DK163820B - 4-phenylpiperidinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk praeparat indeholdende disse - Google Patents
4-phenylpiperidinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk praeparat indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK163820B DK163820B DK560887A DK560887A DK163820B DK 163820 B DK163820 B DK 163820B DK 560887 A DK560887 A DK 560887A DK 560887 A DK560887 A DK 560887A DK 163820 B DK163820 B DK 163820B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- trans
- fluorophenyl
- compound
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 43
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical class C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- -1 3,4-methylenedioxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 230000001201 calcium accumulation Effects 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 claims description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- QCXZJUSZKJWTAK-DTRWSJPISA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-pentyl-4-phenylpiperidine;hydrochloride Chemical group Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCCCC)=CC=CC=C1 QCXZJUSZKJWTAK-DTRWSJPISA-N 0.000 claims 1
- HGCYQMFCKBLPMX-CQERKEQDSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-pentylpiperidine;hydrochloride Chemical group Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCCCC)=CC=C(F)C=C1 HGCYQMFCKBLPMX-CQERKEQDSA-N 0.000 claims 1
- XYMNVIOOLDUZKP-GAOQVRBLSA-N (3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-1-pentyl-3-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yloxymethyl)piperidine;hydrochloride Chemical group Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3CCCCC3=CC=2)CCCCC)=CC=C(F)C=C1 XYMNVIOOLDUZKP-GAOQVRBLSA-N 0.000 claims 1
- XDUNBATUYYSLTI-OGZMHEHASA-N (3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-pentylpiperidine;hydrochloride Chemical group Cl.C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CCCCC)C=1C=CC(F)=CC=1)OC1=CC=C(OC)C=C1 XDUNBATUYYSLTI-OGZMHEHASA-N 0.000 claims 1
- 125000006530 (C4-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 claims 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 5
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 5
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- RYBSFHIQRSUBRI-YPMHNXCESA-N (3s,4r)-3-(chloromethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-methylpiperidine Chemical compound ClC[C@@H]1CN(C)CC[C@H]1C1=CC=C(F)C=C1 RYBSFHIQRSUBRI-YPMHNXCESA-N 0.000 description 2
- KTLFIRFDLNFRRU-PVMVIUQGSA-N (3s,4r)-3-[(4-tert-butylphenoxy)methyl]-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OC[C@H]1[C@H](C=2C=CC(F)=CC=2)CCNC1 KTLFIRFDLNFRRU-PVMVIUQGSA-N 0.000 description 2
- FPGABCHFCNHJBK-GIDGLZBFSA-N (3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@H]1[C@H](C=2C=CC(F)=CC=2)CCNC1 FPGABCHFCNHJBK-GIDGLZBFSA-N 0.000 description 2
- HGCYQMFCKBLPMX-MGBOEYOKSA-N (3s,4s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-pentylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCCCC)=CC=C(F)C=C1 HGCYQMFCKBLPMX-MGBOEYOKSA-N 0.000 description 2
- GELRVIPPMNMYGS-SQQLFYIASA-N (3s,4s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 GELRVIPPMNMYGS-SQQLFYIASA-N 0.000 description 2
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFOPIWBDWSCRKP-URXFXBBRSA-N C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CCCCC)C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=C(OC)C=C1 Chemical compound C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CCCCC)C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=C(OC)C=C1 SFOPIWBDWSCRKP-URXFXBBRSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- OJSFTALXCYKKFQ-YLJYHZDGSA-N femoxetine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@@H]1[C@@H](C=2C=CC=CC=2)CCN(C)C1 OJSFTALXCYKKFQ-YLJYHZDGSA-N 0.000 description 2
- 229950003930 femoxetine Drugs 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- 239000012855 volatile organic compound Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVUAIMZKEFATPL-UNMCSNQZSA-N (3S,4R)-3-[(2-cyclohexylphenoxy)methyl]-4-(4-fluorophenyl)piperidine Chemical compound C1(CCCCC1)C1=C(OC[C@@H]2CNCC[C@H]2C2=CC=C(C=C2)F)C=CC=C1 UVUAIMZKEFATPL-UNMCSNQZSA-N 0.000 description 1
- ICDFWFWJBFIVIM-NVQXNPDNSA-N (3S,4R)-4-(4-fluorophenyl)-1-methyl-3-[(4-phenylmethoxyphenoxy)methyl]piperidine Chemical compound C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)C)C=1C=CC(F)=CC=1)OC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ICDFWFWJBFIVIM-NVQXNPDNSA-N 0.000 description 1
- UTOREXDQXPYEEQ-DHLKQENFSA-N (3S,4R)-4-phenyl-3-[(4-phenylmethoxyphenoxy)methyl]piperidine Chemical compound C([C@H]1[C@@H](CCNC1)C=1C=CC=CC=1)OC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UTOREXDQXPYEEQ-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- JQIWKTDJPQXONP-OWEKSZQWSA-N (3s,4r)-1-butyl-3-[(4-tert-butylphenoxy)methyl]-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CCCC)C=1C=CC(F)=CC=1)OC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 JQIWKTDJPQXONP-OWEKSZQWSA-N 0.000 description 1
- SXDDQPIQJKBLRM-VMZNWUEUSA-N (3s,4r)-1-cyclohexyl-4-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@H]1[C@H](C=2C=CC(F)=CC=2)CCN(C2CCCCC2)C1 SXDDQPIQJKBLRM-VMZNWUEUSA-N 0.000 description 1
- KCIBJDNRVYZTTC-PVMVIUQGSA-N (3s,4r)-1-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CC)C=1C=CC(F)=CC=1)OC1=CC=C(OC)C=C1 KCIBJDNRVYZTTC-PVMVIUQGSA-N 0.000 description 1
- HMDIQROGJVMAJT-ZXRBMNSTSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-(2-ethoxyethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCOCC)=CC=C(F)C=C1 HMDIQROGJVMAJT-ZXRBMNSTSA-N 0.000 description 1
- QYTIJDJNAQQHIJ-LRDUBGSHSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-(2-ethylhexyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CC(CC)CCCC)=CC=C(F)C=C1 QYTIJDJNAQQHIJ-LRDUBGSHSA-N 0.000 description 1
- JTQXDOQHGGEVJL-CQERKEQDSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-(3,3-dimethylbutyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCC(C)(C)C)=CC=C(F)C=C1 JTQXDOQHGGEVJL-CQERKEQDSA-N 0.000 description 1
- QZNUAHWAISPWTP-ZXRBMNSTSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-(cyclopropylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN(CC2CC2)CC1 QZNUAHWAISPWTP-ZXRBMNSTSA-N 0.000 description 1
- QIYVOSGJYDVRNU-PDRXOFMVSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-[(e)-but-1-enyl]-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)/C=C/CC)=CC=C(F)C=C1 QIYVOSGJYDVRNU-PDRXOFMVSA-N 0.000 description 1
- XSQDEZKSSNJTPQ-ZXRBMNSTSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-but-3-enyl-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN(CCC=C)CC1 XSQDEZKSSNJTPQ-ZXRBMNSTSA-N 0.000 description 1
- PINKMIYUFCOXOY-ZXRBMNSTSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-butyl-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCCC)=CC=C(F)C=C1 PINKMIYUFCOXOY-ZXRBMNSTSA-N 0.000 description 1
- KRRPXHUPGHPUMW-OGZMHEHASA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-cycloheptyl-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN(C2CCCCCC2)CC1 KRRPXHUPGHPUMW-OGZMHEHASA-N 0.000 description 1
- DLNCKEKKFUWNHT-COBSGTNCSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-cyclopentyl-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN(C2CCCC2)CC1 DLNCKEKKFUWNHT-COBSGTNCSA-N 0.000 description 1
- SVORRTKPAKDTFL-QSVLQNJRSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-ethyl-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CC)=CC=C(F)C=C1 SVORRTKPAKDTFL-QSVLQNJRSA-N 0.000 description 1
- ZQNIEZDMQNHNNT-UNMCSNQZSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-pentyl-4-phenylpiperidine Chemical compound C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCCCC)=CC=CC=C1 ZQNIEZDMQNHNNT-UNMCSNQZSA-N 0.000 description 1
- JZELLNGNFZFZEV-CQERKEQDSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-(3-methylbutyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCC(C)C)=CC=C(F)C=C1 JZELLNGNFZFZEV-CQERKEQDSA-N 0.000 description 1
- NLPAWKVBXUASDA-MHUAFMOUSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-(3-phenylpropyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN(CCCC=2C=CC=CC=2)CC1 NLPAWKVBXUASDA-MHUAFMOUSA-N 0.000 description 1
- AIPYKBQKMCGANS-QAVRJCAVSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-(4-phenoxybutyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN(CCCCOC=2C=CC=CC=2)CC1 AIPYKBQKMCGANS-QAVRJCAVSA-N 0.000 description 1
- KULXFBFEIGZWCI-TUYUPMGOSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-heptylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCCCCCC)=CC=C(F)C=C1 KULXFBFEIGZWCI-TUYUPMGOSA-N 0.000 description 1
- QUSKRHXMTAPMMQ-WCRWPNQISA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-hex-5-enylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN(CCCCC=C)CC1 QUSKRHXMTAPMMQ-WCRWPNQISA-N 0.000 description 1
- UHQPMNSHJYWVQH-WCRWPNQISA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-hexylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCCCCC)=CC=C(F)C=C1 UHQPMNSHJYWVQH-WCRWPNQISA-N 0.000 description 1
- DOWZLQYMESUBMK-YSCHMLPRSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-octylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCCCCCCC)=CC=C(F)C=C1 DOWZLQYMESUBMK-YSCHMLPRSA-N 0.000 description 1
- MBJYOIFTAICUNM-CQERKEQDSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-pent-4-enylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN(CCCC=C)CC1 MBJYOIFTAICUNM-CQERKEQDSA-N 0.000 description 1
- FCVFANWFAYKTMV-ZHXLSBKVSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-propylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCC)=CC=C(F)C=C1 FCVFANWFAYKTMV-ZHXLSBKVSA-N 0.000 description 1
- BKGYTJLHKDJRKT-GMAHTHKFSA-N (3s,4r)-3-[(2-cyclohexylphenoxy)methyl]-4-(4-fluorophenyl)-1-methylpiperidine Chemical compound C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)C)C=1C=CC(F)=CC=1)OC1=CC=CC=C1C1CCCCC1 BKGYTJLHKDJRKT-GMAHTHKFSA-N 0.000 description 1
- OJSFTALXCYKKFQ-PXNSSMCTSA-N (3s,4r)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)CCN(C)C1 OJSFTALXCYKKFQ-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 1
- JNSWALYBODTZMZ-ZWHLOQRUSA-N (3s,4r)-3-[(4-tert-butylphenoxy)methyl]-1-ethyl-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CC)C=1C=CC(F)=CC=1)OC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 JNSWALYBODTZMZ-ZWHLOQRUSA-N 0.000 description 1
- XFODFNVLXJTZLD-IGKIAQTJSA-N (3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-1-pentyl-3-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yloxymethyl)piperidine Chemical compound C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3CCCCC3=CC=2)CCCCC)=CC=C(F)C=C1 XFODFNVLXJTZLD-IGKIAQTJSA-N 0.000 description 1
- GVRONNVSYJRJGV-DHLKQENFSA-N (3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenoxy)methyl]-1-methylpiperidine Chemical compound C1([C@@H]2CCN(C)C[C@H]2COC=2C=C(C(=CC=2)OCC=2C=CC=CC=2)OC)=CC=C(F)C=C1 GVRONNVSYJRJGV-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- HKHABQYDRUCKKM-COBSGTNCSA-N (3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-propan-2-ylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@H]1[C@H](C=2C=CC(F)=CC=2)CCN(C(C)C)C1 HKHABQYDRUCKKM-COBSGTNCSA-N 0.000 description 1
- RTIPOOUSOBCSGF-COBSGTNCSA-N (3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-propylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CCC)C=1C=CC(F)=CC=1)OC1=CC=C(OC)C=C1 RTIPOOUSOBCSGF-COBSGTNCSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUKTSNCEPXFET-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.CCN1CCCCC1 HGUKTSNCEPXFET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNTOADIUKAYPHP-RDJZCZTQSA-N 2-[[(3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-1-methylpiperidin-3-yl]methylsulfanyl]-1,3-benzothiazole Chemical compound C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2CSC=2SC3=CC=CC=C3N=2)C)=CC=C(F)C=C1 HNTOADIUKAYPHP-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- WCAHZAZHWNNUPA-FPOVZHCZSA-N 2-[[(3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-1-pentylpiperidin-3-yl]methylsulfanyl]-1,3-benzothiazole Chemical compound C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2CSC=2SC3=CC=CC=C3N=2)CCCCC)=CC=C(F)C=C1 WCAHZAZHWNNUPA-FPOVZHCZSA-N 0.000 description 1
- OPZVAGHRFWJDAX-HOCLYGCPSA-N 2-[[(3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)piperidin-3-yl]methylsulfanyl]-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](CSC=2SC3=CC=CC=C3N=2)CNCC1 OPZVAGHRFWJDAX-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- MVRPPTGLVPEMPI-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1CCCCC1 MVRPPTGLVPEMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- MYVMHJCDCGIRCE-BDYUSTAISA-N C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CCCCC)C=1C=CC(F)=CC=1)OC1=CC=CC=C1C1CCCCC1 Chemical compound C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CCCCC)C=1C=CC(F)=CC=1)OC1=CC=CC=C1C1CCCCC1 MYVMHJCDCGIRCE-BDYUSTAISA-N 0.000 description 1
- NMZNLBGADHVKOE-FIBWVYCGSA-N C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CCCCC)C=1C=CC=CC=1)OC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C([C@H]1[C@@H](CCN(C1)CCCCC)C=1C=CC=CC=1)OC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NMZNLBGADHVKOE-FIBWVYCGSA-N 0.000 description 1
- RAZUNISIGBGFNW-URXFXBBRSA-N C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3CCCCC3=CC=2)CC)=CC=C(F)C=C1 Chemical compound C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3CCCCC3=CC=2)CC)=CC=C(F)C=C1 RAZUNISIGBGFNW-URXFXBBRSA-N 0.000 description 1
- OHBBXDIYIMAIMV-DHLKQENFSA-N C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3CCCCC3=CC=2)CCC)=CC=C(F)C=C1 Chemical compound C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3CCCCC3=CC=2)CCC)=CC=C(F)C=C1 OHBBXDIYIMAIMV-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- NNCBKLFATIBAQR-OZXSUGGESA-N C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3CCCCC3=CC=2)CCCC)=CC=C(F)C=C1 Chemical compound C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3CCCCC3=CC=2)CCCC)=CC=C(F)C=C1 NNCBKLFATIBAQR-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- DLXKICNHPQKVBI-LSYYVWMOSA-N C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3CCCCC3=CC=2)CCCCCC)=CC=C(F)C=C1 Chemical compound C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3CCCCC3=CC=2)CCCCCC)=CC=C(F)C=C1 DLXKICNHPQKVBI-LSYYVWMOSA-N 0.000 description 1
- MTQLGIULLGBYJD-UGKGYDQZSA-N C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CNCC1 Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CNCC1 MTQLGIULLGBYJD-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- ICSOFTYQYSBFPJ-OFVILXPXSA-N C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CNCC1 Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CNCC1 ICSOFTYQYSBFPJ-OFVILXPXSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DZAPTPPAIHVUKF-GAQSAKPSSA-N Cl.C(CC)N1C[C@H]([C@@H](CC1)C1=CC=C(C=C1)F)COC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C.Cl.C(CC)N1C[C@H]([C@@H](CC1)C1=CC=C(C=C1)F)COC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C Chemical compound Cl.C(CC)N1C[C@H]([C@@H](CC1)C1=CC=C(C=C1)F)COC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C.Cl.C(CC)N1C[C@H]([C@@H](CC1)C1=CC=C(C=C1)F)COC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C DZAPTPPAIHVUKF-GAQSAKPSSA-N 0.000 description 1
- BKWUXCCEYPGREW-CQERKEQDSA-N Cl.FC1=CC=C(C=C1)[C@H]1[C@@H](CN(CC1)C=CC(C)C)COC1=CC2=C(C=C1)OCO2 Chemical compound Cl.FC1=CC=C(C=C1)[C@H]1[C@@H](CN(CC1)C=CC(C)C)COC1=CC2=C(C=C1)OCO2 BKWUXCCEYPGREW-CQERKEQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000007177 brain activity Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- GELRVIPPMNMYGS-RVXRQPKJSA-N paroxetine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 GELRVIPPMNMYGS-RVXRQPKJSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 163820 B
5 Opfindelsen angår hidtil ukendte terapeutisk aktive 4-phe-nylpiperidinforbindelser, en fremgangsmåde til fremstilling af disse, samt farmaceutiske præparater, der indeholder forbindelserne. De nye forbindelser er fordelagtige ved behandling af iltmangel, iskæmi, migræne og epilepsi.
10
Det er velkendt at der ses en ophobning af kalcium i hjerneceller (kalcium overload) efter perioder med ukontrolleret hyperaktivitet i hjernen, f.eks. efter kramper, migræne, iltmangel og iskæmi. Da koncentrationen af kalcium i 15 cellerne er af stor betydning for reguleringen af cellefunktionen, vil en ukontrolleret høj koncentration af celle-kalcium føre til, eller indirekte forårsage, de symptomer, og muligvis også de degenerative forandringer, der er knyttet til ovennævnte sygdomme.
20
Derfor vil kalcium-ophobningsblokerende stoffer, der er selektive for hjerneceller, være gunstige ved behandling af iltmangel, iskæmi, migræne og epilepsi.
25 Velkendte kalcium antagonister, så som nifedipin, verapamil og diltiazem har aktivitet mod perifer kalciumoptagelse, f.eks. i blodkar og i hjertet, men har kun vist meget lav aktivitet mod kalcium ophobning i hjerneceller.
30 Det er derfor formålet med opfindelsen at tilvejebringe nye forbindelser, der udviser aktivitet mod kalcium ophobning i hjerneceller. 1 USA-patent nr. 4,442,113 beskrives femoxetin, som er 35 (+)trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-1-methyl-4-phenyl- piperidin som havende effekt mod migræne. Femoxetin er imidlertid en serotonin (5-HT)-optagelseshæmraer, og der
DK 163820 B
2 er således tale om en helt anden virkningsmekanisme.
De nye forbindelser ifølge opfindelsen er piperidin-forbindelser med den generelle formel 1 5
X
10 >C^CH2Yr3 t hvor 15 3 R er 3,4-methylendioxyphenyl, phenyl, naphtyl eller ben-zothiazolyl, som eventuelt kan være substitueret med en eller flere C^_g-alkyl, C-^g-alkoxy, Cg _ g-cycloalkyl eller benzyloxy eller to substituenter i orthostilling 20 kan tilsammen udgøre en Cg_g-alkylengruppe, R^ er forgrenet eller uforgrenet C4_g-alkyl, C^_g-alkoxy-C4_g-alkyl, C4_7-cycloalkyl, aryloxy-C3_g-alkyl, C.g-alkenyl, eller C3_g-cycloalkyl-C1_4-alkyl, eller R1 kan 25 også være hydrogen eller C^_3~alkyl, når er phenyl, som er substitueret med to eller flere C^g-alkyl, C1_g-alkoxy, C3_g-cycloalkyl, aralkoxy, eller med en Cg_g-alkylenbro,
30 X er hydrogen eller halogen, og hvor Y er O eller S
eller et salt heraf med en farmaceutisk-acceptabel syre.
Eksempler på sådanne salte omfatter uorganiske og organiske syreadditionssalte så som hydrochlorid, hydrobromid, sul- 35
DK 163820 B
3 fat, fosfat, acetat, fumarat, maleat, citrat, laktat, tar-trat, oxalat, eller lignende farmaceutisk-acceptable uorganiske eller organiske syreadditionssalte.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved følgende metoder
a) omsætning af en forbindelse med den generelle formel II
10 X
JO**™3 (I!) kN>
H
3 hvor R , X og Y har de ovenfor definerede betydninger,
20 med en forbindelse med den generelle formel R1-Z , hvor Z
i er en fraspaltelig gruppe så som halogen og R har den ovenfor definerede betydning,
b) omsætning af en forbindelse med den generelle formel 25 III
X
30 (III) li
35 hvor R og X har de ovenfor definerede betydninger, og Z
er en fraspaltelig gruppe, med en forbindelse med den ge- 3 3 nerelle formel R -YH, hvor Y er 0 eller S og R har den
DK 163820 B
4 ovenfor definerede betydning, hvorpå basen kan fældes med en farmaceutisk acceptabel syre.
De farmakologiske egenskaber af forbindelserne ifølge op-5 findelsen kan illustreres ved at bestemme deres evne til at hæmme kalciumoptagelse i hjernesynaptosomer.
PRINCIP
10 Depolarisering af neuronmembraner medfører en åbning af såkaldte ’spændingsstyrede kalciumkanaler' (VOC) i membranerne, hvilket tillader en massiv indstrømning af kalcium fra det extracellulære rum. Et råt synaptosompræparat (en såkaldt P2 fraktion) indeholder små vesikler omgivet af 15 neuronmembran, og det er muligt i et sådan præparat at studere en depolariseringsinduceret åbning af VOC. I den 45 aktuelle model induceres Ca indstrømning i synaptosomer-ne ved depolarisering ved forhøjede kaliumkoncentrationer, og testsubstancernes effekt på denne stimulerede optagel-20 se studeres (Nachshen, D.A. og Blaustein, M.P., Mol.
Pharmcol., 16, 579 (1979)).
FORSØGSPROCEDURE
25
En han Wistar rotte halshugges og cerebral cortex fjernes og homogeniseres i 20 ml iskold 0.32 M sakkarose ved hjælp af en glashomogenisator med teflon støder. Alle efterfølgende trin i isoleringen af synaptosomerne foretages ved 30 0-4°C. Homogenatet centrifugeres ved 1000 x g i 10 min og den fremkomne supernatant centrifugeres atter ved 18000 x g i 20 min. Bundfaldet (P2) genopløses i 0.32 M sakkarose (10 ml per g oprindeligt væv) med en teflon støder.
35 Portioner (0.050 ml) af denne rå synaptosomsuspension tilsættes glasrør indeholdende 0.625 ml NaCl buffer (136 mM NaCl, 4 mM KC1, 0.35 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 20 mM Tris
DK 163820 B
5 HC1 (2-amino-2-hydroxymethyl~l, 3-propandiol hydrochloric!), 12 mM glukose, pH 7.4) og 0.025 ral af forskellige teststofopløsninger i 48% ethanol. Rørene pre-inkuberes i 30 min. på is og derefter i 6 min. ved 37°C i vandbad.
5
Optagelsen påbegyndes straks ved tilsætning af 0.4 ml 45 10 °CaCl, (specifik aktivitet * 107.3-144.3 x 10 Bg/g; z 4 1.85 x 10 Bq/teststof), i 145 mM NaCl for non-depolari-serede prøver og i 145 mM KC1 for depolariserede prøver.
10 Inkuberingen fortsættes i 15 s.
Optagelsen stoppes ved hurtig filtrering gennem GF-C glasfiberfiltre, som vaskes tre gange med 5 ml af en kold opløsning indeholdende 145 mM KC1, 7 mM EGTA (ethylenglycol-15 bis-(B-aminoethylæter)N,N,N',Ν'-tetraeddikesyre) og 20 mM Tris HC1, pH 7.4. Mængden af radioaktivitet på filterdisken bestemmes ved flydende scintillationsspektrometri.
20 FORSØGSBESKRIVELSE
Teststofferne opløses i 10 ml 48% ethanol med en koncentration på 0.44 mg/ml. Fortynding sker i 48% ethanol så det giver slutkoncentrationer på 0.1, 0.3, 1, 3 og 10 25 pg/ml. Eksperimenterne udføres to gange. Kontroller for depolariserede og nondepolariserede prøver inkluderes i forsøget, og teststofferne testes kun i depolariserede prøver. 25-75% hæmning af stimuleret optagelse må være nået før IC5Q-værdien beregnes.
30
RESULTATER
Forsøgsresultatet opgives som IC^g (den koncentration 35 (pg/ml) af teststoffet, som hæmmer 50% af den stimulerede 45 optagelse af Ca (optagelse i depolariserede prøver korrigeret for basal-optagelse i nondepolariserede prøver)).
DK 163820 B
6 ICgQ-værdien beregnes ud fra dosis-respons kurver.
Forsøgsresultater opnået ved testning af nogle forbindelser ifølge nærværende opfindelse vil fremgå af nedenstå-5 ende tabel 1.
TABEL 1 X
. T
3,<-trans l^CH20R3 15 j^l r3 ^ optisk *^50 form , , ___ M-g/nil -^3^3 4'F ^ -^3°¾ -<7)-och3 4’F <"> 2*3 -CH(CH3)2 ^^-ocb3 4-F (-) 4,3 25 -(CH2)7CH3 4-F <-) 2,2 -(CH2)4CH3 4-F <-) 1,5 -ch2ch3 K°)· ciOjij 4-F rac 2,5 30 r-S0') -CH2-CH=CH2 -/oV® 4-F M 0,8 -(CH2)4CH3 kp H (+) 2 4
35 -(CH2)4CH3 Λ) 4—F {-) 0 A
Nifedipin * 26
Verapamil * 16
Diltiazem * *90
DK 163820 B
7 ***** 5 Forbindelserne ifølge opfindelsen, sammen med et konventionelt hjælpestof, bærestof, eller fortynder, og om ønsket i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditions-salt heraf, kan formuleres som farmaceutiske præparater og enhedsdoser heraf, og kan i denne form anvendes som 10 faststoffer, som f.eks. tabletter eller fyldte kapsler, eller væsker, så som opløsninger, suspensioner, emulsioner, eliksirer eller kapsler fyldt med samme, alle til oral anvendelse, i form af suppositorier til réktal indgivelse; eller i form af sterile injicerbare opløsninger 15 til parenteral (inklusiv subkutan) brug. Sådanne farmaceutiske præparater og enhedsdosisformer deraf kan omfatte konventionelle ingredienser i konventionelle mængder, med eller uden yderligere aktive forbindelser eller principper, og sådanne enhedsdosisformer kan indeholde enhver 20 passende effektiv kalcium-ophobningsblokerende mængde af den aktive ingrediens i overensstemmelse med den påtænkte daglige anvendelsesdosis. Tabletter indeholdende ti (10) milligram aktiv ingrediens, eller bredere ti (10) til hundrede (100) milligram, per tablet, er således passende 25 repræsentative enhedsdosisformer.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan således anvendes i formuleringen af farmaceutiske præparater, f.eks. til oral og parenteral indgivelse til pattedyr, Inklusiv men-30 nesker, i overensstemmelse med konventionelle metoder i galenisk farmaci.
Konventionelle excipienser er farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske bærestoffer, der er egnede til 35 parenteral eller enteral anvendelse, og som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindelser.
DK 163820 B
8
Eksempler på sådanne bærestoffer er vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglykoler, polyhydroxyethoxyleret ricinusolie, gelatine, laktose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fedtsyremonoglycerider og diglycerider, 5 pentaerythritolfedtsyreestre, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.
De farmaceutiske præparater kan steriliseres og blandes, om ønsket, med hjælpestoffer, emulgatorer, salt der påvir-10 ker det osmotiske tryk, buffere og/eller farvestoffer eller lignende, som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindelser.
Injicerbare opløsninger eller suspensioner, fortrinsvis 15 vandige opløsninger med den aktive forbindelse opløst i polyhydroxyleret ricinusolie, er specielt velegnede til parenteral anvendelse.
Ampuller er passsende enhedsdoser.
20
Tabletter, drageer, eller kapsler indeholdende talkum og/ eller karbohydrat eller lignende som bærestof eller bindestof er specielt velegnede til oral anvendelse. Bærestoffet er oftest laktose og/eller majsstivelse og/eller 25 kartoffelstivelse. En sirup, eliksir eller lignende kan bruges i tilfælde hvor et sødet bærestof kan anvendes.
Generelt dispenseres forbindelserne ifølge opfindelsen i enhedsdosisform indeholdende 0.05-100 mg i et farmaceu-30 tisk acceptabelt bærestof per enhedsdosis.
Doseringen af forbindelserne ifølge opfindelsen er 0.1-300 mg/dag, bredere 10-100 mg/dag, når indgivet til patienter, f.eks. mennesker, som et lægemiddel.
En typisk tablet, som kan fremstilles ved konventionelle tabletfremstillingsteknikker indeholder: 35
DK 163820 B
9
Aktiv forbindelse 5.0 mg
Lactosum 67.8 mg Ph.Eur.
Avicel 31.4 mg
Amberlite®IRP 88 1.0 mg 5 Magnesii stearas 0.25 mg Ph.Eur.
På grund af deres stærke kalcium-ophobningsblokerende aktivitet, er forbindelserne ifølge opfindelsen yderst nyttige ved behandling af symptomer, der relaterer til en 10 ophobning af kalcium i hjerneceller hos pattedyr, når de indgives i en mængde der er effektiv til blokering af kalcium ophobning i hjerneceller. Den vigtige kalcium-ophobningsblokerende aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter både aktivitet mod iltmangel, iskæmi, mi-15 græne og epilepsi. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan således indgives til en forsøgsperson, d.v.s. en levende dyrekrop, inklusiv et menneske, der har behov for en kalcium-ophobningsblokerende stof, og om ønsket i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf (så som 20 hydrobromid, hydrochlorid, eller sulfat, i alle tilfælde fremstillet på den sædvanlige eller konventionelle måde, d.v.s. inddampning til tørstof af den frie base i opløsning med syren), sædvanligvis sideløbende med, samtidig med, eller sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof 25 eller fortynder, specielt og fortrinsvis i form af et farmaceutisk præparat heraf, enten oralt, rektalt, eller pa-renteralt (inklusiv subkutant) i en effektiv kalcium-ophobningsblokerende mængde, og i alle tilfælde i en mængde, som er effektiv ved behandling af iltmangel, iskæmi, mi-30 græne eller epilepsi, på grund af deres kalcium-ophobningsblokerende aktivitet. Passende dosisområder er 1-200 milligram daglig, især 10-100 milligram daglig, og specielt 30-70 milligram daglig, som sædvanlig afhængigt af den faktiske indgivelsesmåde, under hvilken form det indgives, 35 hvilket symptom indgivelsen er rettet mod, den involverede person og den involverede persons kropsvægt, samt den ansvarlige læges eller dyrlæges præference og erfaring.
DK 163820B
10
Opfindelsen vil nu blive beskrevet yderligere i detaljer, med reference til følgende eksempler: 5 Eksempel 1 (-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy-methyl)-1-pentylpiperidin hydrochlorid_ 10 lOg (-)-trans-4-(4-fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphen-oxymethyl)-piperidin hydrochlorid i 250 ml 99.9% ethanol blev blandet med 50 ml 1-brompentan og 20 g kaliumkarbonat. Blandingen blev tilbagesvalet i 3 timer og blev derefter afkølet til stuetemperatur. 25 ml acetone og 25 ml 15 diethylæter blev tilsat opløsningen. Bundfaldet blev filtreret fra, og filtratet blev inddampet i vakuum. 20 ml 4N NaOH blev tilsat til inddampningsresten, og den fremkomne blanding blev extraheret 3 gange med diethylæter.
De kombinerede æterfaser blev tørret over kaliumkarbonat, 20 filtreret, filtratet blev gjort sur med kone. saltsyre til pH 2, og filtratet blev inddampet i vacuum. Den fremkomne olie blev opløst i acetone og krystallerne blev bundfældet ved tilsætning af æter og henstod efter nedkøling ved 4°C natten over. Titelforbindelsen blev filtreret 25 fra og tørret hvilket gav 10.1 g af titelforbindelsen.
Smp. 153.6°C.
De følgende forbindelser blev fremstillet på nøjagtig samme måde fra (-)-trans-4-(4-fluorphenyl)-3-(3,4-methylen-30 dioxyphenoxymethyl)-piperidin hydrochlorid og den tilsvarende alkylbromid, alkoxyalkylbromid, cycloalkylbromid, aryloxyalkylbromid, eller alkenylbromid.
(-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy-35 methyl)-l-ethylpiperidin hydrochlorid Smp. 237-238°C ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i 24 timer.
(-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy- methyl)-l-propylpiperidin hydrochlorid Smp. 198.3°C ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i 7 timer.
DK 163820 B
11 5 (-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy- methyl)-l-butylpiperidin hydrochlorid Smp. 190-191°C ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i 7 timer.
(-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy-10 methyl)-l-octylpiperidin hydrochlorid Smp. 167.3°C ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i 72 timer.
(-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy-methyl)-l-isopentylpiperidin hydrochlorid Smp. 152.6°C ved 15 at tilbagesvale reaktionsblandingen i 6 timer.
(-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy-methyl)-1-(4-phenoxybutyl)-piperidin hydrochlorid som en olie ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i 240 timer.
20 (-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy-methyl)-l-hexylpiperidin hydrochlorid Smp. 107.1°C ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i 24 timer.
25 (-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy- methyl)-l-(3-phenylpropyl)-piperidin hydrochlorid som en olie ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i 3.5 timer.
(-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy-30 methyl)-l-(2-ethylhexyl)-piperidin hydrochlorid som en olie ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i 240 timer.* (-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy-methyl)-l-(3,3-dimethylbutyl)-piperidin hydrochlorid Smp.
35 226.7°C ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i 336 timer.* (-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy-
methyl)-l-cyclohexyl-piperidin hydrochlorid Smp. 140.2°C
ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i 330 timer.*
DK 163820 B
12 5 (-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy- methyl)-l-heptyl-piperidin hydrochlorid Smp. 146.8°C ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i 6 timer.
(-) -trans-4- (4-Fluorphenyl) -3- (3,4-methylendioxyphenoxy-10 methyl)-l-cyclopentyl-piperidin hydrochlorid Smp. 227.7°C ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i 7 timer.
(-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy-methyl)-l-allyl-piperidin hydrochlorid Smp. 162.2°C ved 15 at tilbagesvale reaktionsblandingen i 24 timer.
(-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy-methyl)-l-cyclopropylmethylpiperidin hydrochlorid Smp.
175.5°C ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i 24 20 timer.
(-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenox-ymethyl)-l-cycloheptyl-piperidin hydrochlorid som en glas Smp. 53.7°C ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i 190 25 timer. * og ** (-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy-methyl)-l-(2-ethoxyethyl)-piperidin hydrochlorid som en glas Smp. 49.5°C ved at tilbagesvale reaktionsblandingen 30 i 6 timer.
(-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy-methyl)-1-(2-methoxymethyl)-piperidin hydrochlorid Smp.
164.7°C ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i 48 35 timer.
(-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy- methyl)-1-(2-trans-butenyl)-piperidin hydrochlorid Smp.
195.5°C ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i 3 timer.
DK 163820 B
13
(-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy-5 methyl)-l-(3-butenyl)-piperidin hydrochlorid Smp. 198.6°C
ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i 288 timer.
(-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy-methyl)-l-(5-hexenyl)-piperidin hydrochlorid Smp. 123.1°C 10 ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i 3 timer.
(-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy-methyl)-1-(4-pentenyl)-piperidin hydrochlorid Smp. 177.7°C ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i 3 timer.
15 (-) -trans-4- (4-Fluorphenyl )-3-(3,4-methylendioxyphenoxy-methy1)-1-(3-methyl-butenyl)-piperidin hydrochlorid Smp.
239.2°C ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i 4.5 timer.
20 * Råproduktet blev oprensest på en silicagel kolonne med 99.9% ethanol som eluent. Eluent-opløsningen blev gjort sur og titelforbindelsen blev isoleret som beskrevet ovenfor, d.v.s. ved inddampning, opløsning i acetone og bundfældelse 25 ved tilsætning af diethylæter.
** 1-Butanol blev brugt som opløsningsmiddel i stedet for ethanol.
30 (-)-cis-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxyme- thyl)-l-pentylpiperidin hydrochlorid Smp. 195.3°C og (+) -cis-4-(4-fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxyme-thyl)-l-pentylpiperidin hydrochlorid Smp. 193.7°C blev fremstillet nøjagtig som beskrevet ovenfor fra pentylbromid, 35 og (-)-cis-4-(4-fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy-methyl)-piperidin hydrochlorid hhv. (+)-cis-4-(4-fluor-phenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin hydro-
DK 163820 B
14 chlorid.
Eksempel 2 5 (-)-trans-l-Butyl-4-(4-fluorphenyl)-3-(4-methoxyphenoxy-methyl)-piperidin hydrochlorid_ (-)-trans-l-Butyl-4-(4-fluorphenyl)-3-(4-methoxyphenoxy-10 methyl)-piperidin hydrochlorid Smp. 163-165°C blev fremstillet nøjagtig som beskrevet i eksempel 1 fra (-)-trans--4-(4-fluorphenyl)-3-(4-methoxyphenoxymethyl)-piperidin hydrochlorid og butylbromid ved at tilbagesvale i 120 timer.
15
De følgende forbindelser blev fremstillet på nøjagtig samme måde fra (-)-trans-4-(4-fluorphenyl)-3-(4-methoxyphenoxymethyl) -piperidin hydrochlorid og det tilsvarende alkyl-bromid eller cycloalkylbromid.
20 (-)-trans-l-Propyl-4-(4-fluorphenyl)-3-(4-methoxyphenoxy-methyl)-piperidin hydrochlorid Smp. 195-197°C ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i 7 timer.
25 (-)-trans-l-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-(4-methoxyphenoxy methyl ) -piperidin hydrochlorid Smp. 190-191°C ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i 170 timer.
(-)-trans-1-Isopropy1-4-(4-fluorphenyl)-3-(4-methoxyphen-30 oxymethyl)-piperidin hydrochlorid som en olie ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i 210 timer.
(-)-trans-1-(2-(4-Methoxyphenoxyethyl))-4-(4-fluorphenyl)- 3-(4-methoxyphenoxymethyl)-piperidin hydrochlorid som en 35 olie ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i 48 timer.
(-)-trans-l-Pentyl-4-(4-fluorphenyl)-3-(4-methoxyphenoxy-
DK 163820 B
15 methyl)-piperidin hydrochlorid som en glas Smp. 53.5°C ved at tilbagesvale reaktionsblandingen 1 8 timer.
(-)-trans-l-Heptyl-4-(4-fluorphenyl)-3-(4-methoxyphenoxy-5 methyl)-piperidin hydrochlorid Smp. 138.1°C ved at tilbagesvale reaktionsblandingen i 8 timer.
(-)-trans-l-Cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-3-(4-methoxy-phenoxymethyl)-piperidin hydrochlorid Smp. 220.3°C ved at 10 tilbagesvale reaktionsblandingen i 330 timer.** ** 1-Butanol blev brugt som opløsningsmiddel i stedet for ethanol.
15
Eksempel 3 trans-l-Propyl-4- (4-fluorphenyl )-3-(4-t-butylphenoxy-methyl)-piperidin hydrochlorid_ 20 trans-1-Propyl-4-(4-fluorphenyl)-3-(4-t-butylphenoxy-methyl)-piperidin hydrochlorid Smp. 221.1°C blev fremstillet nøjagtig som beskrevet i eksempel 1 fra trans-4-(4-fluorphenyl)-3-(4-t-butylphenoxymethyl)-piperidin hydro-25 chlorid og propylbromid ved at tilbagesvale i 96 timer.
De følgende forbindelser blev fremstillet på nøjagtig samme måde fra trans-4-(4-fluorphenyl)-3-(4-t-butylphenoxyme-thyl)-piperidin hydrochlorid og det tilsvarende alkylbro-30 mid.
trans-l-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-(4-t-butylphenoxymethyl) piperidin hydrochlorid Smp. 220.6°C.
35 trans-l-Butyl-4-(4-fluorphenyl)-3-(4-t-butylphenoxyme thyl ) piperidin hydrochlorid Smp. 183.1°C.
DK 163820 B
16
Eksempel 4 (-)trans 3-(2-Cyclohexylphenoxymethyl)-4-(4-fluorphenyl)- 1-methyl-piperidin, HC1._ 5 5.13 g 2-cyclohexylphenol blev opløst i tør DMF. l,5g NaH (55% oliedispersion) blev vasket med æter og derefter tilsat langsomt til opløsningen. Da gasudviklingen var stoppet, blev der langsomt tilsat 6,4 g (-) trans 3-chlormethyl-10 4-(4-f luorphenyl) -1-methylpiperidine, og blandingen blev tilbagesvalet i 5 timer. Derefter henstod blandingen ved stuetemperatur natten over, hvorefter den blev inddampet til tørstof i vacuum. Inddampningsresten blev opløst i fortyndet NaOH og extraheret flere gange med æter. ffiter-15 lagene blev tørret med K^CO^, inddampet til tørstof og extraheret endnu en gang fra NaOH med æter. Æterlaget blev extraheret med fortyndet HC1, den sure opløsning blev inddampet til tørstof, og inddampningsresten blev yderligere oprenset på en silicagel kolonne med CHClg/CHgOH (9/1) 20 som eluent. Forbindelsen blev isoleret fra eluenten ved inddampning. Smp. 64.9°C (hård glas)
De følgende forbindelser blev fremstillet på samme måde fra (-) trans-3-chlormethyl-4- (4-f luorphenyl)-1-methyl-25 piperidin og den tilsvarende fenol.
(-) trans 4-(4-Fluorphenyl)-l-methyl-3-(5,6,7,8,-tetrahy-dro-2-naphthoxymethyl)-piperidin, HC1. Smp. 198.5°C.
30 (-) trans 3-(4-Benzyloxyphenoxymethyl)-4-(4-fluorphenyl)- 1-methylpiperidin, HC1. Smp. 112.5°C.
(-) trans 3-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenoxymethyl)-4-(4-fluorphenyl)-l-methylpiperidin, HC1. Smp. 59.6°C (hård 35 glas) (-) trans 4-(4-Fluorphenyl)-l-methyl-3-(2-naphthoxymethyl)-
DK 163820 B
17 piperidin, HC1. Smp. 214.4°C.
Eksempel 5 5 A): (-) trans 3-(2-Cyclohexylphenoxymethyl)-4-(4-fluor- phenyl)-piperidin, HC1 blev fremstillet ved hjælp af alpha-chlorethylchlorformat, ved anvendelse af den i J.Org. Chem. 1984:49:2081 (R.A. Olofson, J.T. Martz, J.P. Senet, M.
10 Piteau and T. Malfroot) beskrevne metode, Smp. 216.7°C.
De følgende forbindelser blev fremstillet på nøjagtig samme måde ved dealkylering af den tilsvarende N-methyl-forbindelse.
15 (+-) trans 3-(4-Benzyloxyphenoxymethyl)-4-phenylpiperidin, HC1. Smp. 132.4°C.
(-) trans 4-(4-Fluorphenyl)-3-(5,6,7,8,-tetrahydro-2-20 naphthoxymethyl)-piperidin, HC1. Smp. 55.1°C (hård glas) (-) trans 3-(4-Benzyloxyphenoxymethyl)-4-(4-fluorphenyl)-piperidin. Smp. 132.7°C.
25 (-) trans 3-(2-Benzothiazolylthiomethyl)-4-(4-fluorphenyl)- piperidin, HC1. Smp. 72.2°C (hård glas) (-) trans 4-(4-Fluorphenyl)-3-(2-naphthoxymethyl)-piperidin, HC1. Smp. 238.6°C.
30 B): De følgende forbindelser blev fremstillet fra de til svarende piperidiner og alkylbromider på nøjagtig samme måde som beskrevet i eksempel 1.
35 (-) trans 3-(2-Cyclohexylphenoxymethyl)-4-(4-fluorphenyl)- 1-pentylpiperidin, HC1. Smp. 210.3°C. Reaktionstid 18 timer.
DK 163820 B
18 (+) trans 3-(3,4-Methylendioxyphenoxymethyl)-l-pentyl-4-phenylpiperidin, HC1. Smp. 175.0°C. Reaktionstid 2.5 timer.
(+-) trans 3-(4-Benzyloxyphenoxymethyl)-l-pentyl-4-phenyl-5 piperidin, HC1. Smp. 139.5°C. Reaktionstid 17 timer.
(+-) trans l-Allyl-3-(4-benzyloxyphenoxymethyl )-4-phenylpi-peridin, HC1. Smp. 212.1°C. Reaktionstid 3.5 timer, ffikvi-molære mængder af piperidin-forbindelsen og allylbromid 10 blev brugt.
(-) trans 3-(4-Methoxyphenoxymethyl)-l-pentyl-4-phenylpi-peridin, HC1. Smp. 138.7°C. Reaktionstid 18 timer.
15 (-) trans l-Allyl-3-(4-methoxyphenoxymethyl)-4-phenylpipe- ridin, HC1. Smp. 197.5°C. Reaktionstid 1.5 timer, ffikvimo-lære mængder af allylbromid og piperidin-forbindelsen blev brugt.
20 ( + ) trans 3-(4-Methoxyphenoxymethyl)-l-pentyl-4-phenylpipe- ridin, HC1. Smp. 138.7°C. Reaktionstid 18.5 timer.
(+) trans l-Allyl-3-(4-methoxyphenoxymethyl)-4-phenylpipe-ridin, HC1. Smp. 195.9°C. Reaktionstid 20.5 timer. Ækvimo-25 lære mængder af allylbromid og piperidin-forbindelsen blev brugt.
(-) trans 4-(4-Fluorphenyl)-l-pentyl-3-(5,6,7,8-tetrahy-dro-2-naphthoxymethyl)-piperidin, HC1. Smp. 55.3°C (hård 30 glas). Reaktionstid 2 timer. Råproduktet blev oprenset på en silicagel kolonne, CHClg/CH^OH (9/1) som eluent.
(-) trans 3-(2-Benzothiazolylthiomethyl)-4-(4-fluorphenyl)- 1-pentylpiperidin, HC1. Smp. 199.9°C. Reaktionstid 7 ti-35 mer.
(-) trans 4-(Fluorphenyl)-3-(2-naphthoxymethyl)-l-pentyl-
DK 163820 B
19 piperidin, HC1. Smp. 54.6°C (hård glas). Reaktionstid 4.5 timer. Råproduktet blev oprenset på en silicagel kolonne med CHC13/CH30H (9/1) som eluent.
5 (-) trans l-Butyl-4-(4-fluorphenyl)-3- (5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthoxymethyl)-piperidin, HC1. Smp. 154.3°C. Reaktionstid 2.5 timer.
(-) trans 4-(4-Fluorphenyl)-l-propyl-3-(5,6,7,8-tetrahy-10 dro-2-naphthoxymethyl)-piperidin, HC1. Smp. 186.6°C. Re aktionstid 3.5 timer.
(-) trans 4-(4-Fluorphenyl)-1-hexyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthoxymethyl)-piperidin, HC1. Smp. 146.7°C. Reaktions-15 tid 4 timer. Råproduktet blev oprenset på en silicagel kolonne med CHClg/CHgOH (9/1) som eluent.
(-) trans l-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthoxymethyl)-piperidin, HC1. Smp. 217.0°C. Reaktions-20 tid 24 timer. Råproduktet blev oprenset på en silicagel kolonne med CHClg/CHgOH (9/1) som eluent.
Eksempel 6 25 (-) trans 3-(2-Benzothiazolylthiomethyl)-4-(4-fluorphenyl)- 1-methylpiperidin, HC1 blev fremstillet ved at tilbagesvale en blanding af 5g benzothiazol-2-thiol, 7,lg (-) trans-(3-chlormethyl )-4-(4-fluoromethyl )-l-methylpiperidin 30 og 5 g kaliumkarbonat i ethanol i 24 timer. Acetone/æter blev tilsat, blandingen blev filtreret og filtratet inddampet til tørstof. Inddampningsresten blev extraheret fra NaOH/ æter, æterlaget tørret med K^CO^, gjort sur med kone. HC1 til pH2, og inddampet til tørstof. Den fremkomne 35 olie blev krystalliseret fra acetone/æter. Smp. 204.2°C.
Claims (12)
- 5 X JLxh2yr3 (1) 1° 1’ hvor 15 3 R er 3,4-methylenedioxyphenyl, phenyl, naphtyl eller ben-zothiazolyl, som eventuelt kan være substitueret med en eller flere C^_g-alkyl, C^_g-alkoxy, C^g-cycloalkyl eller benzyloxy eller to substituenter i orthostilling 20 kan tilsammen udgøre en alkylengruppe, R1 er forgrenet eller uforgrenet C4_g-alkyl, C^_g-alkoxy-C4_g-alkyl, C4_7-cycloalkyl, aryloxy-Cgg-alkyl, C4_g-alkenyl, eller Cg_g-cycloalkyl-C1_4-alkyl, eller R1 kan 25 også være hydrogen eller C^_3~alkyl, når R3 er phenyl, som er substitueret med to eller flere g-alkyl, C^_g- alkoxy, C3_g-cycloalkyl, aralkoxy, eller med en C3_g-alkylen-bro, 30. er hydrogen eller halogen, og hvor Y er O eller S eller et salt heraf med en farmaceutisk-acceptabel syre. 35
- 2, Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er (-)-trans-4-(4-fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxy- DK 163820 B 21 methyl)-l-pentylpiperidin hydrochlorld
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er (+)-trans-4-phenyl-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)-l- 5 pentylpiperidin hydrochlorid
- 4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er (-)-trans-4-(4-fluorphenyl)-3-(4-methoxyphenoxymethyl)- 1-pentylpiperidin hydrochlorid 10 5;_ Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er (-)-trans-4-(4-fluorphenyl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naph-thoxymethyl)-1-pentylpiperidin hydrochlorid 15 6j_ Fremgansmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, KARAKTERISERET ved: a) at omsætte en forbindelse med den generelle formel II 20 sCzt ^.ch2yr3 (ii)
- 25. J H 3 hvor R , X og Y har de ovenfor definerede betydninger, med en forbindelse med den generelle formel R1-Z, hvor z 30 er en fraspaltelig gruppe så som halogen og R^ har den ovenfor definerede betydning, eller 35 DK 163820B 22 b) at omsætte en forbindelse med den generelle formel III X A^ch2z (iii)
- 10 R1 hvor R^ og X har de ovenfor definerede betydninger, og Z er en fraspaltelig gruppe, med en forbindelse med den ge- 3 3 nerelle formel R -YH, hvor Y er O eller S og R har den ovenfor definerede betydning. 15
- 7. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET VED, at det indeholder en effektiv mængde af en 4-phenylpiperidinforbindelse ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf og et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortynd- 20 er.
- 8. Farmaceutisk præparat egnet til anvendelse ved behandling af kalcium ophobning i hjerneceller hos pattedyr, KENDETEGNET VED, at det indeholder en mængde af en 4-phe- 25 nylpiperidinforbindelse ifølge krav 1, som er effektiv til hæmning af kalciumoptagelse i hjernecellerne sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortynder.
- 9. Farmaceutisk præparat ifølge krav 7 eller 8, KENDETEG-30 NET VED, at det er i form af en oral dosisenhed indeholdende 1-100 mg af den aktive forbindelse. 35 DK 163820 B 23
- 10. Anvendelse af en 4-phenylpiperidinforbindelse med formlen I X ^IT^CHjYR3 (I)
- 10 V R1 hvor 3 R er 3,4-methylenedioxyphenyl, phenyl, naphtyl eller ben-15 zothiazolyl, som eventuelt kan være substitueret med en eller flere C^_g-alkyl, C^_g-alkoxy, C3-g-cycloalkyl eller benzyloxy eller to substituenter i orthostilling kan tilsammen udgøre en C3_5-alkylengruppe,
- 20 R1 er forgrenet eller uforgrenet C4_g-alkyl, C1_g-alkoxy-C4_g-alkyl, C4_7-cycloalkyl, aryloxy-Cg_g-alkyl, C. g-alkenyl, eller C3_g-cycloalkyl-C1_4-alkyl, eller R1 kan også være hydrogen eller C1_3-alkyl, når R3 er phenyl, som er substitueret med to eller flere C^_g-alkyl, C^_g-25 alkoxy, C3_g-cycloalkyl, aralkoxy, eller med en C3_g-alkyl-enbro. X er hydrogen eller halogen, og hvor 30 Y er 0 eller S eller et salt heraf med en farmaceutisk-acceptabel syre til fremstilling af et medikament, der er nyttigt i behand-35 lingen af kalcium ophobning i hjerneceller hos dyr, inklusive mennesker.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK560887A DK163820C (da) | 1986-11-03 | 1987-10-27 | 4-phenylpiperidinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk praeparat indeholdende disse |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK523286A DK523286D0 (da) | 1986-11-03 | 1986-11-03 | Piperidine forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK523286 | 1986-11-03 | ||
| DK323487 | 1987-06-25 | ||
| DK323487A DK323487D0 (da) | 1987-06-25 | 1987-06-25 | Piperidin forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK560887 | 1987-10-27 | ||
| DK560887A DK163820C (da) | 1986-11-03 | 1987-10-27 | 4-phenylpiperidinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk praeparat indeholdende disse |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK560887D0 DK560887D0 (da) | 1987-10-27 |
| DK560887A DK560887A (da) | 1988-05-04 |
| DK163820B true DK163820B (da) | 1992-04-06 |
| DK163820C DK163820C (da) | 1992-09-07 |
Family
ID=27221759
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK560887A DK163820C (da) | 1986-11-03 | 1987-10-27 | 4-phenylpiperidinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk praeparat indeholdende disse |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK163820C (da) |
-
1987
- 1987-10-27 DK DK560887A patent/DK163820C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK560887A (da) | 1988-05-04 |
| DK560887D0 (da) | 1987-10-27 |
| DK163820C (da) | 1992-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4985446A (en) | Piperidine compounds and pharmaceutical compositions thereof | |
| FI86424C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva piperidinfoereningar. | |
| EP0604494B1 (en) | 5-ht4 receptor antagonists | |
| EP0339579B1 (en) | Piperidine compositions and their preparation and use | |
| NO861897L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. | |
| DK165405B (da) | Aryloxyphenylpropylaminer og deres farmaceutisk acceptable salte, deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| AU3081792A (en) | Piperidine derivatives and their use in treating psychosis | |
| US4540780A (en) | Diphenylmethylene piperidines | |
| EP0576766A1 (en) | Propanolamine derivatives, their preparation and use | |
| EA022043B1 (ru) | Сульфоновые соединения в качестве лигандов 5-htрецептора | |
| US4666905A (en) | Diphenylmethylene piperidines compositions and methods for their use | |
| US5227379A (en) | Piperidine compounds and their preparation and use | |
| US5158961A (en) | Piperidine compounds and their preparation and use | |
| DK175505B1 (da) | 1-substituerede 3-(1-[cyan eller carbamoyl]-1,1-diphenylmethyl)piperidin-forbindelser og deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel til behandling af sygdomme forbundet med ændret motilitet og/eller tonus af glatmuskel....... | |
| DK163820B (da) | 4-phenylpiperidinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk praeparat indeholdende disse | |
| US20060058294A1 (en) | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases | |
| US5102894A (en) | Substituted piperidine compounds and their use | |
| EA009282B1 (ru) | Производные 4-(2-фенилсульфанилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина | |
| JPH0730019B2 (ja) | 抗コリン性薬剤 | |
| RU2640047C2 (ru) | Соль производного пирролидин-3-ил-уксусной кислоты и ее кристаллы | |
| PT98472A (pt) | Processo de preparacao de piperazina 1,4-dissubstituidas e de composicoes farmaceuticas | |
| DK165918B (da) | 4-phenylpiperidinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne | |
| US5208232A (en) | Piperidine compounds and their preparation and use | |
| JP2022505401A (ja) | ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターとしてのピロロ－ピリダジン誘導体 | |
| US4072757A (en) | N2 alkoxynaphthylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |