DK167574B1 - Fremgangsmaade til fremstilling af en 16,17-acetalsubstitueret androstan-17beta-(2-oxoethylenoxy)-forbindelse - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af en 16,17-acetalsubstitueret androstan-17beta-(2-oxoethylenoxy)-forbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK167574B1 DK167574B1 DK059693A DK59693A DK167574B1 DK 167574 B1 DK167574 B1 DK 167574B1 DK 059693 A DK059693 A DK 059693A DK 59693 A DK59693 A DK 59693A DK 167574 B1 DK167574 B1 DK 167574B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- sub
- hydrogen
- straight
- compounds
- hydroxy
- Prior art date
Links
- -1 2-OXOETHYLENOXY Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 4
- UPMXNNIRAGDFEH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=C(Br)C=C(C#N)C=C1Br UPMXNNIRAGDFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 18
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 8
- HFJRKMMYBMWEAD-UHFFFAOYSA-N dodecanal Chemical compound CCCCCCCCCCCC=O HFJRKMMYBMWEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FXHGMKSSBGDXIY-UHFFFAOYSA-N heptanal Chemical compound CCCCCCC=O FXHGMKSSBGDXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N hexanal Chemical compound CCCCCC=O JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N nonanal Chemical compound CCCCCCCCC=O GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N octanal Chemical compound CCCCCCCC=O NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LXXUILPIPOSIBO-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropan-2-yl hydrogen carbonate Chemical compound BrCC(C)OC(O)=O LXXUILPIPOSIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYGQBDHUGHBGMD-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanal Chemical compound CCC(C)C=O BYGQBDHUGHBGMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001893 (2R)-2-methylbutanal Substances 0.000 description 1
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl acetate Chemical compound CC(Cl)OC(C)=O CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004806 1-methylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJYFQFAYRQWDM-UHFFFAOYSA-N 3-bromobutan-2-yl hydrogen carbonate Chemical compound CC(Br)C(C)OC(O)=O PAJYFQFAYRQWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122601 Esterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N OOOOOOO Chemical compound OOOOOOO JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWOLLWQJKQOEOL-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOO JWOLLWQJKQOEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTYZCUMXOXNVSI-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOOOOOO RTYZCUMXOXNVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001441 androstanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N heptane - octane Natural products CCCCCCCCCCCCCCC YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000008308 lipophilic cream Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- PNYYBUOBTVHFDN-UHFFFAOYSA-N sodium bismuthate Chemical compound [Na+].[O-][Bi](=O)=O PNYYBUOBTVHFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[Na+] JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003420 transacetalization reaction Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Threshing Machine Elements (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 16,17-acetalsubstituerede androstan-17j8-(2-oxo-ethy 1enoxy)-forbi ndel ser.
5 Disse forbindelser kan benyttes som udgangsmateriale ved fremstilling af hidtil ukendte 16,17-acetalsubstituerede androstan-170-carboxylsyrer.
Det er kendt, at visse glucocorticosteroider (GCS) kan bruges til 10 lokal behandling af betændelsessygdomme, allergiske eller immunologiske tilstande i åndedrætsvejene (fx astma og rhinitis), på huden (eksemer, psoriasis) eller i tarmen (ulcerativ koli ti s, Morbus Crohn). Med en sådan lokal glucocorticoidterapi opnås der kliniske fordele i forhold til en generel behandling (fx med glucocorticoid-I5 tabletter), især med hensyn til nedsættelse af uønskede glucocorti-coid-virkninger uden for det sygdomsangrebne område. For at opnå sådanne kliniske fordele, fx ved alvorlig sygdom i åndedrætsvejene, må GCS have en hensigtsmæssig farmakologisk profil. De skal have høj naturlig glucocorticoid-aktivitet på påføringsstedet, men også en 20 hurtig inaktivering ved fx hydrolyse i målorganet eller efter optagelse i det almindelige kredsløb.
Eftersom binding af GCS til glucocorticoid-receptorer er en forudsætning for, at deres anti inflammatoriske og allergiske virkninger 25 kan indtræde, kan evnen af steroider til at binde sig til disse receptorer bruges som en tilstrækkelig metode til bestemmelse af den biologiske aktivitet af GCS. Der er blevet påvist en direkte korrelation mellem affiniteten af GCS til receptorer og deres antiinflammatoriske virkninger ved anvendelse af øre-ødemprøven hos rotter 30 (Correlation between chemical structure, receptor binding, and biological activity of some novel, highly active, 16a,17a-acetalsubstituted glucocorticoids; E. Dahlberg, A. Thaién, R. Brattsand, J-Å Gustafsson, U. Johansson, K. Roempke og T. Saaetok, Mol. Pharmacol.
25, (1984), 70).
35
Den foreliggende opfindelse er baseret på den iagttagelse, at androstan-17^-(2-oxoethylenoxy)-forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan omdannes til de tilsvarende androstan-17/3-carboxyl syrer, som igen kan omdannes til de 2 tilsvarende 3-oxoandrosta-4-en- eller -l,4-dien-17^-carboxylsyre-estere med høj bindingsaffinitet til glucocorticosteroidreceptorer. Sidstnævnte forbindelser kan bruges til behandling og bekæmpelse af betændelsestilstande, og har den almene formel: 5 OR3
Hcy^f^-VCRiR2
CH3 _I
i
1 2 X
15 i. hvilken formel 1,2-bindingen er en enkelt- eller en dobbeltbinding, X* betegner hydrogen, fluor, chlor eller brom, 20 2 X betegner hydrogen, fluor, chlor eller brom, R* betegner hydrogen eller en lige eller forgrenet carbonhydrid- kæde med 1-4 carbonatomer, 25 2 R er hydrogen eller en lige eller forgrenet carbonhydridkæde med 1-10 carbonatomer, 3 R betegner . - O , g 30 CRVoCr® eller CR4R50CYR6 Y betegner 0 eller S, 4 R betegner et hydrogenatom eller en lige eller forgrenet 35 carbonhydridkæde med 1-10 carbonatomer eller en phenyl gruppe, 5 R betegner hydrogen eller methyl, og g R betegner hydrogen, en lige eller forgrenet, mættet eller 3 umættet carbonhydridkæde med 1-10 carbonatomer, en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer substitueret med mindst ét halogenatom, en pyrryl-, pyridyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, furyl-, pyranyl-, benzofuranyl-, indolyl- eller thienylgruppe, gruppen 5 '(^VS^n = °> 1 eller 2; n = 2, 3, 4, 5 eller 6) eller en phenyl- eller benzylgruppe, som er usubstitueret eller substitueret med én eller flere substituenter udvalgt blandt alkyl, nitro, carboxy, alkoxy, halogen, cyan, carbalkoxy og trifluormethyl, 10 1 2 idet dog R og R ikke begge betegner hydrogen.
De enkelte stereoisomerkomponenter, der er til stede i en blanding af et steroid med den foran viste almene formel I, kan belyses på 15 følgende måde: OR3 C = O 2 H0
ChJ I * 20 -
Π; epimer S
'2 25 OR3 C = O 1
ChL , R1 H0_ 31---CKC^ chJ J_ 30 x1
III; epimer R
• 2
X
35
De enkelte stereoisomere komponenter, som er til stede i en blanding af steroid-17/?-carboxylsyreestere med formlerne - 4 Q . K p f.
Stfcocrrocr IV eller 5 9 4 5 δ 6 stcocRVocYir v hvor St er steroiddelen, kan belyses på følgende måde: r4 1^4 10 8 I g 6 8 8 6
StCOCOCRb StCOCOCR0 ‘5 I5 R5 Ra
VI VII
og 15 44 R** 9 I fl 6 9 ·: 9 6
StCOCOCYR0 StCOCOCYR0 i5 l5
Rb Ra
Vin IX
20 I diastereoisomerer som II, III, VI, VII, VIII og IX afviger konfigurationen kun ved ét ud af flere asymmetriske carbonatomer. Sådanne diastereoisomerer betegnes epimerer.
25
Al kyl i de foranstående definitioner er lige eller forgrenede carbonhydridkæder med 1-5 carbonatomer, fortrinsvis 1-4 carbonatomer.
gø Alkoxy i de foranstående definitioner er en gruppe -O-alkyl, hvor al kyldel en har den ovenfor angivne definition.
Halogen i de foranstående definitioner er fortrinsvis et chlor-, brom- eller fluoratom.
Carbalkoxy i foranstående definitionen er en gruppe -COO-alkyl, hvor al kyldel en har den ovenfor givne definition.
Særlige forbindelser med ovenstående formel I er: 5 DK 167574 Bl 17-Ethoxycarbonyloxyethyl-6a,9a-difluor-110-hydroxy-16a,17a-[(1-me-thylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-l,4-dien-3-on-170-carboxylat, den epimere blanding A + B samt epimer B.
5 17-1sopropoxycarbonyloxyethyl -9α- f1 uor-110- hydroxy-16α,17α-[(1-me- thylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-l,4-dien-3-on-170-carboxylat og epimer B.
17 -Propoxycarbonyloxyethyl-6a,9a-dif1uor-110-hydroxy-16a,17a-[(1-me-10 thyl ethyl iden)-bi s-(oxy)]-androsta-1,4-di en-3-on-170-carboxylat og epimer B.
1'-Isopropoxycarbonyloxyethyl-6a,9a-difluor-110-hydroxy-16a,17a-[(1-methylethyl iden)-bi s-(oxy)]-androsta-1,4-di en-3-on-170-carboxylat, 15 de epimere blandinger A + B og epimer B.
17 -Acetoxyethyl - (20R) -9a-fl uor-11/1-hydroxy- 16α, 17α-propyl methyl endi -oxyandrosta-l,4-dien-3-on-170-carboxylat og epimer B.
20 17-Ethoxycarbonyloxyethyl-(22R)-9a-fluor-110-hydroxy-16a,17a-propyl- methylendioxyandrosta-l,4-dien-3-on-170-carboxylat og epimer B.
17 -1 sopropoxycarbonyl oxyethyl - (20R) -9a-fl uor-11/3-hydroxy- 16a, 17a-propylmethylendioxyandrosta-l,4-dien-3-on-170-carboxyl at og epimer 25 B.
17-Ethoxycarbonyloxyethyl-(20R)-6a,9a-di fluor-110-hydroxy-16a,17a-propylmethylendioxyandrosta-l,4-dien-3-on-170-carboxylat, den epimere blanding A + B og epimer B.
30
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har en af formlerne X, XI og XII: 35 6 CH--0R7 I 2 c=o H0 - (£> CHr2 ’
5 1 I X
° 10 x2 CH,-0R7 I 2 C=0 n 2' i5 N'i r "'h
1 J_I
XI
t 20 X2 CH.-OR 7 I 2 c=o CH?L λ 25 *2 30 hvor den fuldt optrukne plus brudte linie mellem C-l og C-2 repræ- senterer en enkeltbinding eller dobbeltbinding, X , X og R har de foran angivne betydninger, og er et hydrogenatom eller en 35 acylgruppe med 1-10 carbonatomer i en lige eller forgrenet kæde.
Forbindelserne kan ved oxidation omdannes til den tilsvarende 17-/J-carboxylsyre.
7 DK 167574 Bl 17/3-Carboxyl syrerne forestres derefter til dannelse af forbindelser, 12 12
der er karakteriseret ved formlerne I-IX, hvor- , X , X , R , R
3 og R har de foran angivne betydninger.
5 Omdannelsen af en forbindelse med en af formlerne X, XI og XII til de tilsvarende 17-carboxylsyrer udføres i et passende oxygeneret carbonhydrid-opløsningsmiddel såsom en lavtkogende alkanol. Methanol og ethanol foretrækkes, navnlig førstnævnte. Reaktionsmediet gøres svagt alkalisk ved tilsætning af en passende svag uorganisk base 10 såsom et alkalimetalcarbonat, fx natrium-, lithium- eller kaliumcarbonat. Sidstnævnte foretrækkes. Omdannelse af en forbindelse med formlen X, XI eller XII til en 17jS-carboxylsyre, som 3 svarer til formlen I, II eller III (men hvor R = H) finder sted ved stuetemperatur, dvs. 20-25eC.
15 Nærværelse af oxygen er nødvendig for reaktionen. Oxygen kan tilføres ved indbobling af en strøm af luft eller oxygen i reaktionsblandingen.
20 Den oxidative nedbrydning af 17j8-sidekæden i forbindelser med formlen X, XI og XII til de tilsvarende 170-carboxylsyrer kan også udføres med periodsyre, natriumhypobromat eller natriumbismutat. Reaktionen udføres i en blanding af vand og et passende oxygeneret carbonhydridopløsningsmiddel såsom en lavtkogende ether. Dioxan og 25 tetrahydrofuran foretrækkes, navnlig førstnævnte.
Moder-17j8-carboxylsyrerne, som svarer til formlen I, II og III (men hvor R = H) kan forestres på kendt måde til tilvejebringelse af 170-carboxylatestere. Fx kan 17/1-carboxylsyren omsættes med en 3® passende alkohol og et carbodiimid, fx dicyclohexylcarbodiimid, i et passende opløsningsmiddel såsom diethyl ether, tetrahydrofuran, methylenchlorid eller pyridin og fordelagtigt ved en temperatur på 25-100®C. Man kan også omsætte et salt af 170-carboxylsyren med et alkalimetal, fx lithium, natrium eller kalium, et salt af en kva-35 ternær ammoniumforbindelse såsom et salt af tri ethyl- eller tri butyl amin, eller tetrabutylammonium, med et passende al kyl eringsmiri-del, fx et acyloxyalkylhalogenid eller halogenalkyl-alkylcarbonat, fortrinsvis i et polært opløsningsmiddel såsom acetone, methylethyl-keton eller dimethyl formamid, dimethyl sul foxid, methylenchlorid 8 eller chloroform og hensigtsmæssigt ved en temperatur i området 25-100'C. Reaktionen kan også udføres i nærværelse af en kronether.
De dannede rå steroidesterderivater renses efter isolering ved 5 kromatografering på et passende materiale, fx tværbundne dextran-geler af Sephadex® LH-type med passende opløsningsmidler som elueringsmidler, fx halogenerede carbonhydrider, ethere og estere, såsom ethylacetat, eller acetonitril. De enkelte epimerer, som dannes ved acetal iseringen af 16a,17a-hydroxygrupperne eller ved forestringen af 170-carboxylsyrerne, har praktisk talt identiske opløselighedsegenskaber. Det har følgelig vist sig umuligt at adskille og isolere dem fra epimerblandingen ved konventionelle metoder til resolvering af stereoisomerer, fx fraktioneret krystallisation. For at vinde de enkelte epimerer hver for sig underkastes stereoisomerblåndingerne med formlerne I, IV og V søjlekromatografering, hvorved epimererne II, III, VI, VII, VIII og IX adskilles på grundlag af deres forskellige mobiliteter på den stationære fase. Kromatograferingen kan fx udføres på tværbundne dextrangeler af typen Sephadex® LH, fx Sephadex® LH-20, i kombi-2® nation med et passende organisk opløsningsmiddel som eluerings-middel. Sephadex® LH-20, fremstillet af Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige, er en perleformet hydroxypropyleret dextrangel, hvor dextrankæderne er tværbundne til frembringelse af et tredimen-sionelt polysaccharid-netværk. Som elueringsmiddel har man med held 25 anvendt halogenerede carbonhydrider, fx chloroform eller en blanding af heptan, chloroform og ethanol i mængdeforholdet 0-50:50-100:10-1, fortrinsvis en 20:20:1 blanding.
Forbindelserne med formlerne X, XI og XII kan fremstilles ved ΟΠ omsætning af forbindelser med formlen CH-OR7 i *- C=0
HO . ---0H
x γ- OH
35 XIII
Γ fx1 o 1 2 9
Ulv 1b/t>/4 bl hvor den fuldt optrukne plus brudte linie mellem C-l og C-2 repræ- 12 7 senterer en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, og X og X og R har de foran angivne betydninger, med et aldehyd med formlen
5 H
/
0=C
V
10 hvor R har den foran angivne betydning.
Aldehydet er fortrinsvis acetal aldehyd, propanal, butanal, isobuta-nal, pentanal, 3-methylbutanal, 2,2-dimethylpropanal, hexanal, heptanal, octanal, nonanal og dodecanal. Reaktionen udføres ved, at 15 man sætter steroidet til en opløsning af aldehydet sammen med en sur katalysator, fx perchlorsyre, p-toluensulfonsyre eller saltsyre i ether, fortrinsvis dioxan eller en halogeneret kulbrinte, fortrinsvis methylenchlorid eller chloroform.
20 Forbindelserne X, XI og XII kan også fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved trans-acetalisering af de tilsvarende 16a,17a-acetonider: CH-OR7 t ^ c=o
25 HO ---0^ ^CH
Ύ' N--O"' ^ J
30 ° i
X
hvor den fuldt optrukne og brudte linie mellem C-l og C-2 repræsen- 12 7 terer en enkeltbinding eller dobbeltbinding, og X , C og R har de foran angivne betydninger, med et aldehyd med formlen 35
H
/
0=C
R^
Lsiv ιυ/u/T u i 2' 10 hvor R har den foran angivne betydning.
Aldehydet er fortrinsvis acetal aldehyd, propanal, butanal, isobuta- nal, pentanal, 3-methylbutanal, 2,2-dimethyl propanal, hexanal, 5 heptanal, octanal, nonanal og dodecanal. Reaktionen udføres ved tilsætning af steroidet til en opløsning af aldehydet sammen med en stærk uorganisk syre som katalysator, fortrinsvis perchlorsyre eller saltsyre, i en ether, fortrinsvis dioxan eller tetrahydrofuran, en halogeneret carbonhydrid, fortrinsvis methyl enchlorid eller chloroform, et aromatisk carbonhydrid, fortrinsvis toluen, et alicyclisk carbonhydrid, fortrinsvis cyclohexan eller et aliphatisk carbonhydrid, fortrinsvis heptan eller isooctan, under de sidstnævnte betingelser med eliminering af kromatografitrinnet til fremstilling af epimererne III og XII.
15
Fremstillingen af de 16,17-acetalsubstituerede androstan-17-/5-(2- oxo-ethylenoxy)-forbindelser ifølge krav 1 og deres anvendelse til fremstilling af hidtil ukendte 16,17-acetyl substituerede androstan- 170-carboxylsyreestere, via 16,17-acetylsubstituerede androstan-
20 17/J-carboxyl syrer skal belyses nærmere ved de følgende eksempler. I
2 -1 eksemplerne bruges der en strømningshastighed på 2,5 ml/cm .h ved de præparative kromatografiske gennemløb. Molekylvægtene er i alle eksemplerne bestemt ved elektrontryk-massespektrometri på smeltepunkterne på et Leitz Wetzlar varmtrinsmikroskop. Alle HPLC-analyser pc (HPLC = højeffektiv væskekromatografering) udførtes på en Waters /iBondapak Cjg-kolonne (300 x 3,9 mm indvendig diameter) med en strømningshastighed på 1,0 ml/minut og med ethanol/vand i forhold mellem 50:50 og 60:40 som mobil fase, medmindre andet er angivet.
Eksempel 1
Fremstilling af (22RSI-. (22R1- oa (22Sl-llg.l6ft.l7ft.21-tetrahvdro-nreana-1.4-di en-3.20-di on-16a. 17or-acetal er I22RS1-. I22R1- oa f22Sl-16o;.17Q;-butvlidendioxv-6tt.9ft-difluor-llfl.21-dihvdroxvDreana-l.4-dien-3.20-dion iL Til en suspension af 1,0 g 6d!,9a-difluor-llj8,16ft,17o!,21-tetrahy-droxypregna-l,4-dien-3,20-dion i 500 ml methylenchlorid sattes der 0,32 ml frisk destilleret n-butanal og 2 ml 72%s perchlorsyre.
11
Reaktionsblandingen henstod i 24 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen vaskedes med 10%s vandig kaliumcarbonatopløsning og vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes. Remanensen opløstes i ethyl acetat og udfældedes med petroleumsether, hvorved der 5 vandtes 883 mg (22RS)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-difluor-llj3,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion. HPLC-analyse viste 99¾ renhed og forholdet 16:84 mellem 22S- og 22R-epimeren. Molekylvægt 466 (beregnet 466,5).
(22RS)-Epimerblandingen kromatograferedes på en Sephadex® LH-20 kolonne (76 x 6,3 cm) under anvendelse af heptan/chloroform/ethanol 20:20:1 mobil fase. Fraktionerne 12315-13425 ml (A) og 13740-15690 (B) opsamledes og Inddampedes, og remanensen opløstes i methylen-chlorid og udfældedes med petroleumsether: Fraktion A gav 62 mg 15 (22S)- og fraktion B 687 mg (22R)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-di- f1uor-11/},21-dihydroxypregna-1,4-di en-3,20-di on. (22S)-epimeren havde molekylvægt 466 (beregnet 466,5) og smp. 196-200eC. (22R)-epimeren havde molekylvægt 466 (beregnet 466,5) og smp. 169-172eC.
20 EL Til en opløsning af 1,0 g 6or,9a-difluor-110,21-dihydroxy-16a,17a-[(l-methylethyliden)-bis-(oxy)]-pregna-l,4-dien-3,20-dion i 500 ml methylenchlorid sattes der 0,30 ml frisk destilleret n-butanal og 2 ml 72%s perchlorsyre. Reaktionsblandingen henstod i 24 timer ved 33eC under omrøring, ekstraheredes med vandigt kaliumcarbonat og
OC
vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes. Remanensen opløstes i methylenchlorid og udfældedes med petroleumsether, hvorved der vandtes 848 mg (22RS)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-di-fluor-ll/l,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion. HPLC-analyse viste 93% renhed og forholdet 12/88 mellem 22S- og 22R-epimeren.
30 B'. Til en suspension af 4,0 g 6a,9a-difluor-ll/L21-dihydroxy-16a, 17a[(l-methylethyl iden)-bis-(oxy)]-pregna-l,4-dien-3,20-dion i 100 ml heptan sattes der 1,2 ml frisk destilleret n-butanal og 3,8 ml 72%s perchlorsyre. Reaktionsblandingen henstod i 5 timer ved or 3 stuetemperatur under kraftig omrøring, ekstraheredes med vandigt kaliumcarbonat og vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes til frembringelse af 4,0 g (22RS)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-di-fluor-llj5,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion. HPLC-analyse viste 98,5% renhed og forholdet 3/97 mellem 22S- og 22R-epimeren. Efter to
Ul\ U I
12 omkrystallisationer fra chioroform/petroleumsether vandtes der 3,1 g 22R-epimer, som kun indeholdt 1,1% af 22S-epimeren og 1,3% af andre urenheder.
5 L. På tilsvarende måde ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksemplet og ved at udskifte 6a,9a-difluor-ll/J,16a,17a,-21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion med ll/J,16a,17a,21-tetrahy-droxypregna-l,4-dien-3,20-dion, 9a-fluor- og 6a-fluor-110,16a,17a,- 21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion eller de tilsvarende 10 16a,17a-acetonider fremstilles der ikke-fluorerede og monof1uorerede (22RS)-, (22R)- og (22S)-ll/l,16a,17a,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16a,17a-acetaler fra acetaldehyd, propanal, butanal, isobutanal, pentanal, 3-methylbutanal, 2,2-dimethylpropanal, hexanal, heptanal, octanal, nonanal og dodecanal.
15
Eksempel 2 /L 250 mg (0,6 mmol) Prednaquinolon-16a,17a-acetonid opløstes i 75 ml CHgCl. Der tilsattes 130 mg (1,8 mmol) n-butanal og 0,025 ml 70%s 20 perchlorsyre. Opløsningen omrørtes ved 33eC i 15 timer. Den gule opløsning vaskedes med 2 x 10 ml 10%s K2C03 og 4 x 10 ml H20, tørredes og inddampedes. Udbytte 257 mg (97,7%). HPLC viste 91,1% renhed. Uomsat acetonid udgør 7,4% af urenhederne. Epimerforhold 14,6/85,4.
25 JL. 0,5 g (1,1 mmol Triamquinolon-16a,17a-acetonid opløstes i 150 ml CHgClg. Der tilsattes 260 mg (3,6 mmol) n-butanal og 0,22 ml 70%s perchlorsyre. Blandingen omrørtes ved 33eC i 16 timer. CH2Cl2-opløs-ningen overførtes til en skilletragt, og reaktionskolben vaskedes 30 flere gange med henholdsvis 10 ml K2C03 og CH2C12· Opløsningen vaskedes derefter med 2 x 10 ml 10%s K2C03 og 4 x 10 ml H20, tørredes og inddampedes. Udbytte 438 mg (84,9%). HPLC viste 80,2% renhed. Epimerforholdet 19/81.
3® C*. 0,5 g (1,1 mmol) Fluoquinolon-16a,17a-acetonid opløstes i 150 ml CHgCl2. Der tilsattes 260 mg (3,6 mmol) n-butanal og 0,22 ml 70%s perchlorsyre. Blandingen omrørtes ved 33*C i 24 timer. CH2Cl2-fasen overførtes til en skilletragt. Reaktionskolben vaskedes flere gange med 15 ml henholdsvis 10%s K2C03 og CH2C12. Opløsningen vaskedes med 13 2 x 15 ml 10%s KgC03 og 4 x 15 ml H20, tørredes og inddampedes. Udbytte 513 mg (100%). HHLC viste 97,4% renhed. Epimerforholdet 8,6/91,4.
5 Eksempel 3
Fremstilling af lll-hvdroxv-16o. 17a-ΓΠ-methylethyl iden)-bis-(oxv)l-oa (20RS1-. (20R)- oo f20S)-llfl-hvdroxv-16a,17a-alkvlmethvlendioxy-androsta-1.4-dien-3-on-178-carboxvlsvrer og -4-en-3-on-178-carboxvl-10 syrer 6a.9a-Di fl uor-llfl-hvdroxv- 16α. 17α- Γ (1 -methvl ethvl iden) -bi s- (οχνΐ 1 -androsta-1.4-dien-3-on-17fl-carboxvlsvre
Ai. Til en opløsning af 1,99 g fluoquinolon-16a,17a-acetonid i 120 ml 15 methanol sattes der 40 ml 20%s vandigt kaliumcarbonat. Der bobledes en luftstrøm gennem denne opløsning i ca. 20 timer under omrøring ved stuetemperatur. Methanol et afdampedes, og der sattes 200 ml vand til remanensen. Opløsningen ekstraheredes med methylenchlorid. Den vandige fase syrnedes med tynd saltsyre. Det dannede bundfald 20 opsamledes ved filtrering og tørredes til frembringelse af 1,34 g 6a,9a-difluor-ll/)-hydroxy-16a, 17a-[(1-methylethyl iden)-bis-(oxy)]-androsta-l,4-dien-3-on-170-carboxylsyre med smp. 264-268’C og molekylvægt 438. Renheden bestemt ved HPLC var 94,0%. Den vandige fase ekstraheredes med ethyl acetat. Efter tørring afdampedes opløs-2® ningsmidlet og gav en yderligere portion på 0,26 g af syren. Renhed 93,7%.
JL 15,1 g Periodsyre i 16,5 ml vand sattes til en opløsning af 5,0 g fluoquinolon-16a,17a-acetonid i 55 ml dioxan. Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 20 timer, neutraliseredes med mættet vandigt natriumhydrogencarbonat og inddampedes. Remanensen opløstes i 200 ml methyl enchl orid og vaskedes med 8 x 100 ml 10%s vandigt kaliumcarbonat. Den vandige fase syrnedes med koncentreret saltsyre og ekstraheredes med 6 x 100 ml ethylacetat. Efter tørring afdam-
OC
3 pedes opløsningsmidlet. Remanensen opløstes i 400 ml ethyl acetat og udfældedes med petroleumsether, hvorved der vandtes 3,96 g 6a,9a-di-f1uor-11β-hydroxy-16α,17α-[(1-methyl ethyl i den)-bi s- (oxy)]-androsta- l,4-dien-3-on-17/)-carboxylsyre. Renheden bestemt ved HPLC var 99,5%.
^1¾ I V f W # T b# I
14
Ll På lignende måde og ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksemplet, men erstatte fluoquinolon-16a,17a-acetonid med 1lj8,16a,17a,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion, 6a-f1uor-ll£,16a,17a,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion henholdsvis 5 triamquinolon-16a,17a-acetonid fremstilledes ll)3-hydroxy-16a,17a- [(1-methylethyl iden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-170-carboxyl-syrer. Ved at udskifte 16a,17a-acetonidgruppen med 16a,17a-acetaler mellem 16a-hydroprednisolon, 6a-fluor-16a-hydroxyprednisolon, triamquinolon og fluoquinolon og acetaldehyd, propanal, butanal, 10 isobutanal, pentanal, 3-methylbutanal, 2,2-dimethylpropanal, hexa- nal, heptanal, octanal, nonanal og dodecanal og deres 21-estere fremstilles der (20RS)-, (20R)- og (20S)-llj8-hydroxy-16a,17a-alkyl-methylendioxyandrosta-l,4-dien- og -4-en-3-on-170-carboxyl syrer.
Eksempel 4 1'-Ethoxvcarbonvloxvethvl-6a.9a-di f1uor-1lg-hvdroxv-16a,17a-Γ(1-methyl ethvlidenl-bi s-(oxvl 1-androsta-1.4-di en-3-on-17g-carboxvlat 20 Aj. 600 mg 6a,9a-Difluor-110-hydroxy-16a,17a-[(l-methylethyliden)- bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-170-carboxylsyre og 684 mg kalium-hydrogencarbonat opløstes i 45 ml dimethyl formamid. Der tilsattes 2 ml 1-bromethyl-ethylcarbonat, og reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur natten over. Der tilsattes 200 ml vand, og blandingen 25 ekstraheredes med methylenchlorid. De forenede ekstrakter vaskedes med 5%s vandigt natriuhydrogencarbonat og vand, og remanensen rensedes ved kromatografering på en Sephadex® LH-20 kolonne (72 x 6,3 cm) under anvendelse af chloroform som mobil fase. Fraktionen 1515-2250 ml opsamledes og inddampedes og gav 480 mg Γ-ethoxycarbo-30 nyl oxyethyl -6a, 9a-di f 1 uor-11/J-hydroxy- 16a, 17a- [ (1 -methyl ethyl i den) - bi s - (oxy) ] - androsta-1,4-d i en-3-on-17^8-carboxyl at. Renheden bestemt ved HPLC var 98,1%, og opimerforholdet A/B var 48:52. Smp. 218-227eC. [a]g5 = +63,2* (c = 0,214) i CHgClg. Molekylvægten var 554.
33 480 mg r-Ethoxycarbonyloxyethyl-6a,9a-difluor-ll/?-hydroxy-16a,17a- [(l-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-l,4-dien-3-on-17/}-carboxy-1 at kromatograferedes på en Sephadex® LH-20 kolonne (76 x 6,3 cm) med heptan/chloroform/ethanol 20:20:1 som mobil fase. Fraktionen 2325-2715 ml opsamledes og inddampedes, og remanensen opløstes i 16 DK 167574 B1 methylethyl iden)-bis-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-170-carboxylsyre i 25 ml acetone sattes der 175 mg a-bromdiethylcarbonat og 45 mg vandfrit kaliumcarbonat. Blandingen opvarmedes i 6 timer under tilbagesvaling. Den afkølede reaktionsblanding udhældtes i 150 ml 5 vand og ekstraheredes med methylenchlorid. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes, hvorved der vandtes 65 mg fast Γ-ethoxycarbonyloxyethyl-6a,9a-difluor- 11/S-hy-droxy-16a,17a-[(1-methyl ethyl i den)-bi s-(oxy)]-androsta-1,4-di en-3-on-17/5-carboxylat. Renheden bestemt ved HPLC var 97,6%, og epimer-10 forholdet A/B var 49:51.
JL. 500 mg 6a,9a-Difluor-ll/3-hydroxy-16a,17a-[(l-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-l,4-dien-3-on-17/J-carboxylsyre og 577 mg tetra-butylammonium-hydrogensulfat sattes til 3 ml 1M natriumhydroxid. Der 15 tilsattes en opløsning af 435 mg 1-bromethyl-ethylcarbonat i 50 ml methylenchlorid. Blandingen til bagesvaledes under omrøring natten over. De to lag adskiltes. Det organiske lag vaskedes med 2 x 10 ml vand, tørredes og inddampedes. Råproduktet rensedes ved kromatogra-fering på en kolonne af Sephadex® LH-20 (72 x 6,3 cm) under 2° anvendelse af chloroform som mobil fase. Fraktionen 1545-1950 ml opsamledes og inddampedes, og remanensen udfældedes fra methylen-chlorid/petroleumsether, hvorved der vandtes 341 mg l'-ethoxycarbo-nyl oxyethyl -6a, 9a-di f1 uor-11/5- hydroxy- 16a, 17a- [(1 -methyl ethyl i den) -bi s-(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carboxyl at. Renheden bestemt ^ ved HPLC var 99,2%, og epimerforholdet A/B var 56:44.
L. 200 mg 6a,9a-Difluor-ll/5-hydroxy-16a,17a-[(l-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-l,4-dien-3-on-17/5-carboxylsyre og 200 mg trica-prylmethylammoniumchlorid sattes til 5 ml mættet vandigt NaHC0v Der J tilsattes en opløsning af 100 mg 1-bromethyl-ethylcarbonat i 10 ml methylenchlorid. Blandingen omrørtes ved 45eC i 20 timer, fortyndedes med 10 ml methyl enchl orid og i soleredes og rensedes på samme måde som i fremgangsmåde E, hvorved der vandtes 254 mg 1'-ethoxycarbonyloxyethyl -6a,9a-difluor-110-hydroxy-16α,17α-[(1-methyl ethyli-den)-bi s-(oxy) ]-androsta-1,4-di en-3-on-17/8-carboxylat. Renheden bestemt ved HPLC var 97,4, og epimerforholdet A/B var 60:40.
IL. 200 mg 6a,9a-Difluor-ll/5-hydroxy-16a,17a-[(l-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-l,4-dien-3-on-17/5-carboxylsyre, 135 mg 15 methylenchlorid og udfældedes med petroleumsether, hvorved der vandtes 200 mg af en forbindelse (A) med renhed 97,3% bestemt ved HPLC-analyse. Smp. 246-250*C. [a]25= +100,5* (c = 0,214 i CH2C12). Molekylvægten var 554.
5
Fraktionen 4140-5100 gav 250 mg af en forbindelse (B) med renhed 99,0%. Smp. 250-255*C. [a]p5= +28,5* (c = 0,246 i CH2C12). Molekylvægten var 554. Metinsignalet fra estergruppen blev skiftet ved 0,13 ppm nede i feltet i ^-NMR-spektret for B i sammenligning med A, 10 mens resten af spektrene er næsten identiske. Elektrontryk-masse-spektrene af A og B er identiske bortset fra massetoppenes intensiteter. De spektroskop!ske forskelle og ligheder viser, at A og B er epimerer på grund af chiral-centret i estergruppen.
15 JL. 200 mg 6a,9ar-Difluor-llj3-hydroxy-16a,17a-[(l-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-l,4-dien-3-on-17/l-carboxylsyre opløstes i 25 ml dimethyl formamid. Der tilsattes 100 mg 1-chlorethyl-ethylcarbonat, 70 mg kaliumhydrogencarbonat og 18-kron-6-ether. Reaktionsblandingen omrørtes ved 80*C i 3 timer, afkøledes, ekstraheredes med methylen-chlorid efter tilsætning af 105 ml vand, tørredes og inddampedes. Det rå produkt rensedes på samme måde som i fremgangsmåde A, hvorved der vandtes 207 mg Γ-ethoxycarbonyloxyethyl-6a,9a-difluor-ll/?-hy-droxy-16a,17a-[(l-methylethyl iden)-bis-(oxy)]-androsta-l,4-dien-3-on-170-carboxylat. Renheden (HPLC) var 98,4%, og epimerforholdet A/B 25 var 54/46.
Ci 200 mg 6a,9a-DifTuor-llj3-hydroxy-16a,17a-[(l-methylethyliden)-bis-(oxy)]-androsta-l,4-dien-3-on-17^-carboxylsyre og 140 mg 1,5-di-azabicyclo[5.4.0]-undecen-5 suspenderedes i 25 ml benzen og opvarme- on J des til tilbagesvaling. Der tilsattes en opløsning af 175 mg 1-brom-ethyl-ethylcarbonat i 5 ml benzen, og blandingen til bagesval edes i 2,5 timer. Efter afkøling tilsattes der 50 ml methylenchlorid, og opløsningen vaskedes med vand, tørredes og inddampedes. Råproduktet rensedes på samme måde som i fremgangsmåde A, hvorved der vandtes
OC
207 mg r-ethoxycarbonyloxyethyl-6a,9a-difluor-ll^-hydroxy-16a,17a-[(1-methyl ethyl i den)-bi s-(oxy)]-androsta-1,4-di en-3-on-17/J-carboxy-lat. Renheden (HPLC) var 96,4%, og epimerforholdet A/B var 44:56.
Dj, Til en opløsning af 100 mg 6a,9a-difluor-110-hydroxy-16a,17a-[(l- 17 1-bromethyl-ethylcarbonat og 275 mg triethylamin opløstes i 20 ml dimethylformamid. Blandingen omrørtes ved 80eC i 3 timer, fortyndedes med 200 ml methylenchlorid, vaskedes med vand, tørredes og inddampedes. Det rå produkt rensedes på samme måde som i 5 fremgangsmåde A, hvorved der vandtes 69 mg l'-ethoxycarbonyloxyeth-. yl -6a, 9a-d i f 1 uor-11/Miydroxy- 16a, 17a- [(1 -methyl ethyl i den)-bi s-(oxy)]-androsta-l,4-dien-3-on-170-carboxylat. Renheden bestemt ved HPLC var 97,8%, og epimerforholdet A/B var 48:52.
Eksempel 5 1'-Acetoxvethvl-6a.9a-dif 1 uor-1lfl-hvdroxv-16a.17a-Γ(1-methvl-ethvlidenl-bi s-(oxv)1-androsta-1.4-di en-3-on-17fl-carboxvlat 15 500 mg 6a,9a-Difluor-ll^-hydroxy-16a,17a-[(l-methylethyliden)-bis- (oxy)]-androsta-l,4-dien-3-on-17/?-carboxylsyre og 575 mg kaliumhy-drogencarbonat opløstes i 40 ml dimethyl formamid. Der tilsattes 1 ml 1-chlorethyl acetat, og reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 40 timer. Reaktionsblandingen udhældtes i 50 ml vand og 20 ekstraheredes med methylenchlorid. Ekstrakten vaskedes med vandigt natriumhydrogencarbonat og vand, tørredes og inddampedes. Remanensen kromatograferedes på en Sephadex® LH-20 kolonne (72 x 6,3 cm) under anvendelse af chloroform som mobil fase. Fraktionerne 1755-2025 og 2026-2325 ml opsamledes og inddampedes.
25
Det faste produkt fra fraktionen 1755-2025 ml rensedes yderligere ved kromatografering på en Sephadex® LH-20 kolonne (76 x 6,3 cm indvendig diameter) under anvendelse af en blanding af heptan/chlo-roform/ethanol 20:20:1 som mobil fase. Fraktionen 2505-2880 ml 30 opsamledes og inddampedes. Remanensen opløstes i methylenchlorid og udfældedes med petroleumsether, hvorved der vandtes 167 mg fast produkt (A). Renheden bestemt ved HPLC var 99,1% og smp. 238-259eC.
[a]p^= +94e (c = 0,192; CHgCl2). Molekylvægten var 524.
3® Det faste produkt fra ovennævnte fraktion 2026-2325 ml rensedes yderligere ved kromatofering på samme måde som beskrevet ovenfor. Fraktionen 5100-5670 ml opsamledes og inddampedes. Remanensen opløstes i methylenchlorid og udfældedes med petroleumsether, hvorved der vandtes 165 mg fast produkt (B). Renheden bestemt ved 18 HPLC var 99,4%. Smp. 261-265*C. [a]j;5= +34e (c = 0,262 i CH2C12). Molekylvægten var 524.
*H-NMR-spektrene for A og B er næsten identiske med undtagelse af 5 metinkvartetten fra estergruppen, der skiftes 0,16 ppm nede i feltet i forbindelsen B i sammenligning med A. Fragmenteringsmønstrene af A og B i elektrontryk-massespektra er identiske bortset fra massetoppenes intensiteter. De spektriskopiske egenskaber for A og B viser, at de er epimerer på grund af chiralcentret i estergruppen.
10
Eksempel 6-88
De i tabellerne 1-3 i det følgende angivne forbindelser fremstilledes, isoleredes og rensedes på analog måde med, hvad der er beskre-^ vet i eksempel 4 og 5.
20 25 30 35 19 DK 167574 ΒΊ
(- I- Η (- 3 M
u>N>(-*OVoaj~J<Ji (i x • M « H*
O
►q*ijn;n2an:a:a x^ ^_ QQl-^-GSa·^· V* / S 3! «. (D S S φ (D \\ /
U>U»23-^-^33 50 ) 1 ( O 3S
5 << O O *< << ^ / \ = o 03 03 Χ·- >5_Γ ~ / \ ^ tO \ M / \ to to \_( \ i-f—o SSSSSXSX 50 \=c w /Γ-° oooonooo » -( I το-orJ» — " s b s ffi k a <λ 1 I ·υιο λ O Ou ω ω u u u \ , ;’=° rc 33 ·< I 1 ω u> Jd · i——\ V A O O Λ* w w \/ =¾.°1 </"rS g' x x er U U) 15 I—* Μ (- X> «>w>w>a> i- 3 ro +i (O (O M K> (OM 01 \ / σ* <r> ω ** to * 3 ---( o
00 (O β (O (— (O Ό \3T
> i —- — t i — — · V*» -oOQ.0» o-o- o 4? λ-s ό o ro ro roro o z. /1 2 O O O O 3 -( o t wo«o
+ a o Q ^ II T
+ + + + +M++ to a — > Λ0
UlOvJ^JikOCO-^J O ccto \f ^-<70 OOWWOMWU) Η » ϋ» V 500 00000000 to to <»
^ O O
a a u> u> uimuimviutuiui CT2
<j\oo>oo>o>mut DO
000900^^*00 rt μ D <t>
ΟΟΟΟΟΟΌΌ »O X
♦ *< H*
UlUllDUtUlUtUlUI Ht < oooou>coLnin c » OOQOOO^^loO 9 <2 α rt \ / <5 V" £—o rt \ x \w S’ /r~s WN>MMU»(OH*(- H » -/ I ;o_2—*> uiHooMumm c ro g I υ,ο "k κ>νονοΛ·ο\Μνοσ> 3r+ -? I nnef uiouioLntn(-*Ln Miro , ) 1 I I I I I I I »3 W · 1 r*., WNUirouMMH 3(+ OO *<3 IDUIMUUlUlKte iQ Μ \/ vDOcotnuioo-jvo »o \' 01 oromrotnouio 3 /? »—»-*·—*t—·»-·»-*»—·»-· 3 w / \ «-* w W *W> W «W L_* I _ '
G O
X X
03 u 20 *2 S fS K M M ro.M ^ ?r -* O U> CO ^1 <Λ 01-4» tO M~S«>COVIWW^ · w • *η*η·η·η·η·η·η*η-η-η-ηχΙ·ητ1-ηηηΊΙ χ Η* “Π'τίτΐ'η'τΐ’η-η'η-η-η-πτ,-η^-ς^-η-η χ % to
SxSiixiiSSSSSggggg » totocococococooooo ω οι ο» ο> c? w1 c? c? o? ·*“ ^^^^^x^x^xcaiicrcaixiacaco^ac » c? «* 8R88888£5>888888£ l··» XXXXXXXOOIX Il" „t,? <D (O <3» foro ^ Λ ^ x XQ (T 5 ± n nW 3,3 >· i 5 S ? t 9 5*^ <"> o dt 5 ^< *< £§ ΞΕ ΞΕ^τ^?1.31 ae dc *«— -w- cc ae co ω —* —* ^ ^ ^ M Co Co Co ΓΟ ro CO CO W w
5 5 5 o--— o o ^^-co cT
rvF .V? ,.F , T11 Μ Mroarac tv> to
ro ro CO Co CO CO
^ ^ w _ dc dc ro ro »-3
Co CO OJ
rT'rT' g· H* Η» * > ΓΤ* ®>σ)>σ?> + ©>υϊ>σ>σ}> , co> "2.
® -am Φ o rr n”tNNNNNMNNNNu-<JMM Cn 01 ΝΝωωο,^®ω!ηΝ 3 o> * ιί Ό n ^ ro ro Co co co Γ" eja <n cd α\ o» * o — -oo-ocncoo— uiSSS ® & 3 o o ssggSsssl|lålså^| ·§££, * ro cn ^ μ·
225iSS?|;S!S<!!l»«"noi<iioiOMn <D O
O o SS5SSSS|SSS22SS§ s m 'J'JvivJOlolOlWOlOOlOlOlMVIOimo, Ό 5f * *% »- < 8
OoSmSSSSSi^O'OO'O'UoS £ **
oocvoiojooewoooooo^fcjfcoooio» O
Dj
(D
{* iss»*s»S2SS8SSi5SaS ♦< » ?T??T'?‘f????V’?T‘i,??T i «+ »»goSoioiSSSgoueMéS 2*5 SS§g00’§ou’0oss°§i5S5“ 5 3- ^^^^Mrotnroroo» ro C^- Μ ej CLJ “L· 'f1 1 (n
i-· I
21 3 Μ Α ω ro μ ω ω U ω ω u ω ^ ^ — — — >—- co vi σ> νι ·> CJ r\) · gj σ ·υ *υ -g Τ3 qj* Ah Oh oh oh 55535 "n -n -n -n -n -n m x U> CO C/> CO </> Φ Φ Φ Φ Φ "g- ή -n -n -n *n -n -n x
o> o> 0> 0> 0> W
O. CL o. o. o.
CD CD Φ Φ CD
a a ft a si o o o o o o o to ® ® ® ® ® ϊ i x x i i x Λ r r r r r ω ω w w ω w w
X X X X X
>11*1 ro ro ro ro ro o o o o o
7Γ 7? 7T 7Γ O O O O O
0 o o o o o =c =c =c =c =c n: » 1 I I 3 3 CO ^ 3 3 3 13 3
Φ CD CD (D CD
O O O O O O O » ^ Λ -—v Λ OOOOOOO <Tv Μ v| CD CO S| X X X X ^ ^ -s ^ m ro vt vj ο ro ro ro ro o o o -< — - o o o o s x x :o
Vi X X Vt X ^ Λ —* CO OO OD O
CO O O O W ^ x ot ro x o> x x rcco co oo
• « ^ CO CO CO
ot co tn ro co w ^ v-»
M. · CO CO CO
co o o m o 3 3 3 o ^ ^—· n w 3 3 ^ 3 3 v— 3
Φ CD CD
3 O. CL 3 CL _ ^ CD CD _ _ tn g 0.000.0 Ό p> 3* y 3P * 03 > + P > + -i. O" o —'> o —* 109 ® 3 ro ΧΓ O O ΖΓ O Φ «_» —* -j -s —· -s 1 ^ o o o o o , “1 -*»-+> "S -*> · . K, ^ co ^ o o o o o ro ro ro —* —* —* a -K -< -S -h -< ro -É* O «) VI SJ 3 .
03303 σ> CP OD O "vi O ^ ^ T ^ \ »ii«li» · J?1
3 w w 3 t n οι ω ίο N N o O
o O \ CD CD O crt ro CO CO o ^ V> 3 3 3- T3
O CD e-T W
3 3 3 "O A> o> O O cT 3 . Λ 7 ct 3crcroj\ . . . . i , o n rr Λ .4. ak “1 /T> T T T T T X ti ·' · v
^ —1 ^ \ S * ro oo ot ro o ot ro o O
2. Λ? od co o "vj o cn
— -♦> -t> <-r ST ° o o o · e MOM
P> P> 3- 3 W w H> V> V> A> O w h.
A> CD Φ 3 —»
w · · O
cd —»ro • o _ ·· ut tn ot ot ot ui ut J *
0^3 Ot CO CO CO CD CO CD O O
** o co ot crt ot ro ro ro rtH
Kil · ^ "**·** ^ ^ roro
2 M 0\ Μ Μ Μ ο» φ Ol CQX
Μ <A · *<
O M
v> 3 < O Al
3 3 W Ol W Ol W ΟΙ W Hl cQ
O Ot CO co CO 03 CO 03 ert 3 ο σ> o> σ> ro ro ro S'* O 3 er -J O* X <* o* ^ -*> w lu φ U - . .
«Λ · A N 0> Ot en N N 2 S) CD O vi A Q V» Ut CO C φ • cn o cn tn o cn o 3rt ••••»ti Hl (ft A U) N -* 00 tO —· fy L,
Ot M -· CO O -» » i! i ouicocoooro 2 ^ o o in o Ό K- ro —· —* —* ro u* m » O 1 w *- i 22 3 tt ro μ Γω Λ s- ^ Γ m -σ -Ό / γν sv tv / \\ § § ’»•’’ϊϊΐ-ηιιι x y / n =
M irt I-· · / \ 2 O
(O cd / \ω / 3-3- ^ = = = = = = = = x fO \ ^'7-( o* o> ro \ / \ CL Q. '-( \ O <T> \ / X X , ^ ^ _ \ / ® ® it> I-(-0 _ _. ^--cxinrcacacrca» \rc £ ^ N ro ro ro ro ro \ ςο * '» «"O ro ro ro ro ro-"ro- / ' g ro ro OOr>oor>oo /«2 00 = 3:;ε = :ε533 -(1 Τλ,£,_
^^toototototototo I
o o OsO
o o 5Sgx=xxxx =0 I 1 ·
3 3 to CO CO · Λ. O O <“*—I
»5 \' _ _ ^^822292 =° Λ “ CD %J X X = ----- O CD CD CO CD C ' p- S ro fJN N 2 = = 3:3 -< = » 3 3 Τί?1^40 to CO 33 K) y y .O- _I_ 3: CO -—- —- ___ CO CO CO —- CO CO Co CO °*
ro cr> ω O
Dl U tO
CD O
3 3 3 3 O. CL \ / CD CD >>>,., -O I-V"3 · ΞΞ» CD CD CD 11 ί Vo
= V— ' CD
O O CD Π /1 CD
S “S -J T3 / 0
o o -/ 1 =---CD—DD
—· w __ _. ro_rf CO- 3 J rp P-.
Ξ 2 gtotncn^cicocnaj 3 2 . t o=o =am oætocnox»roco«o T3 I i S S ^ocncoccnSSiS 0 3f<n “ 3 3 O \/ 01 flf o o — o
Ξ I ..+ + + + + + +S«— -/ \ M
—*—» * ' OJ OJVJ Ο» VI VJ V Γν> OQ 31 ^.
W Ni O A ^ to ¢5 q 4 w tO
-ty-H O O o o O o O —* ro o ro οΓ βΓ ro cn v> v> ^ o o
(n(n<noi(noi<n^tn _ M
2ϊ ^ λ co 03 o cr 3:
© O fvj o> (Λ co-*o co ro O O
^ ^ 1 s *% |-(|_· O»O>O^J^JV4njo\OV<^(0 \ / Ό o \-/_0 • »< \ = ·“· \ to
^ \— Q
©tnviuitnoioi*tktn μ»λ γη /Γ q »Of\JO»Cft©0«S 5¾ ^ L-/ I x—o··» 2 " 3 I o ^ O " I I 0=0 450 I l v
^ M I -CO
—· —· .—· ^2? o o x> 0» S*NUNAMOM C® \ 7 σ» N ^ N N o CO * —’CO 3 rt \/ ΟΟΙΛΟΟΟ,Ο,Ο-ΟΜ,Ο o N-wiiiiiL »3 y\ — WOOIpIOO-CLMOI "i* =50 •o Λ. cn o uj © S S? S Ό ►" ^o
t" tn cn o o o cn - O
—’ — roro—* —· —< —> _* 3 ~ ~ ----~ w — 3«?
Η* I
23 oicntnuiuiviinui«« Ξ Ξ νι ,σ> υΐ-ΛωΝ-^οωω '* ζΐ “ ο -η-η-ΠΤΙ-η-η-ητίΙΙ χ / νν χχχχχχχχχχ χ / \ χ ο to / \ω / X---( X ---}-( Ν) Α “* Τ \ ο ο ο λ \ / IIXISIIXIO 30 \ / fN> rs> rc Η» \ / ^ ’—· — *— w ν L: μ μ ro \, τ* Ο Ο Ο V——
X X =c /1 S
<*ί ο> ο> /, § Ο Ο Ο Ο ο Ί· 1 i ^ x x = xxxxxox χ , 0—0 fs> <\> ro ro ro χ ^ * j 1 t'» Ν Ν Ν λΓ *** Λ <-ι
O O O O O S “ 73 O
„X X X x . - X \/ <J> 03 03 03 οι „ o ri -1 \ ϊ ΙΟΟΟΟΙΪΧΙ Ja 7333 *r — χ χ χ χ Λ M eo o οω ω ω ω „ X X ω ω IV> (ν3
^ΧΧΧΧΧΧΧΧΧ X
\ /' νΡ
JSSSSS2222 χ -S’ Λ~ S
**> ωωωωω οποο «λ /1 ο χ χ χ χ ν 3 -ί , χ—ο—χ Ο3 03 03 03 —< Π>. 1 I (Π Ο Λ» *-3 — — — — χ -ι <~>τ=ο to
Οο 03 03 03 <33 I I I ' CT
** οο ® ν-< 73 ι-* ~L °>
_ Τ3 Ο °* OJ
1=3 > Ο > ρ > ι , ι , _*. / \ 3 ' '
<Χ> XX
^ t—* to 133 — Γ\3—>ΓΟΓΟΙΝ3Ι\3—·—« cn " U-^MONOIOIUJUJ 3 Ο ΟΙΛΟΙΝΟΙΙΠ-'ΟΙΝ m • ι · ι < < t t · y 03 —* Co 03 03 cn cr> ro io
M UIU>(S0>-><0>IOM
o o
O
, + . ^ . + <3 O
X -+ + -++^+ + + + X«--· ~ —;^0030crvcnco<33 IN> OR \ / -tv OOII3UI-<OIIOM^ O' -_- \ ( r-1 ° ooooooooo -+ NON \ -r (33 cn \03
^ M- _ \-O
"2. A 8
-/ I X-O---X
(£i muiuioimuiOTUiui rr·* ro I , wo a £v£v(m(33I3>(3>4v«.00 mn ™ I Oe«5 ® »000003CONN 22. I I 1 1. ' JL. V. ^ « J JT CO ' Γ,Α·“\ ^ N9t(no)otNscno) Φ Φ n n «Ο X s J 33 <Λ
. l< \/ OV
Η* O
- <; / \ wwwmwvivitnw μ» W v u o 03000009e>NtO Dft MK> a (0 ft N ro (a> r\> —· —* —» η m w “'OiAuw-'iflucn J Cr
S OOJujQOXktnoS £ J
9 oooocncnotno 3cr * ·*····!·» tft φ W fN)MAOJrat\>fN)ww 0»a ^ A VO Ό —* (o «4 in »o *i _+ J)5 OWOfS)>JMOO>«) ^ μ.
oviooov* ;T Λ
ro ro -»· —* w —» ^ O
— — — - ^ - g3
μ I
24 s η in Λ U Μ —'OlOt»vl0\01AWM-'OU30) . tø -n'n-n-ri-n*n-n-nxx*n*n-n"nx:i:'ri*Ti x H* ιΐϊϊΐϊΐϊϊΐ·η·ηιΐϊΐιι x
M
O O O o o x i x a: x rs> ro ro ro ro xxxx^-'—xxx — xxx-— ar^irx
ro ro ro ro ro - H
00 o o r> ^ xx x xx
CO 00 CO CO CO
0000 n o o 000 o o co XXXX XXX XXX x_xx ro ro ro ro x x ro ro ro X ro ro ro x ro X ro ro x ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro 0000 000 o o ro o ro ro XXXX XXX XXX x.xx
CJ CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO
- % oooooooooorcrcrnrnrciciD ^ po icrcxczcicxacicinrc P a ωωωωωωωωωω *< << IIIIIIXIIXXXISIIIS 70 j 01 P? * cr OOOOOOOOOOOOO ’ o o o o
OOOOOOOOOOOOOOOOOO PO H
:c = — x x x x x x — — ^ x rc av o o o o n in} n (\) —ro 000 οω co n . <.
xxnoxxnoooooxxxx -c w u ω ic xcj to x X x x x ic <0 ω u ω το — O w «—CO (J(i)(4b)U vvvv ON '— (lo co w wo u v ω ω ο» ω m ro ro n o rt co m 0» > > Ό rr a>n>CD>CD>+ + 1 i » « i » co ;> *- ^ 03 03 3 o -i ^roro—*—*ro—* ro ro ί μ σ> n σ> σι co’tn (ο\οοσ)>ιο·>νΐ(ο » .ϋ. cd ro —» —»-CkfOCr>COCDCnO—· — O O Ό Cl . " *Ι»Ι|·<«ΙΙ»·»«Ι1Ι·Ι · vr —► ro ο» <λ —*<o«ooiro-<oN'J(^Jfc03-£fc I o «-»<nAO*M^<0-'MO-iAUWMNO I Λ
NO
4* + + + O Λ 4-—* + —*4-4- + —*4·—»4-4-4-4-4-+4-4- 3C* CJ O CJ O ro U> U —•UOMiOMO'OMvJNJ ro o *—·
-'ucoNTNirocvotoroocorocNCONiuiui o — Q
0 « o A « « 000««000·βφ fO fc-» ro o ro H- «* woicjcnwcncntncftwcnwawcnwtnoi rr*7
NrstQvcvvjNjuttnuuetoicnot^^ooOd z x θ3θ^4>οοΰθθΝΝθ)Α^χ»σ»σνιοιο £ w Π “
MNMNMSMMO'OCnOVONSMMM <9 O
tfl *· • < H* _ rt> < wwwwwcncnwwwwcnwwwcnww C ft
m n σ» ο» μ μ vi cn <o co σν· cn o ^ ^ o n 3tQ
CQ03AXkO)CDOororoo}^-Ck^o^o>roro Qm rt
Q
rt
H 30 C CD
ro “•-'NN g rf
ro x* tn to ^ u in ^^wnwnnuvwnj —* i L
V)CDUCnO}^COOOOUfN)^V>rOOOO A?il incncntncntntncnoocncnuiooooo ν 3 1 « i i « i · « i i i t i i i « i i X rt CJUlffiAUI^OtA^UNUNN-«·^ CO. N NO M· — Muroo'O'J’OOvsicnvicocONoo. a - n
OOcncncnOOcnOOcnoocnCDcn*^iO X
O ui w ui o rå 71 cnrororororororoNfo— αλλ-»-*-- — s w 25 D Μ
00 CO 00 00 Co 03 - C» n 0} SI V M M ·< JV
ΟΟΜΛΟΙΑΜΝ^ΟΙΟΟΜΟι · Co • yi ω rv> ·-* “Ο *Ό “O XJ *0 “Τ|·τ|-π·τ|-τ|-π-η-π-τ|-η-η-η-η v> 0>· 0>* 0>* ft>* o>
ID ID ID (D ID
3 3 3 3 3 _ ^η-η-η-η-η-η-η-Πίχχ! x W V> W w W fo
CD CD CD (D ID
Ό Ό X> XI T> 3-3-3-3-3- - —· D> Ο» &> fU &> 00 00 r> 0 r> ο η χ χ ___ id cd id id m I i i i i 3; x ro ro x x 0 0 20 X X X X X XX t-» Φ ® ® ® ® roro cj o> Ο O ----- i— r~ i— r- r~ · ·χχ ω ω X 31 X X X Ο Ο» t » » » * ro ro ro ro ro _ 00000 00000H0 2 2 -ir~ *i' t— TT* x" **· 5C 3 2C 3Z 3· 3» 3m Ο O 1i mim 53 o ? O O O 2-2^2^2-2-2^2^ I I to 2 2 2 2 2 o o o o o o r> o u> = = = = = i i i i i i i = = =» = = cj ω ω ω cj co o
ID CD ID ID ID
03 03 vi C3 si ooooooooonnnn m — o ro vj σ> acacxscacicacrcicxxxx ^nxxcnx «ο>ωωωωωωωωωω co *· x m o> x σ» ro w ω μ ω o* o o cn o o-S-H-ow 2 = = = = = = = = = = 3^ » 3 3 co cn '— 3 3 3
3 o. o. g α 2222°°°oooooo » HJ
ID <D OOOOOOOOOOOOrj ^ Ql Q.OOQ.3- x=cxxx=cxxxxxx2 vf* rr 3" 3* id fo *7** ^ ^ ro ro ro ro ro ro ro ro ro ·<. m
o —· —* 3Γ -O QOOOOOOO <3 0 0 0 0 =o iL
3- o o id rr xxxxxacacacxicS^S ?L M
—· -s -s *σ ©> co co cj to co co a> co co co co co o> ^ O O O c+* 3 ·*—* — -— co -S -♦>-+> oj N. ro ro ro 0 0 0 3 0 _ -t> -J -S \ 3- _ 0 3 3 0 —· 2
-s rr o m O
3ΙΛΙΛ—·-? 3*5» -LJ H
o o o ° 1 tD>ia>3-CD>o>D)> H. ft «·> 3 3 -s -t> Oco 3 w §33°° 5 “ 0 0 0 3 3 or CT -* \ — O -*·—*- 3 ID . ro’ -*· ID 3" , WNO-jniOoNOVIOMO 2 —* -t> -b rt p Λ Λ Λ · J · 1 1 1 · · · Ό P P 7 3 tocoro—»MlDiOMWOJUN ·
-b w ø p O NNj-Jw-»<bOO-Jf\jsjro O
ft> ID ID 3 —» ° Π 0 · · o w id —· ro • o — OF» + + + + w+ + + +i++ X^N J—.
••O I C0C0<nC0O<7>r0V0C0—'—»<£> fvi o Q
ro·* ^ciMiN)tnoooiWAvi©(n c-> >
O M oooooooooooo —* ro orvJ
*· ro cn
M 0 W
O H- v> 3 o
3 O HSSi5H!ii»«»«n<noio«inoi CT S
3cr SSSSSSSSSo'oio'·" (0 o O-·- i| Η 5ϋ ~J <y»<no»o»e»oso*ovo»ViV(V,V, tSSS· “* ? · ·< -t, W ^ H· Ο» (B rt> < . Η5?®ρ<Λσ\^σνσ»ο»€ηοο% 3*9.
ΝΝΝΝΟΟΟΟΒλλαΪ, Cl it
CD
ft ω to n cj ι-c 50 !ί!2πί·ίωΜν,ωω«'ω«ιω c to SJiSS'*k'0N0'o<,'®*w 3rt <2 2 O—'oocnocncnoo 2, n ΛωΝυωωΛωωο>ήο>* β 3 ΛΐοοιοιοΛ — ιοωιοοιοιω 3ft °S2Su,otn0’Ou,i»oo vo *-*'
o in o cn ~ O
to-·- — win—ioiuifoNNN , g — — “ ----- i 3 w
1 t- I
26
Eksempel 89
Farmaceutiske præparater 5 De følgende eksempler belyser præparater beregnet til forskellige topiske administrationsformer. Mængden af det virksomme steroid i de perkutane præparater er sædvanligvis 0,001-0,2 vægt%, fortrinsvis 0,01-0,1 vægt%.
Præparat 1. salve mikroniseret steroid 0,025 g flydende paraffin 10,0 g hvid blød paraffin indtil 100,0 g 1® Præparat 2. salve steroid 0,025 g propylenglycol 5,0 g sorbitan-sesquioleat 5,0 g flydende paraffin 10,0 g 20 hvid blød paraffin indtil 100,0 g
Præparat 3. olie-i-vand creme steroid 0,025 g cetanol 5,0 g 25 glycerylmonostearat 5,0 g flydende paraffin 10,0 g
Cetomakrogol® 1000 2,0 g citronsyre 0,1 g natriumcitrat 0,2 g 30 propylenglycol 35,0 g vand indtil 100,0 g
Præparat 4. olie-i-vand creme mikroniseret steroid 0,025 g 35 hvid blød paraffin 15,0 g flydende paraffin 5,0 g cetanol 5,0 g sorbimakrogolstearat 2,0 g sorbitanmonostearat 0,5 g 27 ΡΚ Ί67574 bl sorbinsyre 0,2 g citronsyre 0,1 g natriumcitrat 0,2 g vand indtil 100,0 g 5
Præparat 5. vand-i-olie creme steroid 0,025 g hvid blød paraffin 35,0 g flydende paraffin 5,0 g sorbitansesquioleat 5,0 g sorbinsyre 0,2 g citronsyre 0,1 g natriumcitrat 0,2 g vand indtil 100,0 g 15
Præparat 6. lotion steroid 0,25 mg isopropanol 0,5 ml carboxyvinyl polymer 3 mg
NaOH efter behov vand indtil 1,0 g
Præparat 7. suspension til injektion mikroniseret steroid 0,05-10 mg 25 natriumcarboxymethylcellul ose 7 mg
NaCl 7 mg polyoxyethylen-(20)-sorbitan- monooleat 0,5 mg phenylcarbinol 8 mg sterilt vand indtil 1,0 ml
Præparat 8. aerosol til oral og nasal inhalation mikroniseret steroid 0,1 vægt% sorbitantrioleat 0,7 vægt% 35 trichlorfluormethan 24,8 vægt% dichlortetrafluormethan 24,8 vægt% dichlordifluormethan 49,6 vægt% 28
Præparat 9. opløsning til forstøvning steroid 7,0 mg propylenglycol 5,0 g vand indtil 10,0 g 5
Præparat 10. pulver til inhalering en gelatinekapsel fyldes med en blanding af mikroniseret steroid 0,1 mg 10 1actose 20 mg
Pulveret inhaleres ved hjælp af et inhalationsapparat.
Farmakologi 15
Affiniteten til glucocorticoid-receotorer af de nve androstan-17fl-carboxvlsvreestere. som kan fremstilles ud fra de ifølge opfindelsen fremstillede androstan-178-(2-oxoethvlenoxvl-forbindel ser, via de 2Q tilsvarende androstan-17fl-carboxvlsvrer
Alle fremstillede steroider med formlen I er fysiologisk aktive forbindelser. Affiniteten af de fremstillede androstan-170-carboxyl-syreestere til glucocorticoid-receptorer er blevet anvendt som model 2g til bestemmelse af den anti-inflammatoriske styrke. Deres receptoraffiniteter er sammenlignet med budesonid ([22R,S]-16a,17a-butyli-dendioxy-110,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion), et højaktivt glucocorticoid med et gunstigt forhold mellem lokale og systemiske virkninger (Thaién og Brattsand, Arzneim.-Forsch. 29, 1687-1690 30 <1979»·
Der blev benyttet hanrotter af stammen Sprague-Dawley med en alder på 1-2 måneder under hele undersøgelsen. Thymus fjernedes og anbragtes i iskold fysiologisk saltopløsning. Vævet homogeniseredes jg i en Potter Elvehjem-homogenisator i 10 ml puffer indeholdende 20 mM Tris, pH 7,4, 10% v/r glycerol, 1 mM EDTA, 20 mM NaMoO^ og 10 mM mercaptoethanol. Homogenatet centrifugeredes i 15 minutter ved 20.000 x g. Portioner på 230 /il af den ved 20.000 x g ovenstående væske inkuberedes i ca. 24 timer ved 0eC med 100 /il phenylmethylsul-fonylfluorid (en esterase-inhibitor; slutkoncentration 0,5 mM), 20 29 ο /ti umærket konkurrent og 50 /il H-mærket dexamethason (slutkoncen- tration 3 nM). Bundet og frit steroid adskiltes ved inkubering af blandingen med 60 /il 2,5% v/r aktivt kul og 0,25% v/r dextran T70 suspension i 20 mM Tris, pH 7,4, 1 mM EDTA og 20 mM NaMoO^ i 10 5 minutter ved 0eC. Efter centrifugering ved 500 x g i 10 minutter taltes 230 /il af den ovenstående væske i 10 ml "Insta-Gel" i et
Packard-scintillationsspektrofotometer. De ovenstående væsker 3 3 inkuberedes med a) [ H]-dexamethason alene, b) [ H]-dexamethason plus et 1000 gange overskud af umærket dexamethason og c) (½]-dexamethason plus, et 0,03-300 gange "overskud" af konkurrenten. Den uspecifikke binding bestemtes, når et 1000 gange 3 overskud af umærket dexamethason sattes til [H]-dexamethason.
Den radioaktivitet, som er bundet til receptoren i nærværelse af 15 konkurrenten, divideret med den radioaktivitet, som var bundet til receptoren i fravær af konkurrent, multipliceret med 100, giver den procentuelle specifikke binding af mærket dexamethason. For hver koncentration af en konkurrent afbildes procenten af specifikt bundet radioaktivitet mod logaritmen til koncentrationen af 20 konkurrenten. Kurverne sammenlignes ved 50% specifikt bindingsniveau og sættes i relation til budesonid, der tilskrives en relativ bindingsaffinitet (RBA) på 1.
Tabel 4 25
Summarisk tabel over de relative bindingsaffiniteter (RBA) til glucocorticoid-receptorer af nogle af de undersøgte forbindelser.
on
Forbindelse ifølge
Eks. nr. RBA
Budesonid 1 ^ 4 epimer B 0,30 5 epimer B 0,17 27 0,50 38 0,04 55 0,20 30
Eks. nr. EM
64 0,05 67 0,04 5 69 0,44 84 1,03 87 0,63 10 15 20 25 30 35
Claims (2)
- 5 31 Fremgangsmåde til fremstilling af en 16,17-acetalsubstitueret androstan-17/?-(2-oxoethylenoxy)-forbindelse med formlen: CH-.-OR7 l_2 chJ R 10 - i2 eller er en stereoisomer forbindelse deraf, i hvilken formel bindingen mellem 1,2-stillingerne er en enkelt- eller en dobbeltbinding,
- 20 X1 betegner hydrogen, fluor, chlor eller brom, X betegner hydrogen, fluor, chlor eller brom, 2' R betegner en ligekædet eller forgrenet carbonhydridgruppe 25 med 1-10 carbonatomer, og R7 betegner hydrogen eller en acylgruppe afledt af en carboxylsyre med 1-10 carbonatomer i lige eller forgrenet kæde, 30 kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen: 35 32 CH-OR7 l 2 c=o Η0Ν^Φ^' '0^C^CH3 5 ^Ch3 " i2 10 omsættes med en forbindelse med formlen: H / . 0=C V 15 hvor bindingen mellem 1,2-stillingerne er en enkelt- eller en 12 2' 7 dobbeltbinding, og X , X , R og R har de ovenfor angivne betydninger, i nærværelse af en sur katalysator. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8501693 | 1985-04-04 | ||
| SE8501693A SE8501693D0 (sv) | 1985-04-04 | 1985-04-04 | Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK59693A DK59693A (da) | 1993-05-21 |
| DK59693D0 DK59693D0 (da) | 1993-05-21 |
| DK167574B1 true DK167574B1 (da) | 1993-11-22 |
Family
ID=20359775
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK138386A DK165638C (da) | 1985-04-04 | 1986-03-25 | 16,17-acetalsubstituerede androstan-17beta-carboxylsyreestere, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende samme |
| DK059392A DK167150B1 (da) | 1985-04-04 | 1992-05-05 | 16,17-acetalsubstituerede androstan-17beta-carboxylsyrer |
| DK059693A DK167574B1 (da) | 1985-04-04 | 1993-05-21 | Fremgangsmaade til fremstilling af en 16,17-acetalsubstitueret androstan-17beta-(2-oxoethylenoxy)-forbindelse |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK138386A DK165638C (da) | 1985-04-04 | 1986-03-25 | 16,17-acetalsubstituerede androstan-17beta-carboxylsyreestere, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende samme |
| DK059392A DK167150B1 (da) | 1985-04-04 | 1992-05-05 | 16,17-acetalsubstituerede androstan-17beta-carboxylsyrer |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4950659A (da) |
| EP (2) | EP0197018B1 (da) |
| JP (1) | JPH0762028B2 (da) |
| KR (1) | KR930009444B1 (da) |
| CN (1) | CN1021444C (da) |
| AT (2) | ATE107657T1 (da) |
| AU (1) | AU590545B2 (da) |
| CA (1) | CA1333597C (da) |
| CS (1) | CS266581B2 (da) |
| DD (2) | DD247681A5 (da) |
| DE (2) | DE3687239T2 (da) |
| DK (3) | DK165638C (da) |
| ES (2) | ES8800264A1 (da) |
| FI (1) | FI85378C (da) |
| GR (1) | GR860902B (da) |
| HU (2) | HU196830B (da) |
| IE (1) | IE61474B1 (da) |
| IL (1) | IL78143A0 (da) |
| JO (1) | JO1479B1 (da) |
| LT (3) | LT3811B (da) |
| LV (3) | LV10960B (da) |
| MY (1) | MY102056A (da) |
| NO (1) | NO165298C (da) |
| NZ (1) | NZ215586A (da) |
| PH (2) | PH23547A (da) |
| PL (2) | PL150052B1 (da) |
| PT (1) | PT82340B (da) |
| RU (3) | RU1795972C (da) |
| SE (1) | SE8501693D0 (da) |
| UA (2) | UA19288A (da) |
| ZA (1) | ZA861884B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8501693D0 (sv) | 1985-04-04 | 1985-04-04 | Draco Ab | Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters |
| HU203769B (en) * | 1989-03-09 | 1991-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| ES2107806T3 (es) * | 1992-12-24 | 1997-12-01 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Nuevos esteroides. |
| GB9423919D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Chemical process |
| GB0110411D0 (en) * | 2001-04-27 | 2001-06-20 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3828080A (en) * | 1972-01-20 | 1974-08-06 | Glaxo Lab Ltd | Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof |
| SE378109B (da) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
| GB1438940A (en) * | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
| GB1517278A (en) * | 1974-08-30 | 1978-07-12 | Glaxo Lab Ltd | Alkyl and haloalkyl androsta-1,4,15-triene and-4,15-diene-17beta-carboxylates |
| CH628355A5 (de) * | 1976-02-24 | 1982-02-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
| US4198336A (en) * | 1978-04-05 | 1980-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Chemical process for preparing androsta-4-ene 17α-carboxylic acids |
| ZA814440B (en) * | 1980-07-10 | 1982-10-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| SE449106B (sv) * | 1980-07-10 | 1987-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna |
| ZA817929B (en) * | 1980-12-22 | 1982-10-27 | Upjohn Co | 5alpha-and 5beta-androstane-17beta-carboxylates |
| SE8306370D0 (sv) * | 1983-11-18 | 1983-11-18 | Draco Ab | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, compositions and method for the treatment of inflammatory conditions |
| SE8403905D0 (sv) * | 1984-07-30 | 1984-07-30 | Draco Ab | Liposomes and steroid esters |
| SE8501693D0 (sv) | 1985-04-04 | 1985-04-04 | Draco Ab | Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters |
| JP2687768B2 (ja) * | 1991-07-30 | 1997-12-08 | トヨタ自動車株式会社 | エンジンの制御装置 |
-
1985
- 1985-04-04 SE SE8501693A patent/SE8501693D0/xx unknown
-
1986
- 1986-03-13 ZA ZA861884A patent/ZA861884B/xx unknown
- 1986-03-14 IL IL78143A patent/IL78143A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-03-19 AU AU54868/86A patent/AU590545B2/en not_active Expired
- 1986-03-21 DE DE8686850103T patent/DE3687239T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 EP EP86850103A patent/EP0197018B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 EP EP89116726A patent/EP0355859B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 AT AT89116726T patent/ATE107657T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-21 DE DE3689936T patent/DE3689936T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 AT AT86850103T patent/ATE83241T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-25 FI FI861275A patent/FI85378C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-03-25 US US06/843,771 patent/US4950659A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-25 NZ NZ215586A patent/NZ215586A/en unknown
- 1986-03-25 DK DK138386A patent/DK165638C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-01 JO JO19861479A patent/JO1479B1/en active
- 1986-04-02 CS CS862328A patent/CS266581B2/cs unknown
- 1986-04-03 KR KR1019860002523A patent/KR930009444B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-03 UA UA4027897A patent/UA19288A/uk unknown
- 1986-04-03 HU HU861423A patent/HU196830B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-03 CA CA000505744A patent/CA1333597C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-03 ES ES553675A patent/ES8800264A1/es not_active Expired
- 1986-04-03 JP JP61075677A patent/JPH0762028B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-03 NO NO861313A patent/NO165298C/no unknown
- 1986-04-03 IE IE87986A patent/IE61474B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-03 HU HU884925A patent/HU199872B/hu unknown
- 1986-04-03 RU SU864027252A patent/RU1795972C/ru active
- 1986-04-03 DD DD86288744A patent/DD247681A5/de unknown
- 1986-04-03 UA UA4027252A patent/UA13319A/uk unknown
- 1986-04-04 PL PL1986265699A patent/PL150052B1/pl unknown
- 1986-04-04 PT PT82340A patent/PT82340B/pt unknown
- 1986-04-04 PL PL1986258775A patent/PL148272B1/pl unknown
- 1986-04-04 CN CN86102193A patent/CN1021444C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-04 GR GR860902A patent/GR860902B/el unknown
- 1986-07-31 RU SU864027897A patent/RU1779257C/ru active
-
1987
- 1987-01-14 ES ES557314A patent/ES8802392A1/es not_active Expired
- 1987-07-31 DD DD87305598A patent/DD261364A5/de unknown
- 1987-07-31 PH PH35610A patent/PH23547A/en unknown
- 1987-09-28 MY MYPI87001991A patent/MY102056A/en unknown
-
1988
- 1988-06-13 PH PH37057A patent/PH24369A/en unknown
-
1991
- 1991-11-05 RU SU915001895A patent/RU2081879C1/ru active
-
1992
- 1992-05-05 DK DK059392A patent/DK167150B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-21 DK DK059693A patent/DK167574B1/da not_active IP Right Cessation
- 1993-06-30 LV LVP-93-818A patent/LV10960B/lv unknown
- 1993-06-30 LV LVP-93-861A patent/LV10281B/xx unknown
- 1993-07-30 LV LVP-93-1006A patent/LV10957B/lv unknown
- 1993-12-28 LT LTIP1676A patent/LT3811B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-28 LT LTIP1677A patent/LT3812B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-28 LT LTIP1678A patent/LT3913B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83424C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade androsta-1,4-dien-3,17-dioner. | |
| US5674861A (en) | Fluorinated steroids | |
| US3705179A (en) | Antiandrogenic steroids | |
| NZ199141A (en) | 16,17-acetals of 16alpha-hydroxycortisol and pharmaceutical compositions | |
| EP0143764B1 (en) | Novel androstane-17 beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, composition and method for the treatment of inflammatory conditions | |
| DK167574B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en 16,17-acetalsubstitueret androstan-17beta-(2-oxoethylenoxy)-forbindelse | |
| JPS5931800A (ja) | １９−チオ−アンドロスタン誘導体 | |
| IE58309B1 (en) | Novel androstane-17 beta-carboxylic acid esters | |
| EP0231671B1 (en) | Gonatriene derivatives and process for preparing them | |
| NO177099B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive steroidderivater | |
| FI70027B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1819-dinorpregn-4-en-3,20-dioner | |
| JPS63101397A (ja) | １，２β−メチレン−４−置換アンドロステン−３，１７−ジオン誘導体およびその製造方法 | |
| CA1334845C (en) | 16,17-acetalsubstituted androstane-17.beta.-carboxylic acid esters | |
| JPS5826359B2 (ja) | ゴナトリエンカゴウブツノセイゾウホウ | |
| HK7197A (en) | Process for the preparation of intermediates for 11-beta,16-alpha,17-alpha,21-tetrahydroxypregna-3,20-dione 16-alpha,17-alpha-acetals and 21-esters thereof | |
| IE66261B1 (en) | Preparation of intermediates for 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters | |
| PL177095B1 (pl) | Sposób otrzymywania 17 β-podstawionych pochodnych 3-okso-4-aza-5a-androstanu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A0 | Application filed | ||
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |