JPH0678349B2 - ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル類 - Google Patents

ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル類

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JPH0678349B2
JPH0678349B2 JP61012757A JP1275786A JPH0678349B2 JP H0678349 B2 JPH0678349 B2 JP H0678349B2 JP 61012757 A JP61012757 A JP 61012757A JP 1275786 A JP1275786 A JP 1275786A JP H0678349 B2 JPH0678349 B2 JP H0678349B2
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浄智 瀬戸
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は，狭心症，脳血行障害，高血圧などの循環器系
疾病の改善に有効な新しいタイプの1,4−ジヒドロピリ
ジン誘導体に関する。
従来から1,4−ジヒドロピリジン誘導体には，強い血管
拡張作用があるため，狭心症，脳血行障害，高血圧など
の循環器系疾病を改善することが知られており，特にジ
メチル2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−
1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート（一
般名；ニフェジピン）や、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チル）−アミノエチル2,6−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−５−メトキシ
カルボニル−３−カルボキシレート（一般名：ニカルジ
ピン）などが臨床的に広く利用されている。しかしこれ
らの薬剤は，血圧低下による反射性の頻脈があらわれた
り，また作用時間が短いなどいくつかの欠点を有してい
る。
本発明者らは，狭心症，脳血行障害，高血圧などの循環
器系疾病改善作用を有する新規な化合物を探索した結
果，一般式（Ｉ） 〔式中、Arは （X1,X2はお互いに同一または異なり，水素原子，ニト
ロ基，塩素原子，トリフルオロメチル基またはジフルオ
ロメトキシ基を意味する）か， を意味し， R1,R2,R3,R4,R5,R6は水素原子と炭素数１〜３個のアル
キル基から任意に選択されたものを意味し； Ｙは，エステル部の酸素と結合した炭素原子を炭素鎖の
１番目の炭素とした場合，この酸素と結合した炭素原子
を含む炭素鎖の最多の番号が８番ないし12番になるよう
なアルキル基を意味する。〕 で表わされる化合物が優れた降圧作用を有することを見
い出して本発明を完成した。一般式（Ｉ）で表わされる
化合物は１個以上の不整炭素原子を有するが，本発明
は，これらの光学異性体の全てを包含する。
一般式（Ｉ）の各置換基について更に詳しく説明する。
R1,R2,R3,R4,R5およびR6の例を挙げると，水素原子，メ
チル，エチル,n−プロピル，イソプロピル等があり，就
中，水素，メチルが望ましい。
Ｙについて更に説明する。
エステル部の酸素と結合した炭素原子を炭素鎖の１番目
の炭素とした場合，この酸素と結合した炭素原子を含む
炭素鎖の最多の番号が８番ないし12番になるようなアル
キル基の例を下記した。（なお，例示した各アルキル基
の次に最大の番号を記入した（ ）を付した。） −（CH2）6CH（CH3）２（８），−（CH2）7CH（CH2C
H3）２（10），−（CH2）８〔CH（CH2CH2CH3）２〕（1
2）， 直鎖の炭素数８から12のアルキ， 〔（注）念の為，最多の番号の計算法の一例を下記し
た。
Ｙが であり,l＜ｍ＜ｎであるとした場合，最多の番号は（ｎ
＋１）である。
これらアルキル基のうち，直鎖の炭素数８から12のアル
キル基が好ましい。
特開昭60−248693号に記載された極めて広範なクレーム
の中に本発明化合物の一部が包含されているが,Y部分の
アルキルエステルに関してはエステル部のエーテル型酸
素原子から最長２炭素鎖（メチル基，エチル基，イソプ
ロピル基，第三級ブチル基）までの実施例が示されてい
るのみであり，類似エステルとしても最長６炭素鎖（ｎ
−ヘキシル）までのアルキル基を例示しているにすぎな
い。しかし，後述する試験例に示すごとく，最長１から
６炭素鎖と最長８から12炭素鎖では著しい活性の差が認
められ，また後者の方が作用時間も長いなどの明らかな
活性の差が認められる。
本発明化合物は一般式（II） （式中,Ar,R1,R2,R3,R4,R5,R6は上記説明と同じ意味で
ある） で表わされるα−アセチルスチリルホスホネート誘導体
と一般式（III） （式中,Yは上記説明と同じ意味である） で表わされる３−アミノクロトン酸誘導体を適当な不活
性溶媒中で反応させて合成することができる。
化合物（II）は一般式（IV） （式中R1〜R6は上記説明と同じ意味である） で表わされるアセトニルホスホネート誘導体と一般式Ar
CHO（Arは上記説明と同じ意味）で表わされる芳香族ア
ルデヒド誘導体との反応から得ることができ，反応系内
で生成させてもよく，必ずしも単離する必要はない。
不活性溶媒とは，メタノール，エタノール，プロパノー
ル，イソプロパノールなどのアルコール系溶媒,1,2−ジ
メトキシエタン,THFなどのエーテル系溶媒，ベンゼン，
トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒，アセ
トニトリル，ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒,DA
M,DMF,N−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒,DMSOや
スルホランなどのスルホキシド系溶媒，酢酸エチルやブ
チロラクトンなどのエステル系溶媒の他にピリジンなど
も利用することが可能である。
反応は，室温〜200℃の間，好ましくは60〜140℃の間
で,1時間〜100時間，好ましくは５時間〜20時間加温す
ることによって行なわれる。
また，本発明化合物は一般式（Ｖ） で表わされる1,4−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
誘導体を出発原料とし，カルボン酸部分を酸クロリド，
酸無水物，活性エステルまたは活性アミドなどの活性な
中間体に誘導したのち，一般式Ｙ−OH（Ｙは上記説明と
同じ意味である）と，必要がある場合は脱ハロゲン化水
素剤（三級アミン例えば，トリエチルアミン，ピリジン
等）またはエステル化に用いる一般的触媒の存在下，反
応させることによって合成することができる。
本発明化合物は，後記の降圧試験の結果から明らかなよ
うに血管拡張作用があるのでほ乳動物の狭心症，脳血行
障害，高血圧症等の循環器系疾病の治療に有用である。
本発明化合物を，上記治療の目的に使用する場合，この
種のジヒドロピリジン類と，薬学的に，または獣医学的
に許容可能の希釈剤または担体とからなる薬学的または
獣医学的組成物に形成される。
これらの組成物は経口投与に適した形たとえば錠剤また
はカプセル剤，経皮投与に適した形たとえば軟膏または
湿布剤，吸入剤に適した形たとえばスプレーに適したエ
アロゾルまたは溶液，非経口投与に適した形たとえば注
射剤として使用するのに適した無菌の水溶液剤，または
肛門または膣，直腸等内に使用するのに適した坐剤の形
で使用することができる。
本発明化合物を含有する上記組成物は，全組成物の重量
に対して，本発明化合物を約0.1〜99.5％，好ましくは
約0.5〜95％を含有する。
本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物に
加えて，他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を
含ませることができる。また，これらの組成物は本発明
化合物の複数を含ませることができる。
本発明化合物を含有する薬物の１日当りの投薬量は，治
療する症状の種類と程度および個人差（年令，性別，感
受性等）によって差がある。静脈内投与による１日当り
の投薬量は，体重1kg当り活性成分0.0001〜10mg,好まし
くは0.0005〜1mgである。経口投与および経皮投与によ
る１日当りの投薬量は同様に，体重1kg当り活性成分0.0
01〜100mgである。また，膣，直腸等内に坐薬の形で投
与する場合の１日当りの投薬量は，体重1kg当り活性成
分0.001〜200mg,好ましくは0.005〜100mgである。吸入
剤の活性成分の含有量は0.1〜10％好ましくは0.1〜２％
である。これら１日当りの投薬量を必要に応じて,1日当
り２回以上に分けて投与することができる。
本発明化合物を含有する上記組成物は，常法で製造する
ことができ，かつ常用の賦形剤を配合することができ
る。
（試験例，実施例，製剤例） 以下に本発明を試験例，実施例および製剤例によりさら
に具体的に説明するが，本発明の範囲はこれらによって
限定されるものではない。
試験例1.降圧試験 自然発生高血圧ラット（SHR）に対し，被検化合物を経
口投与し，血圧は尾動脈から非観血的に測定した。血圧
の変化を投与前に対する変化として表１に示した。
以上のように，アルキル基（Ｙ）の炭素鎖が６以下と８
以上では明らかな活性の違いが認められる。８炭素鎖〜
12炭素鎖のアルキルエステルでは降圧効果が著しく強
く，その効果の持続時間も長い。
試験例2.毒性試験 ４週令の雄性ddY系マウス３匹に，被検化合物が固体の
場合は0.5％−MC水溶液に，被検化合物が油状物の場合
は20％クレモフォア水溶液に溶解して1W/W％液とした。
胃ゾンデで経口投与して７日間観察した。実施例No.4,
7,10,26の化合物については150mg/kgの薬量においても
死亡例を認めなかった。
実施例1. α−アセチル−（３−ニトロスチリル）−ホスホン酸2,
2−ジメチルプロピレン環状エステル1.0gと３−アミノ
クロトン酸オクチルエステル0.64gをトルエン20mlに溶
解し10時間還流した。減圧下溶媒を留去し，残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチ
ル）に付して５−（2,2−ジメチルプロピレンジオキシ
ホスフィニル）−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸オ
クチルエステルを得た。
以下実施例１と同様な方法で実施例２〜15,18〜35の化
合物を得た。表２〜６に収率，性状及びマススペクトル
データを記載した。
参考例1. ５−（2,2−ジメチルプロピレンジオキシホスフィニ
ル）−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
1,4−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の合成 実施例１と同様な方法で合成した５−（2,2−ジメチル
プロピレンジオキシホスフィニル）−2,6−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸２−シアノエチルエステル12.8gをエ
タノール500mlに加熱溶解し,5％水酸化ナトリウム水溶
液25mlを加えて室温で10分間撹拌した。溶媒を減圧下留
去後，残査に水300mlとアセトニトリル30mlを加えて加
熱溶解し，不溶物をろ過して除いた。ろ液は氷冷して35
％塩酸で酸性にすると表記化合物が黄色固体として沈殿
するのでこれをろ取して真空乾燥した。得量10.3g（収
率93％）。mp217−219℃（DMF−アセトニトリルから再
結）。
参考例2. ５−（2,2−ジメチルプロピレンジオキシホスフィニ
ル）−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
1,4−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の光学分割 参考例１で得られた５−（2,2−ジメチルプロピレンジ
オキシホスフィニル）−2,6−ジメチル−４−３−（ニ
トロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−３−カルボ
ン酸7.5gとＬ（−）−フェネチルアミン2.15gをDMF（30
ml）に溶解し，減圧下DMFを留去した。残査をアセトニ
トリル（100ml）に溶解して一夜室温に放置した。生成
した黄色結晶をろ取し，真空乾燥した。得量0.5g。mp23
2〜233℃ 得られた結晶をDMF3mlに加熱溶解し，撹拌しながら５％
塩酸を加え，淡黄色固体として（−）−５−（2,2−ジ
メチルプロピレンジオキシホスフィニル）−2,6−ジメ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピ
リジン−３−カルボン酸を得た。
▲〔α〕25 D▼＝−127゜（ｃ＝0.80,DMF） 同様にしてＤ（＋）−フェネチルアミンとの塩（mp230
〜232℃）から（＋）−５−（2,2−ジメチルプロピレン
ジオキシホスフィニル）−2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸を得た。〔α▲〕25 D▼＝＋100゜（ｃ＝0.80,DM
F） 実施例16. 参考例２で得られた（−）−５−（2,2−ジメチルプロ
ピレンジオキシホスフィニル）−2,6−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸422mgをDMF10mlに溶解し撹拌しながら塩化
チオニル110μを加えた。室温で10分間撹拌したのち
−30℃に冷却し,n−デカノール316mgのDMF溶液2mlを加
えて30分間撹拌した。室温に戻して４時間撹拌したのち
反応液を水10mlに注ぎ，酢酸エチル20mlで２回抽出し
た。有機層は無水Na2SO4で乾燥したあと，溶媒を留去し
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；
酢酸エチル：エタノール＝9:1v/v）に付して（−）−５
−（2,2−ジメチルプロピレンジオキシホスフィニル）
−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−
ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−デシルエステル
0.26g（46％，▲〔α〕25 D▼＝−55.9゜:c＝0.67,EtO
H）を得た。
実施例17. 参考例１と２で得られた（＋）−５−（2,2−ジメチル
プロピレンジオキシホスフィニル）−2,6−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸422mgを出発原料として実施例16と同
様な方法で（＋）−５−（2,2−ジメチルプロピレンジ
オキシホスフィニル）−2,6−ジメチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−３−カルボ
ン酸ｎ−デシルエステル0.35g（62％，〔α▲〕25 D▼＝
＋53.2゜:c＝0.62,EtOH）を得た。
製剤例1:錠剤 成分（1000錠） 実施例１の化合物 5.0（ｇ） 乳 糖 190.0 コーンスターチ 75.0 微結晶セルロース 25.0 メチルセルロース 3.0 ステアリン酸マグネシウム 2.0 300.0 上記成分分量を計り,V型混合機に入れ，均一に混合す
る。この混合粉末を直接打錠法で錠剤とする。一錠当た
りの重量は300mgである。
製剤例2:カプセル剤 成分（1000錠） 実施例１の化合物 ５（ｇ） コーンスターチ 145 微結晶セルロース 145 ステアリン酸マグネシウム ５ 300 上記成分分量を計り,V型混合機に入れ，均一に混合す
る。この混合粉末を硬カプセルに充填する。１カプセル
当りの内容物は300mgである。
製剤例3:シロップ剤 成分（２％液） 実施例１の化合物 2.0 （ｇ） 白 糖 30.0 グリセリン 5.0 香味剤 0.1 96％エタノール 10.0 ｐ−オキシ安息香酸メチル 0.03 蒸留水 全量100.0gにする量 白糖および実施例１の化合物の塩酸塩を60gの温水に溶
解した後，冷却後，グリセリンおよびエタノールに溶解
した香味剤溶液を加えた。ついでこの混合物に水を加え
て全量100.0gにした。
製剤例4:散剤 実施例１の化合物 1.0（ｇ） 乳 糖 88.0 微結晶セルロース 10.0 メチルセルロース 1.0 100.0 上記の成分分量を計り,V型混合機に入れ均一に混合し
た。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、Arは （X1、X2はお互いに同一または異なり、水素原子、ニト
    ロ基、塩素原子、トリフルオロメチル基またはジフルオ
    ロメトキシ基を意味する）を意味するか、 を意味し； R1、R2、R3、R4、R5およびR6は水素原子と炭素数１〜３
    個のアルキル基から任意に選択されたものを意味し； Ｙは、エステル部の酸素と結合した炭素原子を炭素鎖の
    １番目の炭素とした場合、この酸素と結合した炭素原子
    を含む炭素鎖の最多の番号が８番ないし12番になるよう
    なアルキル基を意味する。〕 で表される化合物。
  2. 【請求項２】R1、R2、R3、R4、R5およびR6が、水素原子
    またはメチル基である特許請求の範囲第（１）項記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】Ｙが、炭素数８ないし12の直鎖アルキル基
    である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
  4. 【請求項４】一般式（II） 〔式中、Arは （X1、X2はお互いに同一または異なり、水素原子、ニト
    ロ基、塩素原子、トリフルオロメチル基またはジフルオ
    ロメトキシ基を意味する）を意味するか、 を意味し； R1、R2、R3、R4、R5およびR6は水素原子と炭素数１〜３
    個のアルキル基から任意に選択されたものを意味す
    る。〕で表される化合物と 一般式（III） 〔式中、Ｙはエステル部の酸素と結合した炭素原子を炭
    素鎖の１番目の炭素とした場合、この酸素と結合した炭
    素原子を含む炭素鎖の最多の番号が８番ないし12番にな
    るようなアルキル基を意味する。〕で表される化合物と
    を反応させることを特徴とする一般式（Ｉ） （式中、Ar、Ｙ、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は上記説
    明と同意味である）で表される化合物の製法。
  5. 【請求項５】一般式（Ｉ） 〔式中、Arは （X1、X2はお互いに同一または異なり、水素原子、ニト
    ロ基、塩素原子、トリフルオロメチル基またはジフルオ
    ロメトキシ基を意味する）を意味するか、 を意味し； R1、R2、R3、R4、R5およびR6は水素原子と炭素数１〜３
    個のアルキル基から任意に選択されたものを意味し； Ｙは、エステル部の酸素と結合した炭素原子を炭素鎖の
    １番目の炭素とした場合、この酸素と結合した炭素原子
    を含む炭素鎖の最多の番号が８番ないし12番になるよう
    なアルキル基を意味する。〕 で表される化合物を含有することを特徴とする循環器系
    障害改善薬。
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