PT88143B - Processo para a preparacao de derivados de purina - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Landscapes
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PURINA em que·X é hidrogénio, hidroxi, cloro, alcoxi C^_g ou fenil alcoxi gj e R^ e R^ são hidrogénio ou acilo ou seus derivados de fosfato, caracterizado por compreender a preparação de um intermediário de fórmula (I):
em que R^ é alquilo ou fenil alquilo θ em que o grupo fenilo é substituído facultativamente; R~ é hidrogénio, hidro xi , cloro, alcoxi , fenil alcoxi ou amino; e R^ é ha logénio, tioalquilo , sulfonilalquilo Cb_6 , azido, um gru po amino ou um grupo amino protegido, através da reacção de
em que R2 e R^ são como definido para a fórmula (I) com:
(a) um composto de fórmula (III):
em que R^ e R^ são independentemente hidrogénio, alquilo C^_g ou fenilo, ou R^ e R^ são juntamente cicloalquilo C^_^; ou (b) um composto de fórmula (V) C°2R1 (CH ) — C.-'CO2R1 2 2 \ C°2R1 em que L é um grupo separável e R^ é como definido para a fórmula (I), e depois a conversão dos intermediários resultantes para um composto de fórmula (I) e conversão de um composto de fórmula (I) para um composto de fórmula (A).
presente invento refere-se a um processo químico para a preparação de compostos novos que são intermediários úteis na preparação de compostos farmacêuticamente activos, e a intermediários novos usados nesse processo.
As Patentes EP-A-0 141927 e EP-A-0 182024 descrevem, inter alia, compostos de fórmula (A):
em que X é hidrogénio, hidroxi, cloro, alcoxi ou fenil alcoxi e Ra e são hidrogénio incluindo acilo e os seus derivados de fosfato.
As publicações anteriores revelam um processo para a preparação de compostos de fórmula (A) que envolvem a reacção de derivados de purina , incluindo os compostos de fórmula (B):
(B)
H
em que Y é cloro, hidroxi, alcoxi θ fenil alcoxi θ ou amino, e Z é cloro, amino ou acilamino com compostos de fórmula (C ) :
R OH_C c 2 \
CH-(CH ) / 2
R.OH-C d 2 (C) em que Rc e R^ são cada um independentemente acilo ou formam ambos um grupo acetal cíclico ou um grupo carbonato cíclico e Q é um grupo que sai tal como cloro, bromo ou iodo, de preferência iodo.
Este processo tem a desvantagem dos compostos de fórmula (C ) não serem disponíveis fácilmente e terem de ser preparados individualmente via síntese de várias fases.
Um processo novo para a preparação de compostos de fórmula (A) foi agora descoberto e usa um material inicial disponível facilmente ou preparado fácilmente em vez dos intermediários de fórmula (C ) .
De acordo com o presente invento é fornecido um processo para a preparação de um composto (A):
RaO-CH2-CH-CH2-ORb (A)
em que:
X é hidrogénio, hidroxi, cloro, alcoxi ou fenil alcoxi Cl-6' e Ra e Rb sã° hidrogénio ou os seus derivados de acilo ou de fosfato, cujo processo é caracterizado por compreender:
(i) a preparação de um composto de fórmula (I):
CH -
(CK2)2 C°2R1 (I) em que R^ é alquilo , ou fenil alquilo em que o grupo fenilo é substituido facultativamente; R2 é hidrogénio, hidroxi, cloro, alcoxi , fenil alcoxi ou amino; e R^ é halogénio, tioalquilo C^_6 , alquil(C1_g)sulfonilo, azido, um grupo amino ou um grupo amino protegido, cuja preparação compreende a reacção de um composto de fórmula (II):
(II) em que R2 e são como definido para a fórmula (I) com (a) um composto de fórmula (III):
-Ί(III)
em que e R^ são independentemente ou fenilo, ou R^ e juntamente são dar um composto de fórmula (IV):
hidrogénio, alquilo cicloalquilo , para
ou (b) um composto de fórmula (V):
L — (CH2)2 C°2R1 C°2R1 C°2R1 (V) em gue L é um grupo que sai e R^ é como definido para a fórmu la (I), para dar um composto de fórmula (VI):
e em seguida conversão do composto intermediário de fórmula (IV) para um composto de fórmula (I) através de esterificação trans ou do composto intermediário de fórmula (VI) para um composto de fórmula (I) através de descarboxilação, e, se necessário ou desejado, interconversão das variáveis , R2 e para outros valores de R^, R2 e R^;
(ii) a conversão do composto resultante de fórmula (I) para um composto de fórmula (A) por conversão da variável , quando outro que não amino, em amino, redução dos grupos éster CO2Ri em CH2OH e facultativamente a formação dos seus derivados de acilo ou de fosfato, e quando necessário ou desejado a conversão da variável R2 no composto de fórmula (I) para a variável X no composto de fórmula (A).
Como aqui usado , o termo alquilo θ inclui grupos em que a parte alquilo é de cadeia linear ou ramificada, contem favoravelmente 1 a 4 átomos de carbono e é de preferência metilo. Os substituintes para fenilo quando substituido facultativamente incluem um ou dois de hidroxi, alquilo , alcoxi C1_g θ halogénio, tal como flúor, cloro, bromo e iodo.
Como aqui usado, o termo alquilo g inclui grupos em que a parte alquilo é de cadeia linear ou ramificada, contem favoravelmente 1 a 4 átomos de carbono e é de preferência metilo. Os substituintes para fenilo quando substituido facultativamente incluem um ou dois de hidroxi , alquilo C^_g , alcoxi C^_g e halogénio, tal como flúor, cloro, bromo e iodo.
Os valores para X em compostos de fórmula (A) incluem hidrogénio, hidroxi e alcoxi g, por exemplo metoxi. Quando X é hidroxi ver-se-à que os compostos de fórmula (A) existem em mais do que uma forma tautomérica.
Os valores para R^ e R^ em compostos de fórmula (A) incluem hidrogénio e acilo tal como alcanoílo ^2-5' Por exempl° acetilo.
Os valores para R^ em compostos de fórmula (I) incluem alquilo , por exemplo metilo e etilo.
Os valores para R2 em compostos de fórmula (I) incluem hidrogénio, cloro e alcoxi 4, por exemplo metoxi.
Os valores adequados para R^ quando um grupo amino protegido incluem alcanoil(C2_g )amino tal como acetil amino ou pivaloílamino, aroílo tal como benzoílo, e arilmetilo tal como benzilo.
Os valores para R^ em compostos de fórmula (I) incluem amino, halogénio por exemplo cloro e amino protegido tal como alcanoíl(C2_g)amino, por exemplo acetilamino.
Quando R2 em compostos de fórmula (II) é hidrogénio, exemplos de R^ incluem halogénio por exemplo cloro, e amino. Quando R2 em compostos de fórmula (II) é cloro,
exemplos de incluem halogénio por exemplo cloro, amino e acetilamino. De preferência, R£ em compostos de fórmula (II) é cloro e R^ em compostos de fórmula (II) é amino.
ocesso (a), os valo(III) incluem hidrofenilo e ciclohexilo. ou um de R4 e R^ é . . tal como metilo, res para R^ e R génio, alquilo De preferência hidrogénio e o ou R^ e R^, em
Numa variante do pr em compostos de fórmula por exemplo metilo, ambos R^ e R^ são metilo outro é fenilo, alquilo C conjunto são ciclohexilo.
Numa variante do processo (b), o grupo que sai L em compostos de fórmula (V) é adequadamente um átomo de halogénio, de preferência bromo. A variável R^ é escolhida de preferência de tal modo que um grupo CC^R^ seja deslocado fácilmente do composto intermediário de fórmula (VI) por descarboxilação. De preferência R^ é um grupo etilo.
A reacção de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III) de acordo com a variante do processo (a) ou com um composto de fórmula (V) de acordo com a variante do processo (b) pode ser efectuada num solvente inerte por exemplo dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou acetonitrilo, de preferência dimetilformamida , na presença de uma base inorgânica ou orgânica , sobre uma gama de temperaturas entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente. Exemplos de bases inorgânicas incluem os hidretos de metal alcalino , os carbonatos de metal alcalino tal como o carbonato de sódio ou de potássio e de preferência o carbonato de potássio. As bases orgânicas adequadas são 1,8-diazobiciclo/-5.4.0_7undec-7-eno e tetrametil guanidina. As condições de reacção seleccionadas para a preparação de compostos intermediários de fórmulas (IV) e (VI) de acordo com as variantes do processo (a) e (b) respectivamente, podem resultar na separação destes compostos intermediários como sais. Por exemplo, o uso de um carbonato de metal alcalino na variante do processo (a) pode resultar na separação do composto intermediário de fórmula IV
como o correspondente sal de metal alcalino.
Os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos por esterificação trans do composto de fórmula (IV) sob as condições convencionais, por exemplo através de reacção catalisada ácida com o álcool apropriado de fórmula (VII):
R1-OH (VII) em que R^ é como definido na fórmula (I).
São usados com vantagem os álcoois alifáticos , por exemplo o álcool metilico ou o álcool etílico. Se se desejar, pode ser adicionado solvente.
A reacção pode ser efectuada a temperaturas numa gama desde a temperatura ambiente, até ao ponto de ebulição do álcool ou do solvente inerte, se estiver presente.
Alternativamente, os compostos de fórmula (I) em que é OR^ pode ser obtidos directamente a partir de compostos de fórmula (IV) em que R£ é cloro através de tratamento com um álcool de fórmula (VII), trans-esterificação e deslocamento de cloro pelo grupo OR^ que tem lugar na mesma reacção.
Os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos pela mono-descarboxilação dos compostos intermediários de fórmula (VI). A descarboxilação pode ser efectuada sob as condições convencionais, por exemplo por agitação à temperatura ambiente na presença de uma base tal como etóxido de sódio num solvente tal como etanol ou tetra-hidrofurano.
Os compostos de fórmula (I) em que R£ é cloro, preparados pela variante do processo (b), podem ser tratados com um álcool de fórmula (VII), como atrás descrito, para dar um composto de fórmula (I) em que R2 é OR^. Será
apreciado que R^ em compostos de fórmula (I) preparados pela variante do processo (b) pode ser trans-esterifiçado em outros valores de R^ através de reacção com um álcool de fórmula (VII).
Os compostos intermediários de fórmula (IV) e fórmula (VI) em que R£ e cloro podem ser hidrogenolisados para dar os compostos intermediários de fórmula (IV) e fórmula (VI) respectivamente em que R£ é hidrogénio, de preferência por redução catalítica usando um catalisador de metal nobre, por exemplo paládio em carvão, na presença de hidrogénio ou de uma fonte de hidrogénio tal como formato de amónio, num solvente alcoólico, de preferência metanol ou etanol.
A variável R^ em compostos de fórmula (I) pode ser convertida em outros valores de R^ usando os processos praticados convencionalmente na química da purina. Por exemplo, um grupo de protecção amina tal como arilmetilo podeser removido por hidrogénolise. Quando os compostos intermediários de fórmulas (IV) e (VI) são submetidos a reacçõesde hidrogenólise como atrás descrito, o grupo de protecção será removido nesta fase intermediária. Análogamente, a variável R^ pode ser convertida de azido em amino por redução catalítica e um grupo R^ halogénio, tioalquilo ou alquilsulfonilo pode ser convertido num grupo amino R^ por aminólise usando, por exemplo, amónia.
As variáveis R^ e R2 podem ser evidentemente susceptiveis às condições de reacção escolhidas para interconversão da variável R^. Será evidente para os químicos experientes que a variante do processo / (a) ou (b) 7 seguida , e a fase na reacção sequêncial à qual é efectuada a transformação de variáveis , quando necessário ou desejado podem ser escolhidos para seguir as variáveis R^ , R£ e R^ necessárias no composto de fórmula (I).
Os compostos de fórmulas (I), (IV) e (VI) são compostos novos e formam parte do presente invento. Os compostos de fórmulas (I), (IV) e (VI) podem formar sais e solventes tal como hidratos e o invento estende-se também a estas formas. Alguns dos compostos de fórmula (III) são compostos conhecidos. O composto de fórmula (III) em que e são metilo pode ser preparado de acordo com o processo descrito em Sínteses Orgânicas (Volume 60, página 66). Podem ser preparados outros compostos de fórmula (III) por processos análogos. Os álcoois de fórmula (VII) são compostos conhecidos ou são preparados por processos análogos aos usados para preparar compostos conhecidos de fórmula (VII).
Certos compostos de fórmula (V) são compostos conhecidos. O composto de fórmula (V) em que L é bromo e R^ é etilo pode ser preparado a partir de metanotricarboxilato de trietilo disponível comercialmente de acordo com o processo descrito por H. Rapoport £ colab. /Journal of Organic Chemistry, 44 , 3492 (1979 )_7. Podem ser preparados outros compostos de fórmula (V) por um processo análogo. Os derivados de tricarboxilato de metano podem ser preparados por métodos padrão a partir dos derivados do ácido malónico correspondentes.
Os derivados de purina de fórmula (II) são em geral compostos conhecidos e a sua preparação é descrita no domínio anterior relacionado com a quimica da purina. O composto de fórmula (II) em que R2 é cloro e R^ é um grupo amino , é 2-amino-6-cloropurina , utilizada no processo dos Exemplos apresentados na Patente EP-A-0 141927.
Os compostos de fórmula (I) em que R2 é hidrogénio, hidroxi, cloro, alcoxi C^g ou fenil alcoxi C1_6 e Rj é um grupo amino pode ser reduzido sob condições convencionais, usando por exemplo borohidreto de sódio, nos compostos de fórmula (A), em que X é hidrogénio, hidroxi, cloro, alcoxi C. , ou fenil alcoxi C, r e R e R, são hidrogénio. O
1-6 1-6 a b
composto de fórmula (A) em que X é hidroxi e e R^ são hidrogénio pode ser obtido sob condições convencionais de hidrólise por exemplo em solução aquosa de hidróxido de sódio, a partir de compostos de fórmula (A) em que X é alcoxi C^_6 ou fenil alcoxi e R^ e R^ são hidrogénio. Os compostos de fórmula (A) em que X é hidrogénio ou hidroxi e R e R, são â O hidrogénio podem ser convertidos noutros compostos de formula (A) de acordo com os processos descritos nas Patentes EP-A-0 182024 e EP-A-0 141927.
As Descrições e Exemplos seguintes ilustram o processo e os compostos novos do invento. O uso dos compostos novos do invento na preparação de compostos de fórmula (A) é incluído como ilustração.
-15Descrição 1
Sal de potássio de 2-Amino-6-cloro-9-/-l-(2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona-5-il)et-2-il7-purina
Foi agitado à temperatura ambiente sob azoto durante a noite, uma mistura de 0,5 g 2,94 mmol) de 2-amino-6-cloro-purina , 0,5 g (2,94 mmol) de 6,6-dimetil-5 , 7-dioxaspiro/_2 ,5 7octano-4,8-diona e 0,49 g (3,53 mmol) de carbonato de potássio em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. T.l.c / mistura (2:1) de clorofórmio/metanol7 mostrou dois produtos, com r^ = 0,21 e Tf = 0,34. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para dar um óleo que foi triturado com 5 ml de diclorometano para dar um sólido de côr creme: Este sólido foi dissolvido numa mistura (3:1) de clorofórmio/ /metanol (7,8 ml) e cromatografia em coluna com 125 g de sílica (eluente = clorofórmio/metanol (3:1) aumentando gradualmente para uma mistura (1:1) para dar 0,51 (46%) do composto indicado em título, r / mistura (2:1) de clorofórmio/metanol 7= 0,34 e 0,23 g (21%) de sal de potássio de 2-amino-6-cloro-7-/ l-(2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona-5-il)et-2-il7 purina, com rf / mistura (2:1) de clorofórmio/metanol7= 0,21. r χ
Espectro de r.m.n. do H (CD^OD) do composto indicado em título 5 1,50 (s, 6H,-CH3), 2,72 (t, 2H, 3JHH=8Hz,-CH -), 4,20 (t, 2H, 3JHH=8Hz, >NCH2-), 8,05 (s, 1H, H-8).
A decomposição ocorre a 290°C.
Descrição 2
Sal de potássio de 2-Amino-9-/_l-(2,2-dimetil-l,3-dioxano-4 ,6-diona-5-il)et-2-il7purina
Uma mistura de sal de potássio de 2-amino-5-cloro-9-/ l-(2 , 2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona-5-il)et-2-il7purina (200 mg, 0,53 mmol), 148 mg (2,34 mmol) de formato de amónio e 10% de paládio em carvão (80 mg) em 15 ml de metanol foi aquecida ao refluxo sob azoto seco durante 3 horas. T.l.c. / mistura (2:1) de clorofórmio/metanol7 mostrou uma mancha, com = 0,15. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado para deixar uma goma. Este material também não foi purificado.
Espectro de r.m.n. de (D^O):/) 1,45(s ,6H,-CH^), 2,65(t,2H, 3JHH=8Hz ,-CH2)-, 4,20(t ,2H, JHH=8Hz , > NCH2~) , 8,05(s,IH , H-8 ) , 8,50(s ,1H,H-6).
Descrição 3
6-Fenil-5,7-dioxaspiro/ 2,5 7octano-4,6-diona
(D3)
A uma suspensão de 1,0 g (7,69 mmol) de ácido ciclopropano-1 ,1-dicarboxílico numa mistura de 0,86 (8,45 mmol) de anidrido acético e 0,81 g (7,63 mmol) de benzaldeído agitada à temperatura ambiente foi adicionado uma gota de ácido sulfúrico concentrado. A suspensão tornou-se imediatamente em solução castanha claro que, após dois minutos se tornou num sólido côr de rosa. A mistura reaccional foi repartida entre 100 ml de água e 2x100 ml de diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSO^), filtrados e evaporados para deixar um sólido branco que foi triturado com uma mistura (1:1) de éterzhexano (15 ml) para dar 0,70 g (42%) de material sólido branco, com rf /mistura (3:2) de éter/hexano7=0,40 p.f. de 131 a 131,5°C.
Espectro de r.m.n. do (CDCl^): £> l,90(s, 4Η,-ΟΗ^-), 6,80(s, ΙΗ,-O-CHPhO-) , 7,45(sl ,5H ,-σθΗς ) .
Descrição 4
Sal de potássio de 2-Amino-6-cloro-9-/ l-(2-fenil-1,3-dioxano 4,6-diona-5-il)et-2-il7purina
X© (D4) e 0.23 α (1.36 mmol) de 2Uma mistura
-amino-6-cloropurina , 0,30 g (1,37 mmol) de 6-fenil-5,7-dioxaspiro/~2,5 7°ctano-4 ,8-diona e 0,22 g (1,59 mmol) de carbonato de potássio em 5 ml de N,N-dimetilformamida foi agitada á temperatura ambiente sob azoto seco durante a noite. T.l.c. / mistura (2:1) de clorofórmio/metanol7 mostrou dois produtos, com r^ = 0,45, 0,55. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado para deixar um óleo que foi triturado com 15 ml de diclorometano para dar um sólido com côr creme. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna com 65 g de sílica / eluente = mistura (4:1) de diclorometano/metanol aumentando gradualmente para (1:1) 7 para dar 0,21 g (36%) do composto indicado em título, com rf /mistura (2:1) de cloróformio/metanol7 = 0,55 e 0,14 g (24%) de sal de potássio de 2-amino-6-cloro-7-/ l-(2-fenil-l,3-dioxano-4,6-diona-5-il )et-2-il7purina , com r^ /mistura (2:1) de clorofórmio/metanol7 = =0,45.
Espectro de r.m.n. do (D^-DMSO): do composto indicado em título: & 2,55 (m, 2H,-CH2-), 4,20(m, 2H , > NCH2-), 6,80 (ls, 2H,-NH2), 7,50 (ls, 6H, -CgH5+-OCHPhO-), 8,10(s, lH,H-8).
Descrição 5 ,12-Dioxadispiro/ 2.2.5.2 7tridecano-4,13-diona
(D5)
Foi agitado à temperatura ambiente durante meia hora uma mistura de 13,0 g (0,10 mmol) de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxí1ico, 10,8 g (0,11 mol) de ciclohexanona, 11,2 g (0,11 mmol) de anidrido acético e 5 gotas de ácido sulfurico concentrado. A mistura tornou-se de imediato uma solução vermelho côr-de-vinho que mais tarde escureceu até côr de púrpura. A mistura reaccional foi repartida entre 100 ml de água e 2x100 ml de éter. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com 50 ml de salmoura, secos sobre MgSO^, filtrados e evaporados para dar um óleo de côr púrpura mais algum material sólido. Esta mistura foi purificada por cromatografia e uma coluna de sílica /eluente = mistura (4:1) de éter/hexano_7 para dar o composto indicado em título sob a forma de cristais incolores (2,70 g, 13%), com o p.f. de 134,5 a 135°C.
Espectro de r.m.n. do 1H (CDC13 ) : è> 1 ,3 5-2,18 (m , 10H ,ciclohexil-CH_2_ ) , l,93(s, 4H ^iclopropil-CH^-) ·
Descrição 6
Sal de potássio de 2-Amino-6-cloro-9-/-l-/~l ,5-dioxaspiro/~5 ,5_7undecano-2 ,4-diona-3-il7et-2-il7purina
(D6)
Uma mistura de 0,80 g (4,72 mmol) de 2-amino-6-cloropurina , 1,0 g (4,80 mmol) de 5 ,12-dioxaspiro/ 2.2.5.2_7tridecano-4 ,13-diona e 1,0 g (7,23 mmol) de carbonato de potássio em 10 ml de N,N-dimetilformamida foi agitada à temperatura ambiente sob azoto seco durante 36 horas.
A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado para dar uma espuma espessa (2,7 g) que foi revelada por análise de espectro de r.m.n. do 3H ser uma mistura do composto indicado em título e de sal de potássio de 2-amino-6-cloro-7-/-1-/-1,5-dioxaspiro/ 5.5_7undecano-2,4-diona-3-il)et-2-il7purina na razão de 2:1, respectivamente.
Espectro de r.m.n. do (ϋθ-DMSO) do composto indicado em título: 5 1,25-2 ,25 (m ,10H ,ciclohexil-Ct^-) , 3,02 (m ,2H ,-Cí^-) , 3,78(t, 2H,3JHH=8Hz, > NCH2-), 6,77 (1, 2H, -NH2 ) , 8,13 (s, 1H ,H-8 ) .
Descrição 7
Sal de potássio de 2-Acetilamino-6-cloro-9-/ 1-(2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona-5-il7et-2-il7purina
Uma mistura de 1,0 g (4,72 mmol) de 2-acetilamino-6-cloropurina3 0,80 g (4,70 mmol) de 6,6-dimetil-5,7-dioxaspiro/ 2.5_7octano-4,8-diona e 0,78 g (5,64 mmol) em 25 ml de Ν,FJ-dimetilformamida foi agitada à temperatura ambiente sob azoto seco durante a noite. T.l.c. /'mistura (2:1) de clorofórmio/metanol 7 rselou dois produtos, r^ = 0,50, 0,65 A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado para dar uma goma castanho claro que foi triturada com 30 ml de diclorometano para dar 2,0 g de um sólido amarelo pálido que foi mostrado por análise de r.m.n. do 3H ser uma mistura do composto indicado em título e de sal de potássio de 2-acètilamino-6-cloro-7-/ 1—(2,2-dimetil-l.3-dioxano-4 ,6-diona-5-il7et-2-il7purina na razão de 3:2 respectivamente.
Espectro de r.m.n. do 3H (D^-DMSO): do composto indicado em título: & l,40(s, 6H,-CH3), 2 ,25 (s , 3H ,-COCH3 ) , 2,65(t,2H, 3JHH=8Hz , -CH2-), 4,20(t,2H, 3JHH=8Hz , > NCH2 ) , 8,35(s, IH ,
H-8 ) .
I. W.A. Bowles, F.H. Schneider, L.R. Lewis e R.K. Robins,
J. Med. Chem., 6, 471, (1973).
Descrição 8
Sal de potássio de 2-Amino-9-/ 1-(2 ,2-dimetil-l,3-dioxano-4 , 6-diona-5-il) et-2-il7purina
Uma mistura de 200 g (1,48 mmol) de 22
-aminopurina , 252 mg (1,48 mmol) de 6,6-dimetil-5,7-dioxaspiro/ 2.5_7octano-4 ,8-diona e 245 mg (1,77 mmol) de carbonato de potássio em 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi agitada à temperatura ambiente sob azoto seco durante a noite. T.l.c.
/ mistura (2:1) de clorofórmio/metanol7mostrou dois produtos r^ = 0,23, 0,33. A mistura foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica (25 g) /eluente= =mistura (2:1) de clorofórmio/metanol7para dar 250 mg (49%) do composto indicado em título, rf /“mistura (2:1) de clorofórmio/metanol7=0,33 e 150 g (29%) de sal de potássio de 2-amino-7-/ l-(2 , 2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona-5-il)et-2-il7 purina, rf /mistura (2:1) de clorofórmio/metanol7=0 ,23. Espectro de r.m.n. do do composto indicado em título:
1,35 (s,6H,-CH3), 2 ,52(t , 2H , 3JHH=8Hz , -CH2-), 4,20(t, 2H , 3JHH=8Hz , ^NCH2-), 8,05(s, lH,H-8), 8,60 (s, 1H,H-6).
2. A. Albert e D.J. Brown, J. Chem. Soc. 2060, (1954).
-23Descrição 9
Sal de potássio de 2-cloro-9-/-l-(2,2-dimetil-l,3-dioxano-4 ,6-diona-5-il) et-2-il7purina
Uma mistura de 229 mg (1,48 mmol) de 2-cloropurina\ 252 mg (1,48 mmol) de 6,6-dimetil-5,7-dioxaspiro/ 2.5_7octano-4,8-diona e 245 mg (1,77 mmol) de carbonato de potássio em 5 ml de N ,N-dimetilformamida foi agitada à temperatura ambiente sob azoto seco durante 66 horas. T.l.c.
/ mistura (2:1) de clorofórmio/metanol7 mostrou uma mancha,
Tf = 0,45. A mistura foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica (35 g) /eluente=mistura (9:1) de diclorometano/metanol aumentando gradualmente para (1:1)_7 para dar 340 mg de um sólido branco que mostrou por análise de r.m.n. do ser uma -mistura do composto indicado em título e de sal de potássio de 2-cloro-7-/_7-(2,2-dimetil-1,3-dioxano-4 , 6-diona-5-il)et-2-il7purina na razão de (3:2) respectivamente.
Espectro de r.m.n. do ^HÍD^-DMSO) do composto indicado em título: 5 1 ,55 (s ,6H ,-CH3 ) , 2,60 (m, 2H , -CH2~) , 4,45 (m, 2H, > NCH2-), 8,60 (s, IH, H-8), 9,10 (s, IH, H-6).
3. J.A. Montgomery, J. Am. Chem. Soc., 78., 1928 (1956).
Descrição 10
Sal de potássio de 2 ,6-Dicloro-9-/ 1-(2 , 2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona-5-il)et-2-il7purina
Cl
Uma mistura de 95 mg (0,50 mmol) de 2,64
-dicloropurina , 85 mg (0,50 mmol) de 6,6-dimetil-5,7-dioxapiro/-2 ,57octano-4,8-diona e 83 mg (0,60 mmol) de carbonato de potássio em 2 ml de N,N-dimetilformamida foi agitada à temperatura ambiente sob azoto seco durante a noite T.l.c. /mistura (2:1) de clorofórmio/metanol7 mostrou uma mancha, r^ = = 0,55. A mistura foi evaporada e o resíduo repartido entre 10 ml de água e 5 ml de diclorometano. A fase aquosa foi purificada por cromatografia em coluna de sílica (25 g) /eluen te=mistura (4:1) de clorofórmio/metanol aumentando gradualmente para (2:1) 7 para dar 150 mg de um material vítreo incolor que mostrou por análise de r.m.n. do ser uma mistura do composto indicado em título e sal de potássio de 2,6-dicloro-7-/l-(2,2-dimetil-l ,3-dioxano-4,6-diona-5-il)et-2-il7purina na razão de 3:2, respectivamente.
Espectro de r.m.n. do (D2O) do composto indicado em título: è> 1,45 (s ,6H ,-CH3 ) , 2,60(m, 2H, -C^-) , 4,30 (m, 2H, >
NCH2-) , 8 ,45 (s, IH, H-8) .
4. Patente dos Estados Unidos da América N° 3.314.938. 1967.
Descrição 11
2-Amino-6-clor0-9-(etil 2 ,2-dicarboxibutanoato-4-il )purina
(Dll)
Foi adicionado 93 g de 4-bromo-2,2-dicarboetoxibutanoato de etilo a uma mistura agitada de 47 g de 2-amino-6-cloropurina e 57 g de carbonato de potássio anidro em 1 dm^ de N , N-dimetilformamida e a mistura resultante foi agitada a 40°C durante a noite. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi. evaporado. Foi adicionado ao resíduo
1000 cm de acetato de etilo e a solução foi lavada com 3 - 3 (3x500 cm ) de água e com 500 cm de salmoura. Depois de secagem sobre sulfato de magnésio a solução foi evaporada para dar um sólido amarelo. T.l.c. (5% de metanol-diclorometano) mostrou dois produtos, r^ = 0,42, 0,58; correspondendo às purinas N7- e N9-alquiladas.
A recristalízaçao a partir de 350 cm de butan-l-ol deu 43 g (37%) do composto indicado em título. A cromatografia em coluna de sílica (eluente=5% de metanol-clorofórmio) do filtrado deu mais 22 g (19%) do material desejado, com o p.f. de 107 a 108°C.
Espectro de r.m.n. do 1H (Dg-DMSO): 1 , 2 0 (t , 9H , -CH2CH3 ) , 2,6.5 (t,2H, -CH2C~ ), 4,20(q, 6H, -CH2CH3) , 4,35(t,2H, > N-CH2), 6,95 (1, 2H, -NH2), 8,10 (s, IH, H-8).
Descrição 12
2-Amino-9-(etil 2, 2-dicarboetoxibutanoato-4-il)purina
cico2c2h5)3 (D12)
Uma mistura de 21,4 g de 2-amino-6-cloro-9-(etil 2,2-dicarboetoxibutanoato-4-il)purina, preparada como na Descrição 11, 20 g de formato de amónio e 5% de paládio em carvão (4 g) em 200 cm1 de metanol foi aquecida ao refluxo sob azoto durante 2 horas. Depois de arrefecimento, a mistura foi filtrada e o filtrado evaporado até se obter uma goma. Esta goma foi dissolvida em 400 cm1 de água, extraída com (3x200 cm de cloroformio e o extracto combinado foi seco sobre sulfato de magnésio. A filtração e evaporação deu o composto indicado em título sob a forma de um óleo, 18,7 g (95%) que cristalizou lentamente quando deixaçío em repouso, com o p.f. de 5 8 a 6 0°C.
Espectro de r.m.n. do (D6-DMSO): 6 l,20(t,9H, -CF^CH^) ,
2,65 (t, 2H, -CH2Cç ), 4,15(q, 6H, -CH2CH3 ) , 4,35(t,2H, N-¾) , 6,50 (1, 2H, -NH2), 7,95 (s, IH , H-8 ) , 8,65(s,IH,H-6 ) .
-27EXEMPLO 1
2-Amino-9-(metil 2-carbometoxibutanoato-4-il)purina
(El) sal de potássio impuro de 2-amino-9-/ 1—(2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona-5-il)et-2-il)_7purina, da Descrição 1, foi suspenso em 10 ml de metanol , saturado com cloreto de hidrogénio, e a mistura foi filuida com 10 ml de metanol e agitada durante a noite à temperatura ambiente dando uma solução incolor, límpida. T.l.c. /mistura (9:1) de cloroformio/metanol mostrou uma mancha, r_ = 0,45. A misr tura foi evaporada , o resíduo dissolvido em 20 ml de água e a solução neutralizada usando solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A solução aquosa foi depois extraída com (6x25 ml) de diclorometano, os extractos. combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para dar o composto indicado em título (142 mg, 82%) sob a fórmula de um óleo.
Espectro de r.m.n. do H (CDC13): 2 , 40(q , 2H, JHH=8Hz, -CH2~)
3,35 (t ,1H ,3JHH=8Hz , >cH), 3,65(s, 6H, -CH3 ) , 4,15(t , 2H, 3JHH=8Hz , ? NCH2-), 5,35(1, 2H, -NH^ ) , 7,70(s, lH,H-8), 8,62 (s,1H,H-6 ) .
EXEMPLO 2
2-Amino-6-metoxi-9-(metil 2-carbometoxibutanoato-4-il )purina
1,70 g (4,50 mmol) de sal de potássio de 2-amino-6-cloro-9-/ 1—(2 ,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona-5-il )et-2-il7purina , preparado como na Descrição 1, foi suspenso em 35 ml de metanol e saturado com cloreto de hidrogénio. A mistura foi diluida com 35 ml de metanol e agitada à temperatura ambiente durante a noite dando uma solução de côr amarelo pálido, límpida. T.l.c. /mistura (9:1) de clorofórmio /metanol_7 mostrou uma mancha, rf = 0,65. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em 70 ml de água e a solução neutralizada usando solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Esta solução aquosa foi depois extraída com (5x100 ml) de diclorometano, os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para dar o composto indicado em título, 1,27 g (87%), sob a forma de um óleo viscoso incolor, amostra que foi cristalizada a partir de água para dar agulhas incolores, p.f. de 108 a 109°C.
Espectro de r.m.n. (CDClg): 2 ,4 7 (q , 2H , 3 JHH=7Hz ,-CH-) ; 3,40 (t ,1H ,3JHH=7Hz, > CH-) ; 3 , 75(s, 6H, -CO2CH3); 4,10 (s,3H, -OCH3); 4 ,20(t , 2H,3JHH=7Hz, ? NCH2); 4,95(1, 2H, -NH-2);
7,60 (s, lH,H-8).
EXEMPLO 3
2-Amino-9-(etil-2-carboetoxibutanoato-4-il)purina
I
CH(CO2C2H5)2
Foi adicionado a uma solução de 0,7 g de 3 sódio em 15 cm de etanol 3,93 g de 2-amino-9-(etil 2,2-dicarboetoxibutanoato-4-il )purina em 25 cm^ de etanol, preparado como na Descrição 12, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. T.l.c. (10% de metanol-clorofórmio) mostrou uma mancha, r^ = 0,36. A mistura reaccional foi acidificada para pH=3 com ácido clorídrico diluído (ca. 15
- ~ cm ) e o solvente foi evaporado. O resíduo foi extraído com (2x250 cm^) de diclorometano e o extracto combinado foi seco sobre sulfato de magnésio. A filtração e evaporação deram um óleo amarelo.
O oleo foi dissolvido em diclorometano 3 (ca. 10 cm ) e cromatograf ado em coluna de síl.ica (100 g) (eluente =5 % de metanol em diclorometano) para dar 1,9 g do composto indicado em título (59%) de um óleo que cristalizou quando deixado em repouso à temperatura ambiente, p.f. de 65 a 66°C.
Espectro de r.m.n. do (D6-DMSO): ^l,15(t,6H, -CH^CH^ ) , 2,35 (q, 2H, -CHCH < ), 3,50 (t, 1H, -CH ) , 4,05 (dq , 4H, -CH2CH3), 4,20 (m, 2H, > N-CHg), 6,55 (1, 2H, -NH2), 8,05 (s, 1H, H-8), 8,60 (s, 1H, H-6).
Preparação de Compostos de Fórmula (A) (a) 2-Amino-9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il )purina
O composto do Exemplo 1, 2-amino-9-(metil-2-carbometoxibutanoato-4-ilJpurina (0,11 g, 0,38 mmol) foi dissolvido em 4,5 ml de t-butanol a 60°C sob azoto seco. Foi adicionado 84 mg (2,22 mmol) de borohidreto de sódio, a mistura foi aquecidaao refluxo e foi adicionado lentamente 0,4 ml de metanol durante 2 horas. A mistura foi arrefecida, foi adicionado 10 ml de água e a solução foi neutralizada usan do ácido clorídrico aquoso diluído. A solução foi evaporada para dar um sólido branco que foi cromatografado em coluna de sílica (20 g) / eluentè=mistura (2:1) de clorofórmio/metanol7 para dar 50 mg (55%) do composto indicado em titulo sob a forma de um sólido branco, r^ / mistura (2:1) de clorofórmio/metanol7 = 0 ,40.
Espectro de r.m.n. (D2O): / l,85(m, 3H, + y, C H-) , 3,65 (d, 4H, 3JHH=5Hz, -CH2O-), 4,17(t, 2H, 3JHH=6Hz, >NCH2)-, 8,12(s, lH,H-8), 8,53(s, lH,H-6).
-31(b) 2-Amino-9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)purina
Foi dissolvido em 100 cm^ de t-butanol a 60°C , 3,21 g de 2-amino-9-(etil 2-carboetoxibutanoato-4-il)purina. Foi adicionado 2,3 g de borohidreto de sódio e a mistura foi aquecida ao refluxo. Foi adicionado gota a gota 10 cm de metanol, durante 1 hora e com agitaçao vigorosa. A 3 mistura foi arrefecida, foi adicionado 150 cm de agua e a solução neutralizada usando ácido clorídrico diluído. Depois da evaporação, o resíduo foi extraído com 100 eni de metanol e a mistura foi filtrada. O filtrado foi evaporado para dar origem a uma goma amarela. T.l.c. (mistura 35% de metanol-clorofórmio) mostrou tratar-se do material desejado, rf = 0,40. A purificação através de cromatografia em coluna de sílica (100 g) / eluente=mistura de 30% de metanol-clorofórmio7 deu 1,2 g do composto indicado em título (50,5%) sob a forma de um sólido esbranquiçado, com o p.f. de 154°C.
Espectro de r.m.n. (D^-DMSO): <S l,45(m, 1H , —Chi <), 1,80 (q, 2H, -CH2CH< ) , 3,35 (m ,2H,-OCH2) , 3,40 (m , 2H,-OCH2~) , 4,10 (t,2H, > N-CH2 ) , 4,40 (t,2H, -OH), 6,50 (1, 2H, -NH2) , 8,10 (s,lH,H-8), 8,60 (s,lH,H-6).
-32(c ) 9-(4-Acetoxi-3-acetoximetilbut-l-il)-2-aminopurina
A uma suspensão de 0,13 g (0,55 mmol) de 2_amino-9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)purina em 40 ml de tetra-hidrofurano , agitado à temperatura ambiente sob azoto seco foram adicionados 117 μΐ (1,45 mmol) de piridina e 5 mg (41 yamol ) de 4-dimetilaminopiridina seguido por 108 μΐ (1,14 mmol) de anidido acético. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 5 horas dando uma solução incolor , límpida. T.l.c. / mistura (9:1) de clorofórmio/metanol7mostrou que o produto principal era o composto indicado em título, rf = 0,40. Foi adicionado 5 ml de metanol, a mistura foi agitada durante 5 minutos e depois foi evaporada até à secura. O resíduo foi repartido entre 5 ml de água e 10 ml de clorofórmio. A fase aquosa foi extraída com (4xl0ml) de clorofórmio, depois as porções aquosas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para dar um material vítreo de côr amarelo pálido que foi cromatografado em coluna de sílica (20 g) /_eluente=mistura (19:1) de clorofórmio /metanol7 para dar 0,16<g (91%) do composto indicado em titulo sob a forma de um óleo viscoso incolor , que foi cristalizado a partir de 0,6 ml den-butanol para dar 118 mg (67%) de cristais incolores, com o ponto de fusão de 102°C.
Espectro de r.m.n. do ^H (CDC13 ) : d? 1,90(m,3H,-CH?- +?CH-), 2,00(s,6H, -CH3), 4 ,05(d , 4H , 3JHH=5Hz , -CH2-O), 4 ,10(t,2H , 3JHH= =6Hz , > NCH2-) , 5,35(l,s,2H, -NH^ ) , 7,70(s , IH,H-8) , 8,60(s,lH, H-6 ) .
(d ) 2-Amino-6-metoxi-9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)purina
O Me
(CH,),
I
HOCH2 - CH - CH2OH
Foi dissolvido em 5,8 ml de t-butanol a 60°C sob azoto seco, 130 mg (0,40 mmol) de 2-amino-6-metoxi-9-(metil 2-carbometoxibutanoato-4-il)purina. Foi adicionado 100 mg (2,64 mmol) de borohidreto de sódio, a mistura foi aquecida ao refluxo e foi adicionado 0,58 ml de metanol lentamnete durante 2 horas e meia. A mistura foi arrefecida, foi adicionado 10 ml de água e a solução resultante foi neutralizada usando ácido clorídrico aquoso diluido. A solução foi evaporada sob pressão reduzida para dar um sólido branco que foi cromatografado em coluna de sílica (50 g) /eluente= = mistura (4:1) de clorofórmio/metanol7 para dar 81 mg (76%) do composto indicado em título, sob a forma de um óleo viscoso incolor, rf /'mistura (2:1) de clorofórmio/metanol7 = 0 ,5 , uma amostra que foi cristalizada a partir de n-butanol para dar um sólido de cor creme, com o p.f. de 84 a 86°C.
Espectro de r.m.n. (Ό,,Ο): (\f l,76(sepeto, 1H, JHH=7Hz , >CH-,) l,87(q,2H, 3JHH=7Hz, -CH2~), 3,65(dd,2H, 2JHH=14Hz , 3JHH = 7Hz, -CHHO-), 3,70(dd,2H, 2JHH = 14z , 3JHH=7Hz , -CHH’0), 4,05(s,
3H,-OCH3) ,
4,10 (t,2H, 3JHH=7Hz, > NCH2), 7,80 (s,lH,H-8).
-34(e ) 9-(4-Hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)guanidina
Foi dissolvido 360 mg (1,35 mmol) de 2-amino-6-metoxi-9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-ilIpurina em 20 ml de solução aquosa 2M de hidróxido de sódio e a mistura foi aquecida a 80°C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida , neutralizada usando ácido clorídrico aquoso 2M e evaporado até um volume de 20 ml aproximadamente sob pressão reduzida e depois deixada em repouso a 4°C durante 18 horas.
O precipitado resultante foi filtrado para dar 260 mg (76%) de um pó branco, e foi recristalizado uma amostra a partir de água para dar cristais incolores, com o p.f. de 275 a 277°C. Espectro de r.m.n. (D6-DMSO): c> l,50(m,lH, > CFl— ) ,
1,75 (q ,2H , 3JHH=7Hz , -CH2-), 3 , 4 3 ( m , 4Η ,-CH^O ) , ,40(t , 2H , 3JHH=7Hz, >NCH2-), 6,40(1, 2H, -NH2) ,
7,70(s,lH,H-8 ) , 10,50(1, 1H,H-1).
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (A):R O-CH_.-CH-CH_-0R a 2 2 D (A) em queX é hidrogénio, hidroxi, cloro, alcoxi C^_g ou fenil alcoxi ^16' e Ra e Rb sã° hidrogénio, ou acilo ou seus derivados de fosfato, caracterizado por compreender:(i) a preparação de um composto de fórmula (I):(I) em que R^ é alquilo C^_g, ou fenil alquilo em que o grupo fenilo é substituido facultativamente; R2 é hidrogénio, hidroxi, cloro, alcoxi C^ θ, fenil alcoxi Cj_g ou amino; e R^ é halogênio, tioalquilo cj_g, alquil(C^_gSulfonilo, azido, um grupo amino ou um grupo amino protegido, compreendendo a referida preparação a reacção de um composto de fórmula (II):(II) em que (a ) umR2 e R^ são como definidos para a fórmula composto de fórmula (III):(III) em que R^ e R^ são independentemente hidrogénio, alquilo ou fenilo, ou e R^ juntamente são cicloalquilo, para dar um composto de fórmula (IV):(IV) ou (b) um composto de fórmula (V):CO R L ~ C_C0/i \C02Ri (V) em que L é um grupo separável e R^ é como definido para a fórmula (I), para dar um composto de fórmula (VI):e depois a conversão do composto intermediário de fórmula (IV) para um composto de fórmula (I) através de trans-esterificação, ou do composto intermediário de fórmula (VI) para umcomposto de fórmula (I) através de descarboxilação, e, como necessário ou desejado , interconversão das variáveis R^, R2 e R^ para outros valores de R^, R2 e R^;(ii) a conversão do composto resultante de fórmula (I) para um composto de fórmula (A) por conversão da variável R^ , quando outro que não amino, para amino, reduzindo os grupos éster CC^Rj para CH2OH e formando facultativamente acilo ou seus derivados de fosfato, e como necessário ou desejado a conversão da variável R2 no composto de fórmula (I) para a variável X no composto de fórmula (A).-3824. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 variante (a) definida na reivindicação 1, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (II) em que R2 e Rg são como definidos de acordo com a reivindicação 1 com um composto de fórmula (III) em que um de R^ e Rg é hidrogénio e o outro é metilo, ou fenilo ambos de R^ e Rg são metilo, juntamente são ciclohexilo, seguido por trans-esterificação do composto resultante de fórmula (IV) por reacção com um álcool de fórmula (VII):Rx - OH (VII) em queR^ é alquilo , e, quando necessário ou desejado, interconversão de R^ , R2 e Rg no composto resultante de fórmula (I) para outros valores de R^, R2 e Rg como definido para a fórmula (I) da reivindicação 1.34. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 variante do processo (b), definida na reivindicação 1, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (II) em que R2 e Rg são como definidos na reivindicação 1 com um composto de fórmula (V) em que R^ é alquilo C^_4 e L é halogénio, seguido por descarboxilação do composto resultante de fórmula (VI), e; quando necessário ou desejado, interconversão de R-^ , R2 e Rg no composto resultante de fórmula (I) para outros valores de R^, R2 e Rg como definido para a fórmula (I) da reivindicação 1.44. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela preparação de um composto de fór-’ mula (I) ou de um seu sal:C°2R1 (I) em que , R2 e R^ são como definido de acordo com a reivindicação 1.
- 5θ. - Processo de acordo com a reivindicação 2 ou 3 , caracterizado pela preparação de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal, em que R^ é metilo ou etilo;R2 é hidrogénio ou metoxi; e R^ é amino.
- 6â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela preparação de um composto de fórmula (IV) ou de um seu sal:(VI) em que:R~ , R_ , R . e Rc são como definidos de acordo com a reivindicação 1.
- 7θ. - Processo de acordo com a reivindicação 6 , caracterizado pela preparação de um composto de fórmula (IV) ou de umseu sal,, em que R2 é hidrogénio ou cloro;R^ é amino, acetilamino ou cloro; um de R^ e R^ é hidrogénio e o outro é fenilo, R^ e R^ são ambos metilo, ou R^ e R^ juntamente são ciclohexilo.
- 8â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela preparação de um composto de fórmula (VI) ou de um seu sal:em que:R1 ' R2 e R3 sã°1.como definidos de acordo com a reivindicação-4194. - Processo de acordo com a reivindicação 8 , caracterizado pela preparação de um composto de fórmula (VI) ou de um seu sal, em que é etilo; R2 é hidrogénio ou cloro e R^ é amino.
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