DK166876B1 - Alkylarylketaler og fremgangsmaade til fremstilling heraf - Google Patents

Alkylarylketaler og fremgangsmaade til fremstilling heraf Download PDF

Info

Publication number
DK166876B1
DK166876B1 DK149785A DK149785A DK166876B1 DK 166876 B1 DK166876 B1 DK 166876B1 DK 149785 A DK149785 A DK 149785A DK 149785 A DK149785 A DK 149785A DK 166876 B1 DK166876 B1 DK 166876B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
ketals
group
alkyl
naphthyl
Prior art date
Application number
DK149785A
Other languages
English (en)
Other versions
DK149785D0 (da
DK149785A (da
Inventor
Claudio Giordano
Graziano Castaldi
Fulvio Uggeri
Silvia Cavicchioli
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT8407204A external-priority patent/IT1214809B/it
Priority claimed from IT07206/84A external-priority patent/IT1199447B/it
Priority claimed from IT8407207A external-priority patent/IT1207420B/it
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of DK149785D0 publication Critical patent/DK149785D0/da
Publication of DK149785A publication Critical patent/DK149785A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK166876B1 publication Critical patent/DK166876B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/475—Preparation of carboxylic acid esters by splitting of carbon-to-carbon bonds and redistribution, e.g. disproportionation or migration of groups between different molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

i DK 166876 B1 - Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte optisk aktive ketaler og en fremgangsmåde til fremstilling heraf. Ketalerne er nyttige til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremstillingen af α-arylalkansyrer.
5
Det er velkendt, at a-arylalkansyrer udgør en stor gruppe forbindelser, hvoraf mange er værdifulde som antiinflammatoriske og analgetiske lægemidler.
1q Blandt disse er 2-(4-isobutylphenyl)-propionsyre keridt som Ibuprofen, 2-(3-phenoxyphenyl)-propionsyre kendt som Fenoprofen, 2-(2-fluor-4-diphetnylyl )-propionsyre kendt som Flurbiprofen, 2-[4-(2-thienylcarbony1) phenyl]-propionsyre kendt som Suprofen, 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-15 propionsyre, hvis S(+) isomere er kendt som Naproxen, og yderligere mange forbindelser kunne nævnes.
En anden gruppe α-arylalkansyrer er værdifulde som mellemprodukter ved syntesen af pyrethroide insecticider, 20 blandt hvilke 2-(4-chlorphenyl)-3-methylsmørsyre og 2-(4-difluormethoxyphenyl)-3-methylsmørsyre kan nævnes.
Mange α-arylalkansyrer er i besiddelse af mindst ét asymmetricenter ved carbonatomer i α-stillingen til 25 carboxylgruppen, og som følge heraf findes de i form af stereoisomere. Ofte er der i forbindelse med en af de isomere (enantiomere) en betydelig højere biologisk aktivitet til stede.
30 Et særligt klart eksempel udgøres af 2-(6-methoxy-2- naphthyl)-propionsyre, hvis S(+) enantiomere (Naproxen) udviser udpræget bedre farmakologiske egenskaber end den R(-) enantiomere og bedre end den racemiske blanding.
35 2 DK 166876 B1
Blandt metoderne til fremstilling af a-arylalkansyrer, der er beskrevet for nylig, er de mest interessante de, der omfatter omlejringen af alkyl-aryl-ketaler substitueret i α-stillingen i forhold til ketalgruppen.
5 Fremgangsmåderne er beskrevet i europæiske patentansøgninger nr. 34871 (Blaschim), nr. 35303 (Blaschim), nr. 48136 (Sagami), nr. 64394 (Syntex), nr. 89711 (Blaschim), ^r. 101124 (Zambom), i italienske patentansøgninger nr. 21841 A/82 (Blaschim og CNR), nr. 22760 10 A/82 (Zambon) og nr. 19438 A/84 (Zambon) og i artiklen i J. Chem. Soc. Perkin I, 11^, 2575 (1982).
Alle disse fremgangsmåder, der er mere eller mindre let anvendelige, giver a-arylalkansyrer i form af den ra-15 cemiske blanding.
Fremstillingen af optisk aktive α-arylalkansyrer kan udføres ved opløsning af de racemiske blandinger, der er fremstillet ved almindelige metoder f.eks. med optisk 20 aktive baser, eller ved at udføre ovennævnte omlejring på optisk aktive ketaler, der forud er fremstillet som beskrevet i europæisk patentansøgning nr 67698 (Sagami) eller nr. 81993 (Syntex).
25 Alle ovennævnte fremgangsmåder anvender som udgangsmateriale til fremstilling af α-arylalkansyrer ketaler, der er fremstillet ved omsætningen af aryl-alkyl-ketoner med alifatiske alkoholer eller glycoler. Opfindelsen tilvejebringer således ikke tidligere beskrevet kirale, 30 enantiomere rene ketaler af aryl-alkyl-ketoner, der i ketalgruppen indeholder to asymmetriske centre begge i R- eller S-konfigurationen, der er værdifulde som mellemprodukter ved fremstillingen af optisk aktive α-arylalkansyrer eller deres præcursorer, enten med 35 ækvivalent eller forbedret optisk renhed i forhold til udgangsketalerne.
3 DK 166876 B1
De omhandlede ketaler har den i krav 1 angivne formel I R -CO H
\* y *1 iNc°-R2 (I)
Ar^ ^CH-R
X
oq er ejendommelige ved det i kravets kendetegnende del angivne.
Forbindelserne med formel I, hvori X er forskellig fra 5 hydroxy, kan anvendes til fremstilling af a-arylalkan-syrer ved omlejring.
Særlige eksempler pa Ar omfatter: 4—isobutyl—phenyl, 3- phenoxy-phenyl, 2-fluor-4-diphenyl, 4'-fluor-4-diphenyl, 4- (2-thienyl-carbonyl)-phenyl, 6-methoxy-2-naphthyl, 10 5-chlor-6-methoxy-2-naphthyl, 5-brom-6-methoxy-2-naphthyl, 4-chlorphenyl, 4-difluormethoxy-phenyl, 6-hydroxy-2-naphthyl, 5-brom-6-hydroxy-2-naphthy1 og 5-chlor-6-hydroxy-2-naphthyl.
Fremstillingen af forbindelserne med formlen I, og denne 15 fremstilling udgør yderligere en del af opfindelsen, udføres efter en af følgende alternative metoder.
(a) Ketalisering af en keton i formel
Ar-CO-CH-R (II)
X
hvori Ar, R og X har ovennævnte betydninger, med L(+)-vinsyre eller D(-)-vinsyre eller et derivat heraf 20 med formlen 4 DK 166876 B1 R,-C0-CH-CH-C0-Ro 1 I I 2
OH OH
hvori R^ og R^ har ovennævnte betydninger.
Ketaliseringen udføres ved opvarmning i nærværelse af en syrekatalysator og en orthoester; alternativt af-destilleres vandet dannet ved ketaliseringen azeo-5 tropisk i nærværelse af et passende organisk opløsningsmiddel som f.eks. benzen, toluen, xylen eller heptan.
"Denne fremgangsmåde er særlig velegnet til fremstilling af ketaler med formel I, hvori R^ og R2, der er ens 10 eller forskellige, betegner en OR^-gruppe. Idet man går ud fra disse ketaler, er det muligt at fremstille alle ketalerne, hvori R^ og R2 har ovennævnte betydninger.
F.eks. giver delvis hydrolyse med et ækvivalent af en base (f.eks. et alkalisk hydroxid) af ketalerne med formlen I, hvori R^=R2=0Rj de tilsvarende monosalte (f.eks. R^=0-M+, R2=0R^); ud fra de sidstnævnte fremstilles de tilsvarende monosyrer (f.eks. R^=0H, R2=0R^) ved syrning.
Hydrolyse af ketalerne, hvori R^=R2=0R-5 med to ækvivalen-20 ter af en base (f.eks. et alkalisk hydroxid) giver de tilsvarende salte (f.eks. R^=R2=0 M+), der ved syrning giver de tilsvarende dicarboxylsyrederivater (Rl=R2=0H). Disse sidstnævnte forbindelser kan let omdannes til andre derivater som f.eks. estere (f.eks.
25 R^ og/eller R2=0R^) eller amider.
Amidderivaterne kan også direkte fremstilles ud fra ketalerne med formlen I, hvori R^=R2=0R^ ved omsætning med den passende amin med formlen R^R^N-H.
5 DK 166876 B1
Ved direkte ketalisering er det også muligt at fremstille ketaler med formlen I, hvori substituenten X har en betydning, der er forskellig fra udgangsketonens (II) .
5 Idet man går ud fra en keton med formlen II, hvori X
betegner en chlor eller bromatom, er det muligt at fremstille en ketal med formlen I, hvori X=0H, ved behandling med en svær base som f.eks. et alkalisk alkoholat.
10 Ketalerne med formlen I, hvori X betegner en acyloxy, alkylsulphonyloxy eller arylsulphonyloxygruppe, kan fremstilles ved omsætning af ketalerne med formlen I, hvori X betegner hydroxy, med det passende acyl-, alkylsulphonyl eller arylsulphonylhalogenid. Even-15 tuelt er det også muligt ud fra ketalerne med formlen I, hvori X betegner en acetoxygruppe, ved hydrolyse at fremstille ketalerne med formlen I, hvori X betegner hydroxy.
Transketalisering af en ketal med formlen
Vx /R9 yC (III)
Ar XH-R
X
20 hvori Ar, R og X har ovennævnte betydninger, Rg og R^ betegner en C^-C^ alkylgruppe, eller Rg og R^ sammen betegner en C2_Cg alkylengruppe, således at der dannes en 5- eller 6-leddet ring sammen med O-C-O gruppen.
Transketaliseringen udføres ved opvarmning ved en tem-25 peratur på fra 20 til 100 °C i en inert gasatmosfære af en blanding af en ketal med formlen III og [_( + )-eller D(-)-vinsyre eller et derivat deraf i nærværelse af en syrekatalysator under vandfri betingelser.
6 DK 166876 B1
Passende sure katalysatorer er mineral eller sulphon-syrer.
Også i dette tilfælde er det muligt at modificere betydningerne af R^, og X således som det er beskre-5 vet under afsnit (a).
'Både ketonen med formlen II og ketalerne med formlen III er kendte forbindelser, der let fremstilles ved kendte metoder.
Det er værd at bemærke, at carbonatomerne mærket med 10 en stjerne i ketalerne med formlen I, uafhængigt af fremstillingsmetoden, har samme konfiguration som ud-ganas-vinsyren, dvs. de er begge i R eller S-konfigu- rationen.
Det har overraskende vist sig, at omsætningerne til frem-15 stilling af ketalerne med formel I efter metode (a) og også efter metode (b) beskrevet ovenfor er diastereogene og rafhængigt af reaktionsbetingelserne kan de også være stereoselektive på den måde, at de giver en blanding af ketaler med formel I, hvori den ene af de to epimere 20 (i forhold til carbonatomer bundet til X gruppen) findes i overvejende grad eller i stærkt overvejende grad.
Ued at udvælge den passende ketal med formel II og det passende vinsyrederivat, er det muligt at opnå i det væsentlige den ønskede optisk aktive isomere.
25 Det er klart, at når man går ud fra en allerede optisk aktiv keton med formel II, er det muligt at fremstille epimere ketaler med formel I, hvori forholdet mellem de to epimere er højere end forholdet mellem de enantio-mere i udgangsketonerne.
30 Uafhængigt af hvad der er angivet ovenfor, er det også en vigtig kendsgerning, at ketalerne med formel I
7 DK 166876 B1 eksisterer i form af epimere, der let kan beriges eller fraskilles ued kendte metoder som f.eks. krystallisation .
Det er således muligt at fraskille den ønskede epimere t 5 af ketalen med formel I og at amlejre· denne til opnåelse af den tilsvarende optisk aktive α-arylalkansyre i det væsentlige i ren form. En isomer adskillelse udført på en precursor, dvs. et mellemprodukt er ret ofte mere bekvem end adskillelse (opløsning) af slutproduktet, 10 fordi mellemproduktet er billigere.
Muligheden af at fremstille ketaler med formel I, der indeholder en række forskellige grupper med hensyn til og R2 substituenterne, muliggør inden for et bredt omrade at forandre de hydrofile og lipofile egenskaber ved 15 disse ketaler: fra forbindelser, der indeholder stærkt polære grupper (alkalisalte, amider) til lipofile forbindelser (estere af langkædede alkoholer).
Disse store muligheder gør det muligt at udvælge den bedst egnede ketal med formel I med hensyn til for-20 søgsomstændighederne der er anvendt ved de forskellige metoder til adskillelse af α-arylakansyrer ved om-lejring.
Det er værd at bemærke, at vinsyrederivater og specielt L(+)-vinsyre har en pris på markedet, der kan konkurrere 25 med prisen på glycoler, der indtil nu er anvendt til ketalisering ved hidtil kendte omlejringsmetoder.
Fremstilling af α-arylalkansyrer ved omlejring af keta-lerne med formel I kan udføres under anvendelse af forsøgsbetingelser, der er velkendte fra andre forskellige 30 ketaler i et trin eller i to trin.
Det har også vist sig at disse metoder, dersom de anvendes på ketaler med formel I (hvori X er forskellig fra hydroxy.) giver ot-arylalkansyrer, hvori det enantiomere forhold afspejler det enantiomere forhold af udgangs- 8 DK 166876 B1 ketalerne.
Den omlejring, der skal vælges, afhænger af arten af udgangsketalen og specielt af den særlige substituent X, der findes på selve ketalen.
5 F.eks. kan ketaler med formel I, hvori X betegner et iodatom, dersom Ar betegner 6-methoxy-2-naphthylgruppen, og R betegner CH^, bekvemt omlejres som beskrevet i europæisk patentansøgning nr. 89711 eller i italiensk patentansøgning nr. 21841 A/82.
10 Ketalerne, hvori X betegner et halogenatom, og Ar betegner en vilkårlig af arylgrupperne, kan omlejres i nærværelse af visse metalsalte som katalysatorer således som beskrevet i europæisk patentansøgning nr. 34871 eller nr. 35305 eller i artiklern i 3. Chem. Soc. Perkin I, 15 1Λ, 2575 (1982); alternativt kan deres omlejring ud føres i et polært protisk medium under neutrale eller svagt alkaliske betingelser, eventuelt i nærværelse af et inert fortyndingsmiddel således som beskrevet i italiensk patentansøgning nr. 22760 A/82 eller i euro-20 pæisk patentansøgning nr. 101124.
Blandt disse metoder foretrækkes den sidstnævnte metode, fordi den er lettere at udføre, og fordi den ikke kræver metalsalte som katalysatorer.
Ketalerne med formel I, hvori X betegner en let fra-25 spaltelig gruppe som f.eks. acyloxy, alkylsulphonyl- oxy eller arylsulphonyloxy, kan omdannes til derivater af α-arylalkansyrer som beskrevet i europæisk patentansøgning nr. 48136.
Alle de ovennævnte omtalte omlejringsmetoder giver sæd-30 vanligvis ct-arylalkansyrer i form af disses derivater specielt i form af estere. Disse hydrolyseres herefter til de tilsvarende syrer ved velkendte metoder.
9 DK 166876 B1
Blandt de optisk aktive α-arylalkansyrer der kan fremstilles ud fra forbindelserne ifølge opfindelsen er den vigtigste set fra et farmaceutisk synspunkt 2 —(6 — methoxy-2-naphthy1)-propionsyre, hvis S(+) enantiome-5 re er kendt generelt som Naproxen.
I en særlig udførelsesform for den foreliggende opfindelse angår ketalerne med formel IV
10 R -CO h \ 5' _ N>-*2 ” <·>
Y
hvori R^, og X har de for formel I angivne betyd-20 ninger, Y betegner hydrogen, et chlor eller bromatom, Z betegner et hydrogenatom, en methylgruppe eller et alkalimetal, og deres anvendelse ved fremstillingen af Naproxen ved omlejring.
^ Opfindelsen forklares nærmere nedenfor i efterfølgende eksempler.
EKSEMPEL 1
Ketalisering af 2-brom-l-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on med 2(R),3(R)-dihydroxy-butandiolsyre dimethyl-ester (L(+)-dimethyltartrat__________
En blanding af 2-brom-l-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-35 1-on (1,465 g, 0,005 mol), L(+)-dimethyltartrat (7,5 g), trimethylorthoformiat (2,5 g, 0,0236 mol) og trifluor- DK 166876 Bl 10 -methansulfonsyre (0,075 g, 0,0005 mol) omrørtes under nitrogen i 60 timer ved 50 °C. Reaktionsblandingen udhæld te s i 10¾ vandig opløsning af natriumcarbonat og ekstraheredes med dichlormethan. Den organiske fase 5 vaskedes med vand og tørredes over natriumsulphat.
Afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav en urenset remanens, der rensedes ved hjælp af søjlechromatografi (silicagel, elueringsmiddel hexan: diethylether = 8:2).
10
Blandingen af de to diastereoisomere af 2-(l-bromethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-dioxolan-4(R),5(R)-dicar-boxylsyredimethylester 1 og 2 (0,9 g, 0,002 mol) i forholdet 1:2=1:1 (bestemt ved ^H-NMR 200 MHz) op-15 nåedes.
Diastereoisomere 1 (RRS) 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS), £(ppm): 1,68 (d, 3H, 3=7,5 Hz); 3,54 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 4,08 (s, 3H); 4,48 20 (q, 3=7,5); 4,94 (2H, ABq,AV= 26,8, J=7,2 Hz); 7,1-8,0 (6H, aromatiske protoner).
Diastereoisomer 2 (RRR) 1H-NMR (200 MHz, CDCl^TMS), £(ppm): 1,64 (d, 3H, J = 7,5 Hz); 3,58 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 4,08 (s, 3H); 4,50 25 (q, IH, 3=7,5 Hz); 4,89 (2H, ABq^r=36,3 3 = 6,3 Hz); 7,1-8,0 (6H, aromatiske protoner).
EKSEMPEL 2 30 ,.
Fremstilling af den diastereoisomere blanding af 2-(l- bromethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxalan-4(R)» 5(R)-dicarboxylsyre i forholdet 1:1__________ 35 11 DK 166876 B1 HOOC a v_y Η^1 Incooh 5 _ igipr π 10
En blanding af de to diastereoisomere af 2-(l-bromethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicar-boxylsyrediethylester 3 og 4 (fremstillet som beskrevet i eksempel!) (21,18 g, 0,044 mol, forhold 3:4=1:1), 25 natriumhydroxid (3,52 g, 0,088 mol) dimethoxyethan - (35 ml) og vand (35 ml) henstod under omrøring ved stue temperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen fortyndedes med vand og ekstraheredes med diethylether. Den vandig fase syrnedes med koncentreret saltsyre til pH 1, og 20 der ekstraheredes med diethylether. Den organiske*fase vaskedes med vand og tørredes over natriumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav de to diastereoisomere af 2-(1-bromethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre 5 og 25 6 (16 g, 0,0367 mol, udbytte 85,5 So) i forholdet 5:6=1:1 (bestemt ved ^H-NMR 200 MHz).
En prøve, der var fremstillet ved esterifisering i diethylether med diazomethan, gav en blanding af de to 30 diastereoisomere af 2-(1-bromethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre-dimethylester 1 og 2 i forholdet 1:2=1:1 (bestemt ved HPLC og ved ^H~NMR 200 MMz).
35 DK 166876 B1 12 EKSEMPEL 3
Fremstilling af 2-(l-chlorethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl )-g l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylansyredimethylester_
En blanding af 2-chlor-l-(é-methoxy-2-naphthyl)-propan-ion (12,4 g, 0,05 mol), 2(R),3(R)-dihydroxybutandisyre-dimethylester (75 g) og trimethylorthoformiat (25 g, 0,236 mol) opvarmedes gradvis til 50 °C.
Trifluormethansulfonsyre (2,4 g, 0,016 mol) sattes til opløsningen. Reaktionsblandingen henstod under nitrogen i 45 timer ved 50 °C, hvorefter den oparbejdedes som , _ beskrevet i eksempel 1. Rensning af den urensede bian-15 ding (19,2 g) gav ved søjlechromatografi (silicagel: elueringsmiddel: hexan: diethylether=6:4) blandingen af de ønskede diastereoisomere 7 og 8 (5,6 g) i forholdet 7:8=52:48 (bestemt ved HPLC). 1H-NMR (200 MHz, 20 CDC1j-TMS):
Diastereoisomer 7 (RRS) <$(ppm): 1,49 (d, 3H, 3=6,65 Hz); 3,48 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,89 (s, 3H); 4,41 (q, IH, 3=6,65 Hz); 4,95 (ABq, 2H, 3=6 Hz);'7,1-8,0 (6H, aromatiske 25 protoner).
Diastereoisomer 8 (RRR)6(ppm): 1,47 (d, 3H), 3=6,65 Hz); 3,53 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 4,44 (q, IH, 3=6,65 Hz); 4,92 (ABq, 2H, 3=6 Hz); 7,1-8,0 (6H, aromatiske protoner).
30 HPLC analyse blev udført på en Hewlett Packard Instrument (model 1084/B med en variabel bølgelængde UV-detektor): 35 13 UK IbbS/b K l Søjle: Brovi/nlee Labs RP8 (5 micron) kugler 230 mm x 4,6 mm. opløsningsmiddel A: vand, strømningshastighed 0,96 ml/min. opløsningsmiddel B: methanol, strømningshastighed 1,04 ml/min. temperatur af opløsningsmiddel A: 60 °C g temperatur af opløsningsmiddel B: 40 °C søjletemperatur: 50 °C bølgelængde: 254 nm injektion: 10 mikroliter af en 3 mg/ml opløsning i aceto-nitril 10 tilbageholdelsestider: diastereoisomer 7: 12,46 min. diastereoisomer 8: 13,21 min.
EKSEMPEL 4 15
Fremstilling af 2-(1-chlorethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre ^ Ued at arbejde som beskrevet i eksempel 2, idet man gik ud fra en blanding af de to diastereoisomere af 2-(l-chlorethyl) -2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyredimethylester (38,4 g, 0,094 mol; i forholdet 7:8=1:1 bestemt ved hjælp af HPLC) opnåedes en blanding af de to diastereoisomere af den ønskede slutforbindelse 9 og 10 (32,5 g, 0,085 mol; 90,0 % udbytte) i forholdet 9:10=1:1.
Det diastereomere forhold blev bestemt ved hjælp af _n HPLC analyse udført på en prøve, der var fremstillet ou ved esterificering af diazomethan.
^H-NMR (CDCl^-TMS), <$ (ppm), særlige resultater:
Diastereoisomer 9: 1,44 (d, 3H, J=6,85 Hz); 4,42 (q, IH, J=6,85 Hz); 4,88 (ABq, 2H, j=6 Hz); 7,0-8,0 (6H, aromatiske protoner); 9,0 (s, 2H): 14 DK 166876 B1 -Diastereoisomer 10: 1,44 (d, 3H, 3=6,85 Hz); 4,42 (q, IH, 3=6,85 Hz); 4,82 (ABq, 2H, 3=6,7 Hz); 7,0-8,0 (6H, aromatiske protoner); 9,0 (s, 2H).
5 EKSEMPEL 5
Fremstilling af 2-(l-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre-diethylester__________ 10
En opløsning af brom (13,42 g, 0,084 mol) i carbontetra-chlorid (30 ml) sattes dråbevis i løbet af 1 time til en opløsning af to diastereoisomere af 2-(l-bromethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-di-•L5 carboxylsyrediethylester 3 og 4 i forholdet 3:4=1:1 (39,48 g, 0,082 mol) i carbontetrachlorid (457 ml), der blev holdt omrørt ved 0 °C under en inert atmosfære. Reaktionsblandingen henstod 1 time ved 0 °C; herefter udhældtes den i en kraftigt omrørt 10 % vandig opløs-20 ning af natriumcarbonat (500 ml). Den organiske fase fraskiltes, der vaskedes med vand (2 x 500 ml) og tørredes over natriumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav den diastereoisomere blanding af 2-(1-bromethyl)-2-(5-brom-6-methoxy)-2-25 naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyrediethyl ester 11 og 12 (43,6 g; renhed 98 % og forholdet 11:12=1:1, bestemt ved HPLC).
EKSEMPEL 6 30
Fremstilling af den diastereoisomere blanding af 2—(1— bromethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthy1)-l,3-dioxolan-4(R), 5(R), dicarboxylsyre-N,N,Nr,Nl-tetraethylamid__ 35 DK 166876 ΒΊ 15
- ®3<V2B0\._ J
H/J lXCOi.(CH2CH3)2
CH-CH
5 jc$?T L
3
En blanding af de to diastereoisomere af 2-(1-bromethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicar-boxylsyredimethylester 1 og 2 i forholdet 1:2=1:1 (12,5 mmol; fremstillet som beskrevet i eksempel 1), diethyl-amin (27,5 ml) og vand (20 ml) omrørtes 15 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlerne fjernedes ved stue-temperatur under reduceret tryk, og diethylether (50 ml) sattes til remanensen. Bundfaldet frafiltreredes og tørredes i vacuum. En diastereoisomer blanding af 2 —(1 — bromethyl )-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyre Ν,Ν,Ν’,N'-tetraethylamid 13 og 14 20 (il mmol; 88 %) blev opnået i forholdet 13:14=1:1 (bestemt ved ^H-NMR 200 MHz).
EKSEMPEL 7 25
Fremstilling af den diastereoisomere blanding af 2 —(1 — acetoxyethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester_ 2-Acetoxy-l,l-dimethoxy-l-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)- 30 propan (1,22 g, 3,46 mmol) sattes under argon til en opløsning, der var fremstillet ved at opvarme en blanding ved 65 °C af 2(R),3(R)-dihydroxybutandisyre-dimethylester (20 g), thionylchlorid (1 ml) og methan- sulfonsyre (0,03 g). Reaktionsblandingen opvarmedes 35 30 minutter ved 95 °C, herefter udhældtes den i en 10 λ vandig opløsning af natriumbicarbonat og ekstraheredes 16 DK 166876 B1 "med dichlormethan. De forenede organiske ekstrakter vaskedes med vand, der tørredes over natriumsulfat, filtreredes og koncentreredes i vacuum. Rensning af remanensen ved søjlechromatografi (silicagel, elue-5 ringsmiddel dichlormethan: hexan = 9:1) gav den dia-stereoisomere blanding af 2-(l-acetoxyethyl)-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicar-boxylsyredimethylester 15 og 16 (0,7 g, 1,37 mmol); udbytte 40 %) i Forholdet 15:16=65:35 (bestemt ved ^0 ^H-NMR og HPLC). Omkrystallisation med methanol gav en diastereoisomer blanding i forholdet 15:16=95:5.
1H-NMR (90 MHz, CDC13-TMS), S(ppm):
Diastereoisomer 15 (hovedforbindelse): 1,28 (3H, d, J=6 Hz); 1,93 (3H, s); 3,47 (3H, s); 3,87 (3H, s); X5 4,00 (3H, s); 4,96 (2H, ABq ,ΔΓ=12,35, J=5,4 Hz); ' 5,38 (IH, q, 0=6 Hz); 7,23-8,30 (5H, aromatiske protoner).
Diastereoisomer 16 (bi-forbindelse): 1,23 (3H, d, J=6 Hz); 2,05 (3H, s); 3,60 (3H, s); 3,87 (3H, s); 4,00 (3H, s); 4,90 (2H, ΑΒς,Δ>Π:22,95, J=7 Hz); 5,38 20 0=6 Hz); 7,23-8,30 (5H, aromatiske protoner).
EKSEMPEL 8
Fremstilling af den diastereoisomere blanding af 2—(1— 25 acetoxyethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan- 4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester_ 2-Acetoxy-l,1-dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan (23,5 g, 73,8 mmol) sattes under argon til en opløsning, on ° der var fremstillet ved at opvarme en blanding ved 65 °C af 2(R),3(R)-dihydroxybutandisyredimethylester (150 g), thionylchlorid (15,6 ml) og methansulfonsyre (0,7 g, 7,4 mmol). Reaktionsblandingen opvarmedes 30 minutter ved 95 °C, derefter udhældtes den i en 10 λ 35 vandig opløsning af natriumcarbonat og ekstraheredes 17 DK 166876 B1 "med dichlormethan. De forenede organiske ekstrakter vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat, filtreredes, og koncentreredes i vacuum.
5 Rensning af remanensen ved søjlechromatografi (silica-gel; elueringsmiddel dichlormethan:hexan = 7:3) gav den diastereoisomere blanding af 2-(l-acetoxyethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester 17 og 18 (15 g, 34,7 mmol; 10 udbytte 47¾) i forholdet 17:18=64:36 (bestemt ved 1H-NMR og HPLC).
1H-NMR (90 MHz, CDClj-TMS),£ (ppm) :
Diastereoisomer 17 (hovedforbindelse): 1,23 (3H, d, J = 6 Hz); 1,95 (3H, s); 3,45 (3H, s); 3,83 (3H, s); 15 3,88 (3H, s); 4,90 (2H, ABq ,æV"s6,82, J = 5,4 Hz); 5,33 (IH, q, J=6 Hz); 7,06-8,00 (6H, aromatiske protoner). Diastereoisomer 18 (bi-forbindelse): 1,20 (3H, d, J=6 Hz); 2,00 (3H, s); 3,57 (3H, s); 3,81 (3H, s); 3,88 (3H, s); 4,80 2H, ΑΒς,ΑνΓ=15,54, J = 6,6 Hz); 20 5,33 (IH, q, J=6 Hz); 7,06-8,00 (6H, aromatiske protoner).
EKSEMPEL 9 25
Fremstilling af den diastereoisomere blanding af 2-(l-hydroxyethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyrediroethylester_ 3Q En opløsning af en diastereoisomer blanding af 2-(l-acetoxyethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester 17 og 18 i forholdet 17:18=1:1 (4,33 g, 10 mmol) i methanol (20 ml) sattes dråbevis ved stuetemperatur til en opløsning af 35 natriumhydroxid (4 g, 100 mmol) i vand (40 ml). Reaktionsblandingen henstod 24 timer ved stuetemperatur, DK 166876 B1
IB
"herefter syrnedes den med koncentreret saltsyre og ekstraheredes med diethylether. De forenede organiske ekstrakter vaskedes med vand, tørredes over natrium-sulfat og filtreredes. Afdampning af opløsningsmidlet g under reduceret tryk gav den urensede diastereoisomere blanding af 2-(l-hydroxyethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)- 1.3- dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyre (3,26 g).
Den således fremstillede urensede forbindelse sattes til en opløsning af methansulfonsyre (0,086 g, 0,9 mmol) i methanol (300 ml). Opløsningen opvarmedes 2 timer med tilbagesvaling, afkøledes til stuetemperatur, fortyndedes med dichlormethan, (300 ml) og udhældtes i vand (100 ml). Den organiske fase fraskiltes, vaske-25 des med vand og med en 2 % vandig opløsning af natrium-- bicarbonat, tørredes over natriumsulfat og filtreredes.
Den urensede reaktionsmasse opnået ved afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk udkrystalliseredes fra methanol, hvorved der opnpedes den diastereoisomere 20 blanding af 2-(l-hydroxyethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)- 1.3- dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester 19 og 20 (3 g, 7,7 mmol; udbytte 77 %) i forholdet 19:20= 56:44 (bestemt ved ^H-NMR og HPLC).
25 1H-NMR (90 MHz, CDC13-TMS), (ppm):
Diastereoisomer 19 (hoved-forbindelse): 51,06 (3H, d, J=6 Hz); 3,13 (IH, d, J=7,5 Hz); 3,30 (3H, s); 3,83 (3H, s); 3,90 (3H, s); 4,16 (IH, dq, JCH_CH=6 Hz, JCH_QH=7,5 Hz); 5,06 (2H, ΑΒς,Δν” =11,77, 0=4,2 Hz); 7,13-8,00 (6H, aroma-3q tiske protoner).
Diastereoisomer 20 (bi-forbindelse): 1,13 (3H, d, J=Hz); 3,13 (IH, d, 7,5 Hz); 3,56 (3H, s); 3,82 (3H, s); 3,90 (3H, s); 4,16 (IH, dq, JCH_CH=6 Hz, ^εΗ_ομ=7,5 Hz); 4,97 (2H, ABq,Δ\Γ*=2,94, J = 1,5 Hz); 7,13-8,00 (6H, aromatiske 22 protoner).
Ulv lODB/O b I
19 EKSEMPEL 10
Fremstilling af den diastereoisomere blanding af 2-[l-(4-5 methylphenylsulfonyloxy)-ethylJ-2-(6-methoxy-2-naphthyl)- 1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester_
En opløsning af 1,l-dimethoxy-2-(4-methylphenylsulfonyl-oxy)-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan (15 g, 34,8 mmol) i 10 1,2-dichlorethan (100 ml) sattes dråbevis under argon til en opløsning, der var fremstillet ved opvarmning ved 95 °C af en blanding af 2(R),3(R)-dihydroxy-butan-disyredimethylester (75 g), thionylchlorid (7,5 ml) og methansulfonsyre (0,37 g, 3,8 mmol). Reaktionsblan-15 dingen opvarmedes 1 time ved 125 °C, og i løbet af dette tidsrum afdestillerede 1,2-dichlorethan.
Herefter udhældtes reaktionsblandingen i en 10 % vandig opløsning af natriumbicarbonat og ekstraheredes med di-20 chlormethan.
De forenede organiske ekstrakter vaskedes med vand, der tørredes over natriumsulfat, filtreredes og koncentreredes i vacuum.
25
Rensning af remanensen ved hjælp af søjlechromatografi (silicagel; elueringsmiddel dichlormethan: hexan = 8:2) gav den diastereoisomere blanding af 2-[l-(4-methyl-phenylsulfonyloxy)-ethyl]-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-
OU
dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester 21 og 22 (10,8 g, 19,81 mmol; udbytte 57 %) i forholdet 21:22= 40:60 (bestemt ved ^H-NMR og HPLC).
1H-NMR (200 MHz, CDClj-TMS); ά (ppm) :
Diastereoisomer 22 (hoved-forbindelse): 1,40 (3H, d, 0=6 Hz); 2,30 (3H, s); 3,43 (3H, s); 3,81 (3H, s); 3,90 (3H, s); 4,80 (2H, s); 4,90 IH, q, J=6 Hz); 6,90- DK 166876 Bl 20 7,80 (10 H, aromatiske protoner).
Diastereoisomer 21 (bi-forbindelse): 1,37 (3H, d, J=6 Hz); 2,26 (3H, s); 3,43 (3H, s); 3,83 (3H, s); 4,76 (2H, s); 4,90 (IH, q, J=6 Hz); 6,90-7,80 (10 H, aromatiske 5 protoner).
En yderligere rensning ved søjlechromatografi (silicagel; elueringsmiddel dichlormethan: hexan = 1:1) førte til den rene hoved-diastereoisomere 22.
10 EKSEMPEL 11
Fremstilling af den diastereoisomere blanding af 2-(1-methansulfonyloxyethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3-15 dioxolan-4(R),5(R)-dicarboxylsyredimethylester_
En opløsning af 1,l-dimethoxy-2-methansulfonyloxy-l-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan (24 g, 68 mmol) i 1,2-dichlor-ethan (140 ml) sattes dråbevis under argon til en opløs-20 ning, der var fremstillet ved opvarmning ved 95 °C af en blanding af 2(R),3(R)-dihydroxybutandisyredimethyl-ester (120 g), thionylchlorid (12 ml) og methansulfon-syre (0,6 g, 7,4 mmol). Reaktionsblandingen opvarmedes 1 time ved 125 °C, og i løbet af dette tidsrum afdestil-25 lerede 1,2-dichlorethan. Reaktionsblandingen udhældtes herefter i en 10 % vandig opløsning af natriumdicarbo-nat og ekstraheredes med dichlormethan. De forenede organiske ekstrakter vaskedes med vand, der tørredes over natriumsulfat, filtreredes og koncentreredes i 30 vacuum.
Rensning af remanensen ved søjlechromatografi (silicagel: elueringsmiddel dichlormethan: hexan = 8:2) gav den diastereoisomere blanding af 2-(1-methansulfonyl-35 DK 166876 ΒΊ 21 0xyethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-l,3~dioxolan-4(R), 5(R)-dicarboxylsyredimethylester 23 og 24 (20 g, 42,7 mmol; udbytte 63 %) 1 forholdet 23:24 = 63:37 (bestemt ved ^H-NMR og HPLC). Omkrystallisation med 5 methanol gav en diastereoisomer blanding i forholdet 23 (RRS) : 24 (RRR) = 80:20.
1H-NMR (90 MHz, CDC13-TMS ), 6'(ppm) :
Diastereoisomer 23 (RRS): 1,38 (3H, d, J=6 Hz); 2,93 (3H, s); 3,37 (3H, s); 3,90 (3H, s); 4,80 (IH, q, 10 J = 6 Hz); 5,03 (2H, ABq^V= 5,09, 0=4,2 Hz); 7,06-8,00 (6H, aromatiske protoner).
Diastereoisomer 24 (RRR): 1,38 (3H, d, 3-6 Hz); 2,93 (3H, s); 3,53 (3H, s); 3,80 (3H, s); 3,90 (3H, s); 4,80 (IH, q, 3-6 Hz); 4,97 (2H, ΑΒς,Δ>Γ = 11,94; 3-6, 3 15 Hz); 7,06-8,00 (6H, aromatiske protoner).
20 25 30 35

Claims (5)

22 DK 166876 B1 Patentkrav :
1. Alkylarylketaler med formlen
5 RrCO H \ -x- 5/ H/AV(^jXo0'R2 (I) 10 kr^ ^CH-R X kendetegnet ved, at Ar betegner phenyl, diphenyl, naphthyl, thienyl eller pyrrol eventuelt substitueret med substituenter valgt blandt halogen, C^-C^-alkyl, Cj-Cg-cycloalkyl, benzyl, hydroxy, C^-C^-alkoxy, C^-C^-alkylthio, C^-C^-halogen-alkyl, C^-C^-halogenalkoxy, phenoxy, thienylcarbonyl og benzoyl; R betegner en C^-C^ alkylgruppe; R^ og R^, der kan være ens eller forskellige, betegner en hydroxy, en 0 !*.+ , og OR^, eller en N/R4 gruppe, V Rj betegner en alkyl, en C^-C^ cycloalkyl, 25 en phenyl eller en benzylgruppe; M+ betegner kationen af et alkalimetal; R^ og R^, der er ens eller forskellige, betegner et hydrogenatom, en C^-C^ alkyl, en C^-C^ cycloalkyl, 30 X betegner et chlor, brom eller iodatom, en hydroxy, acetoxy, trichloracetoxy, benzoyloxy eller 4-nitroben-zoyl, mesyloxy, benzensulfonyloxy eller tosyloxygruppe hvorhos carbonatomerne 35 samtidigt er i R eller S-konfigurationen. Ulv I ΟΟΰ/O O I 23
2. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I ifølge krav 1 R -CO H 1 \ * */
5 C-c' **0 i co_R2 (I) Ar ^ TH-R x 10 hvori R, R^, R^, Ar og X har den i krav 1 angivne betydning, kendetegnet ved, at L(+) eller D(-) vinsyre eller et derivat heraf med formlen R -C0-CH-CH-C0-R-15 1 . . 2 OH OH (hvori R^ og har de ovenfor anførte betydninger) omsættes med
20. S (a) en keton med formlen Ar-C-CH-R ” ' (II)
0 X 25 (hvori Ar, R og X har ovennævnte betydninger) eller med (b) en ketal med formlen 30 R8\ /0R9 (in) Ar CH-R X (hvori Ar, R og X har de ovennævnte betydninger), 35 24 DK 166876 B1 Rg og betegner en C-^-C^ alkylgruppe, eller Rg og Rg sammen betegner en alkylgruppe, således at der dannes en 5- eller 6-leddet ring ved O-C-O-grup- pen. 5
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at ketalerne med formel I, hvori R^=R2=0Rj, ved behandling med en stærk base omdannes til ketalerne med formel I, hvori R, og/eller R?=0~M+, hvori M+ 10 ^ ^ har den i krav 1 angivne betydning, og at disse fremstillede forbindelser eventuelt omdannes ved syrning til ketalerne med formel I, hvori R^ og/eller R2=0H.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet 15 ved, at ketalerne med formel I, hvori R^=R2=0R^, ved behandling med en amin omdannes til ketalerne med formel I, hvori R^ og/eller R2=NR^R,-, hvori R^ og R,. har den i krav 2 angivne betydning. 20
5. Ketal ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har formlen R -CO H 1 \ * y γ/\ iXC0-Ro 25 0^ 0 2 f(D C)J ϊ (w) Y 30 hvori R^, R^ og X har de i krav 1 anførte betydninger, Z betegner et hydrogenatom, en methylgruppe eller et alkalimetal, Y betegner et hydrogen, chlor eller brom-atom, hvorhos carbonatomerne mærket med en stjerne begge er i R eller S-konfiguration. 35
DK149785A 1984-04-06 1985-04-02 Alkylarylketaler og fremgangsmaade til fremstilling heraf DK166876B1 (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT720484 1984-04-06
IT8407204A IT1214809B (it) 1984-04-06 1984-04-06 Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici.
IT720784 1984-08-06
IT07206/84A IT1199447B (it) 1984-08-06 1984-08-06 Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici
IT8407207A IT1207420B (it) 1984-08-06 1984-08-06 Acidi carbossilici. procedimento per la preparazione di
IT720684 1984-08-06

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK149785D0 DK149785D0 (da) 1985-04-02
DK149785A DK149785A (da) 1985-10-07
DK166876B1 true DK166876B1 (da) 1993-07-26

Family

ID=27272674

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK149885A DK166272C (da) 1984-04-06 1985-04-02 Fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive alfa-arylalkansyrer
DK149785A DK166876B1 (da) 1984-04-06 1985-04-02 Alkylarylketaler og fremgangsmaade til fremstilling heraf

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK149885A DK166272C (da) 1984-04-06 1985-04-02 Fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive alfa-arylalkansyrer

Country Status (18)

Country Link
US (4) US4734507A (da)
EP (2) EP0158913B1 (da)
JP (7) JPH0784457B2 (da)
KR (2) KR920007223B1 (da)
AT (2) ATE35810T1 (da)
AU (2) AU575927B2 (da)
CA (3) CA1282410C (da)
DE (2) DE3567209D1 (da)
DK (2) DK166272C (da)
ES (5) ES8701748A1 (da)
FI (2) FI91528C (da)
GR (2) GR850846B (da)
HU (2) HU198439B (da)
IE (2) IE58258B1 (da)
MX (1) MX169453B (da)
NO (2) NO169385C (da)
PT (2) PT80244B (da)
YU (2) YU43942B (da)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE35810T1 (de) * 1984-04-06 1988-08-15 Zambon Spa Verfahren zur herstellung von optisch aktiven alpha-arylalkansaeuren und ihre zwischenprodukte.
IT1201443B (it) * 1985-07-31 1989-02-02 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
IT1190399B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di composti carbonilici otticamente attivi
IT1190398B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di alfa aloalchil-aril-chetoni otticamente attivi
IT1190436B (it) * 1985-12-13 1988-02-16 Zambon Spa Processo stereoselettivo per la preparazione di composti carbonilici alfa,beta-disostituiti otticamente attivi
IT1197800B (it) * 1986-08-01 1988-12-06 Zambon Spa Processo per la sintesi di acidi carbossilici
IT1198234B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Processo stereoconvergente per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi
US4912248A (en) * 1987-05-18 1990-03-27 The Procter & Gamble Company Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation
IT1227537B (it) * 1987-07-28 1991-04-12 Zambon Spa Processo per la preparazione dell'acido s(+)-2-(6-metossi-2-naftil)- propionico
KR920700613A (ko) * 1989-05-16 1992-08-10 지구르트 퓌터 약제제
US5266723A (en) * 1989-05-16 1993-11-30 Medice, Ltd., Chem.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of optically active 2-aryl-alkanoic acids, especially 2-aryl-propionic acids
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US6194140B1 (en) 1990-04-04 2001-02-27 Chiron Corporation HCV NS3 protein fragments having helicase activity and improved solubility
IT1251958B (it) * 1991-10-18 1995-05-27 Zambon Spa Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene
US5434302A (en) * 1994-02-18 1995-07-18 Paradies; H. Henrich Method for the preparation of optically active 2-aryl alkyl aldehydes and formation of 2-aryl-alkanoic acids therefrom
US5756851A (en) * 1996-10-21 1998-05-26 Albemarle Corporation Production of nabumetone or precursors thereof
US5792886A (en) * 1997-01-08 1998-08-11 Albemarle Corporation Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof
US6096920A (en) * 1997-01-08 2000-08-01 Albemarle Corporation Preparation of carboxylic compounds and their derivatives
US6080888A (en) * 1997-01-08 2000-06-27 Albemarle Corporation Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof
US5942527A (en) * 1997-08-27 1999-08-24 K & K Biosciences, Inc. Hydrazones, hydrazines, semicarbazones and thiosemicarbazones derived from pyridyl ketones as anticonvulsant drugs and excitatory amino acid antagonists
JP4969002B2 (ja) 1999-06-08 2012-07-04 ユニバーシテイ・オブ・アイオワ・リサーチ・フアウンデーシヨン ｒＡＡＶ形質導入を増加するための化合物および方法
IT1315212B1 (it) * 1999-07-26 2003-02-03 Consiglio Nazionale Ricerche Impiego di ortoesteri per la sintesi di acidi chirali in processi diesterificazione irreversibili biocatalizzati.
WO2004089423A2 (en) 2003-03-31 2004-10-21 University Of Iowa Research Foundation Pharmico-gene theraphy of epithelial sodium channel associated disoders
JP4511809B2 (ja) * 2003-06-19 2010-07-28 川口薬品株式会社 ムスコンのアセタール付加体、その調製方法、並びに（±）−ムスコンの光学分割方法
GB0501237D0 (en) * 2005-01-21 2005-03-02 Givaudan Sa Organic compounds
DE102010063609A1 (de) 2010-12-20 2012-06-21 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Multikomponentenkristalle aus ([2-Amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3yl)-carbamidsäureethylester und einer Arylpropionsäure
WO2017139381A1 (en) 2016-02-08 2017-08-17 University Of Iowa Research Foundation Methods to produce chimeric adeno-associated virus/bocavirus parvovirus
WO2017155973A1 (en) 2016-03-07 2017-09-14 University Of Iowa Research Foundation Aav-mediated expression using a synthetic promoter and enhancer
US12173305B2 (en) 2016-05-26 2024-12-24 University Of Iowa Research Foundation cis and trans requirements for terminal resolution of human bocavirus 1
US11142775B2 (en) 2017-01-13 2021-10-12 University Of Iowa Research Foundation Bocaparvovirus small noncoding RNA and uses thereof
CN110229069A (zh) * 2019-07-16 2019-09-13 重庆医药高等专科学校 三甲基苯基三溴化铵的制备方法及萘普生生产中三甲基苯基三溴化铵的回收利用方法
CN114644554A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 上海医药工业研究院 (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2249519A (en) * 1940-10-09 1941-07-15 Eastman Kodak Co Yarn conditioning process and compositions therefor
US3247240A (en) * 1962-01-05 1966-04-19 Geigy Ag J R Process for the preparation of carbonyl compounds containing a hindered phenol group
SE367181B (da) * 1969-05-14 1974-05-20 Takeda Chemical Industries Ltd
US4107439A (en) * 1976-06-16 1978-08-15 The Upjohn Company Process for preparing arylalkanoic acid derivatives
DE3162065D1 (en) * 1980-02-21 1984-03-08 Basf Ag Process for making ductile laminates
IE50897B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of alkanoic acids via rearrangement of alpha-haloketals
JPS5810525A (ja) * 1981-06-15 1983-01-21 Sagami Chem Res Center 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法
IT1190741B (it) * 1982-03-22 1988-02-24 Blaschim Spa Procedimento per preparare esteri dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico
US4623736A (en) * 1982-07-09 1986-11-18 The Upjohn Company Arylalkanoic acid process improvement
DE3362024D1 (en) * 1982-08-06 1986-03-13 Zambon Spa Process for preparing alpha arylalkanoic acids
JPS6071271A (ja) * 1983-09-29 1985-04-23 Fuji Xerox Co Ltd 感熱記録装置
ATE35810T1 (de) * 1984-04-06 1988-08-15 Zambon Spa Verfahren zur herstellung von optisch aktiven alpha-arylalkansaeuren und ihre zwischenprodukte.
JPH0585102A (ja) * 1991-09-24 1993-04-06 Nissan Motor Co Ltd トルクチユーブ装置

Also Published As

Publication number Publication date
YU43686B (en) 1989-10-31
FI851318A0 (fi) 1985-04-02
DE3567209D1 (en) 1989-02-09
HU198439B (en) 1989-10-30
FI91528C (fi) 1994-07-11
KR920007223B1 (ko) 1992-08-28
HU197711B (en) 1989-05-29
DK149885A (da) 1985-10-07
EP0158255A2 (en) 1985-10-16
PT80243B (en) 1987-04-28
HUT37931A (en) 1986-03-28
NO851350L (no) 1985-10-07
YU57985A (en) 1987-12-31
EP0158913B1 (en) 1988-07-20
JPH0859552A (ja) 1996-03-05
FI91528B (fi) 1994-03-31
JPS60228440A (ja) 1985-11-13
PT80243A (en) 1985-05-01
FI91393C (fi) 1994-06-27
JP2700023B2 (ja) 1998-01-19
HUT40598A (en) 1987-01-28
DK149785D0 (da) 1985-04-02
US4697036A (en) 1987-09-29
JP2700024B2 (ja) 1998-01-19
AU575927B2 (en) 1988-08-11
JPH07107018B2 (ja) 1995-11-15
JPH0867652A (ja) 1996-03-12
NO169385C (no) 1992-06-17
ES542640A0 (es) 1988-05-01
DK166272C (da) 1993-10-25
EP0158255A3 (en) 1986-09-03
KR850007594A (ko) 1985-12-07
IE58032B1 (en) 1993-06-16
CA1281029C (en) 1991-03-05
AU4084085A (en) 1985-10-10
AU577362B2 (en) 1988-09-22
ES8707490A1 (es) 1987-08-01
CA1282410C (en) 1991-04-02
JPH0791214B2 (ja) 1995-10-04
EP0158913A3 (en) 1985-12-11
PT80244A (en) 1985-05-01
ATE39691T1 (de) 1989-01-15
PT80244B (en) 1987-04-23
EP0158913A2 (en) 1985-10-23
US4888433A (en) 1989-12-19
JPH06100491A (ja) 1994-04-12
CA1320495C (en) 1993-07-20
EP0158255B1 (en) 1989-01-04
GR850846B (da) 1985-11-25
DK166272B (da) 1993-03-29
ES551476A0 (es) 1987-05-01
ES8705415A1 (es) 1987-05-01
AU4084285A (en) 1985-10-10
IE850879L (en) 1985-10-06
IE850880L (en) 1985-10-06
FI851317L (fi) 1985-10-07
YU57085A (en) 1987-12-31
ES8706661A1 (es) 1987-07-01
KR850008484A (ko) 1985-12-18
NO851349L (no) 1985-10-07
US4855464A (en) 1989-08-08
US4734507A (en) 1988-03-29
NO170685C (no) 1992-11-18
JPH06116201A (ja) 1994-04-26
JPS60228441A (ja) 1985-11-13
NO170685B (no) 1992-08-10
DK149885D0 (da) 1985-04-02
ES8701748A1 (es) 1986-12-16
IE58258B1 (en) 1993-08-25
ES542641A0 (es) 1986-12-16
MX169453B (es) 1993-07-06
FI851318L (fi) 1985-10-07
FI91393B (fi) 1994-03-15
ATE35810T1 (de) 1988-08-15
YU43942B (en) 1989-12-31
FI851317A0 (fi) 1985-04-02
NO169385B (no) 1992-03-09
KR920010927B1 (ko) 1992-12-24
JPH0776193B2 (ja) 1995-08-16
ES557037A0 (es) 1987-08-01
GR850847B (da) 1985-11-25
DK149785A (da) 1985-10-07
ES8802295A1 (es) 1988-05-01
ES554936A0 (es) 1987-07-01
JPH06100498A (ja) 1994-04-12
JPH0784457B2 (ja) 1995-09-13
DE3563848D1 (en) 1988-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0158255B1 (en) Optically active ketals, processes for their preparation and their use in the synthesis of apha-arylakanoic acids
JP2617960B2 (ja) 光学活性カルボン酸をつくる立体異性化方法
EP1940387B1 (en) Process for the stereoselective preparation of (-)-halofenate and intermediates thereof
FI93642C (fi) Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
FI92688B (fi) Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
FI92823C (fi) Optisesti aktiivisia aryylialkyyliketaaleita
CZ239496A3 (en) Substituted 4h-pyrans, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof
NO173055B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-arylalkansyrer
JP2013032380A (ja) ピログルタミン酸塩並びにデキストロセチリジン及びレボセチリジンの合成のための中間体の光学分割におけるその使用
SU1431678A3 (ru) Способ получени оптически активных кеталей
NO178335B (no) Optisk aktive r ved fremstilling av optisk aktive
HK1119953B (en) Process for the stereoselective preparation of (-)-halofenate and intermediates thereof

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed
PBP Patent lapsed