JPS60228440A - 光学活性を有するケタール化合物およびその製造法 - Google Patents

光学活性を有するケタール化合物およびその製造法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な光学活性を有するケタール化合物、この
製造法、及びこのケタール化合物を出発物質として用い
るα−アリール飽和脂肪族カルボン酸の製造法に関する
。
〔従来の技術〕
α−アリール飽和脂肪族カルボン酸は、抗炎症剤や鎮痛
剤として有用な多くの化合物を含む化合物群を表わす用
語である。
これらの化合物群のうち、２−（４−インブチルフェニ
ル）ゾロピオン酸は商品名イブプロフェｙ　（Ｉｂｕｐ
ｒｏｆｅｎ　）、２−（３−フェノキシファニル）フロ
ピオン酸は商品名フェノゾロフェン（Ｆｅｎｏｐｒｏｆ
ｅｎ　）、２−（２−フルオロ−４−ジフェニルイル）
プロピオン酸は商品名フルールビゾロフェン（Ｆｌｕｒ
ｂｉｐｒｏｆｅｎ　）、２−（４−（２−チェニルカル
ぎニル）フェニル〕フロピオン酸は商品名スグロフェン
（５ｕｐｒｏｆｅｎ　）、２−（６−メドキシー２−ナ
フチル）ゾロピオン酸はＳ（＋）異性体が商品名ナゾロ
キセン（Ｎａｐｒｏｘｅｎ　）として知られており、そ
の他の化合物についても言及することができる。
α−アリール飽和脂肪族カルボン酸の他の化合物群は、
ビレソロイド（ｐｙｒｅｔｈｒｏｉｄ　）系殺虫剤合成
の中間体として有用であシ、このうち、２−（４−クロ
ロフェニル）−３−メチル−ブタン酸及び２−（４−ジ
フルオロメトキシフェニル）−３−メチルブタン酸につ
いて言及することができる。
多くのα−アリール飽和脂肪族カルゲン駿は、カルブキ
シル基に対してα位の炭素原子上に非対称中心を有して
おり、この結果、これらは立体異性体の形で存在する。
これら異性体のうち一方の異性体（鏡像体）にはっきシ
とよシ高い生物学的活性が備わっている。特に明白な例
は、２−（６−メドキシー２−ナフチル）ゾロピオン酸
であ）、このＳ（＋）鏡像体（Ｎａｐｒｏｘｅｎ　）は
Ｒ（−）鏡像体に比べ明らかにより高度な薬学的特性を
有している。
近年報告されているα−アルキル飽飽和脂肪族カルノン
酸製造法のなかで、最も興味深いものは、ケタール基に
対してα位が置換されたアルキル−アリールケタールの
転位によるものである。
ヨーロッパ特許出願Ａ　３４８７１　（Ｂｌａｓｃｈｉ
ｍ）、４３５３０５（Ｂｌａｓｅｈｉｍ）、Ａ４８１３
６（８ａｇａｍｉ　）　、Ａ　６４３９４　（５ｙｎｔ
ａｘ）、Ａ３９７１１（Ｂｌａｓｃｈｌｍ　）　、Ａ　
１０１１２４　（Ｚａｍｂｏｎ　）　、イタリア国特許
出願Ａ　２１８４１　Ａ／　８２　（Ｂｌａａｅｈｉｍ
　ａｎｄＣＮＲ）　、４２２７６０　Ａ／８２（Ｚａｍ
ｂｏｎ　）　、及び１９４３８Ａ／８４（Ｚａｍｂｏｎ
）、並びにＪ　、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。
Ｐ＠ｒｋｉｎ　Ｉ　、１１．２５７５（１９８２）に記
載されている。
これらの製造法は、多かれ少なかれ都合良くα−アリー
ル飽和脂肪族カルボン酸をラセミ体の形で与えることが
できる。
光学活性を有するα−アリール飽和脂肪族カルぎン酸は
、これら従来法により得られるラセミ体例えば光学活性
を有する塩基を用いて、分割するか、あるいは前述した
転位をヨーロッパ特許出願４６７６９８　（Ｓｍｇａｍ
ｌ　）及び同４８１９９３（５ｙｎｔａｘ　）に記載さ
れた方法によシ調製される光学活性を有するケタールに
ついて行うことによシ得られる。
前述した全ての製造法は、出発物質としてアリール−ア
ルキルケトンと脂肪族アル：１７−　ル又１１４　りＩ
Ｊコールとの反応によシ得られるケタールを用いてα−
アリール飽和脂肪族カルがン酸を得るものであるＯ 〔発明の目的及び概要〕 本発明の目的は、キラルで、鏡像異性的に純粋で、ケタ
ール基に両方共Ｒ又はＳの立体配置をとる２つの非対称
中心を有するアリール−アルキルケトンのケタール化合
物であって、これらと同等乃至はよシ高められた光学的
純粋さを有するα−アリール飽和脂肪族カルボン酸又は
この前駆体製造の中間体として有用な新規なケタール化
合物、この製造法、及びこのケタール化合物を用いた新
規なα−アリール飽和脂肪族カルボン酸の合成法を提供
することにある。
本発明によシ提供される新規なケタール化合物は、下記
一般式〔Ｉ〕で示されるものである。
〔記〕
一紅式〔１〕 試中、Ａｒは置換されていてもよい了り−ル基を表わす
。Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表わす。Ｒ１及びＲ
２は、同一か又は異なり、ヒドロキシル基、−ｏ−Ｍ＋
（但し、虻はアルカリ金属の陽イオンを表わす。）、−
０Ｒ３（但し、Ｒ３け炭素数１〜２４のアルキル基、炭
素数３〜６のシクロアルキル基、フェニル基又はベンジ
ル基を同一か又は異なり、水素原子、炭素数１〜４のア
ルキル基、炭素数５又は６のシクロアルキル基・又はｎ
が１．２又は３である−（ＣＨ２）ｎＣ■（２０Ｈを表
わすか、あるいはＲ４とＲ５が共同して、ｍが４又は５
であるー（ＣＨ２）ｍ−１Ｒ６が酸素原子、成する。但
しＲ７は炭素数１〜４のアルキル基を表わす。）を表わ
す。Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシ
ル基、アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基又
ハアリールスルホニルオキシ基を表わす。２つのＣ＊は
両方共、ＲかＳの何れか一方の立体配置をとる。〕〔発
明の詳細な説明及び実施例〕 前記一般式［１）で示されるケタール化合物群のうち、
Ｘがヒドロキシル基ではない化合物群は、転位によるα
−了り−ル飽和脂肪族カルデン酸の製造上有用であり、
この合成法を提供することは本発明の目的ともなってい
る。
一般式ＣＩ）のＡｒで示されるアリール基は、好ましく
杜、単環膨化水素基、非縮合多環炭化水素基、縮合多環
炭化水素基又は複素環芳香族基であり・芳香族核部分の
炭素数が１２以下のものである。
例えばフェニル基、ジフェニル基、ナフチル基、チェニ
ル基及びピロリル基等を挙げることができる。
これらＡｒで示されるアリール基を置換する基としては
、ハロダン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３
〜６のシクロアルキル基、ベンジル基、ヒドロキシル基
、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキ
ルチオ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜
４のハロアルコキシ基、フェノキシ基、チェニルカルブ
ニル基及びベンゾイル基から選ばれる１種又は２種以上
の基を挙げることができる。
Ａｒで示される基の具体例としては、４−イソブチルフ
ェニル基、３−フェノキシフェニル基、２−フルオロ−
４−ジフェニル基、４’−フルオロ−４−ジフェニル１
４−（２−チェニルカルボニル）フェニル基、６−メド
キシー２−ナフチル基、５−クロロ−６−メドキシー２
−ナフチル基、５−フロモー６−メドキシー２−ナフチ
ル基、４−クロロフェニル基、４−ジフルオロメトキシ
フェニル基、６−ヒドロキシ−２−ナフチル基、５−プ
ロモー６−ヒドロキシ−２−ナフチル基、及び５−２ｏ
。−６−２）’Ｏヤ７−２−ヵ、７〜８．１ｔ＄、、ｒ
、Ｌ　ｊ　（！ニーＡ、。６゜　ｌシ 前記一般式〔Ｉ〕においてＸがアシルオキシ基で　：あ
る場合、アセトキシ基、トリクロロアセトキシ基、トリ
フルオロアセトキシ基、ベンゾイルオキ　シ基、４−ニ
トロベンゾイルオキシ基等が好適で　゛あり、概して、
易脱性の基が好ましい。
Ｘのアルキルスルホニルオキシ基及びアリールスルホニ
ルオキシ基は、一般式：−０−８ｏ２−Ｒ８（Ｒ８は、
好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数６〜
２０のアリール基である。、）で示される基であり、具
体例としては、メシルオキシ基。
ベンゼンスルホニルオキシ基及びトシルオキシ基を挙げ
ることができる。
本発明の前記一般式（１）で示されるケタール化合物の
製造法は、下記（ａ）又は（ｂ）の何れかの方法により
行なわれる。
一般式〔■〕 ＯＨＯＨ （式中、Ｒ１及びＲ２は前述の意味を有する。）一般式
ＣＨＩ） Ａｒ−Ｃ−ＣＭ−Ｒ Ｘ （式中、Ａｒ、Ｒ及びＸは前述の意味を有する。）ケタ
ール反応は、加熱下、酸触媒及びオルトエステル（ｏｒ
ｔｈｏｅｓｔｅｒ　、例えばｏｒｔｈｏｆｏｒｍａｔｅ
　）の存在下で行なわれ、あるいはケタール化により生
成する水を、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘ
ゾタン等適宜の有機溶媒の存在下で共沸的罠留去しても
よい。
上記製造法は、特に、Ｒ４及びＲ２が、同−又は異なシ
、何れも−ＯＲ，で示される基を表わすケタールを製造
するのに適している。この様に製造されるケタールから
は、Ｒ４と８２とがこれ以外の基を表わすものを含め、
本発明に係る全てのケタール化合物を得ることができる
。
例えば、Ｒ５とＲ２とが−ＯＲ３で示される基である一
般式〔１〕のケタール化合物と等しい当量の塩基（例え
ばアルカリ金属の水酸化物）によ多部分加水分解するこ
とにより、相応するモノ塩（ｍｏｎｏ−ｓａｌｔｓ’）
　（例えばＲ１＝Ｏ−Ｍ”、Ｒ２＝ＯＲ，）が得られる
。
このモノ塩に酸付与（ａｃｉｄ目１ｅａｔｉｏｎ　）す
ることによシ、相応するモノ酸（ｍｏｎｏ−ａｃｌｄｓ
　）が得られる。
また、Ｒ４とＲ２とが一〇Ｒ５で示される基である一般
式［１）のケタール化合物を２倍の等量の塩基（例えば
アルカリ金属の水酸化物）によル加水分解することによ
り、相応する塩（例えばＲ，＝Ｒ２＝ｏ−Ｍ＋）が得ら
れる。この塩に酸付与することによシ、相応するジカル
？ン酸誘導体（Ｒ１＝Ｒ２＝ＯＨ）が得られる。このジ
カルゲン酸は容易に他の例えばエステル（例えばＲ４及
び／又はＲ２が−ＯＲ，）又は酸アミドに変化せしめる
ことができる。
更に、この酸アミドは、直接、Ｒ１とＲ２とが一〇Ｒ，
で示される基である一般式（１）のケタール化合物を式
：　Ｒ４Ｒ５Ｎ−Ｈで示される適宜のアミンと反応させ
ることによっても得られる。
また、直接のケタール化反応によっては、前記一般式〔
１１）のケトンのＸとは異なる意味のＸを有する一般式
（１）のケタール化合物を調製することもできる。
即ち、Ｘが塩素原子又は臭素原子である一般式［１１１
）のケトンを出発物質として、アルカリ金属のアルコレ
ート等の強塩基で処理することによシ。
Ｘがヒドロキシル基である一般式（１）のケタール化合
物を得ることができる。
Ｘがアシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、又
ハアリールスルホニルオキシ基である一般式［１）のケ
タール化合物は、Ｘがヒドロキシル基である一般式〔１
〕のケタール化合物を適宜のアシルハライド、アルキル
スルホニルハライド又はアリールスルホニルハライドと
反応させることにより得るととができる。所望すれば、
Ｘがアシルオキシ基である一般式［１）のケタール化合
物よシ、加水分解によりＸがヒドロキシル基である一般
式［１）のケタール化合物を得ることができる。
一般式（ＩＶ） Ｒ８００Ｒ。
＼／ 聾 （式中、Ａｒ、Ｒ及びＸは前述の意味を有する。
Ｒ８及びＲ７は、それぞれ炭素数１〜４のアルキル基を
表わすか、あるいはＲ８とＲ２が共同してアルキレン基
を構成し、結合する一〇−Ｃ−Ｏ−と共に５員又は６員
環を形成する。） トランスケタール化反応は、一般式〔■〕のケタールと
Ｌ（＋）−又はＤ（−）−酒石酸又はこの誘導体を、酸
触媒の存在下、無水状態で不活性ガス雰囲気中２０〜１
００℃に加熱して行なわれる。好適な酸触媒は鉱酸又は
スルホ酸である。
この場合に＃′ｉまた、Ｒ１，Ｒ２及びＸを、前記（、
）項の場合に準拠して、別の意味（基）とすることがで
きる。
一般式ＣＩ）のケトン及び一般式［ＩＶ）のケタールは
、公知の化合物であシ、公知の方法によシ容易に得るこ
とができる。
当然のことながら、一般式ｍのケタール化合物のＣ＊は
、製造法のいかんを問わず、出発物質である酒石酸のＣ
′の立体配置を受け継ぐ。　゛本発明者らは、驚くべき
ことに、前記（ａ）の方法による一般式ＣＩ）のケター
ル化合物の製造のための反応は、前記（ｂ）の方法によ
る場合と同様に、ジアステレオジェニック（ｄｉａｇｔ
ｅｒａｏｇｅｎｉｃ）で６Ｄ、反応条件によシ、２つの
エピマー（Ｘ基に結合する炭素原子に対して）のうちの
１つが優勢（ｐｒｅｒａｉｌｌｎｇ　）であるか又は強
力に優勢である一般式［１）のケタール化合物の混合物
を与えるという意味において、異性体選択的（８−ｔｅ
ｒｅｏｓｅｌｅｅＬｔｖｅ）であることもできる。
一般式（１０３のケトンのうち好適なものを選択し、好
適な酒石酸を選択することによ如、基本的には、所望す
る光学活性のエピマーを得ることができる。
当然であるが、既に光学活性を有する一般式［１１１）
のケトンを出発物質とすることによシ、出発ケトンの鏡
像体よ）も２つのエピマー間の比率が相対的に高い＝一
般式［１３のケタール化合物のエピマーを得ることがで
きる。
また、前述したこととは別に、一般式［１）のケタール
化合物が、従来公知の方法、例えば結晶化によシ、豊化
あるいは分離することができるエピマーである事実は、
重要である。
カくシて、一般式（１）のケタール化合物のエピマーを
分離することができるし、また、これを転位して相応す
る光学活性を有するα−アリール飽和脂肪族カルボン酸
を実質的に純粋な形で得ることができる。
前駆体、即ち中間体に対する異性体分離は・中間体のコ
ストが安いことを考慮すれば、最終生成物の分離（分割
）よシも有利である。
Ｒ１及びＲ２［楔体に関して異なる基を多様に含む一般
式〔目のケタール化合物を調製することができることに
より、ケタールの親水性及び親脂性（１％ｐｏｐｈｉｌ
ｉａ　ｃｈａｒａｃｔｅｒ　）を、強い極性基（アルカ
リ金属塩、アミド）をもつものから親脂性（長鎖アルコ
ールのエステル）のものまで広範囲に調整することがで
きる。
この様に広範な選択の余地があることにより、転位によ
シα−アリール飽和脂肪族カルゲン酸を合成する際に用
いる実験条件に対し最適な一般式（１）のケタール化合
物を選択することを可能にする。
当然のことながら、酒石酸誘導体、特にＬ（＋）−酒石
酸は、市場において、前述した従来法によるケタール化
に用いられるグリコールに対して競争し得る価格となっ
ている。
一般式〔１〕のケタール化合物の転位によるα−アリー
ル飽和脂肪族カルボン酸の合成は、他のケタール化合物
について知られている経験的方法を用いて行なうことが
でき、１段乃至は２段の転位によることができる。
本発明者らは、これら経験的方法を一般式［１）のケタ
ール化合物（Ｘはヒドロキル基以外の基である。）に適
用した場合、出発ケタールのエピマー比率（ｓｐｌｍｓ
ｒｉｅ　ｒａｔｌｏ　）　ｔ−反映した鏡像体比率のα
−アリール飽和脂肪族カルメン酸が得られることを見出
した。
転位プロセスの選択は、出発ケタールの性質、特にケタ
ール中の特定置換体Ｘに従って行なうことができる。
例えば、Ｘがヨウ素原子である一般式（１３のケタール
化合物を、Ａｒが６−メドキシー２−ナフチル基、Ｒが
−ＣＨ，であるときには、従来法に従い、例えばヨーロ
ッパ特許出願Ａ３９７１１又はイタリア国特許出願Ａ２
１８４１Ａ／８２に記載された方法によシ転位せしめる
ことができる。
Ｘがハロゲン原子であシ、Ａｒが任意のアリール基であ
るケタールは、ヨーロッパ特許出願物４８７１、同３５
３０５、及びＪ、Ｃｈｓｍ、Ｓｏｅ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ
　、　１１　。
２５７５（１９８２）に記載された方法により、ある金
属塩を触媒として存在させて、転位せしめることができ
る。あるいは、転位は、イタリア国特許出願Ａ２２７６
０Ａ／８２又はヨーロッパや特許出願Ａ１０１１２４に
記載された方法により、必要に応じて不活性希釈剤の存
在下で、中性乃至は弱アルカリ性の状態の極性プロトン
性媒体中で行なうことができる。
これらの方法のうち、後者の極性プロトン性媒体を用い
る方法が好ましい。何故ならば、操作が簡便であり、触
媒として金属塩を用いる方法がないからである。
Ｘが１例えばアシルオキシ基、アルキルスルホニルオキ
シ基、了り−ルスルホニルオキシ基等の異説性の基であ
る、一般式［１）のケタール化合物はヨーロッパ特許出
願４４８１３６に記載された方法に従い、α−アリール
飽和脂肪族カルボン酸の誘導体に化学変化させることが
できる。
前述した全ての転位方法は、一般に、α−アリール飽和
脂肪族カルボン酸を誘導体の形、特にエステルの形で提
供する。これら誘導体は、更に公知の方法で加水分解す
ることにより、相応する酸にすることができる・ 本発明者らは、また、出発ケタールのエピマー比率より
も相対的に高い鏡像体比率を有するα−アリール飽和脂
肪族カルメン酸に導く新規な転位方法を見出した。
この様な方法は、鏡像体選択的（ｅｎａｎｔｌｏ−ｓｅ
ｌｅｅｔｌｖｅ　）と呼ぶことができ、得られるα−ア
リール飽和脂肪族カルボン酸の鏡像体組成（Ｓの立体配
置の鏡像体とＲの立体配置の鏡像体との比率）が一般式
〔Ｉ〕の出発ケタール化合物のエピマー比率と異なるこ
とになる。そして驚くべきことに、この様な鏡像体組成
の変化がα−ア１ノール飽和脂肪族カル？ン散の光学的
純度に相応する。
本発明による鏡像体選択的な転位プロセスは、一般式〔
Ｉ〕のケタール化合物（Ｘはヒドロキシル基以外の基で
ある。）を酸性−、室温乃至１５０℃の温度で水性媒体
中で処理することにより行なわれる。
上記反応条件は、特に予測し得ないものであり、驚くべ
きことに、この様にケタールを酸性下で水で処理するの
は、従来ケタールをケトン及びアルコール又はジオール
に変化せしめるための一般的な方法とみられていたこと
である。ｌｌ１ｌち、従来公知のα−置換アルキル−ア
リ−にケタールをこの様な酸性条件で処理すると、速や
ｄ−に加水分解し、相応するアルキル−アリール−ケト
ン及びアルコール又はジオールを生成する。
本発明による新規な転位プロセスは、好１しくは、反応
条件下で水に可溶乃至は少なくとも一部可溶な前記一般
式（１）のケタール化合物、即ち、一般式ｍにおいて、
Ｒ１及び／又はＲ２が親水性基であるケタール化合物を
用いて行なわれる。一般式〔１〕のケタールの性状に因
っては、混合溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖ＠ｎｔ）を用いて本
よ（−０転位反応は、好ましくは、一般式〔■〕のケタ
ール化合物を水中、−４〜６で加熱して行なわれる。
望ましい声は、緩衝液を適宜量加えることＫよシ維持さ
れる。
反応時間は、主として一般式〔Ｉ〕のケタール化合物の
性状並びに反応温度を考慮して決定される。
通常・α−アリール飽和脂肪族カルボン酸は水に難溶で
あり、このため、反応終了時点で単にＦ遇することによ
り光学活性を有するα−アリール飽和脂肪族カルボン酸
を単離することができる。
本発明者らが知る限シにおいては、これまでケタールの
転位によるα−アリール飽和脂肪族カルボン酸合成、基
本的に反応溶媒として水のみを用いて行うのは、今回が
はじめてである。
工業的な観点からみて、本発明による転位プロセスの主
たる利点は、以下の様に要約される。
（１）本発明によるプロセスは、鏡像体選択的であシ、
出発物質のエピマー比率よシも相対的に高い鏡像体比率
のα−アリール飽和脂肪族カルぎン酸を与える。
（２）反応溶媒が水であ一す、経済性、安全性の面から
かなシ有利である。
（３）金属触媒を必要としない。
（４）濾過のみで反応混合物から光学活性を有するα−
アリール飽和脂肪族カルボン酸を単離することができる
。
薬学的観点からみると、光学的活性を有するα−アリー
ル飽和脂肪族カルボン酸のうち、２−（６−メドキシー
２−ナフチル）ｆロピオン酸のＳ（＋）鏡像体は一般に
商品名ナゾロキセン（Ｎａｐｒｏｘｅｎｅ）として知ら
れている。
本発明のケタール化合物の特定の具体例とじて下記一般
式〔■〕のケタール化合物を挙げることができる。
一般式〔■〕 （式中、Ｒ，、Ｒ２及びＸは前述の意味を有する。
２は水素原子、メチル基又はアルカリ金属を表わす。Ｙ
は水素原子、塩素原子又は臭素原子を表わす。２つのＣ
＊は両方共、ＲかＳの何れか一方の立体配置をとる。） 一般式〔■〕のケタール化合物は、転位によシナデロキ
センを合成するのに利用することができる。
本発明によるナゾロキセン合成の好適な方法は５２がメ
チル基、Ｘがハロゲン原子でおる一般式〔■〕のケター
ル化合物を極性溶媒中、中性乃至は弱アルカリ性状態で
転位させることより成る。
他の好適な転位方法は、２がアルカリ金属である一般式
〔■〕の化合物を水又は有機溶媒中、塩基性状態で処理
する方法である。
Ｘがアシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基又は
アリールスルホニルオキシ基である一般式〔■〕のケタ
ール化合物を、プロトン性媒体中、中性乃至は塩基性状
態で転位させることができる。
倒れの場合も、Ｘがヒドロキシル基以外の基である一般
式〔■〕のケタール化合物を転位せしめる好適な方法は
、水性媒体中、酸性状態で鏡像体選択的に行う方法であ
る。
ナゾロキセンを調製するため罠は、置換体Ｙ（塩素原子
又は臭素原子である場合）を水素原子で置換する必要が
あるであろう。この置換は、相応する２−（５−クロロ
−６−メドキシー２−ナフチル）フロピオン酸、２−（
５−プロモー６−メドキシー２−ナフチル）フロピオン
酸、又はこれらのエステルの水素添加分解によって行な
われる。
前述した様Ｋ、一般式（１）のケタール化合物のα−ア
リール飽和脂肪族カルボン酸への転位は、実質的に生成
物のラセミ化を起さず、選択的、効果的に所望する光学
活性を有するα−アリール飽和脂肪族カルボン酸を提供
することができる。
一般式［１３のケタール化合物の転位は、特に有機媒体
中、アルコール類又はグリコール類の不存在下で、温和
な条件で行われた場合に、下記一般式１［］の新規な中
間体を形成せしめる。
一般式［Ｖｌ） ｏ−Ｒ２ 〔式中、Ａｒ　−Ｒ、Ｒ４及びＲ２は前述の意味を有す
る。Ｒ１゜はヒドロキシル基、塩素原子、臭素原子又は
ヨウ素原子を表わす。Ｒ４゜は、また、反応粂件によっ
ては、酢酸基（ａｃｅｔａｔｅ　ｇｒｏｕｐ　）。
７６ｃ７ビオン酸基（ｐｒｏｐｌａｎａｔｅ　ｇｒｏｕ
ｐ　）、ベンセン安息香酸基（ｂｅｎｚｏａｔｅ　ｇｒ
ｏｕｐ　）等の基にもなり得る。〕 前記一般式［ＶＩ）の化合物の加水分解は、好ましくは
酸性状態で行なわれ、相応する遊離酸を生成する。
従って、前記一般式〔■〕の化合物を温和な条件で、有
機媒体中、アルコール類又はグリコール類の不存在下で
転位せしめると、下記一般式〔■〕の新規なエステルを
生成せしめる。
一般式〔■〕 （式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ，、Ｒ２及びＲ１０は前述の意味を
有する。） 一般式〔〜釦のエステルの加水分解は、好ましく社、酸
性状態で行なわれ、ナゾロキセン又はその前駆体を生成
せしめる。
この場合、中間体エステルＣ■）又は〔■〕を経て２段
の反応によシα−アリール飽和脂肪族カルボン酸を調製
すると、実質的にラセミ化は起らず。
得られるα−アリール飽和脂肪族カルメン＃１は、一方
の鏡像体が優勢である鏡像体混合物となる。
一般式ＣＭ）及び〔■〕の化合物は新規化合物であシ、
興味ある特性に付随して、多くの点で有用なことから、
寄与するところ大である。
前述した様忙、これらの中間体は加水分解により相応す
るα−了り−ル飽和脂肪族カルメン酸を与える。
更に、アルコール性部分の２つの非対称中心（−Ｃｏ−
Ｒ，基及び−〇〇−Ｒ２基に結合する炭素原子）の存在
によシ、これらの中間体は、α−アリール飽和脂肪族カ
ルメン酸の光学的分割に有用である。
酸の光学異性体への分割は、一般に光学活性を有する塩
基による塩の生成によって行なわれる。
一般式［Ｖｌ）及び〔期の化合物を用いることによシ新
規なα−アリール飽和脂肪族カルメン酸の分割方法が実
現する。この様な分割は、塩基による塩の生成を経ない
で、酒石酸又はその誘導体とのエステル生成反応を経る
ものである。後者の新規な分割方法は、特に一般式（１
）のケタール化合物が、Ｒ１望する光学異性体に富む一
般式（Ｖｌ）のエステル混合物を与えたときに有利であ
る。
しかしながら、一般式ＣＭ、ｌ及び〔■〕の化合物群は
、各々、その製造条件の以伺を問わず、おしなべてα−
アリール飽和脂肪族カルがン酸の分割に有用である。
実際、いかなる方法によって合成されたα−アリール飽
和脂肪族カルメン酸のラセミ体（乃至は一方の異性体が
豊富な光学異性体混合物）も、酒石酸又はその誘導体に
よりてエステル化することＫよシ、一般式［ＶＩ）及び
一般式（■〕の化合物を生成させることができる。
アルコール性部分にキラール基が存在することは、アル
カリ性状態で、エステル混合物から、結晶化によシ所望
する異性体を単離することのできる平衡状態の混合物を
得ることの鍵となる。
本発明の特定の具体例によれば、一般式〔■〕のニスｆ
　Ｊ／　ｄｉ、一般式〔■〕のケタール化合物の転移に
よシ合成されるか、あるいは２−（６−メドキシー２−
ナフチル）プロピオン酸又はその前駆体のラセミ体と酒
石酸又はその誘導体との反応によシ合成されると、ナゾ
ロキセン又はその前駆体を、加水分解によシ実質的にこ
れらを純粋な形で与える一般式〔夏のエステルの分別結
晶化により分割する際に有用である。
前記エステルは、天然に産するＬ　（−１−１−酒石酸
（又はこのエステル、アミド等の誘導体）を伴ったＳ（
へ）−２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピオン
酸（又はこの５−クロロもしくは５−ブロモ誘導体等の
前駆体）のエステルである。
一般式［ＶＤ及び〔■〕のエステルの更に予期せぬ特徴
は、薬学的に活性であるという事実にある。
特に興味のあるのは一般式〔■〕の化合物である。
以下の表は、一般式〔■〕の化合物の抗炎症作用並びに
解熱作用を測定した結果を示したものである。
表中、化合物（ａ）はＲ，＝　Ｒ２＝　ＯＣＨ，、Ｒ，
。＝　０Ｒ１Ｙ＝Ｈ，Ｚ＝ＣＨ５（Ｄ化合物であり、化
合物（ｂ）はＲ，＝Ｒ２＝ＯＣＨ３，Ｒ，ｏ＝ＯＨ，Ｙ
＝Ｂｒ　％Ｚ＝ＣＨ３の化合物である。これらは、それ
ぞれナゾロキセン並ヒに５−ブロモーナゾロキセン（化
合物（Ｃ））Ｋ対応している。
これらの結果よυ、本発明による新規化合物は。
ナゾロキセンよりも低い活性を有しているが、人体治療
への実際的な応用が見出されている興味ある薬学的活性
と共に寄与することができる。
表１−抗炎症作用（経口投与による） （ａ）　１０　０　１７５ ３０　０　（１１０−２８０） １００　１６ （ｂ）　１０　３　１６０ ３０　１４　（１００−２５０） １００　２０ （ｃ）　１０　６ ０３４ １００　３４　１９６ ３００　５６　（１２０−３０４） Ｎａｐｒｏｘｅｎ　１０　３８ ３０　４５　３１ １００　６６　（１９−４９） 表２−鎮痛作用（ラットへの経口投与による）（ａ）　
１０　−０．０２　＋０．０２３０　刊、０７　−０．
６１ １００　＋０．０１　＋０．７６ ３００　＋０．０３　−０．８１ （ｂ）　１０　−０．１７　−０．１９３０　−０．４
９　−０．６８ １００　−０．４６　−０．６８ （ｃ）　３０　−０．１７　−０．６６１００　−１．
３３　−１．６７ ３００　−１．４２　−１．８４ Ｎａｐｒｏｘ＠ｎ　３　−０．３８　刊・５２１０　−
１．２２　−１．４８ ３０　−１．８６　−１．８９ 表３−鎮痛作用（ラットへの腹膜間投与による）（ａ）
　１０　−０．２６　−０．５２　−０１９３０　−０
．６１　−１．０２　−０．５６（ｂ）　１０　−０．
２４　−０．５２　−０．２６３０　刊、７７　−０．
８７　−０．４４（ｅ）　３０　−０．５５　−１．０
１　刊、０６１００　−０．７８　−１．４５　−０．
９９Ｎａｐｒｏｘｅｎ　１０　−１．００　−１．１０
　−０．８６実施例１ ２−ブロモー１−（６−メドキシー２−ナフチル）グロ
／４’ンー１−オン（１，４６５，９，０，００５モル
）。
Ｌ（→−酒酒石レゾメチル　７．５　ｇ）、オルト蟻酸
トリメチル（２，５＆％０．０２３６モル）及びトリフ
ルオロメタンスルホン酸（０，０７５ｇ、０．０００５
モル）の混合物を、攪拌下、窒素雰囲気中５０℃で６０
時間放置した。この反応混合物を炭酸す）　ＩＪウムの
１０％水溶液中に注入し、ジクロルメタンで抽出した。
有機相を水洗し硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧上溶
媒を蒸発させ、粗生成物を得、これをカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル；溶離剤（ヘキサン）：（ジエチ
ルエーテル）＝Ｓ　：２）で精製した。これによ、り、
２−（１−ブロモエチル）−２−（６−メドキシー２−
ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４（ト）、５＠）
−ジカルゲン酸ジエチルエステルの２つのジアステレオ
アインマー　（ｄｉａｓｔａｒｅｏｉｇｏｍｅｒ　）　
ｌ及び２の混合物を得た。
収量０．９７７　、０．００２モル。ジアステレオアイ
ンマー１と２の比率は１　：　１　（’Ｈ−ＮＭＲ、２
００Ｗ（ｚで同定）。
ジアステレオアイソマー１　（ＲＲＲ）’Ｈ−ＮＭＲ（
２００Ｂ脂、　ＣＤＣＡ３−ＴＭＳ　）　、　ｄｅｌ　
ｔａ（ｐｐｍ）：　１．６８（ｄ　、３Ｈ，Ｊ＝７．５
Ｈ１）；３．５４（ｓ　、３Ｈ）　；３−９０　（ｓ　
ｅ　３　Ｈ）　：　４−０８　（ｓ　＊　３　Ｈ）　＊
　４−４８　（ｑ　−Ｉ　Ｈ＋Ｊ＝７．５Ｈｚ　）　；
４．９４　（２Ｈ、ＡＢｑ　、＝２６．８　、　Ｊ＝７
．２Ｈｚ）ニア、１−８．０（６Ｈ，芳香族プロトン）
。
ジアステレオアイソマー２　（ＲＲＲ）’Ｈ−ＮＭＲ（
２００Ｎｉｌ！Ｈｚ　、　ＣＤＣｔ、−ＴＭＳ　）　、
　ｄｅｌ　ｔａ（ｐｐｍ）　：１．６４（ｄ、３Ｈ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）：３．５８（ｓ、３Ｈ）：３．８９（ｓ
、３Ｈ）：４．０Ｂ（ｓ、３Ｈ）：４．５０（ｑ、ＩＨ
。
Ｊ＝７．５　Ｈｚ　）　：　４．８９　（２Ｈ、ＡＢｑ
　、　＝３６．３　、Ｊ　＝６．３　Ｈｚ）ニア、１−
８．０（６Ｈ，芳香族プロトン）。
尚、　ＴＭＳはテトラメチルシランを示す略号である。
実施例２ ２−（１−ブロモエチル）−２−（６−メドキシー２−
ナフチル）　−１，３−ジオキソラン−４幹）。
５（神−ジカル？ン酸ゾエチルエステルの２つのジアス
テレオアイソマー３及び４の混合物（実施例１と同様の
方法によシ調製した。）（２１，１８，９，０，０４４
モル、アイソマー３と４の比率鉱１：１）。
水酸化ナトリウム（３，５２１、０，０８８モル）、ソ
メトキシエタンＣ３５ｒｘｌ）及び水（３５ｔｌ）の混
合物を、攪拌下、室温で２時間放置した。この反応混合
物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水相を
１１３ｍ酸で−１１まで酸性化し、ジエチルエーテルで
抽出した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。減圧下で溶媒を蒸発させ、２−（１−ブロモエチル
）−２−（６−メドキシー２−ナフチル）　−１，３−
ジオキソラン−４（帽５（へ）−ジカル？ン酸の２つの
ジアステレオアイソマー５及び６　（１６，９，０，０
３６７モル、収率８５．５チ）を得た。アイソマー５及
び６の比率Ｆｉ１：１（’Ｈ−ＮＭＲ、２００ＭＨｚで
同定）。これなりエチルエーテル中でジアゾメタンでエ
ステル化したところ、２−（１−ブロモエチル）−２−
（６−メドキシー２−ナフチル）　−１，３−ソオキソ
ランー４（樽。
５＠−ジカルゲン酸ジメチルエステルのノアステレオア
イソマー１及び２の混合物（比率ｌ：１゜？ＬＣと　Ｈ
−ＮＭＲ、２００ＭＨｚで同定）を与えることが確認さ
れた。
実施例３ −ジカルメン酸ジメチルエステルの調製２−クロロ−１
−（６−メドキシー２−ナフチル）グロノダン−１−オ
ン（１２，４ＪＦ、　モル）、２（Ｒ）、３（６）−ジ
ヒドロキシゾタンニ酸ジメチルエステル（７５ｇ）及び
オルト蟻酸トリメチル（２５，９，０，２３６モル）の
混合物を５０℃まで徐々に加熱した。この溶液にトリフ
ルオロメタンスルホン酸（２，４１０，０１６モル）を
加えた。反応混合物を窒素ガス雰囲気下で５０℃４５時
間放置した。
次いで、実施例１の場合と同様に抽出、乾燥、蒸発を行
ない、得られた粗生成物（１９，２ｇ）をカラムクロマ
トグラフィー（シリカダル；溶離剤（ヘキサン）：（ジ
エチルエーテル）＝６：４）で精製し、所望するノアス
テレオアイソマー７と８の混合物を得た。収量５．６ｇ
。アイソマー７と８の量比は５２　：　４８　（ＨＰＬ
Ｃで同定）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｔ３−ＴＭｓ）：
ノアステレオアイソマ−７（ＲＲＲ）　ｄｅｌｔａ　（
ｐｐｍ）　：１．４９（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ）
：３．４８（ｓ、３Ｈ）；３、８５　（ｓ　＝　３　Ｈ
）　；　３．８９　（＠、３　Ｈ）　；　４．４１　（
ｑ　＃　Ｉ　ＨｔＪ＝６．６５Ｈｚ　）　：　４．９５
　（ＡＢｑ　、２　Ｈ、Ｊ＝６　ＨＥ　）　ニア、１−
８．０（６Ｈ，芳香族プロトン）。
ノアステレオアイソ？　−８（ＲＲＲ）　ｄｅｌｔａ　
（ｐｐｍ）　：１．４７（ｄ　、３Ｈ，Ｊ＝６．６５Ｈ
ｚ）：３．５３（ｓ　、３Ｈ）：３．８３（ｓ、３Ｈ）
：３．８９（ｍ、３Ｈ）：４．４４（ｑ、ＩＨ。
Ｊ　＝６．６５　Ｈｚ　）　；　４−９２　（ＡＢｑ　
、２　Ｈ、Ｊ　＝６　Ｈｚ　）　；７．１−８．０（６
Ｈ，芳香族プロトン）。
ＨＰＬＣ分析は、ヒユーレット・／母ツカード社製測定
装置（モデル１０８４／Ｂ　、　Ｕ　Ｖ可変波長検出器
付）を用いて行なわれた。
カラム：　Ｂｒｏｗｎｌｅ＊　Ｌａｂｓ　ＲＰ８　（５
ミクロン）、球状（５ｐｈｅｒｉ　）、２５０１１１１
１Ｘ４．６Ｍ溶媒Ａ：水、流量０．９６１１１４ｔ／分
溶媒Ｂ：メタノール、流量１．０４ｄ／分溶媒Ａの温度
＝６０℃ 溶媒Ｂの温度：４０℃ カラムの温度：５０℃ 波長：　２５４　ｎｍ 注入ニアセトニトリル中３塾乍溶液を１０マイクロリツ
トル 保持時間： ジアステレオアイソマ−７：１２．４６分ジアステレオ
アイソマー〇：１３．２１分。
実施例４ テトラフルオロ硼酸銀（２，４９，０，０１２３モル）
の１，２−ジクロロエタン（８−）を、不活性雰囲気下
で１５分かけて、１５℃で攪拌下におかれているジアス
テレオアイソマー７及び８の溶液（４，０９ｇ、０．０
１モル、　７　：８＝５２　：４８　）に加えた。反応
混合物を５０℃に加熱し、この温度で１６時間放置後、
室温で冷却し、濾過した。
Ｆｉをジクロロメタン（６Ｑｄ）で希釈し、水洗（２回
、各１０９ａ／）　ｔ、、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
た。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、カラムク
ロマトグラフィー（シリカダル：溶離剤（ｎ−ヘゾタン
）＝（ジエチルエーテル）＝２　：　８　）で精製し％
２つのジアステレオアイソマーＡ及びＢの混合物（２，
９，９、０，００７４モル、収率７４％）を得た。Ａ：
Ｂ＝５２：４８（’Ｈ−ＮＭＲ、２００ＭＨｚで同定）
。
’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ　、　ＣＤＣｔ、−ＴＭＳ
　）、　ｄｅｌｔａ（ｐｐｍ）：ジアステレオアイソマ
ーＡ　（ＲＲＲ）　：　１．６２　（ｄ　、　３１（。
Ｊ＝８Ｈｔ、）：３．２２（ｓ、３Ｈ）：３．８３（ａ
、３Ｈ）：３．９２（１、３Ｔ（）　：３．２１　（ｄ
　、　ＩＨ，Ｊ＝７．２Ｈｚ　）　：３．９５（ｑ、Ｉ
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ　）：４．６８（ｄｄ、ＩＨ。
ＪｃＨ−ｏ、＝７Ｊ）ｉｚ　、　ＪｃＨ，、＝２．４７
Ｈｚ　）　：５．３７　（ｄ　１１　Ｈ＊　Ｊ　＝２．
４７　Ｈｚ　）　；　７．１−　’１．８　（６Ｈ、芳
香族プロトン）。
ジアステレオアイソマーｎ　（ＲＲＲ）　：　１．６６
　（ｄ、　３Ｈ。
Ｊ＝８Ｈｚ）：３．５８（＠、３Ｈ）：３．７２（ｓ、
３Ｂ）：３．９２（ｓ　、　３Ｉ（）　：　３．２４　
（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝＝７．６Ｈｚ）　：３．９７（Ｑ　
、　ＩＨ，Ｊ＝８Ｉｈ　）　：４．７８（ｄｄ　、　Ｉ
Ｈ。
ＪｃＨ−０，＝７．６Ｈ１、ＪｃＩＩ−ｃＨ＝２．４７
Ｈｚ　）　：５．４５（ｄ。
ＩＨ，Ｊ＝２．４７ＨＩ）ニア、１−７．８（６Ｈ，芳
香族プロトン）。
実施例５ の調製 ２つのジアステレオアイソマーＡ及びＢの混合物（２，
２９，５，６４ミリモル、Ａ　：　Ｂ＝５２：４８、実
施例４で調製したもの）、１，２−ジメトキシエタン（
２２ｍ）及び濃ｊＪ［、（２２ｍｌ　）ｏ混合物ヲ９５
℃で２時間放置した。反応混合物を室温で冷却し、水で
希釈し、ジクロロエタンで抽出した。
有機相を水洗し、炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液で
抽出した。塩基性水相は洟塩酸で酸付与し、ジクロロエ
タンで抽出した。有機相を水洗し炭酸ナトリウムで乾燥
させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物である２−
（６−メドキシー２−ナフチル）プロ・量ン酸を得た。
カラムクロマトグラフィー（シリカグル；溶離剤（ヘキ
サン）＝（ジエチルエーテル）＝７：３）で精製後、分
析学的に純粋な試 実施例６ 実施例２の方法に従って、２−（１−クロロエチル）−
２−（６−メドキシー２−ナフチル）−１，３−ジオキ
ソラン−４（１，５（６）−ジカルゲン酸ジメチルエー
テルの２つのジアステレオアインマー７．８の混合物（
３Ｂ、４．ｉｉＦ、０．０９４モル、７　：　８−１　
：　１．ＨＰＬＣで同定）を出発物質として、所望する
ジアステレオアイソマー９及び１０の混合物（３２，５
ｉ０．０８５モル、９０．０％）を得た。
９：１０＝１：１　。
ジアステレオアイソマー比率は、試料をジアゾメタンで
ステル化し、　ＨＰＬＣ分析で決定した。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、−ＴＭＳ）　、　ｄｅｌｔａ
　（ｐｐｍ）　。
６量ｇｎｉｆｌｅａｔｌｖｅ　ｄａｔａ　：ジアステレ
オアイソマー９　：　１．４４（ｄ　、３）１゜Ｊ＝６
．８５Ｈｚ）：４．４２（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ
）：４．８８　（ＡＢｑ　＝　２　Ｈ＊　Ｊ　＝６　Ｈ
ｚ　）　：　７−０−８．Ｏ（６Ｈ−芳香族プロトン）
　：　９．０　（＊　ｐ　２）Ｉ）６ジアステレオアイ
ソマー１０　：　１．４４（ｄ　、３Ｈ。
Ｊ＝６．８５Ｈｚ　）　：　４．４２　（ｑ　、　ＩＨ
，Ｊ＝６．８５Ｈｚ　）　：４．８２（ＡＢｑ　、２Ｈ
，Ｊ＝６．７Ｈｚ　）ニア、０−８．０（６Ｈ，芳香族
プロトン）；９．０（ＩＳ、２Ｈ）。
実施例７ のａｍ 臭素（１３，４２ｐ、０．０８４モル）のカーがンテト
ラクロライド（３０ａ／）溶液を１時間かけて、２−（
１−ブロモエチル）−２−（６−メドキシー２−ナフチ
ル）　−１，３−ジオキソラン−４（６）、５（６）−
ジカル？ン酸ノエチルエーテルの２つのジアステレオア
イソマー３及び４の溶液（３：４＝１：１　、３９．４
８１Ｉ、０．０８２モル）のカー？ンテトラクロライド
（４５７１４）溶液に滴下して加え、攪拌下、０℃で不
活性雰囲気下で放置した。その後、これをよく攪拌され
た炭酸ナトリウムの１０チ水溶液（５００１４）に注入
した。有機相を分離し、水洗しく２回、各５００ｍ）、
硫酸ナトリウム上で乾燥したつ減圧下で溶媒を蒸発させ
、２−（ｌ−ブロモエチル）−２−（５−ブロモー６−
メドキシー２−ナフチル）　−１，３−ジオキソラン−
４（６）、５（１−ジカル？ン酸ジエチルエステルの２
つのシアステレオアイソマー１１．１２の混合物（４３
，６，９，純度９８チ、１１　：１２＝１　：１　、）
ｔＰＬｃで同定）を得た。
実施例８ ドの調製 ２−（］−ブロモエチル）−２−（６−メドキシー２−
ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４（６）。
５（６）−ジカルゼン酸ジメチルエステルの２つのジア
ステレオアイソマー１，２の混合物（１：２＝１：１．
１２．５ミリモル、実施例１の方法で調製）。
ジエチルアミン（２７゜５Ｍ）、及び水（２０ＩＬｌ）
の混合物を室温で攪拌下１５時間放置した。溶媒を室温
で減圧下で除去し、残渣にジエチルエーテル（５０＃ｌ
＋！りを加えた。沈澱をＦ別し真空乾燥させた。２−（
１−ブロモエチル）−２−（６−メドキシー２−ナフチ
ル）　−１，３−ジオキソラン−４（ＢＪ、５（刊−ジ
カル♂ン酸Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラエチルアミドの
２つのジアステレオアイソマー１３．１４の混合物（１
１ミ１３モル、収率８８チ）を得た。
１３　：　１４　＝　１　：　１　（’Ｈ−ＮＭＲ、２
００ＭＨｚで同定）。
実施例９ チルの調製 ２−アセトキシ−１，１−ジメトキシ−１−（５−ブロ
モー６−メドキシー２−ナフチル）プロパン（１，２２
，９，３，４６ミリモル）を、アルゴン雰囲気下で、２
（６）、３＠）−ジヒドロキシプタンニ酸ジメチルエス
テル（２０，Ｓ’　）、チオニルクロライド（ｌＩＩｔ
ｌ）及びメタンスルホン酸（０，０３，９）の混合物を
６５℃に加熱して得られた溶液に加えた。
反応混合物を９５℃３０分加熱した後、炭酸水素ナトリ
ウムの１０％水溶液に注入し、ジクロロメタンで抽出し
た。結合した有機抽出物を水洗し、硫酸す）　ＩＪウム
上で乾燥させ、濾過、真空中で濃縮させた。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤（ジクロロ
メタン）：（ヘキサン）＝９　：　１　）を精製し、２
−（１−アセトキシエチル）−２−（５−ブロモ−６−
メドキシー２−ナフチル）　−１，３−ジオキソラン−
４（特、５（へ）−ジカルメン酸ジメチルエステルの２
つのジアステレオアイソマー１５．１６の混合物（０，
７，９゜１．３７ミリモル、収率４０％）を得た。１５
：１６＝６５：３５　（’Ｈ−島倶及びＨＰＬＣで同定
）。メタノールから晶出させ１５：１６＝９５：５のノ
アステレオアイソマー混合物を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、ＣＤＣＬ、−ＴＷＩ；　
）　、ｄｅｌｔａ　（ｐｐｍ）ニジアステレオアイソマ
−１５（ｍａｊｏｒ）　：１．２８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝＝
６Ｈｚ）：１．９３（３Ｈ，Ｉ）：３．４７（３１，！
ｌ）：３．８７（３Ｈ，ｆｉ）：４．００（３Ｈ，ｌ）
；４．９６（２Ｈ，ＡＢｑ　、＝１２．３５．Ｊ＝５．
４Ｈｚ　）；５．３８（Ｉ　Ｈ＊　ｑ　＊　Ｊ　＝６　
Ｈｚ　）　；　７．２３−８．３０　（５Ｈ＋芳香族プ
ロトン）。
ノアステレオアイソ−ｔ　−１６（ｍｉｎｏｒ）　：１
．２３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）：２．０５（３１，ｓ
）：３．６０（３Ｈ，ｓ）：３．８７（３Ｈ，！ｌ）：
４．００（３Ｈ，Ｉ）：４．９０（２）１．ＡＢｑ　、
＝２２．９５．Ｊ＝７Ｈｚ）；５．３８（ＩＨ，ｑ　、
Ｊ＝６Ｈｚ）ニア、２３−８．３０（５Ｈ，芳香族プロ
トン）。
実施例１０ ２−アセトキシ−１，１−ソメトキシー１−（６−メド
キシー２−ナフチル）−グロノやン（２３，５ｇ、７３
．８ミリモル）を、アルゴン雰囲気中で、２＠）、３（
６）−ジヒドロキシーゾタンニ酸ジメチルエステルｌｓ
Ｏ，１Ｆ）、チオニルクロライド（１５，６ｄ）及びメ
タンスルホンｌ　（０，７ｇ、７．４ミリモル）の混合
物を６５℃に加熱して得られた溶液に加えた。反応混合
物を９５℃３０分加熱し、次いで炭酸水素す）　ＩＪウ
ムの１０チ水溶液中に注入し、ジクロロメタンで抽出し
た。結合した抽出物を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、ｐ過し、真空中で濃縮させた。
残渣をカラムクロマトグラフィー（シ］Ｊカダル；溶ｓ
液ｃジクロロメタン）＝（ヘキサン）＝７：３）で精製
し、２−（１−アセトキシエチル）−２−（６−メドキ
シー２−ナフチル）　−１，３−ノオキソランー４（６
）、５（６）−ジカルゲン酸ジメチルエステルの２つの
ジアステレオアイソマー１７．１８の混合物（１５ｇ、
３４．７ミリモル、収率４７％）を得た。１７　：１８
＝６４　：３６　（Ｈ−ＮＭＲ及びＨＰＬＣで同定）。
’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ２−ＴＭＳ　
）　、　ｄｅｌｔａ　（ｐｐｍ）：ジアステレオアイソ
マー１７　（ｍａｊｏｒ）　：１．２３　（３Ｈ、ｄ　
−Ｊ　＝６　Ｈｚ　）　：　１−９５　（３Ｈｒ　ｓ　
）　：３．４５（３Ｈ，ｓ）；３．８３（３Ｈ，ｓ）：
３．８８（３Ｈ，ｉ）：４．９０　（２Ｈ、ＡＢｑ　、
　＝６．８２　、　Ｊ＝５．４Ｈｚ　）　：　５．３３
　（ＩＨ。
ｑ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　）　：　７．０６−８．００　（
６Ｈ，芳香族プロトン）。
ノアステレオアイソマー１８　（ｍｉｎｏｒ）　：１．
２０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）：２．００（３Ｈ，ｓ）
；３．５７（３Ｈ，ｓ）；３．８１（３Ｈ，＠）：３．
８８（３１，ｓ）：４．８０（２Ｈ，ＡＢｑ　、　＝１
５．５４　、Ｊ＝６．６Ｈｚ）　：　５．３３（ＩＨ，
ｑ、Ｊ＝６翫）ニア、０６−８．００（６）１．芳香族
プロトン）。
実施例１１ ２−（１−アセトキシエチル）−２−（６−メドキシー
２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−ＩＱ、５（Ｉ
Ｃ−ジカル？ン酸ジメチルエステルの２つのジアステレ
オアイソマー１７．１８の混合物（１７：１８＝１：１
、４．３３ｇ、１０ミリモル）のメタノール（２０ｔ７
り溶液を、室温下で水酸化ナトリウム（４１１，１００
ミリモル）の水溶液（４０Ｉｎりに滴下して加えた。反
応混合物を室温下で２４時間放置した後、濃塩酸で酸付
加し、ジエチルエーテルで抽出した。結合した有機抽出
物を水洗し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥させ、い過し
た。
溶媒を減圧下で蒸発させ、２−（１−ヒドロキシエチル
）−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−１，３−ジ
オキソラン−４（胸、５＠）−ジカルボン酸（３，２６
９）の異性体混合物の粗生成物を得た。
次いで、この粗生成物を、メタンスルホン酸（０，０８
６ｇ、０．９ミリモル）のメタノール（３００ｍ）溶液
に加えた。溶液を還流状態で２時間加熱し、室温で冷却
し、次いでジクロロメタン（３００１ｄ）で希釈し、水
（１００ｄ）に注入した。有機相を分離し、水洗し、炭
酸水素ナトリウムの２％水溶液で洗浄し、濾過した。反
応粗生成物を溶媒の減圧蒸発及びメタノールからの晶析
によシ得、２−（１−ヒドロキシエチル）−２−（６−
メ）＊シー２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４
（槌。
５帖）−ノカルデン酸ジメチルエステルの２つのジアス
テレオアイソマー１９．２０の混合物（３ｇ。
７．７ミリモル、収率７７％）を得た。１９：２０＝５
６　：４４　（’Ｈ−ＮＭＲ及ヒ）ＩＰＬＣテ同定）。
’）Ｌ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣＡ、−ＴＭＳ
　）　、　ｄｅｌｔａ　（ｐｐｍ）　：ジアステレオア
イソ？　−１９（ｍａｊｏｒ）　：１．０６　（３Ｈ＝
　ｄ　−Ｊ　＝６　Ｈｚ　）　；　３．１３（Ｉ　Ｈ、
ｄ　＊　Ｊ　＝７．５　ｆ（ｚ）　；３．３０　（３Ｈ
−→：　３．８３　（３Ｈ、ｓ　）　：　３．９０　（
３）１　、　ｓ　）　：４．１’６（１１（＋ｄｑ＋　
’ｃＨ−ＣＨ＝６Ｈ”ｌ　Ｊｃｉ−ｏｎ＝””）　：５
．０６（２）Ｉ、ＡＢｑ、−１１，７７、Ｊ＝４．２比
）；７．１３−８．００（６Ｈ，芳香族プロトン）。
ジアステレオアイツマ２０　（ｍｉｎｏｒ）　：１．１
３（３）１＋　ｄ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　）　：３．１３　
（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝７．５七）；３．５６（３Ｈ，ｓ）
：３．８２（３Ｈ，ａ）：３．９０（３Ｈ１ｍ　）　：
４．１６（ＩＨ，ｄｑ　、　ＪＯ，、、、＝ｌＪｚ　１
ＪｃＨ，，１Ｉ＝７−５Ｈｚ）：４．９７（２Ｈ，ＡＢ
ｑ、＝２．９４１Ｊ＝１．５Ｈｚ　）　；７．１３−８
．００　（６Ｈ、芳香族プロトン）。
実施例１２ ２−（１−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）−
エチル）−２−（６−メドキシー２−ナフ１．１−ジメ
トキシ−２−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）
−１−（６−メドキシー２−ナフチル）ゾロ／４ン（１
５１１，３４，８ミリモル）の１．２−ジクロロエタン
（１００ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下、　２（Ｑ、
　３Ｂ）−ジヒドロキシープタンニ酸ジメチルエステル
（７５ｇ）、チオニルクロライド（７，５ｒｎｌ　）　
、及びメタンスルホン酸（０，３７ｇ、３．８ミリモル
）の混合物を９５℃に加熱して得られた溶液に滴下して
加えた５反応混合物を１２５℃１時間加熱し、この間、
１．２−ジクロロエタンを留去した。
次いで５反応混合物を炭酸水素す）　ＩＪウムの１０％
水溶液に注入し、ジクロロメタンで抽出した。結合した
有機抽出物を水洗し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥させ
、濾過し、＾空中で濃縮させた。
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤
（ジクロロメタン）＝（ヘキサン）＝８：２）で精製し
、２−（１−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）
エチル）−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−１，
３−ジオキソラン−４（Ｒ）、　５（６）−ジカルボン
酸ジメチルエステルの２つのジアステレオアイソマー２
１．２２の混合物（ｔｏ、ｓｇ、１９．８１ミリモル、
収率５７％）を得た。２１　：２２＝４０：６０　（’
Ｈ−ＮＭＲ及びＨＰＬＣで同定）。
’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ　、　ＣＤＣ２，−７Ｍ８
　）　、　ｄｅｌｔａ　（ｐｐｍ）：ジアステレオアイ
ソマー２２　（ｍａｊｏｒ）　：１．４’０（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ）：２．３０（３Ｈ，８）：３．４３（３
Ｈ，ｓ）：３．８１（３Ｈ，ｓ）：３．９０（３Ｂ＋！
ｌ）：４．８０（２Ｈ，ｓ）、４．９０（ＩＨ，ｑ、Ｊ
＝６Ｈｚ）；６．９０−７．８０　（ＩＯＨ，芳香族プ
ロトン）。
ジアステレオアイソマー２１　（ｍｉｎｏｒ）　：１．
３７（３Ｈ，ｄ、Ｊ−＝６Ｈｚ）：２．２６（３Ｈ，ｓ
）：３．４３（３Ｈ，ｓ）：３．８３（３Ｈ，ｓ）：４
．７６（２Ｈ，ｓ）：４．９０（ＩＨ，ｑ　、　Ｊ＝６
Ｈｚ　）　：６．９０−７．８０（１０Ｈ，芳香族プロ
トン）。
この生成物を更にカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；溶離剤（ジクロロメタン）＝（へキサン）＝１：１
）で精製し、純粋なノアステレオアイソマー２２主体の
生成物を得た。
実施例１３ 調製 １．１−ジメトキシ−２−メタンスルホニルオキシ−１
−（６−メドキシー２−ナフチル）ゾロパン（２４，９
，６８ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（１４０１
ｍ）溶液を、アルコ゛ンガス雰囲気下で、２（１，３（
１−ジヒドロキシーゾタンニ酸ジメチルエステル（１２
０，１ｉｔ）、チオニルクロライド（１２１１７Ｊ）及
びメタンスルホン酸（０，６，９，７，４ミ’）モル）
の混合物を９５℃に加熱して得られる溶液に加えた。反
応混合物を１２５℃で１時間加熱し、この間１．２−ジ
クロロエタンを留去した。
反応混合物を炭酸水素す）　ＩＪウムの１０チ水溶液に
注入し、ジクロロメタンで抽出した。結合した有機抽出
物を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ν過し、真
空中で濃縮させた。
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶ＩＷ
ｔ剤（ジクロロエタン）：（ヘキサ／）＝８：２）で精
製し、２−（１−メタンスルホニルオキシエチル）−２
−（６−メドキシー２−ナフチル）−１，３−ジオキソ
ラン−４（１，５（ＩＱ−ジカルボン酸ジメチルエステ
ルの２つのノアステレオアイソマー２３．２４の混合物
（２０ｇ、４２．７ミリモル、収率６３Ｌｓ）を得た。
２３：２４＝６３：３７（１Ｈ−陥伍及びＨＰＬＣで同
定）。メタノール中から晶析させ２３　（ＲＲ８）　：
　２４　（ＲＲＲ）　＝　８０　：　２０の混合物を得
た。
’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＦＩｚ　、ＣＤＣＤＣ２３−Ｔ　
）　ｖ　ｄｅｌ　ｔａ　（ＰＰｍ）　’ジアステレオア
イソマー２３　（ＲＲ８）　：Ｌ　３８　（３Ｈ、ｄ　
−Ｊ　＝６　Ｈｚ　）　；　２．９３　（３Ｈ、ｓ　）
　；　３．７３（３Ｈ、ｓ　）　；　３−９０　（３Ｈ
−ｓ　）　：　４．８０　（Ｉ　Ｈ、ｑ　。
Ｊ＝６Ｈｚ　）　：　５．０３　（２Ｈ、ＡＢｑ　、　
＝５．０９　、　Ｊ＝４．２Ｈｚ）ニア、０６−８．０
０（６Ｈ，芳香族プロトン）。
ジアステレオアイソマー２４　（ＲＲＲ）　：１、３８
　（３Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝６　Ｈｚ　）　：　２．９３　
（３Ｈ、ｌＩ）　＊３．５３　（３Ｈ、ｓ　）　ｅ　３
．８０　（３Ｈ９ｍ　）　；　３．９０　（３Ｈ、ｓ　
）　：４．８０　（Ｉ　Ｈ、ｑ　、Ｊ　＝６　Ｈｚ　）
　：　４．９７　（２Ｈ、ＡＢｑ　、　＝１１．９４−
Ｊ＝６．３Ｈｚ　）ニア、０６−８．００（６Ｈ，芳香
族ゾロトン）。
実施例１４ ２−（１−メタンスルホニルオキシエチル）−２−（６
−メドキシー２−ナフチル）　−１，３−ジオキソラン
−４（Ｒ）、５（６）−ジカルボン酸ジメチルエステル
のシアステレオマ−２３，２４の混合物（２３：２４＝
８０：２０．１　、ｌｉ’、２．１３ミリモル）、メタ
ノール（７，５ｍ　）、及び水（２，５１１１４）を封
入管中で１５０℃５時間加熱した。反応混合物を室温で
冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで油力した。結
合した有機抽出物を水洗し、乾燥し、ν過し、真空中で
濃縮させた。
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカダル；溶離剤
ジクロロメタン）で精製し、２−（６−メドキシー２−
ナフチル）−ｆロｐ４ン酸メチルエステル（０，４Ｊ、
１．６４ミリモル、収率７７チ）を得た。収量０．４Ｉ
ｉ、１．６４ミリモル、収率７７％。
融点＝８８℃、 〔α〕曾＝＋４８．０２６（０２１％、りｏｏホルム）
’Ｈ−ＮＭＲ分析はＣＤＣ１５中で光学活性シフト剤（
ｏｐｔｉｃａｌｌｙ　ａｃｔｉｖｅ　５ｈｉｆｔ　ｒｓ
ａｇｅｎｔ　、ニーｏピウム（至）トリス−［３−（ヘ
グタフルオロゾロビルヒドロキシメチレン）−ｄ−力ン
ホレート〕）を用いて行なわれ、鏡像体比率Ｓ（イ）：
　Ｒ（−）＝８０　：　２０を示した。
実施例１５ ２−（１−ブロモエチル）−２−（６−メドキシー２−
ナフチル）　−１，３−ジオキソラン−４（６）。
５＠−ジカルがン酸の２つのジアステレオアイソ！−５
，６の混合物（５：６＝１　：　１．１２．７５，９゜
３０ミリモル）と％に、ＨＰＯ４（２６，１，ＳＦ）及
びＫＨ２Ｐｏ４（５，７，９）を水（３８４ｘ７り［溶
解させて得られた溶液とを、攪拌下で、１００℃２１時
間加熱した。反応混合物を室温（ＰＨ３，７）で冷却し
、濃ＨＣ１で酸付与し、−を１とした。次いでジエチル
エーテルで抽出（３回、各１００＃Ｉ７りＬ、た。結合
した有機抽出物を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥した
。減圧下で溶媒を蒸発させ、２−（６−メドキシー２−
ナフチル）ｆロノヤン酸の粗生成物を得、カラムクロマ
トグラフィー（シリカダル；溶離剤（ヘキサン）：（ジ
エチルニーｆｋ　＞　＝　１：１）で精製した。
純粋な酸（４，８３ｐ、２１ミリモル、収率７゜チ）が
得られ、光学的純度（鏡像体の過剰贋金）は５０％であ
った。
Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓａｌ、　ｆ２ＪｊＪ　、　１１２　
（１９７９）に記載された方法によるＨＰＬＣ分析によ
シ、鏡像体比率Ｓ（ト）二垣ヤ７５：２５を示した。
この鏡像体比率は、実施例１４でのメチルエステルニ対
するのと同じ方法で、’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）で
確認された。
実施例１６ ２−（１−ブロモエチル）−２−（６−メドキシー２−
ナフチル）　−１，３−ジオキソラン−４（叱５（６）
−ジカル？ン酸Ｎ、Ｎ、Ｉｆ、Ｎ’−テトラエチルアミ
ドの２つのジアステレオマー１３．１４の混合物（１３
：１４＝１：ｉ、１．０７，９．２ミリモル）、及び水
（４ｄ）の混合物を、攪拌下、１００℃１６時間加熱し
た（酸性−）。実施例１５と同様に処理し、カラムクロ
マトグラフィー（シリカダル；溶離剤（ヘキサン）：（
ジエチルエーテル）＝１　：　１）で精製し、純粋な２
−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピオン酸（０，
１２４ｇ、０゜５４ミリモル、収率２７チ）を得た。光
学的純度４０チ。
融点：　１５４−１５５℃ 〔α〕曾＝＋２６．４°（０２１％、クロロホルム）鏡
像体比率Ｓ（ホ）：Ｒ（→＝７０：３０　を、ＨＰＬＣ
及び’Ｈ−ＮＭＲを実施例１５と同様に行なうことによ
シ確認した。
実施例１７ ２−（ｌ−クロロエチル）−２−（６−メドキシー２−
ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４（６）。
５（６）−ジカルゲン酸の２つのノアステレオアイソマ
ー９．１０の混合物（９：１０＝１：１．２４ミリモル
）、及ヒに２ＨＰＯ４（１４，６ｌりとＫＨ２ＰＯ４（
３，１９９）の水溶液（１６８ｄ）の混合物を攪拌下、
９８℃１１０時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し
た（ｐＨ５，７）。次いで、ＩＩ塩酸で酸付与され、ｌ
ｌＪ″Ｉｌとされ、ジエチルエーテルで抽出した（４回
、各５０ｍ／）。有機相を炭酸水素ナトリウムの１０チ
水溶液で抽出した。結合した有機抽出物を酸付与して−
１とし、ジエチルエーテルで抽出した（４回、各９０１
Ｒ１）。結合した有機相を水洗し、硫酸す）　ＩＪウム
上で乾燥させ、真空中で濃縮させた。
残液（４，８，！９）、１．２−ジメトキシエタン（７
２ｄ）及び＠塩酸（３６ｍ）を攪拌下、７５℃２時−間
加熱した。
反応混合物を実施例５と同様に処理し、カラムクロマト
グラフィー（シリカグル；溶離剤（ヘキサン）：（ジエ
チルエーテル）＝７：３）で精製し、純粋な２−（６−
メドキシー２−ナフチル）−プロピオン酸を得た。光学
的純度４８チ。
〔α）、＝＋３１．６°（ｃ＝１チ、クロロホルム）鏡
像体比率Ｓ（→：Ｒ（→＝７４：２６を、実施例１５と
同好に、ＨＰＬＣと’Ｈ−ＮＭＲで確認した。
実施例１８ ２−（１−クロロエチル）−２−（６−メドキシー２−
ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４＠。
５＠−ジカルゲン酸の２つのジアステレオアイソマー９
，１００混合物（９：１０＝１：１，１０ミリモル）と
、ＫＨ２Ｐｏ４（２０ｇ）及び水酸化ナトリウム（ＩＩ
Ｉ）の水溶液（１４０ｘ／、　ｐ１４４．９　）との混
合物を還流下２４０℃加熱した。
反応混合物を室温で冷却した（ｐ’３．６）ｇ次いで、
実施例１７と同様に処理した。
純粋な２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピオン
酸が得られた。光学的活性６２チ。
〔α〕智＝＋４０．９°　（Ｃ＝１チ、クロロホルム）
鏡像体比率Ｓ←）二Ｒ（→＝８１：１９を実施例１５と
同様に、ＨＰＬＣと’Ｈ−ＮＭＲで確認した。
実施例１９ ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
ドキシー２−ナフチル）　−１，３−ジオキソラン−４
（６）、５（腸−ジカル♂ン酸の２つのノアステレオア
イソマー２５．２６の混合物（２５：２６＝１＝１．２
．５２，９，５ミリモル、シアステレオマ−１１，１２
から実施例２と同様に調Ｓ＞と、ＫＨ２Ｐｏ４（１０ｇ
　）　及び水酸化ナトリウム（１，４１の水溶液（７０
１１Ｌ１．　ｐｉ（５，９）との混合物を９０℃５０時
間加熱した。
反応混合物を室温で冷却したＣＰＨ５，９）。次いで実
施例１５と同様に処理した。
純粋な２−（５−ｆクモ−６−メトキシ−２−ナフチル
）プロピオン酸（０，８３，？、２．７ミＩＪキル、収
率５４チ）が得られた。光学的活性７０％。
〔α）％’　＝＋　２９．４６（ｅ＝０．５　％、りｏ
ｏホルム）鏡像体比率Ｓ（→：Ｒ（→＝８５：１５を、
実施例１５と同様に％ＨＰＬＣと’Ｈ−ＮＭＲで確認し
た。。
実施例２０ ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ゾロモー６−メ
ドキシー２−ナフチル）　−１，３−ジオキソラン−４
（６）、５（ｆ？Ｊ−ジカル？ン酸の２つのジアステレ
オアイソマー２５．２６の混合物（２５：２６’＝１　
：１，２．５２．ｐ、５ミリモル）と、ＫＨ２Ｐｏ４（
１０，９）及び水酸化ナトリウム（０，５ｆＩ）の水溶
液（７０ｄ、　Ｐ）１５．１５　）との混合物を９０℃
５２時間加熱した。反応混合物を室温で冷却しくｐｉ−
１４，４０）、実施例１５と同様に処理した。
純粋な２−（５−ゾロモー６−ノドキシ−２−ナフチル
）プロピオン酸（０，７２，９，２，３３ミリモル、収
率４７％）が得られた。光学的活性６８チ。
融点：　１６８−１７０℃ 〔α〕習＝＋２８．８°（ｅ＝０．５チ、クロロホルム
）鏡像体比率Ｓ（ホ）：Ｒ（→＝８４：１６　を実施例
１５と同様に、ＨＰＬＣと’）ｌ−ＮＭＲで確認した。
実施例２１ トリエチルアミン（４，４５、！？　、　０．０４４モ
ル）のジクロロメタン（１０ｄ）水浴液を、−１０℃で
５分間かけて、２（１，３（６）−ジヒドロキシブタン
ニ酸ジメチルエステル（４４，５，９，０，２５モル）
とジクロロメタン（９０１１）の混合物に滴下して加え
た。混合物に、２−（６−メドキシー２−す７チル）ｆ
ロビオニルクロライド（５，９，０，０２モル、特願昭
５７−ｉ４５８４１及びＣ６（ニア２４９２　ｈＫ記載
された方法で調製）のジクロロメタン（２５１）溶液Ｋ
、−１０℃で２時間かけて滴下して加えた５反応混合物
を炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液（２００ｄ）中に
注入し、ジクロロメタンで抽出した（１００１７）。有
機相を希ｎｃｚで洗浄し、また水洗し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させた。
溶媒を減圧下で蒸発させ、２（綽−ヒドロキシ−３（賜
−［：２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロ／Ｊ？
ノイル〕ブタンニ酸ジメチルエステルのジアステレオア
イソマーＡ、Ｂの混合物（５，５ＩＩ、Ａ：Ｂ＝１：１
、’Ｈ−ＮＭＲで同定）の粗生成物を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ　、　ＣＤＣｔ、−ＴＭＳ
　）　；　ｄ＠１　ｔａ　（ｐｐｍ）：全てのデータが
実施例４のジアステレオアイソマーＡ及びＢのデータと
同一であることが確認された。
メタノール中から、別のジアステレオアイソマーＡの結
晶を種として晶析を行なったところ、純粋なジアステレ
オアイソマーＡ　（ＲＲ８）が得られた。
融点ニア７−７９℃ 〔α〕背＝＋７３．７°（Ｃ＝１％、クロロホルム）代
理人　弁理士　山　下　穣　平 手続補正書 昭和６０年　５月２３日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、　事件の表示 特願昭６０−７１２７１号 ２、　発明の名称 光学活性を有するケタール化合物、この製造法及びこれ
を用いたα−アリール飽和脂肪族カルボン酸の合成法３
、　補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　ザンポン・ニス、ビー、ニー。
４、代理人 住所　東京都港区虎ノ門五丁目１３番１号虎ノ門４０森
ビル明細書及び委任状 ６、　補正の内容 別紙の通り

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）下記一般式〔１〕で示される光学活性を有するケ
    タール化合物。 〔記〕 一般式〔１〕 〔式中、　Ａｒは置換されていてもよいアリール基を表
    わす。Ｒは炭素数１〜４０アルキル基を表わす。 Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なシ、ヒドロキシル基、
    ｏ−Ｍ＋（但し、虻はアルカリ金属の陽イオンを表わす
    。）　、−０Ｒ３（但し、Ｒ５は炭素数１〜２４のアル
    キル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、フェニル基
    又はベンジル基を表わす。）又は水素原子、炭素数１〜
    ４のアルキル基、炭素数５又は６のシクロアルキル基、
    又はれが１，２又は３である＝（０Ｍ２）ｎ０Ｍ２０Ｈ
    を表わすか、あるいはＲ４とＲ５が共同して、ｍが４又
    は５である−（ＣＨ２）ｍ−１Ｒ６が酸素原子、 構成する。但しＲ７は炭素数１〜４のアルキル基を表わ
    す。）を表わす。Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
    、ヒドロキシル基、アシルオキシ基、アルキルスルホニ
    ルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を表わす。 ２つの０９は両方共、ＲかＳの何れか一方の立体配置を
    とる。〕 （２）　Ａｒが２芳香族核部分の炭素数が１２以下の、
    単環炭化水素基、非縮合多環縦比水素基、縮合多埋戻化
    水素基又は複素環芳香族基を表わす特許請求の範囲第（
    ］ン項記載の光学活性を有するケタール化合物。 （３）　Ａｒがフェニル基、ジフェニル基、ナフチル基
    、チェニル基及びピロリル基から選ばれる基である特許
    請求の範囲第（１）項記載の光学活性を有するケタール
    化合物。 （４）　Ａｒのアリール基を置換する基が、ハロケ９ン
    原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシク
    ロアルキル基、ベンジル基、ヒドロキシル基、炭素数１
    〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、
    炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のハロア
    ルコキシ基、フェノキシ基、チェニルカルボニル基及ヒ
    ヘンソイル基カら選ばれる基である特許請求の範囲第（
    １）項記載の光学活性を有するケタール化合物。 （５）　Ｘがアセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基
    、トリクロロアセトキシ基、ベンゾイルオキシ基及び４
    −ニトロベンゾイルオキシ基から選ばれるアシルオキシ
    基である特許請求の範囲第（１）項記載の光学活性を有
    するケタール化合物。 （６）　Ｘがメシルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキ
    シ基及びトシルオキシ基から選ばれるアルキルスルホニ
    ルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基である特許
    請求の範囲第（１）項記載の光学活性を有するケタール
    化合物。 （７）一般式〔■〕： （式中、Ｒ１，Ｒ２及びＸは前述の意味を有する。 ２は水素原子、メチル基又はアルカリ金属を表わす。Ｙ
    は水素原子、塩素原子又は臭素原子を表わす。２つのＣ
    ９は両方共、ＲかＳの何れか一方の立体配置をとる。） で示される化合物である特許請求の範囲第（０項記載の
    光学活性を有するケタール化合物。 （８）下記一般式〔Ｉ〕で示される光学活性を有するケ
    タール化合物の製造法であって、下記一般式［１１）で
    示されるＬ（＋）−又はＤ（−）−酒石酸又はこの酸の
    誘導体を下記一般式〔川〕のケトン又は下記一般式［Ｒ
    ／）のケタールと反応せしめることを特徴とする光学活
    性を有するケタール化合物の製造法。 〔記〕 一般式（１） 〔式中、Ａｒは置換されていてもよいアリール基を表わ
    す。Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表わす。Ｒ４及び
    Ｒ２は、同一か又は異なシ、ヒドロキシル基、−０−Ｍ
    ＋（但し、虻はアルカリ金属の陽イオンを表わす。）、
    −ｏｒｃ３（但し、Ｒ５は２　炭素数１〜２４のアルキ
    ル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、フェニル基又
    はベンジル基は、同一か又は異なシ、水素原子、炭素数
    １〜４のアルキル基、炭素数５又は６のシクロアルキル
    基、又はｎが１，２又Ｆｉ３である−（ＣＨ２）ｎＣＨ
    ２０Ｈを表わすか、あるいはＲ４とＲ５が共同して、ｍ
    が４又は５である−（ｃａ２）ｍ−１Ｒ６７ −ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ６−ＣＨ２−ＣＨ２−を構成する
    。但しＲ７は炭素数１〜４のアルキル基を表わす。）を
    表わす。 Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシル基
    、アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基又はア
    リールスルホニルオキシ基ヲ表わす。２つのＣ９は両方
    共、ＲかＳの何れか一方の立体配置をとる。〕 一般式（Ｉｌ） υｔｌ　ｔＪｆｌ （式中、Ｒ７及びＲ２は前述の意味を有する。）一般式
    ［Ｉ１１］ 　Ｘ （式中、Ａｒ、Ｒ及びＸは前述の意味を有する。）一般
    式〇Ｖ） Ｒ８００Ｒ４ ＼／ ・ （式中、Ａｒ、Ｒ及びＸは前述の意味を有する。 Ｒ８及びＲ９は、それぞれ炭素数１〜４のアルキル基を
    表わすか、あるいはＲ８とＲ７が共同してアルキレン基
    を構成し、結合する一〇−Ｃ−Ｏ−と共に５員又は６員
    環を形成する。） （９）一般式［Ｉ］のＲ１とＲ２とが−ＯＲ，で示され
    る基を表わしているケタール化合物を、強塩基による処
    理により、一般式〔■〕のＲ１及び／又はＲ２が−ｏ　
    −虻で示される基を表わしているケタール化合物に変化
    せしめ、更に所望により、これに酸付与して一般式Ｅｌ
    ）のＲ４及び／又はＲ２が−ＯＨでおるケタール化合物
    に変化せしめる特許請求の範囲第（８）項記載の光学活
    性を有するケタール化合物の製造法。 αリ　一般式（１）のＲ１とＲ２とが−ＯＲ，で示され
    る基を表わしているケタール化合物を、アミンによる処
    理によシ、一般式（１〕のＲ１及び／又はＲ２が物に変
    化せしめる特許請求の範囲第（８）項記載の光学活性を
    有するケタール化合物の製造法。 α力　下記一般式（Ｖ）で示されるα−了り−ル飽和脂
    肪族カルぎン酸の合成法であって、下記一般式（１）の
    ケタール化合物の１段乃至は２段の転位によって製造す
    ることを特徴とするα−アリール飽和脂肪族カルボン酸
    の合成法。 〔記〕 一般式〔■〕 Ａｒ−ＣＨ−Ｃ０ＯＨ （式中、Ａｒは置換されていてもよ込アリール基を表わ
    す。Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表わす。） 一般式〔Ｉ〕 暑 〔式中、Ａｒは置換されていてもよい了り−ル基を表わ
    す。Ｒｔ［素数１〜４のアルキル基を表わす。Ｒ１及び
    Ｒ２ｔｉ、同一か又は異なシ、ヒドロキシル基、−０−
    Ｍ＋（但し１Ｍ＋はアルカリ金属の陽イオンを表わす。 ）、−ＯＲ，（但し、Ｒ５は炭素数１〜２４のアルキル
    基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、フェニル基又は
    ベンジル基は、同一か又は異なり、水素原子、炭素数１
    〜４のアルキル基、炭素数５又は６のシクロアルキル基
    、又はｎが１，２又は３である −（０Ｍ２）ｎＣＭ２０Ｈを表わすか、あるいはＲ４と
    Ｒ５が共同して、ｍが４又は５である−（ＣＨ２）ｒｒ
    ｌ−１Ｒ６Ｒ。 −ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ６−ＣＨ２−ＣＨ２−を構成する
    。但しＲ７は炭素数１〜４のアルキル基を表わす。）を
    表わす。Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ヒドロ
    キシル基、アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ
    基又はアリールスルホニルオキシ基を表わす。２つの０
    ９は両方共、ＲかＳの何れか一方の立体配置をとる。〕 （６）水性媒体中、酸性側の−で、室温から１５０℃ま
    での温度領域において、一般式ＣＩ］のケタール化合物
    を１段の転位反応によシ鏡像体選択的に転位せしめる特
    許請求の範囲ＭＱＩ）項記載のα−アリール飽和脂肪族
    カルボン酸の合成法。 （２）−を４〜６の範囲とする特許請求の範囲第（ロ）
    項記載のα−アリール飽和脂肪族カルボン酸の合成法。 α喧　アルコール類又はグリコール類を含まない有機媒
    体中、温和な条件において、下記一般式〔■〕の中間体
    を分離させて、一般式〔Ｉ〕のケタール化合物を２段の
    転位反応により転位せしめ、次いでこれを特徴とする特
    許請求の範囲第αめ項記載のα−アリール飽和脂肪族カ
    ルボン酸の合成法。 〔記〕 一般式［Ｖｌ） Ａ　ｒ　−ＣＢ−ＣＯＯ−ＣＨ−ＣＨ−Ｒ、。 Ｃｏ−Ｒ２ （式中、Ａｒ、　ＲＨＲ１及びＲ２は前述の意味を有す
    る。Ｒ４゜はヒドロキシル基、塩素原子、臭素原子又は
    ヨウ素原子を表わす。） に）一般式（１）のケタール化合物が、下記一般式〔■
    〕で示される化合物であり、これを１段乃至は２段の転
    位反応によシ転位せしめて、２−（６−メドキシー２−
    ナフチル）プロピオン酸又はその前駆体を得る特許請求
    の範囲第ｃＬ力項記載のα−了り−ル飽和脂肪族カル？
    ン酸の合成法。 〔記〕 一般式〔■〕 ■ （式中、Ｒ，、Ｒ２及びＸは前述の意味を有する。 ２は水素原子、メチル基又はアルカリ金属を表わす。Ｙ
    は水素原子、塩素原子又は臭素原子を表わす。２つのＣ
    ”は両方共、ＲかＳの何れか一方の立体配置をとる。 ｏＱ　水性媒体中、酸性側の−１で、室温から１５０℃
    までの温度領域において、一般式〔■ケタール化合物を
    鏡像体選択的に転位反応せしめて２−（６−メドキシー
    ２−ナフチル）プロピオン酸を得る特許請求の範囲第（
    イ）項記載のα−アリール飽和脂肪族カルビン酸の合成
    法。 αη　−を４〜６の範囲とする特許請求の範囲第Ｑ叶項
    記載のα−アリール飽和脂肪族カルボン酸の合成法。 （至）アルコール類又はグリコール類を含まない有機媒
    体中、温和な条件において、下記一般式〔■〕の中間体
    を分離させて、一般式〔■〕のケタール化合物を２段の
    転位反応により転位せしめ、次いてこれを特徴とする特
    許請求の範囲第（ハ）項記載のα−アリール飽和脂肪族
    カルがン酸の合成法。 〔記〕 一般式〔■〕 （式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｘ　、　Ｚ及びＹ＃ｉ前述の意味
    を有する。Ｒ１゜はヒドロキシル基、塩素原子、臭素原
    子又はヨウ素原子を表わす。） ｏ鴫　下記一般式〔■〕で示される化合物。 〔記〕 一般式〔■〕 Ａｒ−ＣＨ−Ｃｏｏ−ＣＨ−ＣＨ−Ｒ１゜０−Ｒ２ 〔式中、Ａｒは置換されていてもよいアリール基を表わ
    す。Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表わす。Ｒ１及び
    Ｒ２は、同一か又は異なり、ヒドロキシル基、−ｏ−ｙ
    ｒ’　（但し、虻はアルカリ金属の陽イオンを表わす。 ）、−０Ｒ３（但し、Ｒ６は炭素数ｉ〜２４のアルキル
    基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、フェニル基又は
    ベンジル差向−か又は異なシ、水素原子、炭素数１〜４
    のアルキル基、炭素数５又は６のシクロアルキル基、又
    はｎが１，２又は３である−（ＣＨ２）ｎＣＨ２０Ｈを
    表わすか、あるいはＲ４と８５が共同して１ｍが４又は
    ５であるー（ＣＨ２）ｍ−１Ｒ６が酸素原子、Ｈｌ’ −Ｎ−又は−Ｎ−テある一ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ６−ＣＨ
    ２−ＣＨ２−を構成する。但しＲ７は炭素数１〜４のア
    ルキル基を表わす。）を表わす。Ｒ１０はヒドロキシル
    基、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表わす。〕翰
    　下記一般式〔Ｘ〕で示される化合物。 〔記〕 一般式〔Ｘ〕 〔式中、Ｒ４及びＲ２は、同一が又は異なシ、ヒドロキ
    シル基、−ｏ−Ｍ＋（但し、Ｍ＋はアルカリ金属の陽イ
    オンを表わす。）、−ＯＲ，（但し、Ｒ３は炭素数１〜
    ２４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、
    フェニル基又はベンジルは、同一か又は異なシ、水素原
    子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数５又は６のシク
    ロアルキル基、又はｎが１．２又祉３である −（ＣＨ２）ｎＣＨ２０Ｈを表わすか、あるいはＲ４と
    Ｒ５が共同して、ｍが４又は５であるー（ＣＨ２）ｍ−
    １Ｒ６７ −ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ６−ＣＨ２−ＣＨ２−を構成する
    。但しＲ７は炭素数１〜４のアルキル基を表わす。）を
    表わす。２は水素原子、メチル基又はアルカリ金属を表
    わす。Ｙは水素原子、塩素原子又は臭素原子を表わす。 Ｒ５゜はヒドロキシル基、塩素原子、臭素原子又はヨウ
    素原子を表わす。〕 （ハ）光学活性を有するα−了り−ル飽和脂肪族カルが
    ン酸をラセミ体よシ分離する方法であって、下記一般式
    （Ｋ）で示される化合物を調製することを特徴とするα
    −アリール飽和脂肪族カルゲン酸の分離方法。 〔記〕。 一般式（ＩＸ） Ａ　ｒ　−ＣＨ−ＣＯＯ−ＣＨ−ＣＰＩ−Ｒ、。 ０−Ｒ２ 〔式中、Ａｒ＃ｉ置換されていてもよいアリール基を表
    わす。Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表わす。Ｒ及び
    Ｒ２は、同一が又は異なシ、ヒト０キシル基、−ｏ−Ｍ
    ＋（但しｊｌはアルカリ金属の陽イオンを表わす。）、
    −ＯＲ，（但し、Ｒ３は炭素数１〜２４のアルキル基、
    炭素数３〜６のシクロアルキル基、フェニル基又ハペン
    ジル差向−か又は異なり・水素原子・炭素数１〜４のア
    ルキル基、炭素数５又Ｌ６のシクロアルキル基１又はｎ
    が１，２又は３である−（Ｃ１２）ｎＣＨ２０Ｈを表わ
    すか、あるいはＲ４とＲ１５が共同して、ｍが４又は５
    であるー（ＣＨ２）ｒｎ−・Ｒ６が酸素原子・成する。 但しＲ７は炭素数１〜４のアルキル基を表わす。）を表
    わす。Ｒはヒドロキシル基、塩０ 素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表わす。〕（２）　
    ２−（６−メドキシー２−す７チル）グロビオン酸の８
    （＋）８１６体の分離方法であって、下記一般式〔Ｘ〕
    で示される化合物を調製することを特徴上する分離方法
    。 〔記〕 一般式〔Ｘ） 試中、Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、ヒドロキシ
    ル基、　−０−Ｍ”　（但し、虻は、アルカリ金属の陽
    イオンを表わす。）、−０Ｒ６（但し、Ｒ３は炭素数１
    〜２４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基
    、フェニル基、はベンジルは、同一か又は異なり、水素
    原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数５又は６のシ
    クロアルキル基、又はｎが１，２又は３である −（ＣＨ２）ｎＣＨ２０Ｈを表わすか、あるいはＲ４と
    Ｒ５が共同して、ｍが４又＃′ｉ５である−（ＣＨ２）
    ｒｌｍ−１Ｒ６−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ６−ＣＨ２−ＣＨ
    ２−を構成する。但しＲ７は炭素数１〜４のアルキル基
    を表わす。）を表わす。２は水素原子、メチル基又はア
    ルカリ金属を表わす。Ｙは水素原子、塩素原子又は臭素
    原子を表わす。Ｒ４゜はヒドロキシル基、塩素原子、臭
    素原子又はヨウ素原子を表わす。〕
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