343A (en) 1985-08-16
PL244113A1 (en) 1984-05-21
ES8308336A1 (es) 1983-08-16
AU564228B2 (en) 1987-08-06
DK372982A (da) 1983-02-21
JPS5841900A (ja) 1983-03-11
DD215086A5 (de) 1984-10-31
FI78916B (fi) 1989-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4361559A (en) Antiinflammatory 17,17-bis (substituted thio) androstenes
US4133811A (en) 13-Alkylthio (and arylthio)-11,17-epoxy-17-methyl-18-norandrostenes
US4146538A (en) 17-Alkylthio (and arylthio) androsteno[17α,16α-b]benzopyran-3-ones and [16α,17α]naphthopyran-3-ones
US4094840A (en) 17-Alkylthio (and arylthio) androsteno[16α,17α-b]benzodioxin-3-ones
EP0112758B1 (en) 16-ketoandrostene-17-dithioketals
HU186020B (en) Process for preparing halogenated corticoid derivatives
US4265815A (en) 17-(Substituted thio)androst-4-ene[16,17,-b]-[1,4]benzodioxin-3-ones
US4427592A (en) Androstene-17-dithioketals
JP3037508B2 (ja) プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの新規な置換された１６−メチルステロイド誘導体、それらの製造法、それらの１６−メチレンステロイドの製造への用途及び新規な中間体
EP0161187B1 (en) 17 beta-(substituted thio) androstenes
US4447363A (en) Androstene-17-dithioketals
EP0095749B1 (en) 17-spiroandrostenes
EP0165526B1 (en) 17-(substituted thio) 17-(substituted dithio) androstenes
US4113722A (en) Steroidal[16α,17-b]benzodioxins
US3056810A (en) 3-thio and 3-mercapto-testosterones
GB1603911A (en) Steroidal (16,17-b)benzodioxins
JPS604200A (ja) プレグナン系ステロイド化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed