JPS60248671A - 新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体、それらの製造方法およびこれらを有効成分とする心臓血管障害の治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、強力なカルシウム拮抗作用を有し、かつ高血
圧症、狭心症およびその他の心臓血管障害の治療に有効
な新規化合物に関する。

本発明の化合物は、１，４−ジヒドロピリジン類のカル
シウム通路遮断剤に関係しており、心筋および血管平滑
筋に対して弛緩効果を示す。

カルシウム通路遮断剤は、心臓血管障害の治療に有効で
あって、様々な化学構造を有する化合物の重要な系統群
である。

ジヒドロピリジン類は、平滑筋の弛緩活性を有する新し
いタイプのカルシウム拮抗剤である。

この系統の最も代表的な化合物であるニフェジピン（下
記化学構造式（５）を有する）は、多くの国で、抗高血
圧剤および抗狭心剤としてすでに使われている。またナ
イドレンジピン（下記化学構造式（Ｂ）を有する）は現
在研究中のものであって有望な抗高血圧剤である。

（八）　（ｐ） 本発明は、抗狭心、抗高血圧および血管拡張特性を有す
る新規１，４−ジヒドロピリジン類に関する。

本発明の化合物は、下記一般式（Ｉ）で示される：、Ｈ Ｃ式中、Ｒはヒドロキシ基、直鎖状または分枝状の非置
換または置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基例えばメトキシま
たはメトキシ・メトキシ基であリ、あるいは隣接する２
つの基Ｒガ互いに結合してアルキレンジオキシ基例えば
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成して
もよく、 ｎは１．２または３であり、 Ｒ１およびＲ２は直鎖状または分校状の非置換または置
換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチ
ルまたは２−ピリジルメチル基である。〕。

一般式（１）において、Ｒ１およびＲ２基は同一であっ
てもよい。この場合対称構造が生じる。またはこれらは
異なっていてもよい。この場合、構造は不整中心を有し
、２つのジアステレオマーが存在する。

一般式（Ｉ）の化合物の中で、２つの置換基Ｒがフェニ
ル環の第２位または３位において互いに結合してメチレ
ンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成するある化
合物（特に化合物ＩＱＢ−８３７■および工ＱＢ−８３
８ｖとりわけ化合物ＩＱＢ−８３７Ｖ）は、「生体内」
におけると同様「試験管内」でも非常に活性であること
がわかった。

ＩＱＥ−８’３７Ｖ　ＩＱＢ−８３８Ｖ本発明はまた、
上記式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する。この方法
は、一般式（勇：Ｃ式中、Ｒは前記と同意義。） で示される置換ヘンズアルデヒドを、一般式０式中、Ｒ
１は前記と同意義。） で示されるアセト酢酸エステルで処理し、ついで得られ
た一般式 ０式中、ＲおよびＲ１は前記と同意義。）で示されるα
−アセチル−β−（置換フェニル）アクリル酸のエステ
ルを、一般式 ％式％（） ｃ式中Ｒ２は前記と同意義。） で示される３−アミノクロトン酸のエステ°ルにより処
理することから成る。

本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物を有効成分として
含む治療薬組成物にも関する。この組成物は、経口的に
、直腸から、鼻から、舌下からあるいは注射により投薬
しうる。これらの製薬組成物は、場合によっては、薬理
学上許容される塩の形態の有効成分を、固体、半固体ま
たは液体の稀釈剤または生体内で分解しつるカプセルの
ような薬理学的に適合する賦形剤と組合わせて成る。

一般に有効成分は、組成物の０．１〜９９重量％、例え
ば注射用の組成物の場合は０．５〜１０％、経口投与用
の組成物の場合は１０〜８０％である。

経口的に用いる投与単位の形態の製薬組成物を製造する
ために、有効成分を、固体の粉末賦形剤例えばラクトー
ス、サッカローゼ、ソルビトール、スターチ例えばコー
ンスターチ、アミロペクチン、寒天、セルロース誘導体
、ポリビニルピロリドンまたはゼラチン等と混合しても
よい。

また例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン
酸カルシウム、カーボワックス、またはポリエチレング
リコールのその他のワックスのような潤滑剤を添加する
こともある。

ついで混合物の圧縮によって錠剤および糖衣糖衣錠剤の
場合、例えば、アラビアコ゛ム、タルクおよび／または
二酸化チタンを含んでいてもよい糖の濃縮溶液を用いて
、あるいは揮発性有機溶媒中に溶解した皮膜形成剤を用
いて、コアを被覆する。

種々の有効成分を区別するために、これらの皮覆剤に着
色剤を添加してもよい。

軟かいゼラチンカプセルを製造するためには、有効成分
を例えばオリーブ油、ごま油または落花生船解してもよ
い。

硬いゼラチンカプセルは、有効成分の顆粒お。

よび粉末固体賦形剤例えばラクトース、サッカローゼ、
スターチ、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドンま
たはゼラチンを含んでいてもよい。またステアリン酸マ
グネシウムまたはステアリン酸のような潤滑剤を添加し
てもよい。

本発明の化合物はまた、適切な賦形剤を選んで活性持続
の形態になされてもよい。

種々の放出制御法が用いられる。すなわち微細粒または
粉末が被覆されたもの、有効成分がマトリックスに被わ
れているものあるいはほとんど溶けない形態等。

経口投与の液体組成物は、エリキシル剤、シロップまた
は懸濁液の形態であってもよい。溶液は例えば、約０．
１〜１０重量％の有効成分と糖とアルコール、水、グリ
セロールおよびプロチル惨セルロースまたはペクチンを
含んでいてもよい。

非経口投与の組成物の場合、本発明の化合物のあるもの
は、例えば塩酸、燐酸、酒石酸またはその位の無機酸ま
たは有機酸と塩を形成してもよく、これらの塩は約０．
１〜０．５％の濃度の水溶液において製造されてもよい
。場合によっては安定化剤および／または緩衝剤も添加
しうる。

その投与単位は例えばアン、プルまたはバイアルの形態
であってもよい。

投与量は様々であり、種々の要因に依る。特に患者の個
人的要求条件に依る。

経口的には、１日の好ましい投与量は、１日１〜３回投
与で１０〜５ｏｍｙである。

非経口投与の場合、好ましい投与量は１〜１０■である
。

下記の実施例で、本発明の化合物の製造方法を記載する
。

実施例１ １，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３′。

４１　、　ｓ／　）ジメトキシフェニル）　−３，５−
ピリジンジカルボン酸・メチル拳エチルーエステｋ　（
Ｉ　Ｑ　Ｂ　−８３１−Ｖ　）　（Ｄ製造ａ）エチル・
α−アセチル−β−（３，４，５−）ジメトキシフェニ
ル）１１アクリレートベンゼン１００−を入れたディー
７＠７．ターフ（Ｄｅａｎ　−５ｔａｒｋ　）分離器に
接続されたフラスコ内に、トリメトキシベンズアルデヒ
ド１９．６ｐ（ｏ、ｉｘモル）とベンゼン７艷の溶液を
導入し、ついでアセト酢酸エチル１３９（０，１モル）
を添加した。

混合物を６０〜７０℃で完全に溶解するまで攪拌し、つ
いでピペリジン０．４−と酢酸１．２−を添加した。

混合物を水の分離がなくなるまで２〜３時間還流、した
。冷却後、結晶１１ｇを濾別した。

濾液をエーテルで希釈し、ついで５％塩酸５０、／、５
％重炭酸ナトリウム５０−および水５０−で洗浄した。

有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、つ
いで真空蒸発させた。追加分１３Ｆが得られた。

これら両方の部分をエタノール中で再結晶させた。収率
ニア５％、融点：１１３．４℃。

ｂ）１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３／
　、　４／　、　ｓ／−トリメトキシフェニル）　−３
，５−ピリジンジカルボン酸メチル・エチル・エステル エチル・α−アセチル−β−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）・アクリレート８ｇを穏かに加熱しながら
インプロパツール５０ｍ／中に溶解し、ついでアミノク
ロトン酸メチル２．９８９を添加した。

混合物を室温で４８時間攪拌し、ついで得られた固体を
濾別した。濾液を真雲蒸発させると、油状半固体が生じ
、これをメタノール中で再結晶させた。収率：５ｆ（５
ｏ％）、融点−１８６℃。

実施例２ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３’。

４１−ジメトキシフェニル）　−３，Ｓ−ピリジンジカ
ルボン酸メチル・エチル−エステル（ＩＱＢ−８３４Ｖ
）の製造 ａ）　エチル・α−アセチル−β−〔３，４−ジメトキ
シフェニル）・アクＩＪ　Ｌ／　−）無水ベンゼンを入
れたディーン命スタークメトキシ０ベンズアルデヒド４
．１ｆ（０，０２５モル）、および無水ベンゼン５ｒｎ
ｌ中アセト酢酸エチル３．２５　ｆ　（０，０２５モル
）を導入した。

混合物を完全に溶解するまで加熱し、ついでピペリジン
０．１−および氷酢酸０．３　ｍｌを添加した。

混合物を水の分離が無くなるまで還流した。

冷却後、混合物をベンゼンで希釈し、ついで５％塩酸２
５ｒｎｌ、５％重炭酸ナトリウム２５−および水を用い
て２度洗浄した。

有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空上蒸発
させると油状物を生じた。これを次の工程で精製せずに
使用した。収率：５８ｇ（８５％）。

３／　、　４／−ジメトキシフェニル）　−３，５−ピ
リジンジカルボン酸メチル・エチル・エステルエチル・
α−アセチル−β−（３，４−ジメトキシフェニル）＠
アクリレート４．８ｇをインプロパツール２５−中に溶
解し、ついでアミノクロトン酸メチル２ｇを添加した。

混合物を４８時間室温で攪拌し、ついで真空上溶媒を除
去した。

油状生成物を得、これをエタノール中で再結晶させた。

収率：５ｆ（７７％）、融点−１６９℃。

実施例３ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３’。

５／−ジメトキシ−４′−ヒドロキシフェニル）−３，
５−ピリジンジカルボン酸メチル・エチル・エステル（
■ＱＢ−８３２ｖ）の製造 ａ）　エチル・α−アセチル−β−（３，５−ジメトキ
シ、−４−ヒドロキシフェニル）・アクリレート 無水ベンゼンを入れたディーン・スターク分離器に接続
されたフラスコ内に、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロ
キシ拳ベンズアルデヒド９．１ｙ（０，０５モル）、ア
セト酢酸エチル６．５９　（０，０５モル）およびベン
ゼン５Ｔｎｌを導入した。混合物を完全に溶解するまで
加熱し、ついでピペリジン０．２−および氷酢酸０．７
−を添加した。溶液を２時間還流した。

冷却後、反応混合物から白色結晶が沈−殿した。形成し
た沈殿物を濾取し、ついでエタノール中で再結晶させた
。収率：１１ｆ（７５％）。

ｂ）１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３／
、ｓ／−ジメトキシ−４′−ヒドロキシフェニル）　−
３，５−ピリジンジカルボン酸メチル・エチル・エステ
ル エチル−α−アセチル−β−（３，５−Ｉメトキシ−４
−ヒドロキシフェニル）・アクリレートＩＩＰをインプ
ロパツール１００ｍ１中に溶解し、ついでアミノクロト
ン酸メチル３．９ｇを添加した。混合物を４８時間室温
で攪拌した。

溶媒を真空上蒸発させ、ついで得られた油状化合物をｎ
−ヘキサン１５−で３度洗浄した。得られた固体をイン
プロパツール中で再結晶させた。収率：８ｇ（５５％）
、融点＝１８６℃。

実施例４ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２’。

３′−ジメトキシフェニル）　−３，５−ピリジンジカ
ルボン−酸メチル・エチル・エステル（ＩＱＢ−８３５
Ｖ）の製造 ａ）　エチル・α−アセチル−μｍ（２，３−ジメトキ
シフェニル）・アクリレート この化合物の製造方法は、オ暫ガニツク・シンセシス・
コレクティブ（Ｏｒｇａｎｉｃ　ＳｙｎむｈｅｓｉｓＣ
ｏｌｌ、　）第■巻、第４０８頁に記載されている。

ｂ）１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−〇２／
　、　３／−ジメトキシフェニル）　−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸メチル・エチル・エステルエチル・α−
アセチル−β−（２，３−ジメトキシフェニル）・アク
リレート１４ｇをインプロパツール５０−中に溶解し、
ついでアミノクロトン酸メチル５．８ｇを添加した。混
合物を４８時間室温で攪拌し、ついで得られた固体を濾
別した。

溶媒を真空除去した後、生成物のもう１つの部分が得ら
れた。

これら２つの部分をインプロパツール中で再結晶した。

収率：１１．５ｙ（６１％）、融点＝１７５°ＣＯ 実施例５ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３’。

５ｔジメトキシフエニル）　−３，５−ピリジンジカル
ボン酸メチル・エチル・エステル（ＩＱＢ−８３３Ｖ）
の製造 −）　エチル・α−アセチル−β−（３Ｉ５−ジメトキ
シフェニル）・アクリレート ベンゼンを入れたディーンースターク分離器に接続され
たフラスコ内に、３．５−ジメトキシ・ベンズアルデヒ
ド４．１ｇと無水ベンゼン５ｍｌ中アセト酢酸エチル３
．２５ｆを導入した。

混合物を溶解に至るまで穏かに加熱し、ついでピペリジ
ン０．１−と氷酢酸０．３−を添加した。

溶液を水の分離が無くなるまで２時間還流した。

冷却後、得られた沈殿物を濾別した。濾液を５％塩酸、
５％重炭酸ナトリウムおよび水で２度洗浄し、ついで溶
媒を真空除去した。

油状半固体が生じ、これをエタノール中、で再結晶させ
た。縮収率：３．８ｆ（５５％）、融点＝７３〜７５℃
。

ｂ）１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３／
　、　５／−ジメトキシフェニル）　−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸メチル・エチル・エステル熱いインプロ
パツール５〇−中にエチル・α−アセチル−β−（３，
５−ジメトキシフェニル）・アクリレート３．５ＦＩを
溶解し、ついでアミノクロトン酸メチル２．２ＦＭ’を
添加した。混合物を４８詩間４ｏ℃で加熱し、ついで溶
媒を真空除去した。得られた油状化合物をｎ−へキサン
中で沸騰するまで加熱した。

冷却により、固体沈殿物が得られた。収率：４ｇ（８５
％）、融点−１２２℃。

実施例６ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−　（２’−
メトキシメトキシフェニル）　−３，Ｓ−ピリジンジカ
ルボン酸メチル拳エチル・エステル（ＩＱＢ−８３６Ｖ
）の製造 ａ）２−メトキシメトキシ・ベンズアルデヒドサリチル
アルデヒド３６．６ｆ（０，３モル）とナトＶウム７３
ｆを、無水トルエン７２ｉと無水エタノール１８−の混
合物中に溶解した。

トルエン１００−を再び添加して、対応ナトリウム塩の
多量の黄色沈殿物を溶解し、混合物を１時間攪拌した。

水塩浴中で混合物を冷却した後、激しく攪拌しながら、
新たに蒸留されたモノクロロメチルエーテル２４．７９
をゆっくりと添加した。

ついで混合物を２４詩間室温で攪拌した。

反応の進行の度合は、塩化ナトリウムの白色沈殿物の形
成により明らがであった。

塩化ナトリウム濾別し、ついで濾液を水酸化ナトリウム
の希薄液で数回洗浄して、サリチルアルデヒドの残りを
除去した。水での洗燥し、溶媒を真空蒸発させると油状
生成物が生じた。これ１次の工程でこれ以と精製せずに
使用した。収率：２３ｇ（４６％）。

ｂ）　エチル拳α−アセチル−β−（２−メトキシフェ
ニル）・アクリレート ベンゼンを入れたディーン・スターク分離器に接続され
たフラスコ内に、２−メトキシメトキシベンズアＪｐデ
ヒド２３ｇ１アセト酢酸エチル１８Ｐおよび無水ベンゼ
ン１０−を導入した。完全に溶解するまで加熱し、つい
でピペリジン０．５５−と氷酢酸１．６−を添加した。

ついで溶液を水の分離が無くなるまで２詩間還流した。

冷却後混合物をジエチルエーテルで希釈し、５％塩酸１
００ｔｄ、重炭酸ナトリウム１００−および水で洗浄し
た。

有機、相を無水硫載−マグネシウム上で乾燥し、ついで
溶媒を真空除去すると、油状化合物が生じた。これを２
　ＩＩＩｍ　Ｈｇ下の蒸留により精製した。

１３５〜１４５℃部分を次の工程で使用した。収率：２
１ｆ（５５％）。

０）１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２′
−メトキシメトキシフェニル）−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸メチル・エチルΦエステルエチル争α−アセチ
ル−β−（２−メトキシメトキシフェニル）１１アクリ
レ一ト２１ｇをインプロパツール５０ｒｎｌ中に溶解し
、アミノクロトン酸メチル８．６ノを添加し、混合物を
４８詩間室温で攪拌した。

溶媒を真空蒸発させると、油状化合物が生じた。これを
ジインプロピルエーテル中で結晶化させた。次に生成物
を酢酸エチル・シクロヘキサン（１０：９０）中で再結
晶させた。

収率：１７ｆ（６０％）、融点−１２９，６℃。

実施例７ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２’。

３′−メチレンジオキシフェニル）　−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸メチル・エチル・エステル（Ｉ　ＱＶ−
８３７Ｖ）（７）製造 ａ）２．３−メチレンジオキシ・ベンズアルデヒド ２．３−ジヒドロキシベンズアルデヒド６９９（０，５
モル）をジメチルホルムアミド８２５−中に溶解し、つ
いでフッ化カリウム１４４．９ｆを添加した。

混合物を水浴中で冷却し、ついで激しく攪拌しながら、
ゆっくりとジブロモメタン９６ｆを添加した。

次に混合物を１１０〜１２０℃で２時間加熱した。冷却
後、溶液をガラス濾過器で濾過し、残渣をクロロホルム
３００−で洗浄した。

溶媒を真空除去すると、油状生成物が生じ、これを減圧
下（５ｉｎ　Ｈｇ　）蒸留した。

０９℃、５１１１１１１　Ｈｇ　）。これをゆっくりと
凝固させた。

ｂ）エチル−α−アセチル−β−（２，３−メチレンジ
オキシフェニル）＋１アク−リレート方法ド ディーン会スターク分離器に接続されたフラスコ内に、
２，３−メチレンジオキシ・ベンズアルデヒド３６ｙと
ベンゼン１７ｍ１中アセト酢酸エチル３１．２ｙを導入
した。

混合物を６０〜７０℃で加熱し、ついでピペリジン０．
９６−と氷酢酸３．８４−を添加した。

得られた溶液を水の分離が無くなるまで２時間還流した
。

溶媒を真空除去すると、油状化合物が生じた。

これを凝固させ、エタノール中で再結晶させた。

収率：５５ｇ（８５％）、融点：９７〜１００℃。

方法２： ２．３−メチレンジオキシ・ベンズアルデヒド５ｇ、ア
セト酢酸エチル４．５ｆ、ピペリジン０゜１３−および
氷酢酸０．３９ｍ１を、無水エタノール５〇−中に溶解
した。

混合物を２時間還流し、ついで溶媒をほとんど乾燥状態
になるまで蒸発させた。エタノール５０ｒｎｌを再び添
加し、ついで再び２時間還流した。溶、媒を真空除去し
た。得られた油状生成物を、４℃で放置させて凝固し、
エタノール中で再結晶させた。収率ニア３ｆ（８３％）
、融点＝９７〜１００℃。

Ｑ）１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（ｚ’
。

３′−メチレンジオキシフェニル）　−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸メチル会エチル・エステルオキシフェニ
ル）＋１アクリレート５６１を熱いインプロパツール２
５０ｒｎｌ中に溶解し、ついでアミノクロトン酸メチル
２４ｆを添加した。

混合物を４８時間４０℃で攪拌し、ついで溶媒を真空除
去した。

得られた固体をジイソプロピル・エーテルで洗浄し、つ
いでエタノール中で２度再結晶させた。収率：５５ｆ（
７２％）、融点−１６６，５℃。

実施例８ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−　（２’　
。

３′−エチレンジオキシフェニル）　−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸メチル−エチル拳エステルＣＩＱＢ−８
３８Ｖ）（’）製造 ａ）２．３−エチレンジオキシベンズアルデヒド２．３
−ジヒドロキシベンズアルデヒド５．５２Ｐ（０，０４
モル）を、ジメチルホルムアミド７ｓｒｎｌ中に溶解し
、ついでフッ化カリウム１１．６ｇを添加した。

混合物を水浴中で冷却し、ついで激しく攪拌しながら、
１，２−ジブロモエタン７．５ｇをゆっくりと添加した
。

次に混合物を２時間１１０〜１２０℃で加熱した。冷却
後、溶液をガラス濾過器で濾過した。固体残渣をクロロ
ホルムで洗浄し、ついで濾液を水１００ｒｎｌで希釈し
、ついでクロロホルムで抽出した。有機相を傾潟し、水
酸を、次の工程でそれ以上精製せずに使用した。

収率：４．５ＦＣ７０％）。

ｂ）　エチルΦα−アセチル−β−（２，３−：ｒ−ｆ
レンジオキシフェニル）φアクリレート無水ベンゼンを
入れたディーン・スターク分離器に接続されたフラスコ
内に、２，３−エチレンジオキシベンズアルデヒド４．
５ｆ、アセト酢酸エチル３．５ｇおよびベンゼン１０ｒ
ｎｌを導入した。

混合物を完全に溶解するまで穏かに加熱し、ついでピペ
リジン０．１２ｒｎｌと氷酢酸０．４　ｉを添加した。

溶液を２詩間還流した。冷却後混合物をベンゼンで希釈
し、ついで５％塩酸２５−１５％重炭酸ナトリウムおよ
び水で３回洗浄した。有機相を傾潟し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、ついで溶媒を真空蒸発させた。

得られた油状生成物をゆっくりと凝固させエタノール中
で再結晶させた。収率：６．５ｆ（８５％）。

ｃ）１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２／
　、　３／−エチレンジオキシフェニル）　−３，５−
ピリジンジカルボン酸メチルφエチル・エステル エチル・α−アセチル−β−（２，３−エチレンジオキ
シフェニル）・アクリレート６．５ｇを熱いインプロパ
ツール５０ｉ中に溶解し、ついでアミノクロトン酸メチ
ル２．７ｇを添加した。

混合物を４８時間４０℃で攪拌し、ついで溶媒を真空除
去すると、油状生成物が生じた。

これをエタノール中で再結晶させた。収率：６．８ＦＩ
（７７％）、融点−１６９℃。

実施例９ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−　（２’３
／　ｒキシフェニル）　−３，５−ピリジンジカルボン
酸メチル・エステルＣＩＱＢ−８４１）の製造 ａ）　メチル・α−アセチル−β−（２，３−メチレン
ジオキシフェニル）−アクリレートディーン・スターク
分離器に接続されたフラスコに、２，３−メチレンジオ
キシ・ベンズアルデヒド２８りと無水ヘンゼン１３ｍ１
中アセト酢酸メチル２１６ｇを導入した。

混合物を溶解するまで加熱し、ついでピペリジン０．７
４−と氷酢酸２．２４ｒｎｌを添加した。

得られた溶液を水の分離が無くなるまで２時間還流した
。冷却後、混合物をベンゼンで希釈し、５％塩酸２０ｍ
１，５％重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。

有機相を傾潟し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真〜
空蒸発させると油状生成物が生じた。これをそのまま次
の工程で使用した。収率：２５ｆ（５４％）。９０℃エ
タノール中での再結晶により試料を精製すると、黄白色
の固体が生じた。融点＝７３〜７４℃。

ｂ）１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−〇２／
　、　３／−メチレンジオキシフェニル）　−３，５−
ピリジンジカルボン酸ジメチル・エステルの製造 メチ、ル・α−アセチル−β−（２，３メチレンジオキ
シフエニル）−ｙ、、クリレート１０ｇを熱いインプロ
パツール５〇−中に溶解し、ついでアミノクロトン酸メ
チル４．３ｇを添加した。混合物を４８時間室温で攪拌
した。固体沈殿物を濾別し、濾液を真空蒸発させると、
油状生成物が得られた。これを熱いメタノール中で２度
再結晶させた。収率：６ｇ（４３％）、融点＝２０２℃
。

実施例１０ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−　（２’　
。

３′−メチレンジオキシフェニル）　−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸メチル・イソブチルφエステルＣＩＱＢ
−８４２）の製造 ａ）　イソブチル・α−アセチル−β−（２，３−メチ
レンジオキシフェニル）−アクリレート無水ベンゼンを
入れたディーン争スターク分離器に接続されたフラスコ
内に、２，３−メチレンジオキシヘンズアルデヒド１０
ｇ、アセト酢酸イソブチル１０．５！ｊおよびベンゼン
５ｍｌを導入した。混合物を溶解するまで加熱し、ピペ
リジン０．２６−と氷酢酸０．５Ｏｒｎｌを添加した。

得られた溶液を２時間還流し、ついで混合物をベンゼン
で希釈し、５％塩酸２０ｉ、５％重炭酸ナトリウムおよ
び水で３度洗浄した。

有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで溶媒を
真空除去すると、油状生成物が生じる。これをＤ−へキ
サン中で再結晶させた。

生成物をインプロパツールφｎ−へキサン中での再結晶
により精製した。収率：１３．３ｆ／（６−９％）、融
点−６２〜６４℃。

ｂ）１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２／
、３／−メチレンジオキシフェニル）　−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸メチル−イソブチル・エステル イソブチル・α−アセチル−β−（２，３−メチレンジ
オキシフェニル）１１アクリレ一ト１０ｇを熱いインプ
ロパツール５〇−中に溶解し、ついでアミノクロトン酸
メチル４ｇを添加した。混合物を４８時間室温で攪拌し
、ついで溶媒を真空除去した。

得られた油状生成物を、Ｄ−へキサン中での沸騰および
冷却後に凝固させた。収率：１０９（８０％）、融点−
１５３℃。

実施例１１ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４（２’　＋３
′−メチレンジオキシフェニル）　−３，５−ピリジン
ジカルボン酸イソプロピル・メトキシ・エチル−エステ
ルＣＩＱＢ−８４３）の製造ａ）　メトキシエチル・α
−アセチル−β−（２゜３−メチレンジオキシフェニル
）轡アクリレート 無水ベンゼンを入れたディーン・スターク分離器に接続
されたフラスコ内に、２，３−メチレンジオキシヘンズ
アルデヒドｌｏｆとベンゼン１〇−中アセト酢酸メトキ
シエチル１０．６ｇを導入した。

混合物を完全に溶解するまで加熱し、ついでピペリジン
０．２６−と氷酢酸０．７８．ｎｌを添加した。

得られた溶液を２時間水の分離が無くなるまで還流した
。混合物をベンゼン２５ｒｎｌにより希釈し、５％塩酸
２５ｒｎ！と、５％重炭酸ナトリウム２５ｍ１および水
で洗浄した。

有機相を傾潟し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
蒸発させると、油状生成物カイ化じた。これを冷却によ
り凝固させた。

生成物をインプロパツール中の再結晶により精製した。

収率：１３．３ｆ（６９％）、融点−８７°ｃ。

ｂ）１．４−ジヒドロ−２，６−シメチル−４−（２／
　、　３／−メチレンジオキシフェニル）　−３，５−
ピリジンジカルボン酸インプロピル・メトキシエチル拳
エステル メトキシエチル拳α−アセチル−β−（２゜３−メチレ
ンジオキシフェニル）−アク１ル−）　３．５９を熱い
インプロパツール２５−中に溶解し、ついでアミノクロ
トン酸イソプロピル１７１ｇを添加した。

混合物を４８時間４０℃で攪拌し、ついで溶媒を真空除
去すると、油状生成物が生じた。

これをｎ−へキサンの添加により凝固させた。

生成物を、インプロパツール・ｎ−ヘキサン中の再結晶
により精製した。収、率：４ｙ（８０％）、融点−１２
９，６℃。

実施例１２ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−　（２’　
。

３′−メチレンジオキシフェニル）　−３，ｓ−ピリジ
ンジカルボン酸イソプロ゛ピル・エステル（■ＱＢ−８
４４）の製造 −）　イソプロピル・α−アセチル−β−（２，３メチ
レンジオキシフェニル）拳アクリレートヘンゼンを入れ
たディーン・スターク分離器に接続されたフラスコ内に
、２．３−メチレンジオキシヘンズアルデヒド５Ｆ、ア
セト酢酸イソプロピル４．８ｇおよび無水ベンゼン４ｉ
を導入した。

混合物を溶解するまで加熱し、ついでピペリジン０．１
３ｍＡ’と氷酢酸０．３９−を添加した。

得られた溶液を水の分離が無くなるまで２時間還流した
。冷却後、混合物をベンゼン中に溶解し、ついで５％塩
酸２０ｉ、重炭酸ナトリウム２０−および水で洗浄した
。

有機相を傾潟し、無水硫駿マグネシウムで乾燥し、真空
蒸発させると、固体生成物が生じた。これをｎ−へキサ
ン・イソプロパツール中で再結晶させた。収率ニア９（
７７％）、融点−８８℃。

ｂ）１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２／
　、　３／−メチレンジオキシフェニル）　−３，５−
ピリジンジカルボン酸イソプロピル−エステル イソプロピル・α−アセチル−β−（２，３−メチレン
ジオキシフェニル）・アクリレート５ｇを、熱いインプ
ロパツール５０Ｊ中に溶解し、ついでアミノクロトン酸
イソプロピル２．５ｇを添加した。溶液を４８時間４０
’Ｃで攪拌し、ついで溶媒を真空蒸発させると、油状生
成物が生じた。これを次に凝固させ、これをｎ−へキサ
ン・イソプロパツール中で再結晶させた。収率：３．５
ｆ（４８％）、融点＝１５８℃。

実施例１３ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−　（２’　
。

３′−メチレンジオキシフェール）　−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸イソプロピル・メチル・エステル（”　
Ｉ　ＱＢ−８４５）の製造ａ）　メチル・α−アセチル
−β−（２，３−メチレンジオジフェニル）争アクリレ
ートこの中間体は実施例９に記載された方法により製造
した。

ｂ）１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−２′、
３／−メチレンジオキシフェニル）−３，５−ピリジン
ジカルボン酸イソプロピル・メチル・エステル メチル・α−アセチル−β−（２，３−メチレンジオキ
シ）・アクリレート５Ｆを熱いインプロパツール３０ｍ
１中に溶解し、ついでアミノクロトン酸イソプロピル２
．８９を添加した。

混合物を４８時間室温で攪拌し、ついで溶媒を真空除去
すると、油状生成物が生じたが、これを］−へキサンの
添加により凝固させた。

生成物をｎ−へキサン・イソプロパツール中の再結晶に
より精製した。収率：　３９　（４０％）。

実施例１４ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−　（２’　
。

３′−メチレンジオキシフェニル）　−３，ｓ−ピリジ
ンジカルボン酸エチル・エステルＣＩＱＢ−８４６）の
製造 ａ）　エチル・α−アセチル−β−（２，３−メチレン
ジオキシフェニル）・アクリレートこの中間体は実施例
７に記載された方法に従って製造した。

ｂ）ｌ、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２／
　、　ａ／−メチレンジオキシフェニル）　−３，５−
ピーリジンジカルボン酸エチル−エステルエチル・α−
アセチル−β−（２，３−メチレンジオキシフェニル）
・アクリレート５ｇ（０，０１９モル）を４０℃のイン
プロパツール３５−中に溶解し、ついで３−アミノクロ
トン酸エチル２．４５ＦＣ０，０１９モル）を添加した
。混合物を４８時間４０℃で攪拌した。

冷却後、溶液が濁るまでｎ−へキサンを添加し、ついで
溶液を濾過した。濾液を４℃で１晩冷却し、ついで沈殿
物を濾取しかつ乾燥した。収率：３．６６ｇ（５１％）
、融点＝１７３℃。

実施例１５ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２′。

３′−メチレンジオキシフェニル）　−３，，５−ピリ
ジンジカルボン酸イソプロピル・エチル・エステル（Ｉ
ＱＢ−８４７）の製造 ａ）　エチル・α−アセチル−β−（２，３−メチレン
ジオキシフェニル）・アクリレートこの中間体は実施例
７に記載された方法に従って製造した。

ｂ）１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２’
　、　３’−メチレンジオキシフェニル）−３，５−ピ
リジンジカルボン酸インプロピル・エチル拳エステル エチル・α−アセチル−β−（２，３−メチレンジオキ
シフェニル）・アクリレート５ｇを熱いインプロパツー
ル５〇−中に溶解し、ついでアミノクロトン酸イソプロ
ピル２．６６Ｆを添加した。混合物を４８時間４０℃で
加熱し、ついで溶媒を真空蒸発させると、固体を生じた
。これをｎ−へキサン中で再結晶させた。収率：４．５
ｆ（６２％）、融点＝１６５℃。

実施例１６ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２’。

３′−メチレンジオキシフェニル）　−３，ｓ−ピリジ
ンジカルボン酸メトキシエチル・エステル（ＩＱＢ−８
４８）の製造 ａ）　メトキシエチル・α−アセチル−β−（２゜３−
メチレンジオキシフェニル）・アクリレート この化合物は実施例１１に記載された方法に従って製造
した。

ｂ）１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２／
　、　ａ／−メチレンジオキシフェニル）　−３，５−
ピリジンジカルボン酸メトキシエチル・エステル メトキシエチル・α−アセチル−β−（２，３−メチレ
ンジオキシフェニル）・アクリレート４ｇを熱いインプ
ロパツール１５−中に溶解し、ついでアミノクロトン酸
メトキシエチル１．６ｇを添加した。混合物を４８時間
４０℃で攪拌し、ついで溶媒を真空蒸発させると、油状
生成物が生じた。これを冷却により凝固させた。

生成物をｎ−へキサン拳インプロパツール中で再結晶さ
せた。収率：３．５９（５９％）、融点−１４５℃。

実施例１７ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２’。

３／メチレンジオキシフエニル）　−３，５−ピリジン
ジカルボン酸１２−ピリジルメチル・メチルエステル塩
酸塩ＣＩＱＢ−８４９）の製造ａ）　３−アミノクロト
ン酸２−ピリビルメチル１０（Ｌｍｌ（７）７７スコに
２−ヒドロキシメチルピリジン１ｏｐ（０，０９’１モ
ル）を導入した。

８０〜８５℃で加熱し、ついで溶融した酢酸ナトリウム
３７ｍ２を添加した。次に、激しく攪拌しながら、温度
を１２０℃以下に維持して、ジケテン７．６４　Ｆ／　
（７ｍ／−０，０９１モル）を−滴ずつ滴下した。

混合物を２時間８０〜９０℃で加熱し、ついで冷却しか
つ真空蒸留しく１膿Ｈｇ）１１０笛 ℃で蒸出する留分を回収した。

留出物をメタノール５ｒｎｌで希釈し、水浴中で冷却し
、ついで３詩間アンモニア水流で泡立てた。

得られた固体生成物を濾取し、乾燥し、ついでｎ−へキ
サン中で再結晶させた。収率：１．９２９（１１％）、
融点＝９３℃。

ｂ）　メチル・α−アセチル−β−（２，３−メチレン
ジオキシフェニル）・アクリレートこの化合物は実施例
９に記載された方法に従って製造した。

ｃ）１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２／
　、　３／−メチレン、ジオキシフェニル）　−３，５
−ピリジンジカルボン酸２−ピリジルメチル・メチル・
エステル メチル・α・−アセチル−β−（２，３−メチレンジオ
キシフェニル）・アクリレ−）２．３９９（９，６ミリ
モル）を熱いインプロパツール１８−中に溶解し、つい
で、アミノクロトン酸２−ピリジルメチル１．８６ＰＣ
９，６ミリモル）を添加した。この混合物を２時間４０
℃で攪拌り一ついで溶亦を真空除去した一固体残渣を９
６℃でエタノール２ｉとｎ−へキサン数滴中に溶解した
。４℃で１晩冷却した。

収率：３ｇ（７４％）、融点＝１６１〜１６２℃。

ｄ）１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２’
、３’−メチレンジオキシフェニル）　−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸２−ピリジルメチル・メチル・エステ
ル塩酸塩 前記工程において得られた塩基１．４ｇを熱いインプロ
パツール２０ｍｔ中に溶解した。冷却後、塩酸のインプ
ロパツール中溶液をｐＨ２付近まで一滴ずつ滴下した。

放置されると固体沈殿物が生成した。収率：　１．４４
９　（９５％）、融点；１３４〜１３６°Ｃ（分解を伴
なう）。

本発明の化合物を、カルシウム通路遮断特性を証明する
薬理試験に付した。

これらの試験は、従来の方法に従って、「試験管内」お
よび「生体内」で実施された。

１）「試験管内」試験 塩化カリウムにより誘発されたラットの大動脈における
収縮抑制効果 ２２０〜２５０ｇのウィスターラットを断頭し、ついで
それらの大動脈を除衰し、下記の組成のタレブス溶液が
入った３４℃の２０−浴中に配置する。組成（ミリモル
／ｌ）：ＮａＣ１！：　１３７　；　ＫＣＪ　：　２．
７　；　ＭｇＣＪ２　、５Ｈ２０：１Ω４　；　ＣａＣ
１！２　＊　２Ｈ２０：　ＯＢ　；　Ｎａ２ＨＰＯ４ｍ
　Ｈ２Ｏ：　０．４２　；　Ｎａ！（ＣＯ３：　１１．
９　；　グルツース：５．０２（９５％）十Ｃ０２（５
％）により酸素付加されたもの（Ｆｕｒｃｈｇｏｔ　ｔ
およびＢｈａｄａｋｒｏｍ　、　１９５６年）。

２ｙの張力下で４５分間の安定化状態の後、動脈の最大
収縮は、洛中に塩化カリウムを添加する−ことによって
、最終濃度８０ミリモル／ｌを得るまで誘発された。

収縮の安定化の後、本発明の化合物またはニフェジピン
（対照化合物として使われたものシ弛緩の安定化を可能
にするために少なくとも１０分間の間隔をおいて、累積
投与した。

約１η／ｒｎｌの予備溶液を本発明の化合物のエタノー
ル中への溶解により調製した。。

これらの溶液から生理食塩水の添加により１ｏ−１°Ｍ
〜１０コロＭ希釈液を得た。

抑制濃度５０（ＩＣ５０）を退行（ｒｅｇｒｅｓｓｉｏ
ｎ）分析により測定した。

２）「生体内」試験 意識のある自然発症高血圧（ＳＵＲ）のラットの尾に対
して、膨張ゴム腕当て血圧計とデジタル圧力計ＬＥ５０
００（スペイン、バルセロナのＬｅＬｉｃａ　Ｉｎｓｔ
ｒｕｒｎｅｎｔｇ社製）を用いて、収縮血圧を測定した
。

測定を、生成物投与前、ならびに投与の３０分後、１時
間後、２時間後、６時間後および２４時間後に実施した
。

測定の間、予備加熱されたプラスチックシリンダー内に
動物を固定した。

１６０ｍ＋ｎＨｇ以下の血圧のラットは実験には入れな
かった。５匹の動物に対して各化合物のテストを行なっ
た。本発明の化合物ならびにナイドレンジピン（対照化
合物として使用されたもの）を、５％アラビアゴム中中
温濁液形で経口投与した。

表１は、塩化カリウム（ｇ　Ｏｔｎ　Ｍ　）によりラッ
トの大動脈中に誘発された収縮に対する本発明化合物の
試験管内活性を示す。

３．５Ｘ１０’ＭのＩＣ５０を有する化合物７は、エチ
ル・メチル・ジエステル誘導体系の中で最も活性である
ことがわかった。

同じ試験において、７．５Ｘ１０　ＭのＩＣ５０を有す
るニフェジピンは、化合物７より約２倍活性が劣ること
がわかった。

フェニル基におけるパラ位に置換基を有する化合物１．
２および３は、はとんどまたは全く活性でないことがわ
かった。

オルト・メトキシメトキシ基を有する化合物６と化合物
８は、かなり良好な活性を示した。

化合物７の誘導体の中で最も活性であることがわかった
のは、非対称誘導体である。この特徴は、１，４−ジヒ
ドロピリジンから誘導されたカルシウム抑制剤すべてに
共通であり、対称化合物は一般に非対称化合物より活性
でない。２．　ｌ　Ｘ　ｌ　０−９ＭのＩＣ５Ｑを有す
る化合物１５は、化合物７と同じくらいに活°性である
ことがわかった。

表２は、自然発症高血圧（ＳＨＲ）ラットの血圧に対す
る本発明の化合物の生体内活性を示す。

この試験において、化合物７（８ｍＦｌ／に９、ｐ　、
ｏ、ｓ、）　ハ、ナイドレンジピン（８”ｊ／に９ｐ　
、　ｏｓ　）と同程度に活性であり、ＳＨＲラットの血
圧を３０％下げる。

試験管内ではかなり活性であった化合物８は、わずかな
抗高血圧効果しか示さなかった。

一方化合物６．１０および１５は、生体内で乞活性であ
ることを示した。

Ｃ以下余白） 表　２ 自然発症高血圧（ＳＨＲ）ラットに対する本発明の化合
物の抗高血圧作用 （投与量＝　８り／即（経口）動物数：５）以　上 特　許　出　願　人　インスティトウートーデ・インベ
ステイガスイオン拳イ・デサロリオ ・キミーコ・ヒオロヒーコ拳エー セΦアー 巳二二」 手続補正書 昭和６０年６り＋’ｆ日 ３　補正をする音 事ｆ＃との関係　特、１′１出願人 ｆＪ所　スペイン国マトリ−（２８００２）・ルイス・
カブレーラ５　補正命令の口（Ｊ　昭和　年　月　口６
　補正により増加する発明の数 １Ｆ； 符開昭６ｏ−２４ａ６７１（１９） 補　正　の　内　容 （１）特許請求の範囲の項を別紙のとおりに訂正する。

（２）　明細書１３頁全体をつぎのとおりに訂正する。

「 （式中、Ｒおよびｎは前記と同意義。）で示される置換
ベンズアルデヒドを、一般式％式％（２） （式中、Ｒｏは前記と同意義。） で示されるアセト酢酸エステルで処理し、ついで得られ
た一般式 ％式％） （式中、Ｒ，ｎおよびＲ工は前記と同意義。）」（３）
同３０頁２行および３６頁４行のｒ７３ＰＪをいずれも
ｒ　７．３　Ｐ　Ｊに訂正する。

（４）同４１頁１１行「９０℃」を「９０％」に訂正す
る。

（５）同５８頁１行「９６℃で」を「９６％」に訂正す
る。

以　上 特許請求の範囲 （１）　一般式 （式中、Ｒはヒドロキシ基、直鎖状または分校状の非置
換または置換０１〜Ｃ４アルコキシ基例えばメトキシま
たはメトキシ・メトキシ基てあり、あるいは２つの隣接
する基Ｒが互いに結合してアルキレンジオキシ基例えば
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成して
もよく、 ｎは１．２または３であり、 Ｒ１およびＲ２は直鎖状または分校状の非置換または置
換０１〜Ｃ４アルキル基例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチ
ルまたは２−ピリジルメチルである。） で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体および薬理
学上許容されるそれらの無機酸または有機酸付加塩。

＋２１　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−　
（２’−メトキシメトキシフエニル）　−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸メチル・エチル・エステルである、特
許請求の範囲第１項記載の化合物。

＋３１　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（
２’、３′−メチレンジオキシフェニル）　−３，５−
ピリジンジカルボン酸メチル・エチル争エステルである
、特許請求の範囲第１項記載の化合物。

＋４）　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−　
（２’、３／−エチレンジオキシフェニル）　−３，５
−ピリジンジカルボン酸メチル・エチル・エステルであ
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。

＋５＋　、１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−
　（２’、３／−メチレンジオキシフェニル）　−３，
５−ピリジンジカルボン酸メチル・イソブチル・エステ
ルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。

＋６１　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−　
（２’、３′−メチレンジオキシフェニル）　−３，５
−ピリジンジカルボン酸メチル・イソプロピル・エステ
ルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。

［７）　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−　
（２’、３′−メチレンジオキシフェニル）　−３，５
−ピリジンジカルボン酸エチル・イソプロピル・エステ
ルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。

（８）　一般式 ０式中、Ｒはヒドロキシ基、直鎖状または分校状の非置
換または置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ例えばメトキシまた
はメトキシ・メトキシ基であり、あるいは２つの隣接す
る基Ｒが互いに結合してアルキレンンオキシ基例えばメ
チレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成しても
よく、テ示すれる置換ベンズアルデヒドを、一般式ｃ式
中、Ｒ１は直鎖状または分校状の非置換または置換−０
１〜Ｃ４アルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチルま
たは２−ピリジルメチルである。）で示されるアセト酢
酸エステルで処理し、ついで得られた一般式 ％式％ ０式中、Ｒ，ｎおよびＲ１は前記と同意義。）で示さｎ
るα−（アセチル）−β−（置換フェルＣ４アルキル基
例えばメチル、エチル、プロピル、インプロピル、ブチ
ル、イソブチル、メトキシエチルまたは２−ピリジルメ
チルである。

で示される３−アミノクロトン酸エステルで処理して、
一般式 ０式中、Ｒ，ｚ＋、ＲｘおよびＲ２は前記と同意義。

で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体を得、所望
に応じてこれらを薬理学上許容される無機酸または有機
酸付加塩に導くことを特徴とする１、４−ジヒドロピリ
ジン誘導体の製ｎ方法。

（９）　一般式 ） （式中、Ｒはヒドロキシ基、直鎖状または分校状の非置
換または置換０１〜Ｃ４アルコキシ基例えばメトキシま
たはメトキシ・メトキシ基であり、あるいは２つの隣接
する基Ｒが互いに結合してアルキレンジオキシ基例えば
メチレンジオ）　キシまたはエチレンジオキシ基を形成
してもよ（、 ｎは１．２または３であり、 Ｒ１およびＲ２は直鎖状または分校状の非置換または置
換０１〜Ｃ４アルキル基例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、インブチル、メトキシエチ
ルまたは２−ピリジルメチルである。） て示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体および薬理
学上許容されるそれらの無機酸または有機酸付加塩を有
効成分とする心強血管障害の治療薬。

００）　薬理学上許容さｎる賦形剤と組合されてなる特
許請求の範囲第９項記載の治療薬。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　一般式 （式中、Ｒはヒドロキシ基、直鎖状または分校状の非置
   換または置換０１〜Ｃ４アルコキシ基例えばメトキシま
   たはメトキシ・メトキシ基であり、あるいは２つの隣接
   する基Ｒが互いに系百合してアルキレンジオキシ基例え
   ばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成し
   てもよく、 ｎは１．２または３であり、 Ｒ１およびＲ２は直鎖状または分校状の非置換または置
   換０１〜Ｃ４アルキル基例えばメチル、エチル、プロピ
   ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチ
   ルまたは２−ピリジルメチルである。） で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体および薬理
   学１許容されるそれらの無機酸または有機酸付加塩。 ＋２１　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（
   ２′−メトキシメトキシフェニル）　−ａ、　５−ピリ
   ジンジカルボン酸メチル・エチル・エステルである、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 （３１１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２
   ′、３Ｉ−エチレンジオキシフェニル）　−３，５ある
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３′−エチレンジオキシフェニル）　−３，５−ピリジ
   ンジカルボン酸メチル・エチル−エステルである、特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ＋５１　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（
   ２／、３／−メチレンジオキシフェニル）　−ａ、　５
   ピリジンジカルボン酸メチル・イソブチル拳エステルで
   ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （６ｉ　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（
   ２／　、　ａ／−メチレンジオキシフェニル）　−３，
   ５−ピリジンジカルボン酸メチル・イソプロピル・エス
   テルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （７１１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２
   ／　、　３／−メチレンジオキシフェニル）　−３，５
   −ピリジンジカルボン酸エチル・イソプロピル・エステ
   ルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （８）一般式 ０式中、Ｒはヒドロキシ基、直鎖状または分校状の非置
   換または置換０１〜Ｃ４アルコキシ基例えばメトキシま
   たはメトキシ・メトキシ基であり、あるいは２つの隣接
   する基Ｒが互いに結合してアルキレンジオキシ基例えば
   メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成して
   もよい。） で示される置換ベンズアルデヒドを、一般式％式％［） （式中、Ｒ１は直鎖状または分校状の非置換ジルメチル
   である。）で示されるアセト酢酸エステルで処理し、つ
   いで得られた一般式０式中、ＲおよびＲ１は前記と同意
   義。）で示されるα−（アセチル）−β−（置換フェニ
   ル）アクリル酸エステルヲ、一般式ルキル基例えばメチ
   ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
   チル、メトキシエチルまたは２−ピリジルメチルである
   。）で示される１、３−アミノクロトン酸エステルで処
   理して、一般式 ０式中、Ｒ４Ｒ１、およびＲ３は前記と同意義。）で示
   される１、４−ジヒドロピリジン誘導体を得、所望に応
   じてこれらを薬理学上許容される無機酸または有機酸付
   加塩に導くことを特徴とする１、４−ジヒドロピリジン
   誘導体の製造方法。 （９）一般式 ０式中、Ｒはヒドロキシ基、直鎖状または分校状の非置
   換または置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基例えばメトキシま
   たはメトキシ−メトキシ基であり、あるいは２つの隣接
   する基Ｒが互いに結合してアルキレンジオキシ基例えば
   メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成して
   −もよく、 Ｄは１．２または３であり、 Ｒ１およびＲ２は直鎖状または分校状の非置換または置
   換Ｃ１−Ｃ４アルキル基例えばメチル、エチル、プロピ
   ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシエチ
   ルまたは２−ピリジルメチルである。） で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体および薬理
   学上許容されるそれらの無機酸または有機酸付加塩を有
   効成分とする心臓血管障害の治療薬。 αω　薬理学と許容される賦形剤と組合されてなる特許
   請求の範囲第９項記載の治療薬。