SU1189353A3 - Способ получени 3- кетоандростенов - Google Patents
Способ получени 3- кетоандростенов Download PDFInfo
- Publication number
- SU1189353A3 SU1189353A3 SU823480340A SU3480340A SU1189353A3 SU 1189353 A3 SU1189353 A3 SU 1189353A3 SU 823480340 A SU823480340 A SU 823480340A SU 3480340 A SU3480340 A SU 3480340A SU 1189353 A3 SU1189353 A3 SU 1189353A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- chloroform
- solution
- mixture
- methylthio
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 2
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 24
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 15
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 11
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 6
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- IQUXBKUKXDWZLA-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 IQUXBKUKXDWZLA-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- WUKZBVBRJJSVIP-UQDFGRBUSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-7-methylsulfanyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C[C@]2(C)CCC[C@H]2[C@@H]2C(SC)CC3=CC(=O)C=C[C@]3(C)[C@H]21 WUKZBVBRJJSVIP-UQDFGRBUSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- VWPFYISYYYKCOY-DEPCRRQNSA-N (8r,9s,10r,13r,14s)-10-methyl-13-(methylsulfanylmethyl)-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(CSC)CC2 VWPFYISYYYKCOY-DEPCRRQNSA-N 0.000 description 2
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PWQLZSHJRGGLBC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;carbon dioxide Chemical compound CC#N.O=C=O PWQLZSHJRGGLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- UIYCHXAGWOYNNA-UHFFFAOYSA-N vinyl sulfide Chemical compound C=CSC=C UIYCHXAGWOYNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SUWPBMRDSFTIJI-VMXHOPILSA-N (8S,9S,10R,13R,14S)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15-octahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C[C@@]12C=CC[C@H]1[C@@H]1CCC3=CCC=C[C@]3(C)[C@H]1CC2 SUWPBMRDSFTIJI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- TWWBMGIQTGQMMI-RYWAYVEBSA-N (8r,9s,10r,13r,14s)-10-methyl-13-(phenylsulfanylmethyl)-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CCC3=CC(=O)C=C[C@@]3([C@H]1CC2)C)SC1=CC=CC=C1 TWWBMGIQTGQMMI-RYWAYVEBSA-N 0.000 description 1
- NGYDAURHEQWDMO-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13r,14s)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NGYDAURHEQWDMO-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSIAOZAXBWRFO-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-1-phenyl-4,5-dihydrobenzo[g]indazole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C2=C1C(SC)=NN2C1=CC=CC=C1 JGSIAOZAXBWRFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPLMUNLCSWLXEO-YRAFSLDXSA-N C(C)(=O)OC1[C@@]2([C@]3(C=CC(C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC([C@@]2(C)C1)(SC)SC)=O)C)F Chemical compound C(C)(=O)OC1[C@@]2([C@]3(C=CC(C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC([C@@]2(C)C1)(SC)SC)=O)C)F MPLMUNLCSWLXEO-YRAFSLDXSA-N 0.000 description 1
- 241001448862 Croton Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010058679 Skin oedema Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKNHWWRUTBWVCR-BGJPATFMSA-N [(8S,9R,10S,13S,14S)-9-fluoro-10-methyl-17-methylsulfanyl-3-oxo-7,8,11,12,14,15-hexahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-13-yl]methyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OC[C@@]12C(=CC[C@H]1[C@@H]1CCC3=CC(C=C[C@]3(C)[C@]1(CC2)F)=O)SC OKNHWWRUTBWVCR-BGJPATFMSA-N 0.000 description 1
- NTTOAKRIYXWFLT-SQEGATDGSA-N [(8S,9R,10S,13S,14S)-9-fluoro-10-methyl-3,17-dioxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-13-yl]methyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OC[C@@]12C(CC[C@H]1[C@@H]1CCC3=CC(C=C[C@]3(C)[C@]1(CC2)F)=O)=O NTTOAKRIYXWFLT-SQEGATDGSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanethiol Chemical compound SC1CCCCC1 CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
Abstract
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-КЕТОАНДРОСТЕНОВ общей формулы где R, и RJ - низший алкил, циклогексил , фенил, -:: двойна или проста св зь, R - водород при условии, что R и R2 различные, заключающийс в том, что соединение формулы RI ,х 1 RO. где R, и имеют указанные«значени ; R - ацетильна группа, (Л подвергают взаимодействию с соединением формулы R2-SH, где Rgi имеет указанные значени , причем R itR,, в среде органического растворител в присутствии эфирата трехфтористого бора при температуре от -80 С до комнатной температуры с последующим . сн тием ацетильной группы. эо ;о :o :л из
Description
Изобретение относитс к способу получени новых стероидных соединений , а именно 3-кетоандростенов общей формулы -р где R, и R 2 - низший алкил, циклогексил , фенил; - двойна или проста св зь, R - водород, при условии, что R j и R 2 различные , обладающих ценными фармакологически ми свойствами. Цель изобретени - получение новых стероидных производных, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Пример 1. 17-(Этилтио)-9фтор-11 /3-окси-17- (метилтио) -андроста-1 ., 4-диен-З-он. A.11/3 -Ацетилокси-9-фторандрост 1,4-диен-З,17-дион. Раствор 9-фтор-1Ш-оксиандроста1 ,4-диен-З,17-диона (5,0 г) в смеси уксусной кислоты (60 мл) и уксусног ангидрида (60 мл), содержащего пара толуолсульфокислоту (2,5 г), выдерживают при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавл ют ацетат натТ1ИЯ (2,5 г) и полученную смесь концентрируют в вакууме при 35-40 0. Остаток разбавл ют водой (150 мл)и твердую часть выдел ют фильтрование промывают водой и сушат в вакууме до получени указанного в заглавии соединени в виде твердого продукта (5,0 г) с соответствующими спектрал ными характеристиками. Исследовани (силикагель, хлороформ - этилацетат , 95:5) показали присутствие небольшого количества исходного стероида в качестве единственной заметной примеси. Этот материал используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Образец, перекристаллизованный из смеси ацетон - гексан, плавитс при 173-174 B.11 -Ацетилокси-17, 17-бис(ме тилтио) 9-фторандроста-1 ,4-диен-З-он К раствору 11й-ацетилокси-9фторандроста-1 ,4-диен-З-она (5,0 г) 32 в смеси уксусной кислоты (25 мл) и дихлорметана (25 мл), содержащего метантиол (2,5 мл), добавл ют перегнанный эфират трехфтористого бора (0,5 мл), а затем полученную смесь перемешивают в течение од-, ного часа.. Затем добавл ют воду (150 мл) и экстрагируют хлороформом. Хлороформовый раствор промывают водой, насыщенным раствором NaHCO и водой, сушат над безводным сульфатом магни № выпаривают. Остаток адсорбируют на колонке с силикагелем (30 г). В результате последовательного элюировани колонки смесью хлороформ -.гексан (4:1), хлороформом и смесью хлороформ - этилацетат (95:5 и 9:1) получают прореагировавший стероид, содержащий производные тиола в качестве примесей (3,0 г), указанное в заглавии соединение (1,7 г) и непрореагировавший исходный материал. После кристаллизации 1,7 г материала из смеси ацетон гексан получают 1,2 г материала с т.пл. 220-222 С с соответствующими спектральными характеристиками. С. .Ацетилокси-9-фтор-1 7 (метилтио)-андроста-1,4,16-триен3-он . 11р-Ацетилокси-17, 17-бис-(метилтио ) -9-фторандроста-1 ,4-диен-З-он (1,1 г) суспендируют в сухом дизтилбензоле (30 мл). После кип чени с обратным холодильником в течение 20 мин, полученньй раствор охлаждают , выливают в колонку с силикагелем (15 г) и колонку элюируют последовательно смесью хлороформ - гексан (7:3), хлороформом и смесью хлороформом - зтилацетат (95:5) до выделени указанного в заглавии соединени (900 мг) и 1 1/3-ацетилокси9-фторандроста-1 ,4-диен-З,17-диона ( 120 мг). В результате кристалли-. зации 900 мг материала из смеси этилацетат - гексан получают 800 мг материала с т.пл. 192-194 С с соответствующими спектральными характеристиками. Д. 11/ -Aцeтилoкcи-17-(этилтиo)9-фтop-1 7-(метилтио)-андроста-1,4диен-3-он . К раствору 11/3-ацетилокси-9-фтор17- (метилтио)-андроста-1,4-диен3-она (632 мг) в сухом дихлорметане (20 мл), содержащем сухой этантиол (0,6 мл), добавл ют эфират трехфтористого бора (0,25 мл). Спуст один час, полученную смесь добавл ют к раствору NaHCO} и экстрагирую хлороформом, Хлороформовый раствор промывают водой, сушат над безводным сульфатом магни к выпаривают до получени указанного в заглавии соединени (620 мг), загр зненного небольшим количеством 11/5-ацетилокси-9-фторандроста-1,4диен-3 ,17-диона. Этот материал используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Образец, перекристаллизованный из смеси аце тон :гексан, имеет т.пл. 140-142 С и соответствующий ЯМР-спектр. Е. 17-(Этилтио)-9-фтор-11A-oкcи 17-(мeтилтиo)-aндpocтa-1 ,4-диен3-он . Раствор 11/3-ацетилокси-1 7-(этил тио) - Э-фтор-1 7 - (ме тилтио) -андроста 1,4-диен-З-она (620 мг) в смеси метанола (20 мл) и тетрагидрофуран ( 10 мл) перемешивают в -атмосфере азота с ЗМ водной гидроокисью натри (1,5 мл). Спуст 18 ч добавл ют небольшой избыток уксусной нислоть . Полученную смесь концентрируют в вакууме,, разбавл ют водой и экстрагируют хлороформом. Хлороформовый раствор промывают водой, сушаг, выпаривают и хроматографируют на колонке с силикагелем (10 г), элюиру колонку последовательно смесью хлороформ - гексан (4:1), хлороформом и смесью хлороформ - этилацетат (95:5) до выделе ни указанного в заглавии соединени (550 мг). После кристаллизации его из смеси этилацетат - гексан и сушки при 110°С, 0,3 мм рт.ст. в течение 7 ч получают аналитический образец с т.пл. 275 С с разлож нием (сжимаетс приблизительно с 200 С, плавление начинаетс приблизительно при 220 С и становитс сильнее до тех пор, пока спонтанно не плавитс при 275 С с разложением ) с соответствующими спектральными характеристиками. ЯМРспектр показывает, что.имеетс , в основном, смесь 1:1 двух 17-стерео изомеров. Элементный анализ, %: Найдено, %. С 64,16; Н 7,69; F 4,59; S 15,49. 534 йычислено, %: С 64,35; Н 7,61; F 4,63,- S 15,62. Пример 2. 17-(Этилтио)-9фтор-11/3-окси-17- (фенилтио ) -андроста-1 ,4-диен-З-он, изомер А. А. 11/3-Ацетилокси-9-фторандроста1 ,4-диен-З,17-дион. Раствор 20 г 9-фтор-11/3-оксиандроста-1 ,4-диен-З,17-диона, 120 мл лед ной уксусной кислоты, 120 мл уксусного ангидрида и 5 г пара-толуолеульфокислоты перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 24 ч. Полученный раствор гас т 5 г ацетата натри . Растворитель частично удал ют в вакууме при 35-40 С и полученную взвесь разбавл ют хлороформом . Хлороформовый раствор промывают водой, насыщенным бикарбонатом натри и водой, сушат над безводным сульфатом натри и выпаривают в вакууме до получени указанного в заглавии соединени . Его кристаллизуют из смеси этилацетат - гексан до получени 20 г указанного в заглавии соединени с т.пл. 171-174 С с соответствующими спектральными характеристик ами. В. 11 -Ацетилокси-17, 17-бис (этилтио)-9-фторандроста-1,4-диенЗ-он . Раствор 20 г (55,5 ммоль) 11/3-ацетилокси-9-фторандроста1 ,4-диен-З,17-диона в 75 мл сухого дихлорметана и 75 мл лед ной уксусной кислоты перемешивают с 10 мл этантиола и 2 мл эфирата трехфтористого бора при комнатной температуре в атмосфере азота. Спуст 2,0 ч полученный раствор разбавл ют дихлорметаном, промывают водой, насьпценным раствором бикарбонат натри и водой, сушат над безводным сульфатом натри и вьтаривают в вакууме. Смолистый остаток раствор ют в смеси 1;1 хлороформ - гексан и хроматографируют на колонке со 150 г силикагел , элюиру ее последовательно смесью хлороформ - гексан (1:1, 6:4 и 7:3), хлороформом, смесью хлорофо этилацетат (5:95 и 1:9) и смесью метанол - хлороформ (1:9) до получени 9,5 г непрореагировавшего 11р-ацетилокси-9-фтор-андроста-1,4диен-3 ,1 7-диона, .8,2 г прореагировавшего стероидального продукта и 5,2 г указанного в заглавии соединени с т.пл. 246-250 С с соответствующими спектральными характеристиками .
С. 11Й-Ацетилокси-17-(этилтио)Э-фторандроста-1 ,4,16-триен-З-он.
Суспензию 5,2 г 1lp-ацетилокси17 , 17-бис-(этилтио)-9-фторандрост1 ,4-диен-З-она в 85 мл-сухого диэтилбензола перемешивают при 180 С (температура масл ной бани) в течение 1 ч; суспензи постепенно переходит в гомогенньй раствор по мере нагревани . Полученньй раствор охлаждают до О С и выпавшую в осадок твердую часть отфильтровывают и сушат в вакууме до получени 3,6 г указанного в заглавии соединени с т.пл. 211-215 С с соответствующими спектральными характеристиками.
Полученный фильтрат хроматографируют на колонке с 30 г силикагел , элюиру последовательно смесью хлороформ - гексан (1:1) и хлороформом до получени еще 0,4 г указанного в заглавии соединени .
Д., 11/3-Ацетилокси-17-(этилти6) 9-ФТОР-17-(фенилтио)-андроста-1,4диен-3-он .
Раствор 1,2 г (2,97 ммоль) 11й-ацетилокси-17-(этилтио)-9фторандроста-1 ,4, 16-триен-З-она, 18 мл сухого дихлорметана и и,8 мл тиофенола охла здают до -20 С в атмосфере азота. Затем добавл ют эфират трехфтористого бора. Раствор перемешивают при (-10) - (-20)°С в течение 2 ч.в атмосфере азота. Полученный раствор разбавл ют дихлорметаном, промывают насьпценным раствором бикарбоната натри и водой, сушат над безводным сульфатом натри и выпаривают в вакууме до получени смол Ее раствор ют в смеси хлороформ гексан (1:1) и хроматографируют на колонке с силикагелем (20 г), злюиру последовательно смесью хлороформ - гексан (1:1), хлороформом смесью хлороформ - этилацетат (95:5) и смесью хлороформ - метанол (9:1) до получени 1,0 г неочищенного указанного в заглавии соединени . Его раствор ют в минимальном количестве этилацетата и оставл ют при комнатной температуре на 2 дн . Твердую часть, выпавшую 5 в осадок, фильтруют до получени 480 мг указанного в заглавии соединени с т.пл. 152-158 0 с соответствующими спектральными характеристиками .
0 Е. 17-(Этилтио)-9-ФТОР-11/3-ОКси-17- (фенилтио)-андроста-1,4-диен3-он , изомер А.
Поток азота пробулькивают через раствор 560 мг 11й-ацетилркси-175 (этилтио)-9-фтор-17-(фенилтио)андроста-1 ,4.-диен-3-она в смеси тетрагидрофурана (30 мл), метанола (15 мл) и воды (1,0 мл) в течение 15 мин, затем добавл ют гидроокись 0 натри (12%, 1,2 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1,5 ч, подкисл ют уксусной кислотой и выпаривают в вакууме до получени твердого продукта. Его промывают небольшим количеством воды до получени 480 мг указанного в заглавии соединени . В результате перекристаллизации из смеси ацетон - гексан получают 400 мг аналитического образца с т.пл. 272273 С с разложением, с соответствующими спектральными характеристиками .
Элементный анализ, %:
Найдено, %: С 68,37; Н 7,00, F 4,08; S 13,56.
C2jH,,FO,S2.
Вычислено, %: С 68,61; Н 7,04; 0 F 4,02; S 13,57.
Пример 3. 17-(Зтилтио)-8фтор-11 -окси-17- (фенилтио)-андроста-1 ,4-диен-З-он, изомер В.
А. 11й-Ацетилокси-17, 17-бис5 (фенилтио)-9-фторандроста-1,4-диен3-он ..
Раствор 8,5 г 11 и-ацетилокси-9фторандроста-1 ,4-диен-З,17-диона (пример 1 А) в 60 мл сухого дихлор0 метана и 60 мл лед ной уксусной кислоты перемешивают с 8,0 мл тиофенола и 1,5 мл зфирата трехфтористого бора при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3,5 ч.
5 Полученный раствор разбавл ют
дихлорметаном, промывают водой, насьш1енным бикарбонатом натри и водой, сушат над безводным сульфа7
том натри и выпаривают в вакууме. Смолистый остаток раствор ют в смеси хлороформ - гексан (7:3) и хроматографируют на колонке с силикагелем (100 г), элюиру последовательно смесью хлороформ - гексан (7:3), хлороформом, смесью хлороформ - этилацетат (9:1) и хлороформ - метанол (9:1) до получени 4,8 г непрореагировавшего 11 ацетилокси-9-фтор-андроста-1 ,4-диен3 ,17-диона, 3,0 г прореагировавшего стероидального продукта и 1,5 г указанного, в заглавии соединени с т.пл. 233-235 С с соотве ствующими .спектральными характеристиками .
B.11/5-Ацетилокси-9-фтор-17 (фенилтио)-андроста-1,4,1б-триен3-он .
Суспензию 1,5 г 1Ш-ацетилокси17 , 17-бис-(фенилтио)-9-фторандроста-1 ,4-диен-З-она в 25 мл.сухого диэтилбензола перемешивдют при 185-190°С (температура масл ной бани) в течение 1 ч. Суспензи постепенно переходит в гомогенный раствор в процессе нагревани . Полученный раствор охлаждают до О С. Выпавшую в осадок твердую часть отфильтровывают и сушат в вакууме до получени 0,9 г указанного в заглавии соединени с т.пл. 228229 С с соответствующими спектральными характеристиками.
Полученный фильтрат хроматографируют на колонке с 25 г силикагел , элюиру последовательно смесью хлороформ - гексан (1:1) и смесью хлороформ - этиладетат (1:9 до получени еще 0,25 г указанного в заглавии соединени .
C.1 ф-Ацетилокси- 7-(этилтио)9-фтор-17- (фенилтио)-андроста1 ,4-диен-З-он, изомер В.
Раствор 1,0 г 11Д -ацетилокси9-фтор-17- (фенилтио)-андроста-1, 4,6-триен-З-она, 12 мл сухого дихлорметана и 0,5 мл этантиола охлаждают до -10°С в атмосфере азота Затем добавл ют эфират трехфтористго бора. Полученный раствор перемешивают при в атмосфере азота в течение 2,5 ч. Полученный раствор разбавл ют дихлорметаном, промвают насыщенным раствором бикарбоната натри и водой, сушат над безводным сульфатом натри и выпари893538
вают в вакууме до получени пенообразного твердого продукта. Его раствор ют в хлороформе и хроматографируют на двух предварительно 5 обработанных пластинках силикагел дл тех (Е. Merk, 20 см-20 см«2мм, смесь этиладетат - хлороформ 1:4 дл про влени ) до получени 800 мг слегка загр зненного соединени , 10 указанного в заглавии. Его кристаллизуют из смеси этилацетат - гексан до получени 500 мг указанного в заглавии соединени с т.пл. 145НВ С с соответствующими спектральtS ными характеристиками.
Д. 17-(Этилтиo)-9-11/ -oкcи-17 (фенилтио)-андроста-1,4-диен-З-он, изомер В.
Поток азота пробулькивают сквозь 20 раствор 545 мг 1ф-aцeтилoкcи-17 (этилтиo)-9-фтop-17-(фeнилтиo)aндpocтa-1 ,4-диен-З-она в смеси тетрагидрофурана (30 мл), метанола (15 мл) и воды (1,0 мл) в течение 25 15 мин. Затем добавл ют гидроокись натри (12%, 1,2 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1,5 ч, Полученный раствор подкисл ют уксусной кислотой и растворитель выпаривают в вакууме до получени твердого продукта. Его смачивают небольшим количеством воды и фильтруют . Твердую часть перекристал ,. лизовывают из смеси ацетон - гексан до получени 370 мг аналитического образца с т.пл. 263-264 0 с разложением , с соответствующими спектральными характеристиками, д Элементный анализ, %:
Найдено, %: С 68,73, Н 6,81; F 4,04; S 13,52. .
Вычислено,%: С 68,61i Н 7,04, 5 F 4,021 S 13,57.
Пример 4. 17-(Бутилтио)17- (этилтио)-9-фтор-11 -оксиандроста- 1 ,4-диен-З-он.
А. 11 -Aцeтилoкcи-17-(бyтилтиo)g 17-(этилтио)-9-фторандроста-1,4-диен-З-он .
Раствор 11Э-aцeтилoкcи-17-(этилтиo )-9-фтopaндpocтa-1 ,4,16-триен-З .она (700 мг, см, пример 1ГС и
н-бутантиола (271 мг) охлаждают и пе55 ремешивают в бане при (-40) - (-45)С, добавл ют свежеперегнанный эфират / трехфтористого бора (0,3 мл). Спуст 2 ч, при (-40) - (-45)°С раствор постепенно нагревают до 10 С в течение 1,5 ч. Затем смесь разбавл ют дихлорметаном, промывают последовательно насьпценным раствором бикарбоната натри и рассолом, сушат над безводным сульфатом и выпаривают , в результате чего получают неочищенный указанный в заглавии продукт. Этот материал хроматографируют на колонке с силикалегем (20 г), элюируют колонку смес ми хлороформ - гексан (1:1, 1:4), хлор формом и смесью хлороформ - этилаце тат (95:5) до получени указанного в заглавии соединени . Исследовани ЯМР-спектра и поведени ТСХ показывает , что в этом материале имеютс значительные количества исходного стероида, который трудно отделим от более пол рного изомерного продукта в исследованных системах тех. В этих ТСХ услови х достигаетс частичное разделение двух 17-изомеров , В. 17-(Бутилтио)-17-(этилтио)9-фтор-11В-оксиандроста-1 ,4-диен3-он . 11М-Ацетилокси-17-(бутилтио) 7-(этилтио)-9-фторандроста-1,4диен-3-он (9.25 мг) раствор ют в сме си метанола (20 мл) и тетрагидрофурана (20 мл). Раствор перемешивают продувают азотом и добавл ют 3, ОМ гидроокись натри . Спуст 2 ч добавл ют небольшой избыток уксусной кислоты и затем полученную сме концентрируют в вакууме. Ее разбавл ют водой (150 мл) и экстрагируют хлороформом. Хлороформовые экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом магни и выпаривают до получени указанного в заглавии соединени (870 мг). Исследование ЯМР-спектра и поведени тех этого соединени показывает наличие некоторого количества 17-(эт тио)-9-фтор-11р-оксиандроста-1,4, 16-триен-З-она и двух 17-стероизом ров указанного в заглавии соединени . Этот материал нанос т на 42,0 мм Мегк пластины силикагел и пластины про вл ют дважды смесью хлороформ - этилацетат (7:3). Продукты с верхней 1/3 и нижних 2/3 ши рокой полосы выдел ют отдельно, экс рагиру смесью хлороформ - метанол (3:1) до получени соответственно 310 340 и 527 мг твердого продукта. После кристаллизации 340 мг твердого , продукта из смеси этилацетат - гексан (1:1) и сушки (10СЯс, 0,3 мм рт. ст. , 20 ч) получают аналитический образец указанного в заглавии соединени (281 мг) с т.пл. 118-125с с соответствующими спектральными хара теристиками . Элементный анализ, %: Найдено, С 66,10; Н 8,19, F 4,01; S 13/98. C,jH,FO,S2. Вычислено, %: С 66,33;- Н 8,24; F 4,20; S 14,16. Пример 5. 17оС-(Этилтио)9-фтор-11А-ОКСИ-17- (метилтио)-андроста-1 ,4-диен-З-он. A.11/ -Ацетилокси-17о| -(этилтио)9-фтор-11-окси-17- (метилтио)-андроста-1 ,4-диен-З-он. Раствор 11/3-ацетилокси-9-фтор17- (метилтио)-андроста-1,4,16-триенЗ-она (2,1 г) в сухом дихлорметане ( 45 мл), содержащий сухой зтантиол (1,5 мл), охлаждают в бане при температуре , около -40с (бан с сухим льдом -ацетонитрилом), добавл ют эфират трехфтористого -бора (1,5мл). Спуст 2 ч при -40 С реакцию гас т, добавл 10%-ный раствор карбоната натри при интенсивном перемешивании при низкой температуре. Затем смесь нагревают до комнатной температуры , разбавл ют водой и экстрагируют хлороформом. Хлороформовые экстракты объедин ют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магни и выпаривают до получени указанного в заглавии соединени с количественным выходом (2,38 г). После кристаллизации этого твердого продукта из смеси ацетон - гексан получают аналитический образец (1,8 г) с т.пл. 170172 С с соответствующими спектральными характеристиками. B.17м-(Этилтио)-9-фтор-11 -окси-17- (метилтио) андроста-1,4-диенЗ-он .Раствор 11/3-aцeтилoкcи-17й-(этилтиo )-9-фтор-17 - (метилтио)-андроста1 ,4-диен-З-она (1,85 г) в смеси метанола (15 мл) перемешивают с ЗМ раствором гидроокиси натри (2,5 мл) в течение ч. Затем добавл ют умеренный избыток уксусной кислоты и полученную смесь концентрируют в вакууме до получени взвес ( около 10 мл). Ее разбавл ют лед ной водой, выпавший осадок выдел ют фильтрованием, промывают водой и. сушат до получени указанного в заглавии соединени (1,62 г). После кристаллизации его из смеси ацетон гексан получают аналитический образец (1,25 г) с т.пл. 218-220с, повторпри повторном отверждении и НОМ плавлении при 261-265 С с разло жением и обесцвечиванием. Элементный анализ, %: Найдено, %: С 64,7; Н 7,61; F 4,85,- S 15,59. 77 22 с 64,35; н 7,6i; Вычислено, 7, F 4,63; S 15,62. . Пример 6. 17й-(Этилтио)-9 фтор-1Ш-окси-17-(метилтио)-андрос 1,4-диен-З-он. А. 11 -Ацетилокси-17 -зтилтио-9 фтор-17-(метилтио)-андроста-1,4диен-3-он . Раствор 1,71 г (2,5 ммоль) 11/3ацетилокси-17- (этилтио)-9-фторандр ста-1,4,16-триен-З-она в 15 мл сух го дихлорметана и 3,4 мл раствора метилмеркаптана в .дихлорметане (1,82 г в .10 мл сухого дихлорметана ) охлаждают до -40 С (бан ацето нитрил - сухой лед) в атмосфере азота, затем добавл ют эфират трех фтористого бора (0,7 мл). Раствор перемешивают приблизительно при -40 С в атмосфере азота в течение 3 ч, гас т- насыщенным раствором бикарбоната натри при -40 С при интенсивном перемешивании, разбавл ют хлороформом, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натр и выпаривают в вакууме до получени 1,0 г указанного в заглавии соединени с т.пл. 185-186 С с соответствующими спектральными характерис тиками. В. 17р-(Этилтио)-9-фтор-1 17-(метилтио) андроста-1,4-диен-Зон . Поток азота пробулькйвают через раствор 1,0 г 11A-aцeтилoкcи-17 3 ( этилтио)-9-фтор-17-(метилтио)андроста-1 ,4-диен-З-она в смеси те рагидрофурана (30 мл), метанола (25 мл) и воды (2 мл) в течение 15 мин. Затем добавл ют гидроокись натри (12%, 2,5 мл). Этот раствор перемешивают при комнатной темпера 312 туре в атмосфере азота в течение 2ч, подкисл ют уксусной кислотой и выпаривают в вакууме до получени взвеси. Ее повторно раствор ют в хлороформе , промывают водой, сушат над безводным сульфатом натри и. выпаривают в вакууме до получени указанного в заглавии соединени (855 мг). После кристаллизации из смеси ацетон - гексаи получают 710 мг аналитического образца с т.пл. 258-259 С с разложением, с соответствующими спектральными характеристиками . Элементный анализ, %: Найдено, %: С 64,57; Н 7,42, F 4,79; S 15,65. .FOzS. Вычислено, %: С 64,35, Н 7,61; F 4,63; S 15,62. Пример 7. 17ot-(Этилтио)11А-ОКСИ-17- (метилтио)-андроста1 ,4-диен-З-он. A.11/}-Окси-17-(метилтио)андроста-1 ,4,16-триен-З-он. Суспензию 11Й-ОКСИ-17, 17-бис (метилтио)-андроста-1,4-диен-З-она (2,6 г) в сухом диэтилбензоле (120 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч в бане при температуре около 200 С, затем полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и после зтого в бане со льдом до получени указанного в заглавии соединени в виде иголок (2,1 г) после фильтровани и промывки гексаном. Фильтрат затем хроматографируют на колонке с 30 г силикагел до получени еще 100 мг продукта. Полный выход сбставл ет таким образом 2,2 г продукта с т.пл. 240-241 С с разложением с соответствующим ЯМР-спектром. B.17(ii-(Этилтио) -11уЗ-окси-17 (метилтио)-андроста-1,4-диен-З-он. Суспензию 115-окси-17-(метилтио)андроста-1 ,4,16-триен-З-она (1,0 г) в 70 мл дихлорметана, содержащего этанол (1,12 г , 1,36 мл) охлаждают и перемешивают в бане при -78с (ацетон - сухой лед) и добавл ют эфират трехфтористого бора (860 мг,0 ,76 мл). Спуст -2 ч реакцию гас т, добавл раствор гидроокиси натри (2,0 г) в смеси метанол:вода (1:1; 30 мл) при интенсивном перемешивании. Затем полученную смесь нагревают до комнатной темпе13
ратуры, разбавл ют 20%-ной сол ной кислотой (50 мл) и экстрагируют хлороформом. Хлороформовьй раствор промывают разбавленным раствором бикарбоната натри и водой, сушат над безводньм сульфатом магни , выпаривают и остаток хроматографируют «а колонке с силикагелем (20 г), элюиру ее хлороформом и смесью хлороформ - этилацетат (9:1) дл удалени некоторого количества присутствующего 17-кетона. Полученное указанное в заглавии соединение (1,03 г) кристаллизуют из смеси этилацетат - гексан и сушат (75 С; 0,3 мм рт-ст, 7 ч) до получени аналитического образца указанного в заглавии соединени (850 мг), т.пл. 176-178 С с соответствующими спектральными характеристиками ,
Элементный анализ, %: Найдено, %: С 67,54 Н 7,92; S 16,26.
22
Вычислено, %: С 67,30; Н 8,22; S 16,33.
Пример В. 17/5-(Этилтио)11Й-ОКСИ-17- (мeтилтиo)-aндpocтa1 , 4-диен-З-он .
A.17-(Этилтио)-11Б-оксиандрост1 ,4,16-триен-З-он.
Суспензию 4,4 г 17 ,17-бис-(этилтио )-11/ -окснандроста-1,4-диен-Зона (см. пример 2) в 100 мл сухого дизтиленбензола перемешивают при 190-195 С (температура масл ной бани) в течение 1,5 ч. Суспензи пр нагревании превращаетс в раствор, полученный раствор охлаждают до 0°С. Твердый осадок отфильтровывают и сушат в вакууме до получени 3,0 г указанного в заглавии соединени с т.пл. 21б-218°С с соответствующими спектральными характеристиками . Полученный фильтрат хроматографируют на колонке с 50 г силикагел , элюиру последовательно смесью хлороформ - гексан (1:1) и хлороформ - зтилацетат (9:1) до получени еще 0,5 г указанного в заглавии соединени .
B.(Этилтио)-11 9-окси-17 (метилтио)-андроста-1,4-диен-З-он.
Суспензию 1,0 г 17-(этилтио)11В-оксиандроста-1 ,4,16-триен-З-она в 30 мл сухого дихлорметана и 1,5 мл раствора метилмеркаптана в
8935314
сухом дихлорметане (1,34 г в 10 мл сухого дихлорметана) охлаждают до -78°С (бан сухой лед - ацетон ) в атмосфере азота. Затем добавл ют эфират трехфтористого бора (0,4 мл), и суспензи постепенно переходит в раствор. Этот раствор перемешивает при -78 С в атмосфере азота в течение 5 ч, гас т 5 мл
О раствора гидроокиси натри в метаноле (2,0 г гидроокиси натри в 40 мл метанола) при -70 С при интенсивном перемешивании, разбавл ют хлороформом и выливают в,воду.
t5 Хлороформовый раствор вьщел ют, сушат над безводным сульфатом натри и выпаривают, в вакууме до получени 1,1 г пенообразного твердого продукта . Опыт в малом масштабе с использованием 100 мг 17-(зтилтио)11 -оксиандроста-1 ,4,16-триен-З-она дает 100 мг материала, идентичного по данньм тех и ЯМР.
25 Пример 9. (11/3, 17об)-17 (Бутилтио)-9-фтор-11-окси-17-(метилтио .)-андроста-1 ,4-диен-З-он.
Суспензию 696 мг (2 мноль) 9-фтор-1 1 окси-17-(метилтио)-андро30 ста-1,4,16-триен-З-она в 20 мл сухого дихлорметана и 2,14 мл (20 ммоль) 1-бутандиола охлаждают до -78 С (в бане ацетон- - сухой лед) в атмосфере азота. Затем до- бавл ют эфират трехфтористого бора (0,5 мл). Суспензи посто нно становитс гомогенным раствором. Этот раствор перемешивают при в атмосфере азота в течение четырех
д часов, гас т 4,5 мл 5% гидроокиси натри в метаноле при низкой температуре , при интенсивном перемешивании , разбавл ют хлороформом, промывают водой, сушат безводным сульфатом натри и выпаривают в вакууме до получени пенообразного твердого продукта. Его раствор ют в хлороформе и хроматографируют на двух предварительно обработанных пласg тинках силикагел дл ТСХ ( 20 см «20 см-2 мм), 1,4 смесь зтилацетатхлороформ в качестве про вител ) до выделени 460 мг(52, 4%) указанного в заглавии соединени , гомогенJJ ного по данным ТСХ. После кристаллизации из смеси ацетон - гексан получают 370 мг (42,2%) аналитического образца с т.пл. 188-191 С,
15
с соответствующими спектральными
характеристиками.
Элементньй анализ. %: Найдено, С 65,89; Н 8,05;
F 4,27,- S 14,44.
CiiHjsFOzS 2
Вычислено,%: С 65,72; Н 8,04;
F 4,33; S 14,62.
Пример 10. (11/i, 17 )9-Фтор-11-окси-17- (метилтио)-17 (пропилтио)-андроста-1,4-диен-З-он
A.11/3-Ацетилокси-9-фтор-1 7f (метилтио)-17-(пропилтио)-андроста1 ,4-диен-З-он.
Раствор 500 мг (1,28 ммоль) 11/5- ацетилокси-9-фтор-17-(метилтио ) -андроста-1,4-16-триен-З-она и 1,5 мл 1-пропантиола в 15 мл сухого дихлорметана охлаждают до (бан сухой лед - ацетон) в атмосфере азота. Затем добавл ют эфират трехфтористого бора (0,32 м Этот раствор перемешивают при температуре приблизительно- в течение 6 ч, гас т 2 мл гидроокиси натри в метаноле (2 г в 30 мл метанола) при -78с, разбавл ют хлороформом, промывают водой, суша над безводным сульфатом натри и выпаривают в вакууме до получени пены. По данным ЯМР-спектра в нем присутствует около 30-40% непрореагировавшего исходного стероид Использу его в качестве исходного материала, повтор ют описанный опыт с теми же количествами реагентов в тех же услови х до получени 550 мг (92,1%) указанного в заглавии соединени (гомогенного по данным тех) с соответствующими спектральными характеристиками.
B.(11/3, 17)-9-фтор-11-окси17- (метилтио)-17-(пропилтио)андроста-1 ,4-диен-З-он.
Поток азота пробулькивают через раствор 550 мг (1,8 ммоль) 11р-ацетилокси-9-фтор-17/3- (метилтио)-17 (пропилтио)-андроста-1,4-диен-З-он в смеси тетрагидрофурана (30 мл), метанола (20 мл) и воды (1,0 мл) в течение 15 мин. Затем добавл ют гидроокись натри (12%-; 1,2 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч, подкисл ют уксусной кислотой и выпаривают в вакууме до получени взвеси . Взвесь разбавл ют хлороформом.
8935316
промывают водой, сушат над безводным сульфатом натри и выпаривают в вакууме до получени указанного в заглавии соединени с 5 небольшим количеством примесей. Его раствор ют в смеси хлороформ - гексан 9:1 и хроматографируют на колонке с 15 г силикагел , элюиру ее смесью хлороформ - гексан 9:1
О и хлороформом до получени 460 мг (91,8%) материала, гомогенного по данным тех.
После кристаллизации из смеси этилацетат:гексан получают 380 мг
15 (75,8%) аналитического образца с т.пл. 194-197 С с соответствующими спектральными характеристиками.
Элементный анализ, %: Найдено, Z: С 64,91J Н 7,63;
20 F 4,47; S 15,05. Cy Ej FOySy.
Вычислено, %: С 65,05; Н 7,83; F 4,47,- S 15.,10.
Пример 11. (П Ацетил25 окси-17об(этилтио)-6,9-дифтор-17 (ме тилтио)-андроста-1,4-диен-З-он. А. 11 -Ацетилокси-6,9-дифтор17-бис- (метилтио)-андроста-1,4-диенЗ-он .
30 4,0 г 6oi, 9«-дифтор-11/5-окси-17, 17-бис-(метилтио)-андроста-1,4-диенЗ-она кип т т с обратным холодильником при в атмосфере азота в пиридине (120 мл) и уксусном
35 ангидриде (60,0 мл) в течение 19ч. Со временем смесь становитс темнокоричневой . Спуст 19 ч смесь охлажг дают и выпаривают до получени коричневого сиропа. Его раствор ют
40 в 200 мл 10%-кого раствора НС1 и осуществл ют четыре промывки (200 мл кажда ), хлороформовые экстракты собирают, промывают 800 мл воды, сушат .над безводным
45 сульфатом магни , фильтруют и выпаривают досуха, приготавлива дл обработки в колонне. Используют две гравитационные колонны (50 г силикагел Бакег 60-200 мешей,
50 5%:95% этилацетат:хлороформ в качестве подвижной фазы дл выделени целевого продукта) и фракции, содержащие продукт, собирают и выпаривают до получени пены, которую
55 перекристаллизовывают из смеси этилацетат: гексан. Данные ЯМР и ТСХ (7:3 хлороформ - этилацетат) наход тс соответственно с указанным в заглавии соединением, кристаллы сушат (40°С, 15 мм рт.ст., 6 ч) и взвешивают (1,3 г; 29,5%). В. 11А-Ацетилокси-6(У, 9-дифтор 17-(метилтио)-андроста-1,4,16-триен-З-он . 1.2 г соединени А кип т т с обратным холодильником в течение 1,5 -ч при 195С в диэтилбензоле. После охлаждени выпадают в осадок коричневатые кристаллы, которые фильтруют и сушат (50 С, 15 мм рт.ст,, 12 ч). Фильтрат поме щают в гравитационную колонку с 15 г силикагел Вакег дл выделени диэтилбензола. Подвижной фазой 5% этилацетат:95% хлороформ элюиру ют целевой продукт. Данные ЯМР, тех и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ТСХ, 7:3 хлороформ этилацетат) наход тс в хорошем соответствии с продуктом пиролиза Полньй выход 1,062 г, .99%. С. 1 1/3-Aцeтилoкcи-17o6-(этилтиo ) - 6 о(, 9 -дифто р-1 Jjb- (ме тилтио) андроста-1 ,4-диен-З-он. 817 мг (2,0 моль) соединени В раствор ют в 30,0 мл сухого дихлор метана при механическом переметивании в атмосфере азота. К гомогенной смеси при -78 С (бан сухой лед - ацетон) добавл ют этилмеркаптан (1,3 мл, 18,0 ммоль), а затем зфират трехфтористого бора (1,13 мл, 9,0 ммоль). Со временем по вл етс интенсивна желта окра ка, а спуст 9 ч реакцию гас т 100 мл (1:1) водагметанольный раст вор при -78 С. Затем полученной см си дают нагретьс до комнатной тем пературы перед экстрагированием хлороформом (4 промывки по 200 мл кажда ), хлороформовые слои собира про.мывают 800 мл воды, сушат над безводным сульфатом магни и выпаривают до получени коричневатого масла. По данным аналитической выс коэффективной жидкостной хроматографии (с 1 мг/мл CH.jCNC|g j4 Бондапак колонна) вы влено наличие шести соединений, тогда как ТСХ (7:3 хлороформ - этилацетат) дает только одно п тно. Результаты высокоэЛфективной жидкостной хроматографии следу щие: 3 Интерпретаци пика Врем удерживани , мин 1/2,8 Исходный материал 17-кетон - немного 17-кетон примеси немного То же, немного 4/14,9 Винилсульфид - немного 5/19,8 Этил, метил (целевой продукт) - основное 6/27,2 Дизтил - основное Последовательного разделени достигли, использу препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию (Уотерс 500, обратна фаза C|g Бондапак колонна, подвижна фаза 55%, ацетонитрил 45%; 0,05 М дикислый фосфат натри скорость потока 250 мл/60 с. 60 мг смеси ввод т в колонку и собирают 38 фракций всего , причем -во фракци х 25-29 собран чистьш целевой продукт. Затем эти фракции сушат до нескольких мл объема и кристаллизуют при охлаждении . Полученные кристаллы отфильтровывают , промывают холодной водой, сушат (15 мм рт.ст. 80°С 12 ч) и взвешивают (50 мг). Аналитическа высокоэффективна жидкостна хроматографи дает единичный пик при .19,8 мин, соответствующий -целевому продукту. Д. 1 Т/ -Ацетилокси-1 7od-(этилтиo)6 ,8-дифтop-17y -(мeтилтиo)-aндpocтa1 ,4-диен-З-он. 50 мг соединени С раствор ют в 4,0 мл смеси (1:1) метанол - ТГФ раствор с магнитной мешалкой и в атмосфере азота. Затем ввод т 0,1 мл 3,0 М раствора гидроокиси натри , в результате чего смесь становитс бледно-желтой. Спуст 1,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь экстрагируют хлороформом (3 промывки 50 мл кажда ). Хлороформовый слой промывают 150 мл воды, выливают, высушивают над безводным сульфатом магни , отфильтровывают и выпаривают до твердого продукта, который перекристаллизоБывают из этилацетата, в результате чего получают аналитический образец (35 мг, 77%), который высушивают (15 мм рт.ст., , 12 ч) и обнаруживают, что он имеет соответствующие спектральные характерис тики. Элементный анализ, %: Найдено, %: С 61,77; Н 7,11; S 14,73, F 8,61. . Вычислено, %: С 61,65, Н 7,05; S 14,96; F 8,87. Температура плавлени 176-180 С Пример 12, (11 17,)-17 (циклогексилтио)-9-фтор-11-окси-17 (метилтио)-андроста-1,4-диен-З-он. А. 11/3-Aцeтилoкcи-17-(циклoгeкcилтиo )-9-фтop-17-(мeтилтиo)-aндpocтa-1 ,4-диен-З-он. К раство-ру, перемешиваемому магнитной мешалкой в атмосфере азота, содержащему 11 -ацетилокси-9-фтор17- (метилтио)-андроста-1,4-диен-З-о ( 1,13 г, 3,0 ммоль), растворенному в сухом перегнанном дихлорметане (45,0 мл) при -78 С (бан сухой лед - ацетон), добавл ют циклогексилмеркаптан (1,83 мл, 15,0 ммоль) а затем эфират трехфтористого бора (1,0 мл, 8,0 ммоль). Образец вьщел ют и записывают на аналогическом высокоэффективном хроматографе ( Бондапак) спуст 4 ч 40 мин реакционного времени. Присутствие некоторого количества исходного материала дает возможность реакции продолжатьс еще 3 ч 40 мин перед тем, как ее погас т насыщенным раст вором при 0°С. Смеси дают нагретьс , а затем экстрагируют ее хлороформом, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магни и выпаривают до желтого масла (1,0 г, 68,2%). Анализ высокоэффективной жидкостной хроматографией показал только один основной пик со временем удерживани 44,61 мин. Получение (11,17)-17-(циклoгeкcилтиo ) -9-фтор- 1 1 -ок си- 1 7 - (ме тилтио )-андроста-1,4-диен-З-она. Соединение А (1,0 г раствор ют в сухом тетрагидрофуране(48,0 мл), метаноле (24,0 мл) и воде (6,0 мл) при перемешивании с помощью магнитной мешалки в атмосфере азота. По капл м добавл ют 3 н. раствор гидроокиси натри (3,0 мл), что вы320 зывает окрашивание раствора в оранжево-коричневый цвет. Проверка ТСХ спуст 105 мин показала, что исходньй материал полностью превратилс в целевой продукт. Спуст 120 мин реакционного времени смесь экстрагируют хлороформом (3-150 мл). Хлороформовые экстракты объедин ют, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магни и выпаривают в вакууме до твердого желтого продукта. Его раствор ют в 30,0 мл кип щего этилацетата и помещают в холодильник на ночь дл кристаллизации. Образуютс похожие на колонию кристаллы вместе с гелеобразным веществом. Кристаллы отфильтруют и промывают холодным этилацетатом до получени аналитического образца (0,614 г, 67,0%, сушат 48 ч при 75 С в высоком вакууме) указанного в заглавии соединени с соответствующими спектральными характеристиками. Элементный анализ, % Найдено, %: С 66,92; Н 7,93; S 13,50; F 4,12. C H rO-jSjF. Вычислено, %: С 67,20} Н 8,03; S 13,80; F 4,09. Температура плавлени 288-290 С. Пример 13. (1 1/9,17oi) 2,9Фтор-11-ОКСИ-17- (1-метилэтилтио)17- (метилтио)-андроста-1,4-диен3-он . К перемешиваемому раствору 2,26 г 1 1/ -aцeтилoкcи-9-фтop-17 (мeтилтиo)-aндpocтa-1 ,4-диен-З-она в 90 мл сухого СНзСЦ, температуру которого поддерживают прн , добавл ют 3 мл изопропилтиола, а затем 2 мл в атмосфере азота. Температуру раствора поддерживают при -78 С в течение 7 ч, после чего реакцию гас т 5%-ным NaOH. Продукт экстрагируют четырьм порци ми этилацетата по 50 мл. После испарени .высушенных экстрактов ЕтОАс получают масло, которое превращаетс в твердьгй продукт при обработке смесью этилацетат - эфир. Выход 1,5 г. Врем удерживани 19,52 мин, 94%, по данным ГЖХ (C,g Ц-Бондапак) . К раствору 0,8 г вышеуказанного ацетата в 20 мл МеОН и 10 мл ТГФ добавл ют 10 мл 3 н. NaOH в атмосфере азота, полученную смесь пере211
мешивают в течение ночи, частично испар ют и продукт осаждают водой. Полученный твердый продукт отфильтровывают , промывают водой и кристаллизуют из этилацетата до получени 0,6 г продукта с т.пл. 285-287 С
Испытани на противовоспалительную активность стероидов изобретени проводили на крысах с помощью смеси кретоновое масло H-SO , индуцирующей отек (эдему) кожи.
Испытани с использованием смеси кротоновое масло - серна кислота, индуцирующей отек котки на крысе.
8935322
ТТоказали способность стероида ингибировать . образование отека, вы . званное смесью кротоновое масло Н SO на спинке крысы. Стероиды 5 примен ли местно за два часа до применени смеси кротоновое масло H-SO ,. Спуст три часа после применени смеси кротоновое масло HgSO , участки на спинке возбуждались, определ ли вес и проводили сравнение между стероидами и контрольными участками, обработанными носителем.
Результаты испытаний приведены 15 в таблице.
Claims (1)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-КЕТОАНДРОСТЕНОВ общей формулы где R, и Rz - низший алкил, циклогексил, фенил,” двойная или простая связь,R* - водород при условии, чтоR ( и R2 различные, заключающийся в том, что соединение формулы где R( и =-= имеют указанные «значения;R' - ацетильная группа, подвергают взаимодействию с соединением формулы R2~SH, где R2 имеет указанные значения, причем R, в среде органического растворителя в присутствии эфирата трехфтористого бора при.температуре от -80°С до комнатной температуры с последующим . снятием ацетильной группы.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/294,680 US4361559A (en) | 1981-08-20 | 1981-08-20 | Antiinflammatory 17,17-bis (substituted thio) androstenes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1189353A3 true SU1189353A3 (ru) | 1985-10-30 |
Family
ID=23134474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU823480340A SU1189353A3 (ru) | 1981-08-20 | 1982-08-19 | Способ получени 3- кетоандростенов |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4361559A (ru) |
| EP (1) | EP0073026B1 (ru) |
| JP (1) | JPS5841900A (ru) |
| KR (1) | KR890000678B1 (ru) |
| AT (1) | ATE18671T1 (ru) |
| AU (1) | AU564228B2 (ru) |
| CA (1) | CA1213270A (ru) |
| CS (1) | CS235959B2 (ru) |
| DD (3) | DD215086A5 (ru) |
| DE (1) | DE3269987D1 (ru) |
| DK (1) | DK165838C (ru) |
| ES (3) | ES515110A0 (ru) |
| FI (1) | FI78916C (ru) |
| GR (1) | GR76251B (ru) |
| HU (1) | HU187783B (ru) |
| IE (1) | IE53732B1 (ru) |
| IL (1) | IL66564A (ru) |
| NO (1) | NO159601C (ru) |
| NZ (1) | NZ201343A (ru) |
| PH (2) | PH18594A (ru) |
| PL (2) | PL244113A1 (ru) |
| PT (1) | PT75442B (ru) |
| SU (1) | SU1189353A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA825260B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2157814C2 (ru) * | 1992-10-13 | 2000-10-20 | Шеринг Аг | 19,11-перекрытые мостиками 4-эстрены, способ их получения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4447363A (en) * | 1982-07-07 | 1984-05-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Androstene-17-dithioketals |
| US4435326A (en) * | 1982-09-09 | 1984-03-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediates useful in the preparation of 17,17-bis(substituted thio)androstenes |
| US4420428A (en) * | 1982-12-27 | 1983-12-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 16-Ketoandrostene-17-dithioketals |
| US4427592A (en) * | 1983-01-31 | 1984-01-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Androstene-17-dithioketals |
| US4481144A (en) * | 1984-02-03 | 1984-11-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17-Substituted thia-17-alkyl(or alkenyl or alkynyl)androstenes |
| US4499021A (en) * | 1984-04-12 | 1985-02-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17β(Substituted thio)-16-ketoandrostene-17α..-carboxylic acid derivatives |
| US4529548A (en) * | 1984-05-07 | 1985-07-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17β-(substituted thio)androstenes |
| US4528138A (en) * | 1984-06-20 | 1985-07-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 16-Keto-17-substituted thia-17-alkyl(or alkenyl or alkynyl) androstenes |
| US4529547A (en) * | 1984-06-20 | 1985-07-16 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | 17-(substituted thio)-17-(substituted dithio)androstenes |
| US4891367A (en) * | 1987-04-22 | 1990-01-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
| US4868168A (en) * | 1987-11-13 | 1989-09-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroid ointment formulation |
| US4868169A (en) * | 1987-11-13 | 1989-09-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroid cream formulation |
| US5016635A (en) * | 1988-11-29 | 1991-05-21 | Sigmedics, Inc. Of Delaware | Control of FNS via pattern variations of response EMG |
| US4883792A (en) * | 1989-01-17 | 1989-11-28 | Peter Timmins | Steroid cream formulation |
| GB9103824D0 (en) * | 1991-02-23 | 1991-04-10 | Fisons Ag | Formulation |
| IE922301A1 (en) * | 1991-07-25 | 1993-01-27 | Squibb & Sons Inc | Selective thioketalization process, process for preparing¹thioenol ethers from thioketals, and process for the¹preparation of thioketals |
| ES2107806T3 (es) * | 1992-12-24 | 1997-12-01 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Nuevos esteroides. |
| US5344651A (en) * | 1993-07-23 | 1994-09-06 | The Procter & Gamble Company | Cyproterone acetate thioacetate |
| US5439901A (en) * | 1993-07-23 | 1995-08-08 | The Procter & Gamble Company | Cyproterone thiopivalate |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2840577A (en) * | 1956-12-21 | 1958-06-24 | Searle & Co | 17-thio derivatives of estratrien-3-ol and of estratetraen-3-ol |
| US2949477A (en) * | 1959-03-04 | 1960-08-16 | Searle & Co | 1, 3, 17-triacetoxyestra-1, 3, 5(10), 16-tetraene and congeners |
| US4091036A (en) * | 1977-05-12 | 1978-05-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17-Alkylthio (and arylthio)-1',2',3',4'-tetrahydroandrosteno [16 α, 17 α-b]naphthalenes and derivatives |
| US4094840A (en) * | 1977-05-12 | 1978-06-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17-Alkylthio (and arylthio) androsteno[16α,17α-b]benzodioxin-3-ones |
| US4133811A (en) * | 1978-02-17 | 1979-01-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 13-Alkylthio (and arylthio)-11,17-epoxy-17-methyl-18-norandrostenes |
| US4146538A (en) * | 1978-02-27 | 1979-03-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17-Alkylthio (and arylthio) androsteno[17α,16α-b]benzopyran-3-ones and [16α,17α]naphthopyran-3-ones |
-
1981
- 1981-08-20 US US06/294,680 patent/US4361559A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-07-19 CA CA000407557A patent/CA1213270A/en not_active Expired
- 1982-07-21 NZ NZ201343A patent/NZ201343A/en unknown
- 1982-07-22 ZA ZA825260A patent/ZA825260B/xx unknown
- 1982-07-22 AU AU86318/82A patent/AU564228B2/en not_active Ceased
- 1982-08-10 PH PH27702A patent/PH18594A/en unknown
- 1982-08-12 GR GR69029A patent/GR76251B/el unknown
- 1982-08-12 IE IE1951/82A patent/IE53732B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-17 PL PL24411382A patent/PL244113A1/xx unknown
- 1982-08-17 PL PL1982237936A patent/PL141303B1/pl unknown
- 1982-08-18 HU HU822683A patent/HU187783B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-18 IL IL66564A patent/IL66564A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 SU SU823480340A patent/SU1189353A3/ru active
- 1982-08-19 ES ES515110A patent/ES515110A0/es active Granted
- 1982-08-19 PT PT75442A patent/PT75442B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 EP EP82107589A patent/EP0073026B1/en not_active Expired
- 1982-08-19 JP JP57144576A patent/JPS5841900A/ja active Granted
- 1982-08-19 DE DE8282107589T patent/DE3269987D1/de not_active Expired
- 1982-08-19 DK DK372982A patent/DK165838C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 FI FI822890A patent/FI78916C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 NO NO822823A patent/NO159601C/no unknown
- 1982-08-19 AT AT82107589T patent/ATE18671T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 CS CS826085A patent/CS235959B2/cs unknown
- 1982-08-19 KR KR8203735A patent/KR890000678B1/ko not_active Expired
- 1982-08-20 DD DD82257409A patent/DD215086A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-20 DD DD82257403A patent/DD215556A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-20 DD DD82242677A patent/DD211567A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-04-29 ES ES521952A patent/ES521952A0/es active Granted
- 1983-04-29 ES ES521951A patent/ES521951A0/es active Granted
-
1984
- 1984-06-29 PH PH30900A patent/PH19857A/en unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Физер Л. и Физер М. Стероиды. - М.: Мир, 1964, с. 532. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2157814C2 (ru) * | 1992-10-13 | 2000-10-20 | Шеринг Аг | 19,11-перекрытые мостиками 4-эстрены, способ их получения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1189353A3 (ru) | Способ получени 3- кетоандростенов | |
| EP1274718A1 (en) | A process for the preparation of 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituted sterols using intermediates with an unprotected 7.alpha.-hydroxy group | |
| CA1132977A (en) | 17-ALKYLTHIO (AND ARYLTHIO) ANDROSTENO [17.alpha. 16.alpha.-B] BENZOPYRAN-3-ONES AND [16.alpha., 17.alpha.-B] NAPHTHOPYRAN-3-ONES | |
| US4094840A (en) | 17-Alkylthio (and arylthio) androsteno[16α,17α-b]benzodioxin-3-ones | |
| GB2025421A (en) | 13-alkylthio (and arylthio-11,17-epoxy-17-methyl-18-norandrostenes | |
| US4420428A (en) | 16-Ketoandrostene-17-dithioketals | |
| US4265815A (en) | 17-(Substituted thio)androst-4-ene[16,17,-b]-[1,4]benzodioxin-3-ones | |
| CA1245215A (en) | 17.beta.-(THIO SUBSTITUTE)ANDROSTENES | |
| Durán et al. | Synthesis of 6-thia analogs of the natural neurosteroid allopregnanolone | |
| US4427592A (en) | Androstene-17-dithioketals | |
| US4018757A (en) | Steroidal[16α,17-c][2H]pyrroles | |
| Gao et al. | Highly selective cyclotrimerization of lithocholic acid by DCC/DMAP reagent | |
| US4474702A (en) | [16,17-a]Cyclopentano pregnenes | |
| US4447363A (en) | Androstene-17-dithioketals | |
| US4529547A (en) | 17-(substituted thio)-17-(substituted dithio)androstenes | |
| Polman et al. | Synthesis of 5-methyl-19-nor-5β-pregn-9-ene derivatives | |
| CA1209124A (en) | Androstene-17-dithioketals | |
| Kočovský et al. | A modified route to intermediates in partial syntheses of digitoxigenin and xysmalogenin | |
| Liguori et al. | D-homoannulation of 17α, 21-dihydroxy-20-keto steroids (corticosteroids) | |
| GB1603911A (en) | Steroidal (16,17-b)benzodioxins | |
| NAMBARA et al. | Synthesis of Epimeric 6-Deuterio-4-cholesten-3-ones | |
| KOMENO et al. | Synthesis of 2-Methyl-3-oxa-A-norestra-1, 5 (10)-dien-17β-ol and 2-Methyl-3-oxa-4, 19-bisnorpregna-1, 5 (10)-dien-20-one | |
| 南原利夫 et al. | Synthesis of epimeric 6-deuterio-4-cholesten-3-ones. | |
| Njar et al. | Synthesis of [16, 16, 19-2H3; 19-3H] 19-oxo-androst-4-ene-3, 17-dione | |
| CS235999B2 (cs) | Způsob výroby 3-ketoandrostenů |