DK167342B1 - Terapeutisk praeparat til behandling af virussygdomme samt anvendelse af et 9-(fosfonylmetoxyalkyl)adeninderivat til fremstilling af praeparatet - Google Patents
Terapeutisk praeparat til behandling af virussygdomme samt anvendelse af et 9-(fosfonylmetoxyalkyl)adeninderivat til fremstilling af praeparatet Download PDFInfo
- Publication number
- DK167342B1 DK167342B1 DK184186A DK184186A DK167342B1 DK 167342 B1 DK167342 B1 DK 167342B1 DK 184186 A DK184186 A DK 184186A DK 184186 A DK184186 A DK 184186A DK 167342 B1 DK167342 B1 DK 167342B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- preparation
- compounds
- formula
- compound
- treatment
- Prior art date
Links
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- FCZOVUJWOBSMSS-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-5-methyl-3-methylideneoxolan-2-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 FCZOVUJWOBSMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 12
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N Brivudine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=CBr)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 6
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 6
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 6
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 5
- -1 amine salts Chemical class 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 3
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSLQFBVNOFBPRJ-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-(6-aminopurin-9-yl)propane-1,2-diol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@H](O)CO GSLQFBVNOFBPRJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- FZXSSJIKXCFPDP-UHFFFAOYSA-N chloro(dichlorophosphoryl)methane Chemical compound ClCP(Cl)(Cl)=O FZXSSJIKXCFPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 2
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZCFKCFREQWYEZ-XJSQPNRTSA-N 1-[(2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](C[C@@H]1O)n1ccc(=O)[nH]c1=O.OC[C@H]1O[C@H](C[C@@H]1O)n1ccc(=O)[nH]c1=O MZCFKCFREQWYEZ-XJSQPNRTSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-BIIVOSGPSA-N 2'-deoxythymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- VAQOTZQDXZDBJK-UHFFFAOYSA-N 2-(6-aminopurin-9-yl)ethanol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2CCO VAQOTZQDXZDBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOFECKRSHSYNE-UHFFFAOYSA-N 3-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroxypropanoic acid Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2CC(O)C(O)=O UHOFECKRSHSYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241001164374 Calyx Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- LIEMBEWXEZJEEZ-UHFFFAOYSA-N D-threo-Leutysin Natural products NC1=NC=NC2=C1N=CN2CC(O)C(O)C(O)=O LIEMBEWXEZJEEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 241000713862 Moloney murine sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000702244 Orthoreovirus Species 0.000 description 1
- 241000237502 Ostreidae Species 0.000 description 1
- HHLTWPLXCZKCPK-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.C(C)C(OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)CC Chemical compound P(O)(O)=O.C(C)C(OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)CC HHLTWPLXCZKCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 101001098396 Pseudomonas savastanoi pv. phaseolicola Ornithine carbamoyltransferase 2, anabolic Proteins 0.000 description 1
- 101001098391 Pseudomonas syringae pv. actinidiae Ornithine carbamoyltransferase 2, phaseolotoxin-insensitive Proteins 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- LIEMBEWXEZJEEZ-UJURSFKZSA-N d-eritadenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O LIEMBEWXEZJEEZ-UJURSFKZSA-N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000351 embryotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001779 embryotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- BRHPBVXVOVMTIQ-ZLELNMGESA-N l-leucine l-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O BRHPBVXVOVMTIQ-ZLELNMGESA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000020636 oyster Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DK 167342 B1
Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt terapeutisk præparat til bekæmpelse af virussygdomme samt anvendelsen af et 9-(fosfonylmetoxyalkyl)adeninderivat til fremstilling af præparatet.
5 Det er kendt at visse substituerede alkylderivater af adenin udviser en udtalt antiviral aktivitet. Sådanne adeninderivater er: 9-(S)-{2,3-dihydroxypropyl)-adenin som angivet i US patentskrift nr. 4.230.708, D-eritadenin som er angivet af Holy et al i Coll. Czech. Chem. Comm. j[7, 1392-10 1407 (1982) og 3-(adenin-9-yl)-2-hydroxypropansyreestere som er angivet i US patentansøgning nr. 658.438.
Omend disse adeninderivater er angivet som værende bredspektrede antivirale midler, viser det sig at deres an-tivirale aktivitet overvejende er rettet mod RNA-vira såsom 15 mæslinge-, parainfluenza- og blærestomatitis-virus og derudover kun mod et enkelt DNA-virus, nemlig kokoppevirus.
Deres aktivitet mod hovedparten af DNA-vira såsom herpes simplex og herpes zoster er imidlertid temmelig minimal eller ganske fraværende (se tabel 3).
20 Der er derfor behov for antivirale adeninderivater hvis antivirale aktivitet er rettet overvejende mod DNA-vira, og det er opfindelsens formål at tilvejebringe terapeutiske præparater indeholdende adeninderivater med en sådan aktivitet.
25 Det har nu i overensstememlse med opfindelsen vist sig, at visse fosfonylmetoxyalkyladeniner udviser en udtalt antiviral aktivitet mod flere DNA-vira såsom kokoppe-og herpes-vira, mens de er ineffektive mod hovedparten af RNA-vira og har lav toxicitet overfor værtsceller. Dette er over-30 raskende fordi antivirale aktiviteter kun udvises af et begrænset antal adeninderivater, hvorfor man ikke kunne forvente at indførelse af en fosfonylmetoxygruppe ville fremkalde en sådan drastisk ændring i den antivirale aktivitet.
Opfindelsen angår følgelig et terapeutisk præparat 35 til anvendelse ved behandling af virussygdomme, som er ejendommelig ved at det som virksom bestanddel indeholder et DK 167342 B1 2 9-(fosfonylmetoxyalkyl)-adeninderivat med den almene formel j®2 5 fr
CH2R
10 hvor R betegner en af følgende grupper
O
«I
-CH-OCH-P-OH H
Δ Δ i
OH
15 0
II
-CHOCH-P-OH III
/ 2 i
CH, OH
i 2
OH
20
O
-CH(OH)CH2OCH2P-OH IV
OH
25
O-CH, OH
/ \/
—CH P V
\ / \ CH2— o o 35 3 DK 167342 B1
HO O
O-^ P
/ \
CH CH, VI
5 \ / CH2— o hvilket adeninderivat er i (RS) eller (S) form når R betegner en af grupperne III, IV, V og VI, og hvilket adeninderivat er i form af en fri syre eller et salt Ί q deraf.
Når adeninderivatet omhandlet af opfindelsen foreligger i form af salte kan disse f.eks. være alkalimetal-, ammonium- eller aminsalte.
Flertallet af forbindelserne med formel I, undtagen 15 når R betegner gruppen II, vil indeholde et asymmetrisk kulstofatom og vil eksistere i mere end én enantiomer form.
Det skal bemærkes at i det tilfælde vil kun (S)-formen af forbindelserne samt den racemiske eller (RS)-form udvise tilstrækkelig antiviral aktivitet. Den bedste antivirale 20 aktivitet blandt forbindelserne med formel I udvises af (S )-9-(3-hydroxy-2-fosfonylmetoxypropyl)-adenin.
Opfindelsen angår endvidere anvendelsen af en forbindelse med formlen I til fremstilling af et terapeutisk præparat mod virussygdomme.
De fleste af derivaterne med formel I er kendte for-25 bindeiser (se GB-A-2 134 907) og derfor udgør forbindelserne som sådanne og deres kemiske syntese ikke nogen del af den foreliggende opfindelse.
Derivaterne kan fremstilles i almindelighed ad -mindst to veje, nemlig (A) kondensation af et 9-(hydroxy-alkyl)-adenin med klormetanfosfonylklorid efterfulgt af alkalisk hydrolyse (GB-A-2 134 907), og (B) kondensation af et 9-(hydroxyalkyl)-adenin med p-toluensulfonyloxymety-lenfosforsyrediester efterfulgt af fjernelse af estergrup-^ pen med trimetyljodsilan. Racemiske blandinger kan adskilles i deres komponenter enten før eller efter fremstillingen og hvis produktet er en fri syre kan det omdannes til et salt ved omsætning med et alkalimetal, ammoniak eller en amin.
DK 167342 Bl 4
Som anført foran har derivaterne med formlen I lav toxicitet for værtsceller. Den cytotoxiske virkning af disse derivater på vævskulturceller iagttages kun ved koncentrationer på over 100 eller 200 eller 400 pg/ml, dvs.
5 ved koncentrationer som er væsentligt højere end de aktive DNA-virostatiske koncentrationer (se omstående tabel 2). Desuden er derivaterne med formel I ineffektive i vævskulturceller inficeret med hovedparten af RNA-vira såsom reo-viraf rhabdovira, paramyxovira og enterovira. Nogle af de-1 0 rivaterne er imidlertid meget aktive mod Moloney musesar-comvirus, et retrovirus som fremkalder sacomatøse svulster hos mus (se omstående tabel 3)f og disse derivater kan derfor forventes at være effektive mod retrovira i almindelighed. Hovedmålet for forbindelserne med formel I er DNA-15 vira såsom vaccinia-vira og herpes simplex-vira.
Forbindelserne inhiberer formering af flere stammer af herpes simplex vira af type 1 og 2 (se tabel 4). Ved sammenligning med kendte forbindelser der anvendes i terapeutiske præparater til behandling af sygdomme forårsaget af 20 herpes vira såsom acyklovir, (E)-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxy-uridin og 5-jod-2'-deoxyuridin er forbindelserne med formel I mindre kraftigt virkende; de mangler imidlertid de ulemper der knytter sig til sådanne forbindelser, fx den lave opløselighed af acyklovir, og det mutagene, terato-25 gene, embryotoxiske og carconigene potentiale af 5-jod-2'-deoxyuridin. Et væsentligt træk ved forbindelserne med formel I er deres virkning på de herpes virus-stammer som er deficiente med hensyn til thymidinkinaseinducerende aktivitet (TK -stammer). Thymidinkinase er afgørende for akti-30 viteten af acyklovir og (E)-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxyuridin, der således er inaktive mod TK herpes vira (Prusoff et al, side 1-27 i "Targets for the design of Antiviral Agents", red. De Clercq og Walter, Plenum Press, New York og London 1984). I modsætning hertil har forbindelserne med formel 35 i en distinkt aktivitet mod TK herpes vira (se tabel 4). Forbindelserne med formlen I kan derfor bruges til behandling af sygdomme fremkaldt af TK -herpes virusstammer, og de kan desuden være nyttige i kombination med acyklovir og andre kendte forbindelser.
5 DK 167342 B1
Den antivirale aktivitet af derivaterne med formel I er hidtil ganske ukendt og uventet. Det vides at fosforsyreester af antiviralt aktive nukleosidanaloger såsom ade-ninarabinosid, 5-ætyluracilarabinosid, acyklovir, 5-jod-5 2'-deoxyuridin og (E)-5-2-bromvinyl)-2'deoxyuridin også er virksomme som antivirale midler. Disse estere virker imidlertid slet og ret som pro-lægemidler, og endnu før de har lejlighed til at trænge ind i cellerne hydrolyseres de til frigivelse af de frie nukleosidanaloger. Forbindelserne 10 med formel I er lige så polære som de ovennævnte fosforsyreestere. De kan imidlertid som sådanne trænge ind i cellerne og herved fremkalde de ønskede biologiske virkninger uden nogen hydrolyse.
Terapeutiske præparater som indeholder forbindelsen 15 med formel I som virksom bestanddel til behandling af virussygdomme i human- og veterinærterapien kan have form af pulvere, suspensioner, opløsninger, sprøjtepræparater, emulsioner, salver eller cremer og de kan bruges til lokal påføring (læsioner af fx huden, slimhinder eller øjne), el-20 ler til intranasal, rektal, vaginal, oral eller parenteral (fx intravenøs, intradermal, intramuskulær eller intrathecal) indgift. Sådanne præparater kan fremstilles ved at man kombinerer (fx blander eller opløser) den virksomme forbindelse med formel I i form af den frie syre eller et salt 25 med farmaceutisk acceptable excipienter af neutral karakter (fx vandige eller ikke-vandige opløsningsmidler, stabilisatorer, emulgatorer, detergenter eller additiver), og desuden om nødvendigt med farvestoffer og aromagivende stoffer. Koncentrationen af den virksomme forbindelse i det 30 terapeutiske præparat kan variere inden for vide grænser, nemlig mellem 0,1% og 100% i afhængighed af arten af sygdommen og indgiftmåden. Desuden kan dosis af det virksomme stof som indgives variere mellem 0,1 mg og 100 mg pr. kg legemsvægt.
35 Den antivirale aktivitet af forbindelserne med for mel I dokumenteres ved de følgende eksempler. Følgende forkortelser bruges i eksemplerne og tabellerne: DK 167342 B1 6 MCC - mindste forbindelseskoncentration som fremkalder en mikroskopisk konstaterbar ændring i cellemorfologien; MICcri - mindste forbindelseskoncentration som fremkalder ou 50% inhibering af virusets cytopatiske virkning; 5 ID,-- - den koncentration af forbindelsen som bevirker 50%s
DU
nedgang af inkorporering af prækursorer mærket med tritium (3H); dThd - 2'-deoxythymidin; dUrd - 2'-deoxyuridin; 10 Urd - uridin;
Leu - L-leucin.
Cellelinjer: PRK - primær vævskultur af kaninnyre-celler; Vero B og Vero Flow - kontinuerlige linjer af nyreceller af den afrikanske grønne abe; HeLa - kontinuerlig 15 linje af humane hjernecarcinomceller; MO - kontinuerlig musef ostercellelinje.
Identificering af forbindelser med formel I:
Nr. 1: (RS)-9-(2(3)-hydroxy-3(2)-fosfonylmetoxypropyl)-ade-nin.
20 Nr. 2: (RS)-9-(2-hydroxy-3-fosfonylmetoxypropyl)-adenin.
Nr. 3: (S)-9-(2-hydroxy-3-fosfonylmetoxypropyl)-adenin.
Nr. 4: (S)-9-(3-hydroxy-2-fosfonylmetoxypropyl)-adenin.
Nr. 5: 21,3'-cyklisk O-fosfonylmetylæter af (RS)-9-(2,3-dihydroxypropyl)-adenin.
25 Nr. 6: 9-(2-fosfonylmetoxyætyl)-adenin.
Identifikation af de andre forbindelser: (S)-DHPA: 9-(S)-(2,3-dihydroxypropyl)-adenin; ACV: acyklovir; BVDU: (E)-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxyuridin; 30 IDU: 5-jod-21-deoxyuridin.
Forbindelserne nr. 1-6 er blevet fremstillet på følende måde: forbindelsen nr. 1 (en blanding af isomerer) fremstilledes ved omsætning af (RS)-9-(2,3-dihydoxypropyl)-adenin med klormetylfosfonyldiklorid efterfulgt af alkalisk 35 behandling. Forbindelse nr. 2 isoleredes fra forbindelse nr. 1 ved kromatografisk adskillelse.
DK 167342 Bl 7
Forbindelserne nr. 3 og 4 fremstilledes ved omsætning af (S)-9-(2,3-dihydroxypropyl)-adenin med klormetyl -fosfonyldiklorid efterfulgt af alkalisk behandling og ved kromatografisk adskillelse på en ionbytterharpiks. Forbin-5 delse nr. 5, en blanding af isomerer, syntetiseredes ved ringslutning af forbindelse nr. 1 med N,N-dicyklokarbo-diimid. Forbindelse nr. 6 fremstilledes ved omsætning af 9-(2-hydroxyætyl)-adenin med diætyl-p-toluensulfonyloxy-metanfosfonat efterfulgt af spaltning af estergrupperne.
10 Nogle fysiske data opnået ved papirkromatografering og elektroforese er anført i tabel 1.
Tabel 1
Forb. nr. R, E K
15 _I_^_ 1 0,10 0,82 2,37 + 2,63 2 0,10 0,82 2,63 3 0,10 0,82 2,63 4 0,10 0,82 2,37 20 5 0,38 0,47 3,00 + 3,45 6 0,15 0,82 2,31 R^-værdierne opnåedes ved papirkromatografering i 25 2 -propanol/koncentreret ammoniakvand/vand 7:1:2 (rumfang).
Værdierne for opnåedes ved papirelektroforese (20 V/cm) ved pH 7,5 og viser mobiliteten relateret til uridin-3-fosfat. k-Værdierne opnåedes ved HPLC på "Separon six RPS" (5/pm) (4 x 200 mm, 0,7 ml/min) i 5 rumfangs%s metanol i 3Q 0,05 mol/1 triætylammoniumhydrogenkarbonat ved pH 7,5. Detekteringen skete ved 254 nm.
k = (t -t )/t , hvor t er retentionstiden og t op-r o o r 3 o ^ holdstiden.
35
Eksempel 1 DK 167342 B1 8
Bestemmelse af cytotoxicitet og antimetabolisk aktivitet af forbindelser med formel I i vævskultur_
Primære kaninnyrecellekulturer inkuberedes i petri-5 skåle med opløsninger af forbindelser med formel I i stigende koncentrationer (1-400 pg/ml) i Eagles minimumsessentielle medium i 72 timer; de morfologiske ændringer af cellerne i de enkelte skåle bedømtes mikroskopisk. Den i nedenstående tabel 2 viste mindste cytotoxiske koncentra-10 tion (MCC) er den laveste koncentration af forbindelsen, ved hvilken der iagttoges morfologiske ændringer af cellerne under de anvendte forsøgsbetingelser.
Til bestemmelse af de antimetaboliske virkninger af forbindelserne med formel I inkuberedes de primære kanin-15 nyrecellekulturer i Eagles dyrkningsmedium i nærværelse af stigende koncentrationer af forbindelserne og en fast 3 mængde radiomærket prækursor (1 uCi pr. skål, ( H-metyl) dThd 30 Ci/mmol, (3H-1',2')-dUrd 27 Ci/mmol, (3H-5) Urd 3 _ 30 Ci/mmol, ( H 4,5)Leu 47 Ci/mmol). Koncentrationen af 20 den mærkede prækursor bestemtes som tidligere beskrevet (De Clercg et al, Biochem. Pharmac. .24, 523 (1975)). De ID^g-værdier af forbindelserne med formel I, som bevirker 50% nedgang i inkorporeringen af prækursoren i sammenligning med kontrollerne som ikke indeholder forbindelsen, er an-25 ført i tabel 2. Det fremgår klart--af værdierne i tabel 2 at ingen af forbindelserne med formel I udviser udtalt cyto-toxocitet og at kun forbindelserne nr. 4 og 6 specifikt påvirker inkorporeringen af 2'-deoxyuridin i celler ved en koncentration på ca. 100 pg/ml.
30 35 9 DK 167342 B1
Tabel 2
Cytotoxiske og antimetaboliske virkninger af forbindelser med formel I på PRK-celler.
5 Porb. nr. MCC ID50 (pg/ml) dThd dUrd Urd Leu 1 >100 250 230 >400 >400 2 >400 280 >400 >400 >400 3 >200 >400 >400 >400 >400 10 4 >200 297 74 >400 >400 5 >400 >390 >360 >400 >400 6 >200 242 114 >400 >400 (S)-DHPA >400 350 >400 >400 >400 15
Eksempel 2
Bestemmelse af antivirale virkninger af forbindelser med formel I i vævskultur_
Cellekulturerne inficeredes med 100 gange den virus- 20 dosis der behøves til infektion af halvdelen af cellerne (100 CCID,-q ). 1 Time efter infektionen blev cellerne inkuberet videre i nærværelse af Eagles medium indeholdende stigende koncentrationer af forbindelsen med formel I. Under anvendelse af en række forbindelser bestemt ved for-25 skellige koncentrationer, fastsloges den mindste forbindelseskoncentration som var nødvendig for at fremkalde 50% inhibering af den cytopatiske virkning af viruset (MICj-q ) ved den af Rosenthai og Schechmaister angivne metode ("Tissue Culture", Pergamon Press, New York, side 510, 30 1973). Af de i nedenstående tabel 3 viste data fremgår det klart at forbindelserne med formel I effektivt inhiberer kokoppevirus, herpes simplex virustype 1 og 2 og Moloney sarcom-virus.
35 10 DK 167342 B1 gææ«D3S5)gcoh3ft)< < otDfDaeffiopH-pjfDH- p.
o1b,bohHH-cnQjOJ<c ti 3fDfDtO(t)H-OPJCJ'H-h-Cn * (i il ίϋ Ό æ D O H- 3 bj 3 (Dr+iQ^X'robhC H· ICDOl Q (D Η- H il 3 3 S- fci· i ^ ro g in P) 3 3 ro CD ^ ι-i Ό Ό rt tB 3 Ω b-' h-1 H· >fc> N 3 §CD CD r+ 3 i-n XX H- ro to
M - O
— — H
os cr — S h- w 3 D* ro
OaSaroCDCDCDCDCDCDCD H
^KSr'biHhibsi-jhii-i tn 3030000H 2 ·* (D iy H| tu K Cd Od (i- ^ H y ^ § $ ro § l-h V tOOVVVVVVV 2 'JO·' 45- >fc» 41» ,C» tO 4^ 53 σ> l i-jooooooo-» = ototoiooooooo ro O O LO i—1 ° H 1-3 41» -= ovvvvvvv g „
' O W > 41» 41» 41» 41» tO tO ROCT
U1 I It00t000000t00 3°ro -»-»ΙΟΟΟΟΟΟΟ 31 J—1 31 O —» O <j e ti' w LO^J-»VVVVVVV lQ 3
"S
I I I IOOOOOOOU>gH.
—1 —*3)0000000 H
31 31 O — , o o < HI $ o < —»—»—»OVVVVVVV t-5rn I -» 4^ 41» 4»» 41» tO Ϊ1 LO (00>Ρ»000041»41»ΗιΠ IOOOOOOO 03
-» bi H
' O* rt
31 H· C
3 ^ VIOtOOVVVVVVV Qi ^ to O O - J:,—» ,t» 4^ .t» 41» tO ro* O Ό000000001Ι—1 o looooooo tn
LO (D
O 3 bt O -J —» vvvvvvv - 313ΐ»>1»ί·10ιΡ>>ί>ί»_ σι ιοοοοοοοο01
•J UlOOOOOOOO
o V V V V V — to ί» ifc. 45,—>4^ —»cn
OOOOltOtOOLOOtOO—-000000000310 I
§ > 31 O O V t>
O ' ' 45. Q
Ό to -J Ο I I I i I I < o o DK 167342 B1
Eksempel 3
Il-
Bestemmelse af den antivirale virkning af forbindelser med formel I på herpes vira_
Forsøget udførtes som beskrevet i eksempel 2 med 5 primære kaninnyreceller (PRK) inficeret med 100 CCID^ af forskellige stammer af herpes simplex virus af type 1 og 2, og med humane embryonale lungeceller (HEL) inficeret med 20 PFU (plakdannende enheder) af forskellige stammer af varicella zoster virus og cytomegalovirus. Bedømmelsen 10 af virkningen af forbindelserne med formel II er vist i tabellerne 4 og 5. Disse data viser at alle forbindelser var virksomme mod de nævnte vira, herunder TK -mutanter.
I denne henseende var forbindelse nr. 4 den mest effektive.
15
Tabel 4
Virkning af forbindelser med formel I på individuelle stammer af herpes simplex virus (HSV-1, HSV-2) i PRK- 20 celler MIC50 (pg/ml) _ , HSV-1 (stamme) HSV-2 (stamme)
Forb. _ nr. KOS McIntyre F TK- TK- G 196 Lyons 25 B2006 C1101 1 20-30 30 15-30 7 7-20 7-20 15-70 7-15 2 2-10 10-15 10-15 - 7 10-15 10-15 10-15 3 70-150 150 70-150 - 30-40 30-150 70-150 30-100 4 1 1-3 1-3 1 1 1-3 1-3 1 30 5 30 30 30 7 30 15 15 6 15-30 30 — 3 7 7 15 15 ACV 0,2 0,1 0,2 70 20 0,07 0,07 0,07 BVDU 0,02 0,02 0,02 >200 70 2 70 .7 IDO 0,2 0,2 0,2 - - 0,2 2 0,2 35
Tabel 5 12 DK 167342 B1
Virkning af forbindelse nr. 4 på individuelle stammer af varicella zoster virus (VZV) og cytomegalovirus 5 (CMV) i HEL-celler MIC50 (pg/ml)
Forb. VZV (stamme) CMV (stamme) 10 nr* YS OKa TK- TK- Davis AD 169 YSR 07-1 4 0,004 0,004 0,004 0,004 0,3 0,3 ACV 0,2 0,3 20 4 20 30 BVDU 0,006 0,007 >400 >400 300 200 15 _
Eksempel 4 20 ----------
Virkning af forbindelser med formel I på formeringen (udbyttet) af herpes simplex virus type 1 og vaccinia virus_
De primære kaninnyre-cellekulturer (PRK) blev in- 4 5
25 ficeret med en virusdosis pa 10 ' PFU/0,5 ml (hvor PFU
er én enhed af plakdannelse) herpes simplex virus type 1 (stamme KOS) eller vaccinia virus som beskrevet i eksempel 2. Cellerne blev derefter udsat for en forbindelse I (i en mængde på 100 pg/ml) i Eagles dyrkningsmedium.
30 Virusudbyttet bestemtes efter 1, 24, 48 og 72 ti mer ved bestemmelse af antallet af plakker i PRK-celler-ne. De i tabel 6 anførte data viser at alle de afprøvede forbindelser (nr. 1, 2, 4, 5 og 6) nedsætter udbyttet af herpes simplex virus type 1 (KOS) og vaccinia virus med 35 10.000 til 100.000 gange som bestemt enten 1, 2 eller 3 dage efter virusinficeringen.
13 DK 167342 B1 ^ Ul ιΡ> W H 3 tr] cn o ^2 <0—3 * tj.
ffi (D I rt σ h 3 D 3
Q. 3 EC O
Η· Π) T) H . . .
CD 3 > < <
t-< j-j ^ O
φ H- 3 3 ^ ly r+ i) (!) 3 l_i. 3 H· pi — 3 Ό n < g, 10 Q) <3 Mi hi rt At—1 — 3 CD O Η Η H 1-11
3 - ^ I I I I ’ rt H-CD
rt σ' ω ω co ^..33 fj) rt) η· Ό ft CQ CO rt 33 CD <3 CD ft A A A A CO CD !% 0) P> ι-j CD m at I „ h
a -,-¾ Ω Dl cQ
n g ui'j ιο u> w u> u> r+ Φ CD h· rt Ή φ t-ti i—* 3 CD t-3 ? μ Η Ό 3 pjo ctl AA ^ ^ 2, t' Sf
m CD cti σι u> to Η H it* co CD tV CD 0 CD
p. p * ·» -* * ·* ** * < 3 t*5 t"{ I 1 fD ® U1 CO 00 CO U> O rt I H O' “ * M £ £ 3 ^ <; ^hihiQj
fD σι ov a l—1 3CD
ο, - - - σ> 0 tfiM
co o co * cQ Cfl
(T) o> ί> ^ ο H1 rt CD
η ^ — — o ><3 th cn -J W'J'X) CD 3
0 - - till·' tJ tg CD
p co O co G H Pj rr rt \ 3 ~ Mi 3 t—1 EC 0 EL “ g CD < 3
2, I CD
m H H
CD
cn _, M
tV COCO HCOMMI-a 0 - I ' I ' ' h [0--- 3 o 'j cti co^Jrtrt rt t— n CD 3 o CD 3 3o 3 >& C3C H COHCO 3
p- »·* | » | ^ > it» 3 CD C
P ~j f—j 00 CO Ό Ml ^ 3 rt 5 ft <03
H- A A < CO M
o UlCti Ul Η I—1 CO l·—1 it· 3 »* ** >* > Ί ^ > 00 com m co to o to t-1 Ο Ό rp Ji. rt 0 33 3° 3° ^ --- 'Q ,_.
AAA l-1 < 3 l_i Μ t—1 I—' O 3 3
5 - - > OH
to to co ^ε) O rt χ- 1¾ Η· H- 5 a 3 vd "s' Ut ffi h η h -o 3 Oj h
|_i > ·. I -· I ·» "* [Ο I—1 A
(n CO Ul 00 Ul — 3
rt 3 I
σ
Claims (4)
1. Terapeutisk præparat til anvendelse ved behandling af virussygdomme, kendetegnet ved at det som virksom bestanddel indeholder et 9-(fosfonylmetoxyalkyl)-5 adeninderivat med den almene formel NH2 0? 1° ch2r hvor R betegner en af følgende grupper 15 0 II -CH-OCH-P-OH H Δ Δ i OH 0 li
20 -CH0CH-P-0H III I 2 i CH- OH i 2 OH O
25 -CH(OH)CH2OCH2P-OH IV OH
0- CH, OH ” / \ / —CH P V \ /\ CH2— o o 35 DK 167342 B1 HO O O-\ ^ / \ ~CH CH2 VI , \ / CH2— o hvilket adeninderivat er i (RS) eller (S) form når R betegner en af grupperne III, IV, V og VI, og hvilket adeninderivat er i form af en fri syre eller et salt 10 deraf.
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved at det som virksom bestanddel indeholder (S )-9-(3-hydroxy- 2-fosfonylmetoxypropyl)-adenin.
3. Præparat ifølge krav 1, kendet e.gnet ved at det som virksom bestanddel indeholder 9-(2-fosfonyl-metoxyætyl)-adenin.
4. Anvendelse af en forbindelse med formel I til fremstilling af et terapeutisk præparat mod virussygdomme.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS853018A CS263952B1 (en) | 1985-04-25 | 1985-04-25 | Remedy with antiviral effect |
| CS301885 | 1985-04-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK184186D0 DK184186D0 (da) | 1986-04-22 |
| DK184186A DK184186A (da) | 1986-10-26 |
| DK167342B1 true DK167342B1 (da) | 1993-10-18 |
Family
ID=5369042
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK184186A DK167342B1 (da) | 1985-04-25 | 1986-04-22 | Terapeutisk praeparat til behandling af virussygdomme samt anvendelse af et 9-(fosfonylmetoxyalkyl)adeninderivat til fremstilling af praeparatet |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4724233A (da) |
| EP (1) | EP0205826B1 (da) |
| JP (1) | JPH0692307B2 (da) |
| AT (1) | ATE73663T1 (da) |
| AU (1) | AU586860B2 (da) |
| CA (1) | CA1272956A (da) |
| CS (1) | CS263952B1 (da) |
| DE (1) | DE3684363D1 (da) |
| DK (1) | DK167342B1 (da) |
| EG (1) | EG18436A (da) |
| GR (1) | GR861089B (da) |
| HK (1) | HK217296A (da) |
| IL (1) | IL78553A (da) |
| NZ (1) | NZ215939A (da) |
| PH (1) | PH23112A (da) |
| PT (1) | PT82457B (da) |
| ZA (1) | ZA863133B (da) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047533A (en) * | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
| CS264222B1 (en) * | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
| IL84477A (en) * | 1986-11-18 | 1995-12-08 | Bristol Myers Squibb Co | History of Phosphonomethoxyalkylene Purinopyrimidine and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
| US5650510A (en) * | 1986-11-18 | 1997-07-22 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives |
| US5284837A (en) * | 1988-05-06 | 1994-02-08 | Medivir Ab | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation |
| EP0353955A3 (en) * | 1988-08-02 | 1991-08-14 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5688778A (en) * | 1989-05-15 | 1997-11-18 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Nucleoside analogs |
| US5302585A (en) * | 1990-04-20 | 1994-04-12 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents |
| DK0481214T3 (da) * | 1990-09-14 | 1999-02-22 | Acad Of Science Czech Republic | Prolægemidler af phosphonater |
| EP0630381B1 (en) * | 1991-10-11 | 1997-04-09 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiviral acyclic phosphonomethoxyalkyl substituted, alkenyl and alkynyl purine and pyrimidine derivatives |
| US6057305A (en) | 1992-08-05 | 2000-05-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs |
| US5514798A (en) * | 1993-06-02 | 1996-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Method and cyclic carbonates for nucleotide analogues |
| US5798340A (en) * | 1993-09-17 | 1998-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
| CA2171868A1 (en) * | 1993-09-17 | 1995-03-23 | Petr Alexander | Method for dosing therapeutic compounds |
| EP0754046A1 (en) * | 1994-04-04 | 1997-01-22 | FREEMAN, William R. | Use of phosphonylmethoxyalkyl nucleosides for the treatment of raised intraocular pressure |
| US5468752A (en) * | 1994-04-04 | 1995-11-21 | Freeman; William R. | Treatment of conditions of abnormally increased intraocular pressure by administration of HPMPC and related phosphonylmethoxyalkylcytosines |
| US5977061A (en) * | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
| US6093816A (en) | 1996-06-27 | 2000-07-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Cationic lipids |
| US6635278B1 (en) | 1998-12-15 | 2003-10-21 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations |
| TWI230618B (en) * | 1998-12-15 | 2005-04-11 | Gilead Sciences Inc | Pharmaceutical compositions of 9-[2-[[bis[(pivaloyloxy)methyl]phosphono]methoxy]ethyl]adenine and tablets or capsules containing the same |
| US7205404B1 (en) * | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
| US20030187261A1 (en) * | 2000-01-07 | 2003-10-02 | Libor Havlicek | Purine derivatives, process for their preparation and use thereof |
| HRP20030047B1 (hr) | 2000-07-21 | 2016-02-26 | Gilead Sciences, Inc. | Prolijekovi koji su fosfonatni analozi nukleotida i metode njihovog odabira te njihova priprava |
| BRPI0210746B8 (pt) | 2001-06-29 | 2021-05-25 | Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr | derivados de 6-'2-(fosfonometóxi)alcóxi-pirimidina e seu método de preparação |
| IL164809A0 (en) * | 2002-05-13 | 2005-12-18 | Metabasis Therapeutics Inc | Novel phosphonic acid basdrugs of pmea and its analogues |
| AU2003235501A1 (en) * | 2002-05-13 | 2003-11-11 | Metabasis Therapeutics, Inc. | PMEA and PMPA cyclic producing synthesis |
| RU2225223C1 (ru) * | 2002-06-14 | 2004-03-10 | Закрытое акционерное общество Фирма "ВИТАФАРМА" | Лиофилизированная антигерпетическая вакцина |
| WO2004043972A1 (fr) * | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Tianjin Kinsly Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouvelle forme cristalline d'adefovir dipivoxil et sa composition |
| PT1583542E (pt) | 2003-01-14 | 2008-09-17 | Gilead Sciences Inc | Composições e métodos para terapia de combinação antiviral |
| NZ543864A (en) | 2003-06-16 | 2009-10-30 | Leuven K U Res & Dev | Pyrimidine compounds having phosphonate groups as antiviral nucleotide analogs |
| MXPA06014013A (es) * | 2004-06-08 | 2007-03-15 | Metabasis Therapeutics Inc | Sintesis mediada por acidos de lewis de esteres ciclicos. |
| CN100338080C (zh) * | 2004-06-16 | 2007-09-19 | 山东中科泰斗化学有限公司 | 9－[2－(膦羧基甲氧基)乙基]腺嘌呤双环醇酯及其制备方法 |
| PT2258376T (pt) | 2004-07-27 | 2019-05-31 | Gilead Sciences Inc | Análogos fosfonatados de compostos inibidores do vih |
| US8101745B2 (en) * | 2004-12-16 | 2012-01-24 | The Regents Of The University Of California | Lung-targeted drugs |
| US20090156545A1 (en) * | 2005-04-01 | 2009-06-18 | Hostetler Karl Y | Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| FR2908133B1 (fr) * | 2006-11-08 | 2012-12-14 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux analogues de nucleotides comme molecules precurseurs d'antiviraux |
| PT2514750E (pt) | 2007-06-18 | 2014-01-23 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Tiazolil dihidropirimidinas substituídas com bromo-fenilo |
| TWI444384B (zh) | 2008-02-20 | 2014-07-11 | Gilead Sciences Inc | 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途 |
| US7935817B2 (en) * | 2008-03-31 | 2011-05-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof |
| UY32306A (es) | 2008-12-09 | 2010-07-30 | Gilead Sciences Inc | Derivados de pteridinona y pirimidinodiazepinona y composiciones farmacéuticas que modulan en forma selectiva los receptores tipo toll, métodos y usos |
| CN102365283B (zh) | 2009-03-26 | 2014-04-09 | 株式会社大熊制药 | 阿德福韦酯的新晶型及其制备方法 |
| US20110223131A1 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-15 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| WO2012079035A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Sigmapharm Laboratories, Llc | Highly stable compositions of orally active nucleotide analogues or orally active nucleotide analogue prodrugs |
| KR20150130355A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-23 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트 디에스테르 |
| WO2015038421A1 (en) | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Dow Corning Corporation | Wear-resistant silicon eutectic alloy components and methods of making the same |
| EP3623364A1 (en) | 2014-02-13 | 2020-03-18 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| WO2015195538A1 (en) | 2014-06-17 | 2015-12-23 | Dow Corning Corporation | Decorative shape-cast articles made from silicon eutectic alloys, and methods for producing the same |
| WO2016001907A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Prendergast Patrick T | Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents. |
| CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
| SI3166607T1 (sl) | 2014-07-11 | 2023-01-31 | Gilead Sciences, Inc. | Modulatorji toličnih receptorjev za zdravljenje HIV-a |
| MX377983B (es) | 2014-09-15 | 2025-03-04 | Univ California | Análogos de nucleótidos. |
| US20180263985A1 (en) | 2015-09-15 | 2018-09-20 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv |
| EP3875462A1 (en) | 2015-09-15 | 2021-09-08 | The Regents of The University of California | Nucleotide analogs |
| EP3372227A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-12 | MH10 Spolka z ograniczona odpowiedzialnoscia | Tablet formulation of adefovir dipivoxil |
| WO2019139919A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
| KR20250052378A (ko) | 2022-07-21 | 2025-04-18 | 안티바 바이오사이언시즈, 인크. | Hpv 감염 및 hpv-유도 신생물의 치료를 위한 조성물 및 투여 형태 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
| JPS52105195A (en) * | 1976-03-01 | 1977-09-03 | Wellcome Found | Substituted purine |
| US4230708A (en) * | 1977-10-20 | 1980-10-28 | Stichting Rega V.Z.W. | Therapeutic application of (S) -or (RS)-9-(2, 3-dihydroxypropyl) adenine for use as antiviral agents |
| CS233665B1 (en) * | 1983-01-06 | 1985-03-14 | Antonin Holy | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene |
| CS238038B1 (en) * | 1983-10-07 | 1985-11-13 | Antonin Holy | Medical drug with antivirus effect |
-
1985
- 1985-04-25 CS CS853018A patent/CS263952B1/cs not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-04-21 US US06/854,087 patent/US4724233A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-21 IL IL78553A patent/IL78553A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 AU AU56468/86A patent/AU586860B2/en not_active Ceased
- 1986-04-22 DK DK184186A patent/DK167342B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-24 CA CA000507510A patent/CA1272956A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-24 GR GR861089A patent/GR861089B/el unknown
- 1986-04-24 EG EG241/86A patent/EG18436A/xx active
- 1986-04-24 PT PT82457A patent/PT82457B/pt unknown
- 1986-04-24 NZ NZ215939A patent/NZ215939A/xx unknown
- 1986-04-24 PH PH33699A patent/PH23112A/en unknown
- 1986-04-25 DE DE8686105776T patent/DE3684363D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-25 EP EP86105776A patent/EP0205826B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-25 AT AT86105776T patent/ATE73663T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-25 ZA ZA863133A patent/ZA863133B/xx unknown
- 1986-04-25 JP JP61097811A patent/JPH0692307B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-12-19 HK HK217296A patent/HK217296A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA863133B (en) | 1987-02-25 |
| PH23112A (en) | 1989-04-19 |
| AU586860B2 (en) | 1989-07-27 |
| ATE73663T1 (de) | 1992-04-15 |
| EP0205826B1 (en) | 1992-03-18 |
| IL78553A (en) | 1989-09-28 |
| EP0205826A2 (en) | 1986-12-30 |
| EG18436A (en) | 1993-02-28 |
| HK217296A (en) | 1996-12-27 |
| DK184186A (da) | 1986-10-26 |
| CA1272956A (en) | 1990-08-21 |
| DE3684363D1 (de) | 1992-04-23 |
| NZ215939A (en) | 1988-09-29 |
| AU5646886A (en) | 1986-10-30 |
| PT82457B (pt) | 1988-03-03 |
| JPH0692307B2 (ja) | 1994-11-16 |
| IL78553A0 (en) | 1986-08-31 |
| JPS61275218A (ja) | 1986-12-05 |
| US4724233A (en) | 1988-02-09 |
| DK184186D0 (da) | 1986-04-22 |
| GR861089B (en) | 1986-08-26 |
| EP0205826A3 (en) | 1989-05-10 |
| CS263952B1 (en) | 1989-05-12 |
| PT82457A (en) | 1986-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4724233A (en) | Therapeutical application of phosphonylmethoxyalkyl adenines | |
| US6057305A (en) | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs | |
| CA2479846C (en) | Phosphonomethoxymethylpurine/pyrimidine derivatives | |
| DK170646B1 (da) | N-fosfonylmetoxyalkylderivater af pyrimidinbaser og purinbaser, fremgangsmåder til fremstilling heraf, samt lægemiddelpræparat med antiviral virkning indeholdende et sådant derivat | |
| KR101840479B1 (ko) | 바이러스 감염 치료를 위한 ２＇―플루오로―６＇―메틸렌 카보사이클릭 뉴클레오사이드 및 방법 | |
| JP2866688B2 (ja) | プリン誘導体を含有する抗ウィルス剤 | |
| DK148279B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-substituerede guaninderivater eller fysiologisk acceptable salte eller optiske isomerer deraf | |
| HUT59152A (en) | Process for producing cyclic analogs of nucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| JPH0680061B2 (ja) | 新規なプリン誘導体 | |
| NO335725B1 (no) | Anvendelse av 6-[2-(fosfonometoksy)alkoksy]pyrimidinderivater til fremstilling av et forløperlegemiddel med antiviral aktivitet, og et preparat derav. | |
| EP0138656B1 (en) | Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides, their preparation and their application in anti-viral compositions | |
| Qiu et al. | Synthesis and antiviral activity of phosphoralaninate derivatives of methylenecyclopropane analogues of nucleosides | |
| GB2122198A (en) | Antiviral guanine derivatives | |
| US20110287111A1 (en) | Substituted 6-(2-aminobenzylamino)purine derivatives, their use as medicaments and preparations containing these compounds | |
| Valiaeva et al. | Synthesis and antiviral evaluation of 9-(S)-[3-alkoxy-2-(phosphonomethoxy) propyl] nucleoside alkoxyalkyl esters: inhibitors of hepatitis C virus and HIV-1 replication | |
| AU644414B2 (en) | Substituted purines, processes for their preparation and their use as antiviral agents | |
| Hocková et al. | Acyclic nucleoside phosphonates with a branched 2-(2-phosphonoethoxy) ethyl chain: Efficient synthesis and antiviral activity | |
| NO880606L (no) | Nukleotidanaloger og fremgangsmaate for deres fremstilling. | |
| EP3145939A1 (en) | Phosphonate nucleosides useful in the treatment of viral diseases | |
| CA1112571A (en) | Therapeutic application of (s)- and (rs)-9-(2,3- dihydroxypropyl) adenine | |
| AU646594B2 (en) | Nucleoside analogs | |
| CS248005B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-hydroxyethoxymethylguaninu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |