DK165918B - 4-phenylpiperidinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne - Google Patents
4-phenylpiperidinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne Download PDFInfo
- Publication number
- DK165918B DK165918B DK187689A DK187689A DK165918B DK 165918 B DK165918 B DK 165918B DK 187689 A DK187689 A DK 187689A DK 187689 A DK187689 A DK 187689A DK 165918 B DK165918 B DK 165918B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- compound
- halogen
- substituted
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 53
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical class C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- -1 3,4-methylenedioxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 41
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 230000001201 calcium accumulation Effects 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- XIIVBNXCPMWOGK-MKSBGGEFSA-N (3s,4r)-3-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)oxymethyl]-4-(4-fluorophenyl)-1-pentylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)Br)CCCCC)=CC=C(F)C=C1 XIIVBNXCPMWOGK-MKSBGGEFSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- BLCRQHRNNOBOMX-CQERKEQDSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-pentyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCCCC)=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BLCRQHRNNOBOMX-CQERKEQDSA-N 0.000 claims description 2
- QNXSWUQZXGARCE-WCRWPNQISA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-1-pentylpiperidine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCCCC)=CC=C(OC)C=C1 QNXSWUQZXGARCE-WCRWPNQISA-N 0.000 claims description 2
- AAYBSUCRKLVEID-GAOQVRBLSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-pentoxyphenyl)-1-pentylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCCCC)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN(CCCCC)CC1 AAYBSUCRKLVEID-GAOQVRBLSA-N 0.000 claims description 2
- NOFVQWSVONYQRY-XQXCFHDDSA-N Cl.Cl.FC1=CC=C(C=C1)[C@H]1[C@@H](CN(CC1)CCCN1CCSCC1)COC1=CC2=C(C=C1)OCO2 Chemical compound Cl.Cl.FC1=CC=C(C=C1)[C@H]1[C@@H](CN(CC1)CCCN1CCSCC1)COC1=CC2=C(C=C1)OCO2 NOFVQWSVONYQRY-XQXCFHDDSA-N 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical class II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 5
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229950007919 egtazic acid Drugs 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N eugenol Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC=C1O RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- OJSFTALXCYKKFQ-YLJYHZDGSA-N femoxetine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@@H]1[C@@H](C=2C=CC=CC=2)CCN(C)C1 OJSFTALXCYKKFQ-YLJYHZDGSA-N 0.000 description 2
- 229950003930 femoxetine Drugs 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- GELRVIPPMNMYGS-RVXRQPKJSA-N paroxetine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 GELRVIPPMNMYGS-RVXRQPKJSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012855 volatile organic compound Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBHUFCUPJXKDJV-QWQPSMSGSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-(oxolan-2-ylmethyl)piperidine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN(CC2OCCC2)CC1 FBHUFCUPJXKDJV-QWQPSMSGSA-N 0.000 description 1
- UKFLVGLDCSCLSJ-IFSMAXNOSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-[3-(2-methylpiperidin-1-yl)propyl]piperidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCCCN1CCCN1C[C@@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)[C@H](C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 UKFLVGLDCSCLSJ-IFSMAXNOSA-N 0.000 description 1
- OJSFTALXCYKKFQ-PXNSSMCTSA-N (3s,4r)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)CCN(C)C1 OJSFTALXCYKKFQ-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 1
- RXJMNKJZMFZLKC-LXENZGIRSA-N (3s,4r)-3-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)oxymethyl]-1-(2,3-dibromopropyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)Br)CN(CC(Br)CBr)CC1 RXJMNKJZMFZLKC-LXENZGIRSA-N 0.000 description 1
- ZQBSNNQFGIRMAI-QQTWVUFVSA-N (3s,4r)-3-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)oxymethyl]-1-(cyclopropylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)Br)CN(CC2CC2)CC1 ZQBSNNQFGIRMAI-QQTWVUFVSA-N 0.000 description 1
- VVOKUYNJWVJBSE-FKLPMGAJSA-N (3s,4r)-3-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)oxymethyl]-1-pentyl-4-phenylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)Br)CCCCC)=CC=CC=C1 VVOKUYNJWVJBSE-FKLPMGAJSA-N 0.000 description 1
- WLJRLSWCYDVGGR-MKSBGGEFSA-N (3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(6-iodo-1,3-benzodioxol-5-yl)oxymethyl]-1-pentylpiperidine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)I)CCCCC)=CC=C(F)C=C1 WLJRLSWCYDVGGR-MKSBGGEFSA-N 0.000 description 1
- MJEQLNCGGRCNHA-YJBOKZPZSA-N (3s,4r)-4-phenyl-3-[[3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]piperidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(OC[C@H]2[C@@H](CCNC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 MJEQLNCGGRCNHA-YJBOKZPZSA-N 0.000 description 1
- XLLPRGGDRQYGNR-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)piperidine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=C2OCOC2=CC=1OCN1CCCCC1 XLLPRGGDRQYGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUIIDMIGGKMDFU-NLZMGGPTSA-N 1-[3-[(3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]propyl]-4,4-dimethylpiperidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(C)(C)CCN1CCCN1C[C@@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)[C@H](C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 MUIIDMIGGKMDFU-NLZMGGPTSA-N 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNWLGFMEGRBSMB-NKGQWRHHSA-N 2-[(3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CC(=O)N)=CC=C(F)C=C1 QNWLGFMEGRBSMB-NKGQWRHHSA-N 0.000 description 1
- QHBBLSDLXCKPPT-VVJLZRNGSA-N 3-[(3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 QHBBLSDLXCKPPT-VVJLZRNGSA-N 0.000 description 1
- ZEWUNRJJXRLLGO-ZHXLSBKVSA-N 3-[(3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]propan-1-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCCO)=CC=C(F)C=C1 ZEWUNRJJXRLLGO-ZHXLSBKVSA-N 0.000 description 1
- UAXCYMUQFISKJZ-ZHXLSBKVSA-N 3-[(3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]propanenitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN(CCC#N)CC1 UAXCYMUQFISKJZ-ZHXLSBKVSA-N 0.000 description 1
- DIOZSFIPVKEUNU-OINVMNEBSA-N 3-[(3s,4r)-3-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)oxymethyl]-4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)Br)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 DIOZSFIPVKEUNU-OINVMNEBSA-N 0.000 description 1
- CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanenitrile Chemical compound BrCCC#N CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQJSXBMNQYUJPS-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)piperidin-4-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 DQJSXBMNQYUJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQPUWXGKAACEFY-HWELVIDPSA-N 4-[3-[(3s,4r)-3-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)oxymethyl]-4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]propyl]thiomorpholine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)Br)CN(CCCN2CCSCC2)CC1 HQPUWXGKAACEFY-HWELVIDPSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N Chavibetol Natural products COC1=CC=C(CC=C)C=C1O NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000005770 Eugenol Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N Pseudoeugenol Natural products COC1=CC(C(C)=C)=CC=C1O UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002217 eugenol Drugs 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZCYVZXNUORUJBY-YDIGKXNDSA-N oxalic acid;(3s,4r)-1-pentyl-3-[(3-phenoxyphenoxy)methyl]-4-phenylpiperidine Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CCCCC)C=1C=CC=CC=1)OC(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 ZCYVZXNUORUJBY-YDIGKXNDSA-N 0.000 description 1
- FIJVGRYVIISBET-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;1-phenylpiperidine Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CCCCN1C1=CC=CC=C1 FIJVGRYVIISBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M silver;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C(F)(F)F KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005289 uranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 165918B
Opfindelsen angår terapeutisk aktive 4-phenylpiperidinfor-bindelser med den i krav 1 angivne almene formel I, en fremgangsmåde til fremstilling af disse, samt farmaceutiske præparater, der indeholder forbindelserne. De nye forbind-5 eiser er fordelagtige ved behandling af iltmangel, iskæml, migræne og epilepsi.
Det er velkendt at der ses en ophobning af kalcium i hjerneceller (kalcium overload) efter perioder med ukontrolle-10 ret hyperaktivitet i hjernen, f.eks. efter kramper, migræne, iltmangel og iskæmi. Da koncentrationen af kalcium i cellerne er af stor betydning for reguleringen af cellefunktionen, vil en ukontrolleret høj koncentration af celle-kalcium føre til, eller indirekte forårsage, de symptomer, og 15 muligvis også de degenerative forandringer, der er knyttet til ovennævnte sygdomme.
Derfor vil kalcium-ophobningsblokerende stoffer, der er selektive for hjerneceller, være gunstige ved behandling 20 af iltmangel, iskæmi, migræne og epilepsi.
Velkendte kalcium antagonister, så som nifedipin, verapamil og diltiazem har aktivitet mod perifer kalciumoptagelse, f.eks. i blodkar og i hjertet, men har kun vist meget 25 lav aktivitet mod kalcium ophobning i hjerneceller.
Det er derfor formålet med opfindelsen at tilvejebringe hidtil ukendte forbindelser, der udviser aktivitet mod kalciumophobning i hjerneceller.
30 I USA-patent nr. 4,442,113 beskrives femoxetin, som er (+)trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-l-methyl-4-phenyl-piperidin som havende effekt mod migræne. Femoxetin er imidlertid en serotonin (5-HT)-optagelseshæmmer, og der 35 er således tale om en helt anden virkningsmekanisme.
De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen er 2
DK 165918 B
piperidinforbindelser med den generelle formel I
X
JLxh2yr3 (i) I, 10 " hvor 3 R er 3,4-methylendioxyphenyl, phenyl eller naphtyl, som valgfrit kan være substitueret med en eller flere halogen, 15 C^_g-alkoxy, phenoxy, cyano, C2_^-alkenyl, C-^g-alkyl eller trifluormethyl eller to substituenter i orthostilling kan tilsammen udgøre en Cg _ g -alkylengruppe, R1 er forgrenet eller uforgrenet C^^-alkyl substitueret 20 med en eller flere cyano, C1_2-alkoxycarbonyl, dimethyl-amino, hydroxy, carbamoyl, methylsubstitueret eller usub-stitueret piperidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, di-oxolyl, tetrahydrofuranyl, C1_g-alkoxy eller Cg_g-cyclo-alkyl, eller R^ er forgrenet eller uforgrenet C,-_g-alkyl 25 enten usubstitueret eller substitueret med en eller flere cyano, C^ _ 2 - alkoxy carbonyl, dimethyl amino, hydroxy, carbamoyl, halogen, methylsubstitueret eller usubstitueret piperidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxolyl, tetrahydrof uranyl , C1_g-alkoxy eller Cg _g-cycloalkyl, 30 X er hydrogen, halogen, trifluormethyl, hydroxy, cyano eller C^__g-alkoxy, Y er 0, forudsat at R3- ikke er usubstitueret Cg_g-alkyl, g-alkoxy-C^_g-alkyl eller Cg g-cycloalkyl-C^ g-alkyl, når 35 3 3
DK 165918B
R er 3,4-methylendioxyphenyl, phenyl eller naphtyl valgfrit substitueret med en eller flere C1_g-alkyl eller C^_g-alkoxy, eller to substituenter i orthostilling tilsammen udgør en Cg_g-alkylengruppe, og X samtidig er hy-5 drogen eller halogen; eller et salt heraf med en farmaceutisk-acceptabel syre.
Foretrukne forbindelser ifølge formel I er forbindelser 10 hvor 3 R er 3,4-methylendioxyphenyl, valgfrit substitueret med halogen eller C^g-alkoxy, eller phenyl substitueret med to substituenter i orthostilling der tilsammen udgør en 15 Cg_g-alkylengruppe, og/eller R"*- er lige eller forgrenet C5_g-alkyl, og/eller X er hydrogen, halogen, trifluoro-methyl eller g-alkoxy.
Eksempler på salte omfatter uorganiske og organiske syre-20 additionssalte så som hydrochlorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, acetat, fumarat, maleat, citrat, laktat, tartrat, oxalat, eller lignende farmaceutisk-acceptable uorganiske eller organiske syreadditionssalte.
25 Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af ovennævnte forbindelser. Denne fremgangsmåde er kendetegnet ved:
a) omsætning af en forbindelse med den generelle formel 30 II
35
X
5 X^C^YR3 (II) 4
DK 165918 B
H
3 10 hvor R , X og Y har de ovenfor definerede betydninger, med en forbindelse med den generelle formel R^-Z , hvor Z er en fraspaltelig gruppe så som halogen og R1 har den ovenfor definerede betydning, eller
15 b) omsætning af en forbindelse med den generelle formel III
X
20 I
Jl CH52 2 (III) R1 25
hvor R^" og X har de ovenfor definerede betydninger, og Z
er en fraspaltelig gruppe, med en forbindelse med den ge- 3 3 nerelle formel R -YH, hvor Y er 0 og R har den ovenfor definerede betydning, eller 30 c) omsætning af en forbindelse med den generelle formel I, 35 5 JL^CH2Yr3 (d 5
X
DK 165918B
il 1 3 10 hvor X, R , R og Y har de ovenfor definerede betydninger, 3 med brom, hvilket medfører indførelse af brom i R -substi-tuenten, hvorefter en dannet forbindelse med formlen I om ønsket kan omdannes til et farmaceutisk-acceptabelt salt deraf med en syre.
15
De farmakologiske egenskaber ved forbindelserne ifølge opfindelsen kan illustreres ved at bestemme deres evne til at hæmme kalciumoptagelse i hjernesynaptosomer.
20
PRINCIP
Depolarisering af neuronmembraner medfører en åbning af såkaldte 'spændingsstyrede kalciumkanaler' (VOC) i membra- 25 nerne, hvilket tillader en massiv indstrømning af kalcium fra det extracellulære rum. Et rå-synaptosompræparat (en såkaldt ?2 fraktion) indeholder små vesikler omgivet af en neuronmembran, og det er muligt i et sådant præparat
at studere en depolariseringsinduceret åbning af VOC. I
45 30 den aktuelle model induceres Ca indstrømning i synapto-somerne ved depolarisering ved forhøjede kaliumkoncentrationer, og testsubstansernes effekt på denne stimulerede optagelse studeres (Nachshen, D.A. og Blaustein, M.P.,
Mol. Pharmcol., 16, 579 (1979)).
35 6
DK 165918 B
FORSØGSPROCEDURE
En han Wistar rotte halshugges og cerebral cortex fjernes og homogeniseres i 10 ml iskold 0,32 M sukrose ved hjælp af 5 en glashomogenisator med teflon støder. Alle efterfølgende trin i isoleringen af synaptosomerne foretages ved 0-4°C. Homogenatet centrifugeres ved 1000 x g i 10 min og den fremkomne supernatant centrifugeres atter ved 18000 x g i 20 min. Bundfaldet (P2) gensuspenderes i 0,32 M sukrose (5 ml per 10 g oprindeligt væv) med en teflon støder.
Portioner (0,050 ml) af denne rå synaptosomsuspension tilsættes til glasrør indeholdende 0,625 ml NaCl buffer (136 mM NaCl, 4 mM KC1, 0,35 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 20 mM Tris 15 HCl(2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol HC1) 12 mM
glukose, pH 7,4) og 0,025 ml af forskellige teststofopløsninger i 48% ethanol. Rørene for-inkuberes i 30 min. på is og derefter i 6 min. ved 37°C i vandbad.
20 Optagelsen påbegyndes straks ved tilsætning af 0,4 ml 45 10 3CaCl? (specifik aktivitet = 107,3-144,3xl0A Bq/g;l,85x 4 ^ 10 Bg/testforsøg), i 145 mM NaCl for ikke-depolariserede prøver og i 145 mM KC1 for depolariserede prøver. Inkube-ringen fortsættes i 15 s.
25
Optagelsen stoppes ved hurtig filtrering gennem GF-C glasfiberfiltre, som vaskes tre gange med 5 ml af en kold opløsning indeholdende 145 mM KC1, 7 mM EGTA (ethylenglykol-bis-(β-aminoethylæter )N,N,N', N'-tetraeddikesyre) og 20 mM Tris 30 HC1, pH 7,4. Mængden af radioaktivitet på filter-disken bestemmes ved væske-scintillationsspektrometri.
FORSØGSBESKRIVELSE
Teststofferne opløses i 10 ml 48% ethanol til en koncentration på 0,44 mg/ml. Fortynding sker i 48% ethanol. Ekspe- 35 7 5
DK 165918B
rimenterne udføres fire gange. Kontroller for depolarise-rede og ikke-depolariserede prøver inkluderes i forsøget, og teststofferne testes kun i depolariserede prøver.
RESULTATER
Forsøgsresultatet opgives som MEC (minimale effektive koncentration (pg/ml) af teststoffet, som hæmmer stimuleret 45 10 optagelse af Ca signifikant forskelligt (P < 0,05,
Student’s t-test) fra kontrollen.
Forsøgsresultater opnået ved testning af nogle forbindelser ifølge nærværende opfindelse vil fremgå af nedenstående 15 tabel 1.
20 25 30 35 5 3'4'"ans ]T,CH2OR3 8
DK 165918 B
TABEL 1 X
__R·1__
10 OPTIC MEC
R1 X FORM yg/ml -(CH2)3CH3 -Top*2 4_f (_) · °·3 15 -(CH2)4CH3 η (-) 0.3
Br -(CH,)4CH3 ~(2Λ^2 4-°CH3 <+-> 1 20 -CH3 HjCh-chJ H (+-) 1 0CH3 25 (CH2)4CH3 —^O) H i+_) 1 C‘3 -(CH 2)3-0 4_F <> °·3 30 -^2-0 2 - <’> 1 ySN,tj -CH3 \£}~* 2 3_CF3 (+_) 1 -(CH2->3-0 4'? ' 1 B r 35 5 -(ch2)4ch3 ~~(£y * 3"CF3 (+_) °'3 9
DK 165918B
-(CH2)4CH3 2 4_0(CH2)4CH3 (+_) °'3 -(CH2)3CH3 —/^^ca2cs-ca2 H (+-) 0-3 OCM3 -'CH2>4CH3 -(0^2 4_F < + > °’3
Br 20 25 30 35 10
DK 165918 B
Forbindelserne ifølge opfindelsen, sammen med et konventionelt hjælpestof, bærestof, eller fortynder, og om ønsket i form af et farmaceutisk-acceptabelt syreadditionssalt heraf, kan formuleres som farmaceutiske præparater og en-5 hedsdoser heraf, og kan i denne form anvendes som faststoffer, som f.eks. tabletter eller fyldte kapsler, eller væsker, så som opløsninger, suspensioner, emulsioner, eliksirer eller kapsler fyldt med samme, alle til oral anvendelse, i form af suppositorier til rektal indgivelse; el-10 ler i form af sterile injicerbare opløsninger til parenteral (inklusiv subkutan) brug. Sådanne farmaceutiske præparater og enhedsdosisformer deraf kan omfatte konventionelle ingredienser i konventionelle mængder, med eller uden yderligere aktive forbindelser eller principper, og 15 sådanne enhedsdosisformer kan indeholde enhver passende effektiv kalcium-ophobningsblokerende mængde af den aktive forbindelse i overensstemmelse med den påtænkte daglige anvendelsesdosis. Tabletter indeholdende ti (10) milligram aktiv ingrediens, eller bredere ti (10) til hundrede (100) 20 milligram, per tablet, er således passende repræsentative enhedsdosisformer.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan således anvendes i formuleringen af farmaceutiske præparater, f.eks. til oral 25 og parenteral indgivelse til pattedyr, inklusiv mennesker, i overensstemmelse med konventionelle metoder i galenisk farmaci.
Konventionelle excipienser er farmaceutisk-acceptable orga-30 niske eller uorganiske bærestoffer, der er egnede til parenteral eller enteral anvendelse, og som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindelser.
Eksempler på sådanne bærestoffer er vand, saltopløsninger, 35 alkoholer, polyethylenglykoler, polyhydroxyethoxyleret ricinusolie, gelatine, laktose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fedtsyremonoglycerider og diglycerider.
DK 165918B
11 pentaerythritol fedtsyreestre, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.
De farmaceutiske præparater kan steriliseres og blandes, om 5 ønsket, med hjælpestoffer, emulgatorer, salt der påvirker det osmotiske tryk, buffere og/eller farvestoffer eller lignende, som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindelser.
10 Injicerbare opløsninger eller suspensioner, fortrinsvis vandige opløsninger med den aktive forbindelse opløst i polyhydroxyleret ricinusolie, er specielt velegnede til parenteral anvendelse.
15 Ampuller er passsende enhedsdosisformer.
Tabletter, drageer, eller kapsler indeholdende talkum og/-eller karbohydrat eller lignende som bærestof eller bindestof er specielt velegnede til oral anvendelse. Bærestoffet 20 er oftest laktose og/eller majsstivelse og/eller kartoffelstivelse. En sirup, eliksir eller lignende kan bruges i tilfælde hvor et sødet bærestof kan anvendes.
Generelt dispenseres forbindelserne ifølge opfindelsen i 25 enhedsdosisform indeholdende 0,05-100 mg i et farmaceutiskacceptabelt bærestof per enhedsdosis.
Doseringen af forbindelserne ifølge opfindelsen er 0,1-300 mg/dag, bredere 10-100 mg/dag, når indgivet til patienter, 30 f.eks. mennesker, som et lægemiddel.
En typisk tablet, som kan fremstilles ved konventionelle tabletfremstillingsteknikker indeholder: 35 Aktiv forbindelse 5,0 mg
Lactosum 67,8 mg Ph.Eur.
Avicel 31,4 mg 12
DK 165918 B
Amberlite IRP 88 1,0 rag
Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.
På grund af deres stærke kalcium-ophobningsblokerende aktivi-5 tet, er forbindelserne ifølge opfindelsen yderst nyttige ved behandling af symptomer, der relaterer til en ophobning af kalcium i hjerneceller hos pattedyr, når de indgives i en mængde der er effektiv til blokering af kalcium-ophobning i hjerneceller. Den vigtige kalcium-ophobningsblokerende ak-10 tivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter både aktivitet mod iltmangel, iskæmi, migræne og epilepsi. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan således indgives til en forsøgsperson, d.v.s. en levende dyrekrop, inklusiv et menneske, der har behov for et kalcium-ophobningsblokerende 15 stof, og om ønsket i form af et farmaceutisk-acceptabelt syreadditionssalt heraf (så som hydrobromid, hydrochlorid eller sulfat, i alle tilfælde fremstillet på den sædvanlige eller konventionelle måde, d.v.s. inddampning til tørstof af den frie base i opløsning med syren), sædvanligvis side-20 løbende med, samtidig med, eller sammen med et farmaceutiskacceptabelt bærestof eller fortynder, specielt og fortrinsvis i form af et farmaceutisk præparat heraf, enten oralt, rektalt, eller parenteralt (inklusiv subkutant) i en effektiv kalcium-ophobningsblokerende mængde, og i alle til-25 fælde i en mængde, som er effektiv ved behandling af iltmangel, iskæmi, migræne eller epilepsi, på grund af deres kalcium overload blokerende aktivitet. Passende dosisområder er 1-200 milligram daglig, især 10-100 milligram daglig, og specielt 30-70 milligram daglig, som sædvanlig åf-30 hængigt af den faktiske indgivelsesmåde, under hvilken form det indgives, hvilket symptom indgivelsen er rettet mod, den involverede person og den involverede persons krops-vægt, samt den ansvarlige læges eller dyrlæges præference og erfaring.
Opfindelsen vil nu blive beskrevet yderligere i detaljer, med henvisning til følgende eksempler: 35 13
DK 165918B
EKSEMPEL 1 (-)-trans-l-(2-cyanoethyl)-4-(4-fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin hydrochlorid 5 ......-.........
1 g (-)-trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(3,4-methylendioxyphen-oxymethyl)-piperidin hydrochlorid i 50 ml 99,9% ethanol blev blandet med 3-brompropionitril (7 ml) og 2 g kalium-10 karbonat. Blandingen blev refluxet i 70 timer. Efter afkøling tilsattes 25 ml acetone og 25 ml æter, bundfaldet fra-filtreredes, og filtratet inddampedes i vakuum. Inddamp-ningsresten ekstraheredes med 1 N NaOH/æter, æterfasen tørredes (MgS04) og inddampedes. Inddampningsresten opløstes 15. i acetone og et overskud af kone. HC1 tilsattes. Efterfølgende inddampning gav en hård glas, som oprensedes på en silieagel kolonne under anvendelse af 99.5% ethanol som eluent. Titelforbindelsen isoleredes, og dens struktur bekræftedes ved hjælp af IR og NMR data. Smp. 156°C.
20 Følgende forbindelser fremstilledes på samme måde fra (-)-trans-4-(4-fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy-methyl)-piperidin hydrochlorid og den relevante halogenforbindelse (det faktiske halogenid opgivet). Oxalater frem-25 stilledes fra den frie base ved at blande ækvimolære mængder af amin og oxalsyre (vandfri) i acetone opløsning, hvilket forårsagede udfældning af oxalatet efter få minutter ved stuetemperatur eller i køleskab: 30 (-)-trans-l-(3-(4,4-dimethyl-l-piperidyl)-propyl)-4-(4- fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin dihydrochlorid, fra ækvimolære mængder af "piperidinen" og chlorforbindelsen. Refluxtid 190 timer, smp. 267°C.
35
DK 165918B
14 (- )-trans-l-( 3-dimethylaminopropyl )-4-( 4-fluorphenyl )-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl) -piperidin dihydrochlorid, fra chlorforbindelsen ved reflux i 50 timer, tilsat nogle få iodkrystaller. Smp. 295°C.
5 (-) -trans-4- (4-fluorphenyl )-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl )-1-(3-( 2-methyl-1-piperidyl) -propyl) -piperidin di-hydrochlorid, fra ækvimolære mængder af "piperidinen" og chlorforbindelsen ved reflux i 3 timer, tilsat nogle få 10 iodkrystaller. Smp. 250°C.
(-) -trans- (2-ethoxycarbonylethyl) -4- (4-fluorphenyl )-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl) 7piperidin oxalat, fra bromforbindelsen, refluxtid 2 timer, smp. 51°C, oprenset ved kolon-15 nechromatografi på silicagel med C^C^/CH^OH 9:1 som eluent.
(-) -trans-4- (4-fluorphenyl )-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl ) -1-(3-thiomorpholinylpropyl)-piperidin dihydrochlo-20 rid, fra ækvimolære mængder af "piperidinen" og chlorforbindelsen, tilsat nogle få iodkrystaller, refluxtid 3 timer, smp. 267°C.
(-) -trans-l-carbamoylmethyl-4- (4-fluorphenyl) -3- (3,4-25 methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin hydrochlorid, fra iodforbindelsen, reflux i 2 timer, smp. 104°C.
(-) -trans-4- (4-fluorphenyl) t3- (3,4-methylendioxyphenoxy-methyl)-1-(3-morpholinopropyl)-piperidin dihydrochlorid, 30 fra ækvimolære mængder af "piperidinen" og chlorforbindelsen, tilsat nogle få iodkrystaller, reflux i 30 timer, smp. 108°C.
(-) -trans-1- (4-cyanobutyl) -4- (4-fluorphenyl )-3-(3,4-methylen-35 dioxyphenoxymethyl)-piperidin oxalat, fra bromforbindelsen ved tilsætning af nogle få iodkrystaller, og reflux i 1 time.
15
DK 165918 B
Den frie base oprensedes på en silicagel kolonne med CI^C^/ CHgOH 9:1 som eluent, smp. 89°C.
(-)-trans-l-(1,3-dioxolyl-2-methyl)-4-(4-fluorphenyl)-3-5 (3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin oxalat, fra bromforbindelsen, tilsat en iodkrystal, reflux i 120 timer, smp. 53°C.
(-)-trans-4-(4-fluorphenyl)-1-tetrahydrofurfuryl-3-(3,4-10 methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin oxalat, fra bromforbindelsen, refluxtid 7 timer, oprenset på silicagel kolonne, eluent d^C^/CH^OH 9:1, hård glas. Identificeret ved NMR og MS data. MS (m/e, % af basis-signal): 413,5; 343,38; 342,100; 204,25; 137,28; 109,38; 83,42; 58,100; 57,55.
15 (-)-trans-4-(4-fluorphenyl)-1-(6-hydroxyhexy1)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin oxalat, fra chlorforbindelsen, tilsat nogle få iodkrystaller, reflux i 24 timer, oprenset ved kolonnechromatografi på silicagel, 20 CH^C^/CHgOH 9:1 som eluent, hård glas. Identificeret ved IR, NMR og MS- data. MS (m/e, % af basis-signal): 429,3; 343,15; 342,55; 204,10; 171,10; 137,12; 109,15; 58,100.
(-)-trans-4-(4-fluorphenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-(3,4-25 methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin oxalat, fra bromforbindelsen, reflux 7 timer, isoleret som hård glas, identificeret ved IR og NMR.
EKSEMPEL 2 30 Følgende forbindelser blev fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne alkyleringsmetode: (+-)-trans-3-(3-trifluormethylphenoxymethyl)-l-pentyl-4-35 phenylpiperidin oxalat, fra (+-)-trans-3-(3-trifluoromethyl-phenoxymethyl)-4-phenylpiperidin og pentylbromid ved reflux i 10 timer. Smp. 130°C.
DK 165918B
16 (+-)-trans-4-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy-methyl)-l-pentylpiperidin oxalat, fra den tilsvarende usub-stituerede piperidin og 1-brompentan ved reflux i 12 timer, smp. 213°C.
5 (+-)-trans-3-(4-allyl-2-methoxyphenoxymethyl)-l-pentyl-4-phenylpiperidin oxalat, ved reflux af den tilsvarende usub-stituerede piperidin med pentylbromid i 16 timer, smp.
116°C.
10 (+ -)-trans-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-1-pentyl- 4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidin hydrochlorid fra den tilsvarende usubstituerede piperidin ved reflux i 1 time med pentylbromid, smp. 166,6°C.
15 (+-)-trans-l-pentyl-3-(3-phenoxyphenoxymethyl)-4-phenyl-piperidin oxalat fra den tilsvarende usubstituerede piperidin og pentylbromid ved reflux i 2 timer, smp. 77°C.
20 (+-)-3-(4-allyl-2-methoxyphenoxymethyl)-1-pentyl-4-(3- trifluormethylphenyl)-piperidin oxalat, fremstillet fra 1-brompentan og 3-(4-allyl-2-methoxyphenoxymethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidin ved reflux i 10 timer, smp. 130,4°C.
25 (+-)-3-(4-allyl-2-methoxyphenoxymethyl-l-pentyl-4-(4-tri-fluormethylphenyl)-piperidin oxalat, fremstillet fra den tilsvarende usubstituerede piperidin som oxalatet og pentylbromid, renset på silicagelkolonne med Ct^C^/CH^OH 30 9/1 som eluent, smp. 141,2°C.
(+-)-trans-3-(4-allyl-2-methoxyphenoxymethyl)-1-cyclopro-pylmethyl)-4-phenylpiperidin oxalat, fra cyclopropylmethyl-bromid og usubstitueret piperidin ved reflux i 2 timer, 35 smp. 80,1°C.
DK 165918B
17 (+ -) - trans - 3- (4-allyl-2 -methoxyphenoxymethyl) -1 -hexyl-4-phenylpiperidin oxalat, fra den tilsvarende usubstituerede piperidin og 1-bromhexan ved reflux i 144 timer, smp.
114°C.
5 EKSEMPEL 3 (- )-trans-3-( 2-brom-4, 5-methyl endioxyphenoxymethyl)-l-butyl- 4-(4-fluorphenyl)-piperidin hydrochlorid 10 - (-)-trans-l-butyl-4- (4-f luorphenyl )-3-(3,4-methylendioxy-phenoxymethyl)-piperidin hydrochlorid (1 g) opløstes i CH2C12 (50 ml). Brom (0.124 ml) tilsattes dråbevis ved stuetempera-15 tur. Efter omrøring i 2 timer tilsattes vandig NaOH og CH2C12-fasen isoleredes, tørredes over Na2S04, filtreredes og inddampedes. Inddampningsresten opløstes i acetone, et overskud af kone. HC1 tilsattes, og den ovennævnte bromforbindelse udfældedes ved tilsætning af æter. Smp. 116°C.
20 På nøjagtig samme måde fremstilledes følgende forbindelser fra de tilsvarende ikke-bromerede forbindelser.
(-) -trans-3- (2-brom-4,5-methylendioxyphenoxymethyl) -1-pentyl-25 4-phenylpiperidin hydrochlorid, smp. 156°C.
(-)-trans-3-(2-brom-4, 5-methylendioxyphenoxymethyl )-4-(4-fluorphenyl)-l-pentylpiperidin hydrochlorid. Smp. 105°C.
30 (-)-trans-3-(2-brom-4, 5-methylendioxyphenoxymethyl )-1-(3- dimethylaminopropyl)-4-(4-fluorphenyl)-piperidin dihydro-chlorid. Smp. 250°C. (d).
(-)-trans-3-(2-brom-4, 5-methylendioxyphenoxymethyl )-4-(4-35 fluorphenyl)-l-(2-methoxyethyl)-piperidin hydrochlorid.
Smp. 65°C (hård glas).
18
DK 165918 B
(-)-trans-3-(2-brom-4,5-methylendioxyphenoxymethyl)-l-cyclopropylmethyl-4-(4-fluorphenyl)-piperidin hydrochlo-rid. Smp. 60°C (hård glas).
5 (-)-trans-3-(2-brom-4,5-methylendioxyphenoxymethyl)-l- (2,3-dibrompropyl)-4-(4-fluorphenyl)-piperidin hydrochlo-rid. Råproduktet oprensedes på silicagel med CH^C^/CH^OH 9/1 som eluent, smp. 108°C.
10 (-)-trans-3-(2-brom-4,5-methylendioxyphenoxymethyl)-4- (4-fluorphenyl)-1-(3-thiomorpholinopropyl)-piperidin di-hydrochlorid. Råproduktet oprensedes på silicagel med CI^C^/CHgOH 9/1 som eluent, smp. 241°C.
15 (+)-trans-3-(2-brom-4,5-methylendioxyphenoxymethyl)-4- (4-fluorphenyl)-l-pentylpiperidin hydrochlorid, smp.
112,3-113,3°C.
EKSEMPEL 4 20 (+-)-trans-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-l-pentyl-4-(4-pentyloxyphenyl)-piperidin hydrochlorid 25 fremstilledes ved reflux af 4-(4-hydroxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin hydrochlorid (0,35 g) med 1-brompentan (1,8 ml) og K2COg (1 g) i abs. ethanol (25 ml) i 2 timer. Oprensningsproceduren som er beskrevet i eksempel 1 gav titelforbindelsen. Smp. 148,2°C.
30 EKSEMPEL 5 (-)-trans-4-(4-fluorphenyl)-3-(2-iod-4,5-methylendioxy-phenoxymethyl)-1-pentylpiperidin oxalat 35 - (-)-trans-4-(4-fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy- 19
DK 165918B
methyl)-l-pentylpiperidin (1,2 g) opløstes i CH2C12 (50 ml). Sølvtrifluoracetat (0,66 g) tilsattes efterfulgt af iod (0,76 g) i CH2C12 som tilsattes i løbet af en 10 min. periode. Omrørtes i 24 timer ved stuetemperatur. Blanding-5 fen filtreredes, ekstraheredes med OH-, CH2Cl2~fasen tørredes (NaSO^) og inddampedes derefter til tørhed. Inddamp-ningsresten oprensedes på silicagel og udfældede som oxa-latet i acetoneopløsning Smp. 93,6-94,0°C.
10 EKSEMPEL 6 (+-)-trans-3-(4-propenyl-2-methoxyphenoxymethyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-pentylpiperidin oxalat 15 3-chlormethyl-4-(4-fluorphenyl)-l-pentylpiperidin (1 g) opløst i tør DMF tilsattes til en opløsning af eugenol (0,6 g) og natrium (0,09 g) i abs. ethanol (50 ml). Blandingen opvarmedes til 100°C i 5 dage. Efter 4 dage tilsat-20 tes NaH.
Reaktionsblandingen ekstraheredes med OH~/æter, æterfasen tørredes (MgSO^), inddampedes til tørhed og oprensedes på en silicagelkolonne med C^C^/CH^OH som elueringsmiddel.
25 Udfældet som oxalatet fra en acetoneopløsning. Identificeredes ved ΧΗ og 13C NMR. Smp. 128,0-128,4°C.
30 35
Claims (20)
- 20 DK 165918 B 1. 4-Phenylpiperidinforbindelser med den generelle formel I
- 5 X Ixn-iYR3 (I)
- 10. T R1 3 R er 3,4-methylendioxyphenyl, phenyl eller naphtyl, som 15 valgfrit kan være substitueret med en eller flere halogen, C1_g-alkoxy, phenoxy, cyano, C£_g-alkenyl, C^_g-alkyl eller trifluormethyl eller to substituenter i orthostilling kan tilsammen udgøre en Cg _ ^-alkylengruppe,
- 20 R·*" er forgrenet eller uforgrenet C^_^-alkyl substitueret med en eller flere cyano, _ 2 -alkoxycarbonyl, dimethyl- amino, hydroxy, carbamoyl, methylsubstitueret eller usub-stitueret piperidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, di-oxolyl, tetrahydrofuranyl, C^_g-alkoxy eller Cg_g-cyclo-25 alkyl, eller R^ er forgrenet eller uforgrenet Cg_g-alkyl enten usubstitueret eller substitueret med en eller flere cyano, -alkoxycarbonyl, dimethylamino, hydroxy, car bamoyl, halogen, methylsubstitueret eller usubstitueret piperidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxolyl, tetra-30 hydrofuranyl, C^_g-alkoxy eller Cg_g-cycloalkyl, X er hydrogen, halogen, trifluormethyl, hydroxy, cyano eller C1_g-alkoxy, 35. er 0, DK 165918B 21 forudsat at R^ ikke er usubstitueret Cg_g-alkyl, C-^g-alkoxy-C1_g-alkyl eller Cg_g-cycloalkyl-C1_g-alkyl, når R^ er 3,4-methylendioxyphenyl, phenyl eller naphtyl valgfrit substitueret med en eller flere C^_g-alkyl eller 5 Cj g-alkoxy, eller to substituenter i orthostilling tilsammen udgør en Cg_ ^-alkylengruppe, og X samtidig er hydrogen eller halogen; eller et salt heraf med en farmaceutisk-acceptabel syre. 10 3
- 2. Forbindelse ifølge krav 1 hvor R er 3,4-methylendioxyphenyl, valgfrit substitueret med halogen eller C^_g-alkoxy, eller phenyl substitueret med to substituenter i orthostilling der tilsammen udgør en Cg _ alky lengruppe. 15.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1 hvor R^ er lige eller forgrenet usubstitueret C5_g-alkyl.
- 4. Forbindelse ifølge krav 1 hvor X er hydrogen, halo-20 gen, trifluormethyl eller C^_g-alkoxy. 3
- 5. Forbindelse ifølge krav 1 hvor R er 3,4-methylendioxyphenyl, valgfrit substitueret med halogen eller C^_g-alkoxy, eller phenyl substitueret med to substituenter i 25 orthostilling der tilsammen udgør en Cg g-alkylengruppe, og R^" er lige eller forgrenet usubstitueret Cg_g-alkyl, og X er hydrogen, halogen, trifluormethyl eller C^_g-alkoxy.
- 6. Forbindelse ifølge krav 1 som er (+-)-trans-4-(4- 30 methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-l-pentyl- piperidin oxalat.
- 7. Forbindelse ifølge krav 1 som er (- )-trans-4-(-4-fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-1-(3- 35 thiomorpholinylpropyl)-piperidin dihydrochlorid. DK 165918 B 22
- 8. Forbindelse ifølge krav 1 som er (+-)-trans-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-l-pentyl-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-piperidin hydrochlorid. 5 9^ Forbindelse ifølge krav 1 som er (+)-trans-3-(2- brom-4,5-methylendioxyphenoxymethyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-pentylpiperidin hydrochlorid.
- 10. Forbindelse ifølge krav 1 som er (+-)-trans-3-(3,4- 10 methylendioxyphenoxymethyl)-l-pentyl-4-(4-pentyloxyphenyl)-piperidin hydrochlorid.
- 11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, KARAKTERISERET ved: 15 a) omsætning af en forbindelse med den generelle formel II X 20 A^ch2yr3 (I1) 25 H 3 hvor R , X og Y har de ovenfor definerede betydninger, med en forbindelse med den generelle formel R^-Z, hvor Z er 30 en fraspaltelig gruppe så som halogen og R^ har den ovenfor definerede betydning, eller b) omsætning af en forbindelse med den generelle formel III 35 X 23 DK 165918B
- 5. JyCH22 (III) R1 10 hvor R^- og X har de ovenfor definerede betydninger, og Z er en fraspaltelig gruppe, med en forbindelse med den ge- 3 3 nerelle formel R -YH, hvor Y er 0 og R har den ovenfor definerede betydning, eller 15 c) omsætning af en forbindelse med den generelle formel I, X 20 Χγ™!*** (I)
- 25 R1 1 3 hvor X, R , R og Y har de ovenfor definerede betydninger, 3 med brom, hvilket medfører indførelse af brom i R -substi-tuenten, hvorefter en dannet forbindelse med formlen I om 30 ønsket kan omdannes til et farmaceutisk-acceptabelt salt deraf med en syre.
- 12. Farmaceutisk præparat KENDETEGNET VED, at det indeholder en effektiv mængde af en 4-phenylpiperidinforbind-35 else ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf og et farmaceutisk- acceptabelt bærestof eller fortynder. DK 165918B 24
- 13. Farmaceutisk præparat egnet til anvendelse ved behandling af kalcium-ophobning i hjerneceller hos pattedyr, KENDETEGNET VED, at det indeholder en mængde af en 4-phenyl-piperidinforbindelse ifølge krav 1, som er effektiv til 5 hæmning af kalciumoptagelse i hjernecellerne sammen med et farmaceutisk-acceptabelt bærestof eller fortynder.
- 14. Farmaceutisk præparat ifølge krav 12 eller 13, KENDETEGNET VED, at det er i form af en oral dosisenhed inde- 10 holdende 1-100 mg af den aktive forbindelse.
- 15. Anvendelse af en 4-phenylpiperidinforbindelse med formlen I X 15 J^-CHjYR3 (!) 20 R1 3 R er 3,4-methylendioxyphenyl, phenyl eller naphtyl, som valgfrit kan være substitueret med en eller flere halogen,
- 25 C^_g-alkoxy, phenoxy, cyano, C2_g-alkenyl, C^_g-alkyl eller trifluormethyl eller to substituenter i orthostilling kan tilsammen udgøre en Cg_g-alkylengruppe, R^ er forgrenet eller uforgrenet C^_^-alkyl substitueret 30 med en eller flere cyano, 2~alkoxycarbonyl, dimethyl-amino, hydroxy, carbamoyl, methylsubstitueret eller usub-stitueret piperidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, di-oxolyl, tetrahydrofuranyl, C, „-alkoxy eller C0 Q-cyclo-alkyl, eller R1 er forgrenet eller uforgrenet Cg g-alkyl 35 enten usubstxtueret eller substitueret med en eller flere cyano, 2~alkoxycarbonylr dirnethylamino, hydroxy, carbamoyl, halogen, methylsubstitueret eller usubstitueret 25 DK 165918 B piperidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxolyl, tetra-hydrofuranyl, C1_g-alkoxy eller Cg_g-cycloalkyl, X er hydrogen, halogen, trifluormethyl, hydroxy, cyano 5 eller C^_g-alkoxy, Y er O, forudsat at ikke er usubstitueret Cg_g-alkyl, C^_g-10 alkoxy-C1_g-alkyl eller C^g-cycloalkyl-C^g-alkyl, når er 3,4-methylendioxyphenyl, phenyl eller naphtyl valgfrit substitueret med en eller flere C^_g-alkyl eller g-alkoxy, eller to substituenter i orthostilling tilsammen udgør en Cg^-alkylengruppe, og X samtidig er hy-15 drogen eller halogen; eller et salt heraf med en farmaceutisk-acceptabel syre til fremstilling af et medikament, der er nyttigt i behandlingen af kalcium-ophobning i hjerneceller hos dyr, 20 inklusive mennesker. 25 30 35
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK187689A DK165918C (da) | 1988-04-28 | 1989-04-19 | 4-phenylpiperidinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK231088 | 1988-04-28 | ||
| DK231088A DK231088D0 (da) | 1988-04-28 | 1988-04-28 | Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK187689 | 1989-04-19 | ||
| DK187689A DK165918C (da) | 1988-04-28 | 1989-04-19 | 4-phenylpiperidinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK187689D0 DK187689D0 (da) | 1989-04-19 |
| DK187689A DK187689A (da) | 1990-01-25 |
| DK165918B true DK165918B (da) | 1993-02-08 |
| DK165918C DK165918C (da) | 1993-06-28 |
Family
ID=26066179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK187689A DK165918C (da) | 1988-04-28 | 1989-04-19 | 4-phenylpiperidinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK165918C (da) |
-
1989
- 1989-04-19 DK DK187689A patent/DK165918C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK187689D0 (da) | 1989-04-19 |
| DK165918C (da) | 1993-06-28 |
| DK187689A (da) | 1990-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4877799A (en) | Method of treating calcium overload in brain cells of mammals | |
| EP0604494B1 (en) | 5-ht4 receptor antagonists | |
| EP0339579B1 (en) | Piperidine compositions and their preparation and use | |
| AU2008216842A1 (en) | Piperidine derivatives | |
| JPH0317046A (ja) | アリールオキシフエニルプロピルアミン、その製造方法及びその使用方法 | |
| EP0682015B1 (en) | Piperidine derivates and anti-platelet agents containing the same | |
| JP4610480B2 (ja) | ２，６−ジ置換スチリルを有する含窒素ヘテロ環誘導体 | |
| EP0576766A1 (en) | Propanolamine derivatives, their preparation and use | |
| US5017585A (en) | Method of treating calcium overload | |
| US5227379A (en) | Piperidine compounds and their preparation and use | |
| US5102894A (en) | Substituted piperidine compounds and their use | |
| DK165918B (da) | 4-phenylpiperidinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne | |
| JPH0730019B2 (ja) | 抗コリン性薬剤 | |
| US5208232A (en) | Piperidine compounds and their preparation and use | |
| JP2006515356A (ja) | ジアリールメチリデンピペリジン誘導体、その製造方法及びその使用 | |
| JP2006515352A (ja) | 疼痛、不安及び機能的胃腸管障害の治療のためのデルタオピオイド受容体リガンドとしての４−｛［３−（スルホニルアミノ）フェニル］［１−（シクロメチル）ピペリジン−４−イリデン］メチル｝ベンズアミド誘導体 | |
| JP5025266B2 (ja) | ピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩 | |
| DK163820B (da) | 4-phenylpiperidinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk praeparat indeholdende disse | |
| HK1067626B (en) | Novel 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient | |
| HK1067626A1 (en) | Novel 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |