DK167676B1 - 1,4-dihydropyridinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser - Google Patents

1,4-dihydropyridinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK167676B1
DK167676B1 DK135285A DK135285A DK167676B1 DK 167676 B1 DK167676 B1 DK 167676B1 DK 135285 A DK135285 A DK 135285A DK 135285 A DK135285 A DK 135285A DK 167676 B1 DK167676 B1 DK 167676B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dimethyl
dihydro
methylenedioxyphenyl
derivative according
pyridine
Prior art date
Application number
DK135285A
Other languages
English (en)
Other versions
DK135285D0 (da
DK135285A (da
Inventor
Maria Jose Verde Casanova
Joaquin Alvaro Galiano Ramos
Original Assignee
Delagrange Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ES531033A external-priority patent/ES531033A0/es
Priority claimed from ES536537A external-priority patent/ES8506703A1/es
Application filed by Delagrange Lab filed Critical Delagrange Lab
Publication of DK135285D0 publication Critical patent/DK135285D0/da
Publication of DK135285A publication Critical patent/DK135285A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK167676B1 publication Critical patent/DK167676B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 167676 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1,4-di-hydropyridinderivater, og opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling deraf og lægemidler indeholdende sådanne forbindelser.
5
Den foreliggende opfindelse angår en serie af hidtil ukendte forbindelser, som er i besiddelse af kraftige calcium-antagonistegenskaber, og som derfor er anvendelige ved behandlingen af hypertension, angina pectoris og 10 andre cardiovaskulære sygdomme. De omhandlede forbindelser er kemisk beslægtede med calcium-kanal-blokeringsmid-lerne tilhørende 1,4-dihydropyridingruppen, og de udviser en afslappende virkning på den glatte muskulatur i hjertet og i karene.
15
Calcium-kanal-blokkerne udgør en meget vigtig familie af forbindelser med forskellige kemiske strukturer, som er nyttige ved behandlingen af cardiovaskulære sygdomme. Dihydropyridinderivaterne udgør en hidtil ukendt klasse 20 af calcium-antagonister med afslappende virkninger på den glatte muskulatur, og forbindelsen nifedipin (figur 1) er den meste repræsentative forbindelse, som allerede er under anvendelse i mange lande som antihypertensionsmiddel og anti-anginamiddel, medens nitrendipin (figur 2), som 25 er under udvikling for tiden, udgør et lovende antihypertensionsmiddel .
'^Ίι 30 H^COOC COOCH COOC^H,.
0 ^ ^ / 3 3 Μ jj 2 i>
CH3 A N A CH3 «.C
Å H
figur 1 figur 2 35 DK 167676 Bl 2
Fra DK fremlæggelsesskrift: nr. 132321 og nr. 134600 samt fra Synthesis, no. 9, Pharmacol. 310, 1979, side 69-78 og Chemical Abs. Vol. 75, 1971, 135519V kendes en gruppe 1.4- dihydropyridinderivater som ligeledes er i besiddelse 5 af calcium-ant agoni stegenskaber.
Formålet med den foreliggende opfindelse er at anvise en ny gruppe 1,4-dihydropyridinderivater, som er i besiddelse af en højere biologisk aktivitet end de hidtil kendte.
10
Den foreliggende opfindelse angår således hidtil ukendte 1.4- dihydropyridinderivater med kraftig aktivitet som lægemidler med anti-angina, anti-hypertensions og vasodila-torisk virkning. De omhandlede 4-(substituerede phenyl)- 15 1,4-dihydropyridinderivater har den almene formel:
Ur" (i) 20
R2C0C"-'r/^ ^v^-COOR
J 3 f
H
25 hvori R betegner 2-methoxymethoxy, 2,3-methylendioxy eller 2,3-ethylendioxy, og R2 er identiske og betegner methylgrupper eller de er forskellige og betegner hver især en lineær eller for-30 grenet C^-C^ alkylgruppe eller en methoxyethylgruppe.
I de ovenfor beskrevne forbindelser med formlen (I) kan R^ og R2 som nævnt være identiske, hvilket hører til symmetriske strukturer, eller de kan være forskellige, hvor-35 på de derved fremkomne strukturer udviser et asymmetrisk center, og det er muligt at have to diastereoisomere.
DK 167676 B1 3
Blandt forbindelserne med formlen (I) har visse forbindelser, hvori substituenterne i 2- og 3-stillingerne i phenylringen er forbundet til dannelse af en methylendi-oxy- eller ethylendioxy-gruppe (mere specielt drejer det 5 sig om de i det følgende omtalte forbindelser IQB-837 V og IQB-838 V, især om forbindelsen IQB-837 V), vist sig at være særdeles aktive ved afprøvninger såvel in vitro som in vivo.
aX</
H C 00C -^^/^S^COOCK H C,OOC OOCH
15 I i 3 i 3
CH3"AkA^ CH
I 3 I 3
Η H
20 Den foreliggende opfindelse angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater med formlen (I), hvilken fremgangsmåde er ejendommelig derved, at man behandler et substitueret benzaldehyd med formlen:
25 AA
irR
V (ii> c\
H
30 hvori R har den tidligere anførte betydning, med en ace-toeddikesyreester med formlen: H«C - C - CH0 - COOR.. (III), 35 0
UK 10/0/0 D I
4 hvori har den tidligere anførte betydning, og at man derpå behandler den således opnåede a-(acetyl)-5-(substitueret phenyl)-acrylsyreester med formlen y CH = C - COOR- 10 1 COCHg med en 3-amino-crotonsyreester med formlen:
CHU
15 I (V) H2N-C = CH - COOR2 hvori R2 har den i krav 1 anførte betydning, og derpå om ønsket danner additionssaltet med en farmaceutisk accep-2q tabel uorganisk eller organisk syre.
Den foreliggende opfindelse angår ligeledes farmaceutisk acceptable præparater af forbindelserne med formlen (I), som kan indgives oralt, rektalt, nasalt, sublingualt el-25 ler ved injektion. Disse farmaceutiske præparater er blandinger af den aktive bestanddel, eventuelt i form af et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, i kombination med et farmaceutisk egnet bærestof, som kan være et fast, halvfast eller flydende fortyndingsmiddel eller en kap-sel, der kan spises. Det aktive stof vil sædvanligvis udgøre mellem 0,1 og 99 vægt-% af præparatet, f.eks. 0,5-10% præparater beregnet til injektionsbrug og mellem 10 og 80% for præparater beregnet til peroral indgift.
Man kan til fremstilling af farmaceutiske præparater indeholdende en forbindelse ifølge opfindelsen i form af DK 167676 B1 5 en doseringsenhed til peroral anvendelse, blande den aktive bestanddel med et fast, pulverformigt bærestof, f.eks. lactose, saccharose, sorbitol etc.; en stivelsesforbindelse såsom majsstivelse, amylopectin, agar etc.; 5 et cellulosederivat, polyvinylpyrrolidon eller gelatine, og man kan ligeledes inkludere smøremidler såsom magnesium- eller calciumstearat, "Carbowax" eller andre poly-ethylenglycolvoksarter, hvorpå man kan komprimere til dannelse af tabletter eller kernebestanddele af piller.
10 Dersom man ønsker piller, kan disse kerner overtrækkes, f.eks. med koncentreret sukkeropløsning, som yderligere kan indeholde acaciagummi, talkum og/eller titandioxid eller alternativt med et filmdannende middel opløst i et flygtigt organisk opløsningsmiddel. Man kan til disse 15 overtræk tilsætte farvestof, f.eks. for at kunne skelne mellem forskellige indhold af den aktive bestanddel. Til fremstilling af bløde gelatinekapsler kan den aktive bestanddel være opløst i en egnet olie såsom olivenolie, sesamolie eller jordnøddeolie. Hårde gelatinekapsler kan 20 indeholde granulater af den aktive bestanddel med faste pulverformige bærestoffer, såsom lactose, saccharose, stivelsesarter, cellulosederivater, polyvinylpyrrolidon eller gelatine og de kan ligeledes indbefatte magnesium-stearat eller stearinsyre som smøremidler.
25
En forbindelse ifølge opfindelsen kan ligeledes formuleres som enhedsdoseringsform med forlænget frigivelse eller forlænget indvirkning, idet man anvender egnet exci-piens. Man kan anvende forskellige metoder til regulering 30 af stoffets tilgængelighed, f.eks. overtrukket mikrogra-nulater eller partikler, lægemidlet indlejret i en matrix eller svagt opløseligt former.
Flydende præparater til peroral anvendelse kan være i 35 form af elixirer, sirupper eller suspensioner, f.eks. opløsninger indeholdende fra ca. 0,1 vægt-% til 10 vægt-% af den aktive bestanddel, sukker og en blanding af alko- UK 1b/b/b bl 6 hol, vand, glycerol, propylenglycol og eventuelt aromastoffer, saccharin og/eller carboxymethylcellulose eller pectin som dispergeringsmiddel.
5 Man kan til parenteral indgift fremstille visse af forbindelserne ifølge opfindelsen, som er i stand til at danne salte med syrer såsom saltsyre, phosphor syre, vinsyre eller andre organiske eller uorganiske syrer, i vandige opløsninger af den aktive bestanddel ifølge opfin-10 delsen, fortrinsvis i en koncentration på 0,1-0,5%, og, eventuelt under anvendelse af et stabiliseringsmiddel og/eller buffermidler. Doseringsenheder af opløsningen kan med fordel placeres i ampuller eller præparatglas.
15 Den dosering, i hvilken man indgiver de aktive bestanddele, kan variere indenfor visser områder og vil være afhængig af forskellige faktorer, såsom f.eks. den enkelte patients individuelle behov. En passende peroral dosering strækker sig fra 10 til 50 mg indgivet 1-3 gange dagligt.
20 Et egnet doseringsområde for parenteral indgift er fra 1-10 mg.
Opfindelsen belyses nærmere af de efterfølgende eksempler.
25 EKSEMPEL 1
Fremstilling af 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(21-methoxy-methoxy-phenyl) -3,5-pyridindicarboxylsyreethylmethylester 30 (IQB-836-V) a) Fremstilling af 2-methoxymethoxy-benzaldehyd
Man opløste 36,6 g (0,3 mol) salicylaldehyd og 7,3 g na-35 trium i en blanding af 72 ml tørret toluen og 18 ml absolut ethanol. For at opløse det voluminøse gule faste stof af det tilsvarende natriumsalt, som udfældede, tilsatte DK 167676 B1 7 man yderligere 100 ml toluen, og blandingen blev omrørt i 1 time. Efter afkøling af blandingen i et bad af is og salt satte man langsomt og under kraftig omrøring 24,7 g frisk destilleret monochlormethylether. Blandingen blev 5 derpå omrørt i 24 timer ved stuetemperatur, idet reaktionens fremadskriden blev tydeligt synlig ved dannelsen af et hvidt bundfald af NaCl. Dette NaCl blev frafiltreret og filtratet blev vasket adskillige gange med fortyndet NaOH til fjernelse af resterende salicylaldehyd. Filtra-10 tet blev efter vask med vand tørret over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev af dampet under vakuum, hvilket førte til en gullig-hvid olie, som blev anvendt uden yderligere oprensning i det næste syntesetrin. Udbytte: 23 g (46%).
15 b) Fremstilling af ethyl-«-acetyl-fl-(2-methoxymethoxy-phenyl-acrylat
Man anbragte i en rundbundet kolbe forbundet med en Dean-20 Stark-separator indeholdende benzen 23 g 2-methoxymeth-oxybenzaldehyd og 18 g ethylacetoacetat sammen med 10 ml tørret benzen. Blandingen blev opvarmet indtil fuldstændig opløsning, hvorpå man tilsatte 0,55 ml piperidin og 1,6 ml iseddikesyre. Blandingen blev derpå holdt under 25 tilbagesvaling i 2 timer, indtil man ikke længere iagttog udskillelse af vand. Efter afkøling blev blandingen fortyndet med diethylether og vasket med 100 ml 5% HC1, 100 ml natriumbicarbonat og vand. Det organiske lag blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet 30 blev fjernet under vakuum, hvilket førte til en brun olie, som blev renset ved destillering ved 2 mm Hg, idet man til det næste trin anvendte fraktionen ved 135-145 “C. Udbytte: 21 g (55%).
35 c) Fremstilling af 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2 * -meth-oxymethoxy-phenyl) -3,5-pyr i dindi carboxyl syr eethylmeth-ylester 8 DK 167676 B1
Man opløste 21 g ethyl-α-acetyl-0 - (2-methoxymethoxyphenyl )acryl at i 50 ml isopropanol, og efter tilsætning af 8,6 g methylaminocrotonat blev blandingen omrørt i 48 ti-, mer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev afdampet 5 under vakuum, hvilket førte til en gul olie, som blev omkrystalliseret i diisopropylether. Dette reaktionsprodukt blev yderligere renset ved omkrystallisation i en blanding af ethylacetat og cyclohexan (10:90). Udbytte: 17 g (60%), smp. = 129,6 °C.
10 EKSEMPEL 2
Fremstilling af 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (21,3 ’ -methy-lendioxyphenyl) -3,5-pyridindicarboxylsyreethylmethylester 15 (IQB-837-V) a) Fremstilling af 2,3-methylendioxybenzaldehyd
Man opløste 69 g 2,3-dihydroxybenzaldehyd (0,5 mol) i 825 20 ml dimethylformamid, hvilket førte til en mørk opløsning, hvortil man tilsatte 144,9 g kaliumfluorid. Blandingen blev afkølet i isbad, og man tilsatte langsomt og under omrøring 96 g dibrommethan. Blandingen blev derpå opvarmet til 110-120 °C i 2 timer. Efter afkøling blev den 25 sorte opløsning filtreret gennem et glasfilter, idet man vaskede filterkagen med 300 ml chloroform. Opløsningsmidlerne blev derpå fjernet under vakuum, hvilket førte til en sort olie, som blev destilleret under reduceret tryk (5 mm Hg), hvilket førte til 54,5 g (73) af en viskøs 30 klar olie (kogepunkt 109 °C, 5 mm Hg), som langsomt størknede ved henstand.
b) Fremstilling af ethyl-a-acetyl-0-(2,3-methylendioxy-phenyl)-acrylat 35
Metode 1. Man anbragte i en rundbundet kolbe forbundet med en Dean-Stark-separator 36 g 2,3-methylendioxybenzal- DK 167676 B1 9 dehyd og 31,2 g ethylacetoacetat i 17 ml benzen. Blandingen blev opvarmet til 60-70 °C, hvorpå man tilsatte 0,96 ml piperidin og 3,84 ml iseddikesyre. Den derved fremkomne klare opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 yderligere 2 timer, indtil man ikke længere iagttog udskillelse af vand. Opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum, hvilket førte til en gul olie, som størknede ved henstand, og som blev omkrystalliseret i ethanol. Udbytte: 55 g (85%), smp. = 97-100 °C.
10
Metode 2. Man opløste 5 g 2,3-methylendioxybenzaldehyd, 4,5 g ethylacetoacetat, 0,13 ml piperidin og 0,39 ml iseddikesyre i 50 ml absolut ethanol. Blandingen blev holdt under tilbagesvaling i 2 timer, og opløsningsmidlet blev 15 afdampet omtrent til tørhed. Efter tilsætning af yderligere 50 ml ethanol blev blandingen opvarmet under tilbagesvaling i yderligere 2 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum, og den derved fremkomne gule olie størknede ved henstand ved 4 °C, hvorpå den blev omkry-20 stalliseret i ethanol. Udbytte: 7,3 g (83%), smp. = 97-100 °C.
c) Fremstilling af 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2^31 -me-thylendioxy-phenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyremethyl-25 ethylester
Man opløste 56 g ethyl-a-acetyl-U-(2,3-methylendioxy-phe-nyl)-acrylat i .250 ml varm isopropanol, hvorpå man tilsatte 24 g methylaminocrotonat. Blandingen blev omrørt i 30 48 timer ved 40 °C, og opløsningsmidlet blev derpå fjer net under vakuum, hvilket førte til et hvid-gulligt krystallinsk fast stof, som blev vasket med diisopropyl-ether. Råproduktet blev derpå omkrystalliseret to gange i ethanol. Udbytte: 55 g (72%), smp. = 166,5 °C.
35
Ulv Ib/b/b b l 10 EKSEMPEL 3
Fremstilling af 1,4-dihydro-2, 6-dimethyl-4~(2', 31-ethyl-endioxyphenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyremethylethylester 5 (IQB-838-V) a) Fremstilling af 2,3-ethylendioxybenzaldehyd
Man opløste 5,52 g (0,04 mol) 2,3-dihydroxybenzaldehyd i 10 75 ml dimethylformamid, hvilket førte til en sort opløs ning, hvortil man satte 11,6 g kaliumfluorid. Blandingen blev afkølet i et isbad, og man tilsatte langsomt under kraftig omrøring 7,5 g 1,2-dibromethan. Blandingen blev derpå opvarmet i 2 timer til 110-120 °C, hvilket førte 15 til en sort opløsning. Denne opløsning blev efter afkøling filtreret gennem et glasfilter. De i filteret tilbageværende uorganiske faste bestanddele blev vasket med chloroform til fjernelse af eventuelt organisk reaktionsprodukt. Filtraterne blev fortyndet med 100 ml vand og 20 ekstraheret med chloroform. Det organiske lag blev fradekanteret, vasket med 1 N natriumhydroxid og vand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet under vakuum til dannelse af en viskøs olie, som blev anvendt uden yderligere oprensning i det næste syntesetrin. Udbytte: 25 4,5 g (70%).
b) Fremstilling af ethyl-a-acetyl-^-(2,3-ethylendioxyphe-nyl)-acrylat 30 Man anbragte i en rundbundet kolbe forbundet med en Dean-Stark-separator indeholdende tørret benzen 4,5 g 2,3-ethyldioxybenzaldehyd, 3,5 g ethylacetoacetat og 10 ml benzen. Blandingen blev forsigtigt opvarmet indtil fuldstændig opløsning, og man tilsatte derpå 0,12 ml piperi-35 din og 0,4 ml iseddikesyre. Den derved fremkomne opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer, indtil omsætningen var tilendebragt. Blandingen blev efter afkø- DK 167676 B1 11 ling fortyndet med benzen og vand. Det organiske lag blev fradekanteret, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdampet under vakuum, hvilket førte til en viskøs olie, som langsomt størknede ved hen-5 stand, og som blev omkrystalliseret i ethanol. Udbytte: 6,5 g (85%).
c) Fremstilling af 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(21,3' - ethylendioxyphenyl) -3,5-pyridindicarboxylsyremethyl-10 ethylester
Man opløste 6,5 g ethyl-a-acetyl-Æ-(2,3-ethylendioxyphe-nyl)-acrylat i 50 ml varm isopropanol, hvorpå man tilsatte 2,7 g methylaminocrotonat. Blandingen blev omrørt i 48 15 timer ved 40 °C, og opløsningsmidlet blev derpå fjernet under vakuum, hvilket førte til en gul olie, som blev omkrystalliseret i ethanol. Udbytte: 6,8 g (77%), smp. = 169 °C.
20 EKSEMPEL 4
Fremstilling af 1,4-dihydro-2, 6-dimethyl-4-(2',3'-methyl endioxyphenyl) -3,5-pyridindicarboxylsyremethylester (IQB-841) 25 a) Fremstilling af methyl-«-acetyl- g - (2,3-methylendioxy-phenyl)-acrylat
Man anbragte i en rundbundet kolbe forbundet til en Dean-30 Stark-separator 28 g 2,3-methylendioxybenzaldehyd og 21,6 g methylacetoacetat i 13 ml tørret benzen. Blandingen blev opvarmet indtil opløsning, hvorpå man tilsatte 0,74 ml piperidin og 2,24 ml iseddikesyre. Den derved fremkomne opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 ti-35 mer, indtil man ikke længere iagttog nogen frigivelse af vand. Blandingen blev efter afkøling fortyndet med benzen, vasket med 20 ml 5% HC1, 5% natriumhydrogencarbonat 12 DK 167676 B1 og med vand. Det organiske lag blev fradekanteret, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet under vakuum, hvilket førte til en gul olie, som blev anvendt direkte i det næste syntesetrin. Udbytte: 25 g (/54%). En prøve af 5 denne olie blev renset ved omkrystallisation i 90° ethanol, hvilket førte til et gullig-hvidt fast stof, smp. = 73-74 °C.
b) Fremstilling af 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2^31-me-10 thylendioxyphenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyredimethyl- ester
Man opløste 10 g af det rå methyl - α - acetyl -0-(2,3-methy-lendioxyphenyl)-acrylat i 50 ml varm isopropanol, hvorpå 15 man tilsatte 4,3 g methylaminocrotonat. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 48 timer. Det faste stof, som udfældede fra blandingen blev frafiltreret, og filtratet blev inddampet under vakuum til dannelse af en olie, som blev omkrystalliseret to gange i varm methanol. Udbytte: 20 6 g (43%), smp. = 202 °C.
EKSEMPEL 5
Fremstilling af 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(21,31-methy-25 lendioxyphenyl )-3,5-pyridindicarboxylsyremethylisobutyl-ester (IQB-842) a) Fremstilling af isobutyl-a-acetyl-fl-(2,3-methylendi-oxyphenyl)-acrylat 30
Man anbragte i en rundbundet kolbe med en Dean-Stark-se-parator indeholdende tørret benzen 10 g 2,3-methylendi-oxybenzaldehyd, 10,5 g isobutylacetoacetat og 5 ml benzen. Blandingen blev opvarmet indtil opløsning, hvorpå 35 man tilsatte 0,26 ml piperidin og 0,80 ml iseddikesyre.
Den derved fremkomne opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer, indtil omsætningen var tilendebragt.
DK 167676 B1 13
Blandingen blev fortyndet med benzen og vasket med 3 x 20 ml 5% HC1 natriumhydrogencarbonat og med vand. Det organiske lag blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum til dannelse 5 af en olie, som krystalliserede ved tilsætning af n-he-xan. Reaktionsproduktet blev renset ved omkrystallisation i isopropanol-n-hexan. Udbytte: 13,3 g (69%), smp. = 62-64 °C.
10 b) Fremstilling af l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-( 2',3'-me-thylendioxyphenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyremethyliso-butylester
Man opløste 10 g isobutyl-a-acetyl-0-(2,3-methylendioxy-15 phenyl)-acrylat i 50 ml varm isopropanol. Derpå satte man til den varme opløsning 4 g methylaminocrotonat, og blandingen blev omrørt i 48 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum, og den derved fremkomne olie størknede ved afkøling efter at være ble-20 vet kogt med n-hexan. Udbytte: 10 g (80%), smp. = 153 °C.
EKSEMPEL 6
Fremstilling af 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2', 3'-methy-25 lendioxyphenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyreisopropylme- thoxyethylester (IQB-843) a) Fremstilling af methoxyethyl-g-acetyl-fl-(2,3-methylen-dioxyphenyl)-acrylat 30
Man anbragte i en rundbundet kolbe forsynet med en Dean-Stark-separator indeholdende tørret benzen 10 g 2,3-me-thylendioxybenzaldehyd og 10,6 g methoxyethylacetoacetat i 10 ml benzen. Blandingen blev opvarmet til fuldstændig 35 opløsning, hvorpå man tilsatte 0,26 ml piperidin og 0,78 ml iseddikesyre. Den derved fremkomne opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer, indtil man ikke 14 DK 167676 Bl længere kunne iagttage frigivelse af vand. Blandingen blev derpå fortyndet med 25 ml benzen og vasket med 25 ml 5% HC1, 25 ml 5% natriumhydrogencarbonat og med vand. Det organiske lag blev fradekanteret, tørret over vandfrit 5 magnesiumsulfat og inddampet under vakuum til dannelse af en gul olie, som størknede ved afkøling. Reaktionsproduktet blev renset ved omkrystallisation i isopropanol. Udbytte: 13,3 g (69%), smp. = 87 °C.
10 b) Fremstilling af 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (21,31 -me-thylendioxyphenyl)-3,5-pyridindicarboxylsyreisopropyl-methoxyethylester
Man opløste 3,5 g methoxyethyl-a-acetyl-/5-(2,3-methylen-15 dioxyphenyl)-acrylat i 25 ml varm isopropanol, hvorpå man blandede med 1,71 g isopropylaminocrotonat, idet man omrørte den derved fremkomne blanding i 48 timer ved 40 °C. Opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum til dannelse af en gul olie, som størknede ved tilsætning af n-hexan.
20 Reaktionsproduktet blev renset ved omkrystallisation i isopropanol-n-hexan. Udbytte: 4 g (80%), smp. = 129,6 °C.
EKSEMPEL 7 25 Fremstilling af 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2', 3 ' -methy-lendioxyphenyl) -3,5-pyridindicarboxylmethylisopropylester (IQB-845) a) Fremstilling af methyl-a-acetyl-g-(2,3-methylendioxy-30 phenyl)-acrylat
Dette mellemprodukt blev fremstillet i overensstemmelse med den metode, som er beskrevet i eksempel 4.
35 b) Fremstilling af 1,4-dihydro-2, 6-dimethyl-4-(21,3 * -me-thylendioxyphenyl) -3,5-pyridindicarboxylsyremethyliso-propylester DK 167676 B1 15
Man opløste 5 g methyl-a-acetyl-0-( 2,3-methylendioxyphe-nyl)-acrylat i 30 ml varm isopropanol, hvorpå man tilsatte 2,8 g isopropylaminocrotonat. Blandingen blev derpå omrørt i 48 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet 5 blev fjernet under vakuum, hvilket førte til en olie, som størknede efter tilsætning af n-hexan. Reaktionsproduktet blev renset ved omkrystallisation i n-hexan-isopropanol. Udbytte: 3 g (40%).
10 EKSEMPEL 8
Fremstilling af l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3t-methy-lendioxyphenyl) -3,5-pyridindicarboxylsyreethylisopropyl-ester (IQB-847) 15 a) Fremstilling af ethyl-a-acetyl-fl-(2,3-methylendioxy-phenyl)-acrylat
Denne forbindelse blev fremstillet som beskrevet i eksem- 20 pel 2.
b) Fremstilling af 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(21,31-me-thylendioxyphenyl )-3,5-pyridindicarboxylsyreethyliso-propylester 25
Man opløste 5 g ethyl-α-acetyl-¢-(2,3-methylendioxyphe-nyl)-acrylat i 50 ml isopropanol, hvorpå man tilsatte 2,65 g isopropylaminocrotonat. Blandingen blev opvarmet i 48 timer ved 40 °C. Opløsningsmidlet blev fjernet under 30 vakuum, hvilket førte til et fast stof, som blev omkrystalliseret i n-hexan. Udbytte: 4,5 g (62%), smp. = 165 °C.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse blev 35 underkastet farmakologisk afprøvning, idet de blev afprøvet for deres calcium-kanal-blokker-egenskaber ved standardmetoder såvel in vitro som in vivo.
16 DK 167676 B1
Samtidigt udvalgte man et antal kendte 1,4-dihydropyri-dinderivater som i strukturmæssig henseende adskilte sig mindst fra forbindelserne ifølge opfindelsen og underkastede disse kendte forbindelsers samme farmakologiske af-5 prøvning.
I. In vitro afprøvninger
Inhiberende virkning på kontraktioner af rotteaorta frem-10 kaldt af KC1.
Man aflivede rotter af stammen Vistar (220-250 g) ved halshugning, og aorta blev fjernet og anbragt ved 34 °C i 20 ml bad indeholdende Krebs substrat med følgende sam-15 mensætning udtrykt i mmol/1: NaCl: 137; KC1: 2,7; MgCl2, 6H20: 1,04; CaCl2, 2H20:0,8; Na2HP04, H20: 0,42; NaHC02: II, 9; glucose 5, som var oxygeneret med 95% 02 + 5% C02 (Furchgott & Bhadakrom, 1956). Efter en stabiliseringsperiode på 45 minutter under et træk på 2 g fremkaldte man 20 de maksimale kontraktioner af arterien ved til badet at sætte KC1 til opnåelse af en slutkoncentration på 80 mmol/1. Efter at kontraktionerne havde stabiliseret sig, tilsatte man kumultativ forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse eller forbindelsen nifedipin, der 25 blev anvendt som en positiv kontrolforbindelse, idet kan lod hengå mindst 10 minutter mellem tilsætningerne for at opnå en stabilisering af afslapningen. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse blev opløst i ethanol til dannelse af stamopløsninger med indholdet ca. 1 30 mg/ml, ud fra hvilke man fremstillede fortyndinger fra —10 “6 10 M til 10 M ved tilsætning af en normal saltopløsning. Man bestemte værdien for 50% inhiberende koncentrationer (IC 50) under anvendelse af regressionsanalyse.
35 DK 167676 B1 17 2. Afprøvninger in vivo
Man målte de systoliske blodtryk ved halen på ved bevidsthed værende spontant hypertensive rotter (SHR), idet 5 man anvendte en oppumpelig gummimanchet og et Digitalt Pressuremeter af mærket LE 5000 (fra firmaet Letica Instruments, Barcelona, Spanien). Målingerne blev gennemført før indgivelsen af det pågældende stof såvel som 30 minutter, 1 time, 2 timer, 6 timer og 24 timer senere.
10 Dyrene blev holdt i forudopvarmede plastikcylindre under målingerne. Rotter med blodtryk mindre end 160 mmHg blev fjernet. Hver forbindelse blev afprøvet på 5 dyr. Forbindelserne ifølge opfindelsen eller nitrendipin, der blev anvendt som positiv kontrolforbindelse, blev indgivet 15 peroralt i form af suspensioner i en 5% opløsning af gum-miacacia.
I efterfølgende tabel 1 er vist in vitro aktiviteten af de udvalgte kendte forbindelser, samt af forbindelserne 20 ifølge den foreliggende opfindelse på aortakontraktioner hos rotter fremkaldt af 80 mM KC1. Det fremgår heraf, at forbindelsen 2 var den mest aktive indenfor en serie af methylethylester-derivater med en værdi for IC 50 = 3,1 x -9 10 M. Ved den samme afprøvning var IC 50 af forbindel- _g 25 sen nifedipin 7,5 x 10 M, altså ca. to gange mindre aktivt end forbindelsen nr. 2. Forbindelserne A, B og C, med en substituent i para-stillingen i phenylgruppen, blev fundet som værende kun lidt aktive eller slet ikke aktive. Forbindelsen nr. 1 indeholdende en ortho-methoxy-30 methoxygruppe viste en forholdsvis god aktivitet, hvilket også var tilfældet med forbindelsen 3. I gruppen af derivater af forbindelsen nr. 2 fandt man den bedste aktivitet i de asymmetriske forbindelser. Dette karakteristikum er fælles for alle 1,4-dihydropyridin-calciumantagonis-35 ter, idet de symmetriske forbindelser i almindelighed er mindre aktive end de asymmetriske forbindelser. Forbindelsen nr. 8 var lige så aktiv som forbindelsen nr. 2 med 18 DK 167676 B1 en værdi for IC 50 = 2,1 x 10-^ M.
I tabel 2 er vist aktiviteten in vivo på blodtrykket hos SHR rotter. Ved denne test var forbindelsen nr. 2 (mg/kg 5 pr. os) lige så aktiv som forbindelsen nitrendipin (8 mg/kg pr. os), idet den sænkede blodtrykket hos SHR rotter med 30%. Forbindelsen nr. 3, som var forholdsvis aktiv in vitro, udviste kun en lille antihypertensionsvirk-ning, medens forbindelserne nr. 1, 5 og 8 ligeledes var 10 aktive in vivo.
15 20 25 30 35 DK 167676 Bl
? Η H H
O (NOOIDCOCSH^CS ^ ^ H HO^coHcncoo o o o o σ» o
^ i—1 t—1 r—i rH
Q Λ Λ A Λ in υ Η ^ ^ ^ ^ ^ ^ οι cor-'COHNOoino- ηί1 ν η μ μ_ι coco co coco cococococococooo coco co coco
μ HCSOO^invOISCO < CQ OQW
2
H
Η ί>ι Η H
HH Η >i £ >i >i , , Η H
h r1 h >* >< ΧΧ^ΧΟΦΟΟ >i -C £
CN-P-PX-PXNi-ii-i £ XJ XJPP
a:(D(D+Ja)o«aa +{2 2 εεΦεωοοο tu cd φ e ε β ·Η Δ Μ C0 S +J -Η -r) cn CO 0} Φ η -μ η ε H Φ Ο Ό ____ to a-------------- I ·Η Φ <Η μ a +j ο ο μ φ Ο) Η Ρ r—ι ΗΗΗ>ιΗ r1 r1 r) , , μ ιμ >η>ηχ:χ:χ:οχ!>ι λ λ χί >< >* φ .ΗΗΧΧ·μρ4^μ·μχι mt{ •ft fj £ ω αί-μ4->ΦΦΦΛΦ·μ 22 2mm •η u οΦεεεοεΦ ε ε εΦΦ μ φ φ to ω ·η Η γ—1 Ο Φ a ό φ c ο ·η ___ , Λ-------------- ι-H $-1 ο ο w a α ί>ι ^ τ! +J >ιΟ*ΟΟΟΟΟΜΟ ρ Q) X ·Η Ο ·Η ·Η Ή ·Η ·Η Η X I · Η .μ ΟΌ-ΡΌΌ'Φ'Φ'Φ Φ·Ρ >i>i gt -ft •ri ΧΟΌΟΰΟΟβΌΦΧ^ χχΰ > ΡίϋΟΦΦΦΦΦ^Εορ 228 •Η φ Η α)ΗΗΗΗΗ·Η·ΗΛΛ φ χ·μ£·μ·μ·ρ·μ·ροιεε*εεΰ ΟΦΡΦΦΦΦΦΉ - iddPdidm ο ΛεΦεεεεεΛ(ιη'θ'ομ'σ'αΛ ηΡ μιιιιιΐΐΦ-|ΐ^ι,Ζΐ μ φ- - - - - - - -
Η.Η iooocococococoo^^inXcoinO
η) £» I · * *Η
Π ------- - d)---rrr-H
(0β NCSNMNNCvlCSfcJoOCO CO ^ Μ 00 2 Εη η -------------- - 20 UK 1b/b/b d1
Tabel 2 Åntihypertensiv virkning på SHR rotter. (Dosis; 8 mg/kg pr. os., n = 5) 5
Forbindelser Maksimal sænkning af blodtrykket ifølge opfindelsen mm Hg % 1 34 15,2 2 65 33 10 3 12 7,2 5 48 23,5 7 10 5,2 8 62 32,4
Kendte forbindelser 9,8 5
Eksempel A
nitrendipin 54 26,3 15 20 25 30 35

Claims (10)

  1. 3. N ^ 3 f
  2. 15 H hvori R betegner 2-methoxymethoxy, 2,3-methylendioxy eller 2,3-ethylendioxy,
  3. 20 R^ og R2 er identiske og betegner methylgrupper eller de er forskellige og betegner hvor især en lineær eller forgrenet C^-C^ alkylgruppe eller en methoxyethylgruppe. 2. 1,4-dihydropyridinderivat ifølge krav 1, kende-25 tegnet ved, at det er 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2' -methoxymethoxyphenyl )-3,5-pyridin-dicarboxylsyremeth-ylethylester. 3. 1,4-dihydropyridinderivat ifølge krav 1, kende-30 tegnet ved, at l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-me- thylendioxyphenyl)-3,5-pyridin-dicarboxylsyremethylethyl-ester. 1 1,4-dihydropyridinderivat ifølge krav 1, kende-35 tegnet ved, at det er l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (21,3'-ethylendioxyphenyl)-3,5-pyridin-dicarboxylsyreme-thylethylester. 22 DK 167676 B1 5. 1,4-dihydropyridinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2', 3' -methylendioxyphenyl )-3, 5-pyridin-dicarboxylsyreme-thylisobutylester. 5 6. 1,4-dihydropyridinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 1,4~dihydro-2,6-dimethyl-4-(2', 3' -methylendioxyphenyl) -3,5-pyridin-dicarboxylsyreme-thylisopropylester. 10 7. 1,4-dihydropyridinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2', 3' -methylendioxyphenyl)-3,5-pyridin-dicarboxylsyre-ethylisopropylester. 15
  4. 8. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyridin-derivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man behandler et substitueret benzaldehyd med formlen:
  5. 20 E I) (II) o c\ H 25 hvori R har den i krav 1 anførte.betydning, med en aceto-eddikesyreester med formlen: H„C - C - CH0 - COOR.
  6. 3 I 2 1 (III) o 30 hvori R^ har den i krav 1 anførte betydning, og at man derpå behandler den således opnåede a-( acetyl )-/5-( substitueret phenyl)-acrylsyreester med formlen: 35 23 il-π ( IV ) II R V
  7. 5 CH = C - COOR- I 1 COCH3 med en 3-amino-crotonsyreester med formlen:
  8. 10 CH~ I A (V) H2N - C = CH - COOR2 hvori R2 har den i krav 1 anførte betydning. 15
  9. 9. Lægemiddel til behandling af cardiovaskulære sygdomme, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder 1,4-dihydropyridinderivater ifølge ethvert af kravene 1-7. 20
  10. 10. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder et 1,4-dihydropyri-dinderivat ifølge ethvert af kravene 1-7 i kombination med et farmaceutisk acceptabelt bærestof. 25 30 35
DK135285A 1984-03-27 1985-03-26 1,4-dihydropyridinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser DK167676B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES531033A ES531033A0 (es) 1984-03-27 1984-03-27 Un procedimiento para la preparacion de nuevas 1,4-dihidropirinas-4-(polioxialquilfenil)-sustituidas
ES531033 1984-03-27
ES536537A ES8506703A1 (es) 1984-10-04 1984-10-04 Un procedimiento para la preparacion de 4-(2', 3'-dioxometilenfenil)-1, 4-dihidropiridinas
ES536537 1984-10-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK135285D0 DK135285D0 (da) 1985-03-26
DK135285A DK135285A (da) 1985-09-28
DK167676B1 true DK167676B1 (da) 1993-12-06

Family

ID=26156079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK135285A DK167676B1 (da) 1984-03-27 1985-03-26 1,4-dihydropyridinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4722931A (da)
EP (1) EP0158211B1 (da)
AT (1) ATE79868T1 (da)
AU (1) AU571316B2 (da)
BE (1) BE902016A (da)
BG (1) BG41127A3 (da)
CA (1) CA1253158A (da)
CH (1) CH663020A5 (da)
CS (1) CS259877B2 (da)
DE (2) DE3586546T2 (da)
DK (1) DK167676B1 (da)
FI (1) FI82937C (da)
FR (1) FR2562069A1 (da)
GB (1) GB2156809B (da)
GR (1) GR850736B (da)
HU (1) HU193746B (da)
IE (1) IE57810B1 (da)
IL (1) IL74634A (da)
IS (1) IS1366B6 (da)
IT (1) IT1209946B (da)
LU (1) LU85816A1 (da)
MX (1) MX7378E (da)
NO (1) NO167509C (da)
NZ (1) NZ211456A (da)
OA (1) OA07972A (da)
PH (1) PH21945A (da)
PL (1) PL147055B1 (da)
PT (1) PT80166B (da)
RO (1) RO90954B (da)
SU (1) SU1329619A3 (da)
YU (1) YU44059B (da)
ZW (1) ZW5385A1 (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2568773B1 (fr) * 1984-08-10 1989-03-03 Sandoz Lab Nouvelles compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale
DE3716652A1 (de) * 1987-05-19 1988-12-08 Bayer Ag Dioxyalkylenaryl-dihydropyridine, zwischenprodukte zu ihrer herstellung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3768658D1 (de) * 1987-08-03 1991-04-18 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4048178A (en) * 1960-03-10 1977-09-13 Smith Kline & French Laboratories Novel N-allyl and N-propargyl benzmorphan derivatives
US3441648A (en) * 1967-02-07 1969-04-29 Smithkline Corp Compositions and methods for lowering blood pressure with 1,4-dihydropyridines
DE1670827C3 (de) * 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
DE2003146A1 (de) * 1970-01-24 1971-07-29 Bayer Ag Neue 1,4-Dihydropyridinderivate
DE2117573C3 (de) * 1971-04-10 1978-07-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3932646A (en) * 1971-04-10 1976-01-13 Farbenfabriken Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylate
US3932645A (en) * 1971-04-10 1976-01-13 Farbenfabriken Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic acid
DE2117571C3 (de) * 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2117572C3 (de) * 1971-04-10 1980-03-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin ^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2218644C3 (de) * 1972-04-18 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US4031104A (en) * 1972-04-18 1977-06-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters
DE2228363A1 (de) * 1972-06-10 1974-01-03 Bayer Ag 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1409865A (en) * 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
US3985758A (en) * 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
US3956341A (en) * 1974-02-21 1976-05-11 Smithkline Corporation 1,3,5-Tricarbo-1,4-dihydropyridines
US4370334A (en) * 1975-07-02 1983-01-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydro-pyridine derivatives and methods of using same
US4284634A (en) * 1975-07-02 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical method of the same
US4338322A (en) * 1975-07-02 1982-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and methods of effecting vasodilation using same
FI64938C (fi) * 1977-06-20 1984-02-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensoxa- och bensotiadiazolyl-1,4-dihydropyridinderivat
SU706410A1 (ru) * 1978-01-11 1979-12-30 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвийской Сср 2,6-Диметил-3,5-дикарбметокси-4(0-дифторметоксифенил)-1,4-дигидропиридин,обладающий выраженной гипотензивной активностью и оказывающий действие на функции вегетативной нервной системы
SE429652B (sv) * 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
DE2841667A1 (de) * 1978-09-25 1980-04-10 Bayer Ag Fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2847236A1 (de) * 1978-10-31 1980-05-14 Bayer Ag Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2935451A1 (de) * 1979-09-01 1981-03-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel
US4258042A (en) * 1980-04-11 1981-03-24 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive pyridines and compositions
DE3022030A1 (de) * 1980-06-12 1981-12-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-thiazol- bzw. 4-imidazol-substituierte, 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
GB2111978B (en) * 1981-10-19 1985-05-01 Maruko Pharmaceutical Co 1 4-dihydropyridine compounds
DE3207982A1 (de) * 1982-03-05 1983-09-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln
DE3208628A1 (de) * 1982-03-10 1983-09-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
ATE50987T1 (de) * 1982-05-10 1990-03-15 Takeda Chemical Industries Ltd Dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.
DE3222367A1 (de) * 1982-06-15 1983-12-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von 1,4-dihydropyridinen in antiarteriosklerotika und deren herstellung
US4656181A (en) * 1982-11-24 1987-04-07 Cermol S.A. Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same
EP0125803A3 (en) * 1983-04-27 1987-01-21 FISONS plc Pharmaceutically active dihydropyridines

Also Published As

Publication number Publication date
FR2562069A1 (fr) 1985-10-04
LU85816A1 (fr) 1985-12-12
YU47185A (en) 1987-12-31
GR850736B (da) 1985-07-17
IS1366B6 (is) 1989-05-25
SU1329619A3 (ru) 1987-08-07
NO167509B (no) 1991-08-05
CS259877B2 (en) 1988-11-15
ATE79868T1 (de) 1992-09-15
GB2156809A (en) 1985-10-16
ZW5385A1 (en) 1985-08-21
DE3586546D1 (de) 1992-10-01
AU4014685A (en) 1985-10-03
NO851206L (no) 1985-09-30
DK135285D0 (da) 1985-03-26
YU44059B (en) 1990-02-28
FI851218L (fi) 1985-09-28
IS2992A7 (is) 1985-09-28
IL74634A (en) 1988-08-31
PT80166A (en) 1985-04-01
IE850627L (en) 1985-09-27
EP0158211A3 (en) 1988-10-12
DE3510762A1 (de) 1985-11-21
FI82937B (fi) 1991-01-31
NO167509C (no) 1991-11-13
PL147055B1 (en) 1989-04-29
PL252576A1 (en) 1985-12-03
RO90954B (ro) 1987-02-28
BE902016A (fr) 1985-09-25
US4722931A (en) 1988-02-02
GB8507358D0 (en) 1985-05-01
IE57810B1 (en) 1993-04-21
HU193746B (en) 1987-11-30
MX7378E (es) 1988-08-19
CH663020A5 (fr) 1987-11-13
OA07972A (fr) 1987-01-31
IT8547865A0 (it) 1985-03-26
PH21945A (en) 1988-04-15
AU571316B2 (en) 1988-04-14
DK135285A (da) 1985-09-28
GB2156809B (en) 1988-05-25
FI82937C (fi) 1991-05-10
EP0158211B1 (fr) 1992-08-26
PT80166B (pt) 1987-06-17
CS221385A2 (en) 1988-03-15
NZ211456A (en) 1988-11-29
CA1253158A (fr) 1989-04-25
IT1209946B (it) 1989-08-30
DE3586546T2 (de) 1993-03-18
IL74634A0 (en) 1985-06-30
FI851218A0 (fi) 1985-03-26
HUT37598A (en) 1986-01-23
EP0158211A2 (fr) 1985-10-16
BG41127A3 (en) 1987-04-15
RO90954A (ro) 1987-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100543614B1 (ko) 4-페닐피페리딘 화합물
IE60358B1 (en) 1,4-dihydropyridines, process for preparation thereof and their application as medicinal products
AU2002243069A1 (en) Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof
EP1373207A1 (en) Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof
JPS59161392A (ja) ジヒドロピリジン誘導体及びその製法
HUT59905A (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing n-alkylized 1,4-dihydridine-dicarboxylic acid-esters and process for producing new n-alkylized 1,4-dihydropyridine-carboxylic acid-esters
HU186438B (en) Process for the preparation of dimer 1,4-dihydro-pyridine derivatives
EP0197488A2 (en) 1,4-Dihydropyiridine derivative, a process for preparing the same, a pharmaceutical composition as well as the use thereof
EP2251337B1 (en) Dihydropyridine calcium antagonist compounds, preparation methods and medical uses thereof
FI82937B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydro-4-(2&#39;,3&#39;-metylendioxifenyl) pyridinderivat.
EP0093945B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
NO167029B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinkarboksylsyrederivater
JPS62281860A (ja) アルキレンアミノアルキレン　ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト
EP0106276B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
DE4003541C1 (da)
HU196791B (en) Process for producing new, optically active dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them
KR880002510B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘 유도체 및 이의 제조방법
JPS60248671A (ja) 新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体、それらの製造方法およびこれらを有効成分とする心臓血管障害の治療薬
JPH0678349B2 (ja) ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル類
NZ226717A (en) Substituted pyrrolidine-alkyl 1,4-dihydropyridine carboxylate derivatives and medicaments
JPS59227859A (ja) １，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエステル誘導体の製造法