DK168437B1 - Tetrahydrobenzothiazolforbindelser, en fremgangsmåde til deres fremstilling, deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel, samt lægemiddel indeholdende sådanne forbindelser. - Google Patents

Description

i DK 168437 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte tetrahydroben-zothiazolderivater, der er ejendommelige ved det i krav • l's kendetegnende del angivne, en fremgangsmåde til deres fremstilling, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig 5 ved det i krav 9's kendetegnende del angivne, et lægemiddel der er ejendommelig ved det i krav 7's kendetegnende del angivne og en anvendelse af sådanne forbindelser til fremstilling af et lægemiddel til behandling af Parkinsons syge eller Parkinsonimus, til behandling 10 af Schizophrenia eller til prolactinhæmning.

Det har vist sig, at forbindelser med formlen

Ra Rs r4 hvori n er 1, 2 eller 3, 20 betegner H, F, Cl, Br, CH3, C2H5, 0CH3, 0C2H5, OH eller CF3, r2 betegner H, Cl, CH3, 0CH3, OC2H5, eller OH, r3 er H eller NH2, r4 betegner H, CH3 eller C2H5, og 25 R5 og R6 betegner H, C^-C^-Alkyl eller allyl, og deres syreadditionssalte, kan anvendes som lægemidler.

Inden for rammerne af de ovenstående definitioner kan R·^ til Rg være ens eller forskellige og inde-30 holde eller udgøre forgrenede eller uforgrenede car-bonhydridgrupper.

R1 er fortrinsvis H, OCH3, OH, Cl, Br, CH3 eller C2H5, R2 er fortrinsvis H, 0CH3 eller Cl, R4 er fortrinsvis H eller CH3, R5 er fortrinsvis H, C1-C3-alkyl 35 eller allyl, og Rg er fortrinsvis H, C1-C3-alkyl eller allyl.

DK 168437 B1 2

Især skal de forbindelser, hvori Rj betegner OCH3 eller OH, R2, R3 og R4 betegner H, og R5 og R6 betegner H eller C^-Cj-alkyl, fremhæves.

Indekset n er fortrinsvis 2 eller 3, især 2.

5 Hvis mindst en af grupperne R-l til R4 er fors kellig fra hydrogen, foretrækkes det at 4-stillingen er substitueret, mens en evt. yderligere tilstedeværende substituent fortrinsvis befinder sig i 3-stilling. Typiske grupper med formlen

Ra er f.eks. 4-methoxyphenyl, 4-chlorphenyl, 4-hydroxy-15 phenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 4-hydroxy-3-methoxyphenyl, 4-methylphenyl og 3,5-dichlor-4-aminophenyl.

De hidtil ukendte forbindelser kan foreligge som .· racemater eller rene enantiomere, men også som blandinger af enantiomerende i ønskede forhold. I almindelig-20 hed er den ene af et racemats enantiomere mere virksom end den anden.

De hidtil ukendte forbindelser kan fremstilles ved i sig selv kendte fremgangsmåder: 1. Reduktiv aminering af en forbindelse med 25 formlen B. N-

Ra i Ra R« hvori n og R1 til R4 har de forangivne betydninger, med en forbindelse med formlen 35 DK 168437 B1 3 R* 101 \ (IV) ^Rs 5 hvori R5 og Rg har de i det foregående angivne betydninger, og et reduktionsmiddel.

Som reduktionsmiddel kan hydrogen og hydrogeneringskatalysatorer, f.eks. Raney-nikkel, platin eller palladium, eller komplekse hydrider, f.eks. natriumbor-10 hydrider, anvendes. Som reaktionsmedium egner polære organiske opløsningsmidler, der er indifferente under reaktionsbetingelserne, sig, f.eks. lavere alifatiske alkoholer, såsom methanol og ethanol. Omsætningen udføres fortrinsvis under let afkøling (f.eks. når NaBH4 15 anvendes som reduktionsmiddel), eller ved anvendelse af hydrogen/katalysator evt. under opvarmning og tryk.

2. Til fremstilling af forbindelsen med formlen I, der indeholder en phenolisk OH-gruppe, kan en tilsvarende ether, f.eks. methyletheren, underkastes en 20 sædvanlig etherspaltning, f.eks. med borbromid. Halogenerede carbonhydrider, f.eks. methylenchlorid eller ethylenchlorid, egner sig som opløsningsmiddel. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt ved stuetemperatur.

3. Til fremstilling af forbindelser med formlen 25 I, hvori begge grupper R5 og Rg ikke betegner hydrogen, kan en tilsvarende forbindelse, hvori Rg er hydrogen, omsættes med en forbindelse med formlen x - R'g (V) 30 hvori R'g har den samme betydning som Rg/ bortset fra hydrogen, og x betegner en under indføring af R'g i aminogruppen fraspaltelig gruppe, f.eks. et halogenatom. · 35 Såfremt udgangsstofferne ikke er kendte kan de fremstilles ved sædvanlige fremgangsmåder.

DK 168437 B1 4

Forbindelserne med formlen III kan. f.eks. fremstilles ved omsætning af syrechlorider med formlen Ri 5 <[])-(CHa > η"0001 • (VI) R 3 hvori n, R-^, R2 og R3 har de idet foregående angivne 10 betydninger, med 6-oxo-2-aminotetrahydrobenzothiazol i varme, fortrinsvis i tilstedeværelse af en tertiær, alifatisk amin, såsom triethylamin, i et indifferent, organisk opløsningsmiddel.

Slutprodukter med formlen I, der først opnås som 15 baser, kan på sædvanlig måde omdannes til syreadditionssalte, og slutprodukter med formlen I, der først opnås som syreaddistionssalte, kan på sædvanlig måde omdannes til baser eller salte af andre syrer.

Uorganiske eller organiske syrer, der giver til-20 strækkeligt stabile salte med baserne ifølge opfindelsen, er egnede som syrer.

Saltene af fysiologisk godt accepterede syrer, f.eks. hydrochloriderne, hydrobromiderne, sulfaterne, methansulfonaterne, succinaterne, fumaraterne, maleina-25 terne, citraterne og formiaterne, tjener til umiddelbar anvendelse som lægemidler.

Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder et chiralt centrum, og dannes derfor i almindelighed som racemater, der dernæst om ønsket kan skilles i enantio-30 merene med sædvanlige optisk aktiv syrer, f.eks. med vinsyre, Ο,Ο-dibenzoylvinsyre, camphersulfonsyre eller a-methoxyphenyleddikesyre.

Hvis der f.eks. ved fremgangsmåden 2 eller 3 anvendes et optisk aktivt udgangsprodukt, kan enantiomer-35 ne også umiddelbart fremstilles.

De hidtil ukendte forbindelser er egnede som lægemidler, især til behandling af Parkinsons sygdom el- 5 DK 168437 B1 ler Parkinsonismus. De kan endvidere anvendes til pro-lactinhæmning eller til behandling af schizophrenia.

Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser især en gunstig virkningsprofil. Det skal fremhæves, at 5 - virkningen vedvarer længe (indtil 20 timer), at der i det terapeutiske dosisområde ikke indtræder emesis, og at der ingen adrenerg virkning er at tage hensyn til.

10 Forbindelserne med en sådan virkningsprofil er ikke hidtil beskrevet.

Påvisningen af virkningen kan udføres med aber (MPTP-model).

15 Bestemmelse af anti-Parkinsonismus - eller anti-Parkinson-virkningen.

Opdagelsen af neurotoxinet l-methyl-4-phenyl-l, 2,3,6-tetrahydro-pyridin (MPTP) (Langston et al., 20 Science 219, 979 (1983)) har tilvejebragt en dyremodel for Parkinsons syge.

Det pga af MPTP hos mennesker eller aber udløste, irreversible, neurologiske sygdomsbillede ligner ved dets kliniske, patologiske, biokemiske, og pharma-25 kologiske præg i vidt omfang den idiopatiske Parkinsons sygdom (Markey et al., Nature 311, 464 (1984)). Årsagerne til denne overensstemmele er, at MPTP selektivt ødelægger den lille gruppe dopaminerge nerveceller i substantia nigra i -hjernen, hvilken gruppe også ødelæg-30 ges ved den naturligt forekommene Parkinsons sygdom ved degenerative processer. Det diskuteres også, om årsagen til den idiopatiske Parkinssons sygdom i organismen også skulle være dannelse af MPTP eller en lignende kemisk forbindelse (Snyder, S.H., Nature, 311, 514 (1984)).

35 Muligvis betinget af MPTP's specifikke metabolisme har den kliniske form af MPTP-Parkinsonsbilledet hidtil kun kunnet påvises hos aber foruden hos mennesker.

DK 168437 B1 6

Den på rhesusaber udviklede MPTP-model er derfor på fremragende måde egnet til at afprøve virkningen af anti-Parkinson-medikamenter. Rhesusaber fik indgivet MPTP (i 3 dage: 1 x 0,15 mg/kg i.m. dagligt, 3 dages 5 pause, i 3 dage: 1 x 0,30-0,40 mg/kg dagligt). De udviser følgende symptomer: dyrerne var akinetiske og ikke i stand til at indtage vand og føde. De udviste en typisk bøjet holdning, og lejlighedsvist indtrådte kata-leptiske tilstande. Ekstremiteterne udviser en rigor, 10 som ved passiv bevægelse blev brudt af kloniske kramper, vilkårlighedsbevægelser af kroppen og ekstremiteterne udløstes som regel ikke af stærke, smertefulde påvirkninger.

Efter den intramuskulære indgivelse af en for-15 bindelse ifølge opfindelsen indtræder efter nogle minutter, de første vilkårlige bevægelser, der efterfølges af en efterhånden vidtgående normalisering af motorikken. Dyrene er således i stand til at indtage næring. De holder sig regelret i deres bure, dette gælder 20 også med hensyn til vigilitet og artspecifikke forhold.

Som restsymptomer registredes lejlighedsvist hvileremo-rer og forringelse af den grove styrke.

Virkningen af forbindelsen aftager tildels først efter ca. 20 timer, og dyrene falder tilbage i den 25 ovenfor beskrevne Parkinsonssymtomatik. En fornyet indgivelse af forbindelsen fører igen til en bedring eller vidtgående ophævelse af den kliniske, patologiske tilstand. Den fordelagtige virkning af forbindelserne lader sig således reproducere.

30

Biologisk virkning

Ved den ovenfor angivne metode blev anti-parkin-sonismus undersøgt for to forbindelser A og B ifølge opfindelsen ved intramuskulær indgivelse til Rhesus-35 aber. Forbindelse A er racematet ifølge eksempel 1 og forbindelse B er (-)-enantiomeren ifølge eksempel 1.

7 DK 168437 B1

Resultaterne er angivet i nedenståendet tabel:

Forbindelse Dosis Anti-parkinson- Varighed af virkning virkningen 5 _(timer) A 1 mg 100% > 5* A 10 mg 100% 26 B_1 mg_100% '_25_ 10 * Forsøget blev afslutet efter 5 timer, idet virkningen dog ikke var aftaget på dette tidspunkt.

Til terapeutisk anvendelse af de hidtil ukendte forbindelser fremstilles sædvanlige galeniske præparater, f.eks. tabletter, drageer, suppositorier, pulvere, 15 suspensioner eller opløsninger. Den daglige dosis udgør 0,1 til 10 mg/kg, fortrinsvis 0,5 til 5 mg/kg legemsvægt, og de indgives i en eller flere enkeltdoser.

Eksempler på lægemidler ifølge opfindelsen er (angivelse i vægtdele): 20

Drageer 5.0 dele Virksom forbindelse ifølge opfindelsen 33,5 dele Mælkesukker 25 10,0 dele Majsstivelse 1.0 dele Gelatine 0,5 dele Magnesiumstearat

De pulveriserede bestanddele, virksom forbindel-30 se, mælkesukker og majsstivelse, granules med vandig gelatineopløsning og tørres. Granulatet blandes med magnesiumstearat og presses til drageekerner med en vægt på 50 mg og overtrækkes på kendt måde.

35 5 DK 168437 B1 8

Suppositorier 10 dele Virksom forbindelse ifølge opfindelsen 1690 dele Stikpillemasse (f.eks. Witepsol W 45)

Det fint pulveriserede materiale fordeles ensartet i den smeltede, til 40 °C afkølede stikpillemasse ved hjælp af en homogenisatof. Af blandingen formes stikpillerne med en vægt på 1,7 g.

10 Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de eft erfølgende eksempler.

Eksempel 1 15 2-(4-Methoxyphenylpropionyl)amino-6-n-propylamino-4,5/ 6,7-tetrahydrobenzothiazol a) Fremstilling af racematet 15,1 g (0,09 mol) 6-oxo-2-amino-tetrahydrobenzothia-20 zol og 20,5 (0,1 mol) 4-methoxyphenylpropionsyre- chlorid opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 2 timer i 450 ml tetrahydrofuran og 0,1 mol triethy-lamin, hældes dernæst på is og ekstraheres med eddikesyre. Efter tørring udkrystalliserer 17,5 g 25 2-(4-methoxyphenylpropionyl)amino-6-oxo-tetrahydro- benzothiazol ved inddampning, og dette opløses uden videre rensning i methanol og amineres med propyla-min i autoklav (Raney-nikkel, 5 bar, 60 °C). Efter frasugning af katalysatoren destilleres opløsnings-30 midlet fra. Remanensen krystalliseres af i-propylether.

Udbytte: 12,5 (63% af det teoretiske).

Base : Smp. 105-106 eC (omkrystalliseret af eddikesyreester) 35 Dihydrochlorid: Smp. 259-261 °C .

9 DK 168437 B1 b) Separation af racematet

Til en suspension af 9,3 g (0,025 mol) af det i a) opnåede produkt i 200 ml vand sættes 3,75 g (0,025 mol) L-(+)-vinsyre [Aldrich: [α d° ]+12°(c = 20 5 H20)]. Blandingen opvarmes til kogning i 15 minutter og filtreres. De efter en dag udfældede farveløse krystaller suges fra. Dette L-(+)-vinsyresalt omkrystalliseres fem gange af 75 ml vand. Ved yderligere omkrystallisation ændrer drejningsværdien [a]$° 10 45,5 (c = 1, CH3OH) fra den frigjorte base sig ikke mere.

Basen frigøres fra det rene L-( + )-vinsyresalt med koncentreret ammoniak og ekstraheres med eddikesyre ethylester. Efter vask og tørring (magnesiumsulfat) 15 fjernes opløsningsmidlet i vakuum. Ved behandling med etherisk saltsyre udkrystalliserer dihydrochlo-ridet af (-)-enantiomeren.

Udbytte: 0,9, Smp. 261 - 262 °C

[a] d° “ 41,1 °C (c= 1, CH3OH) 20

Eksempel 2 2- (4-hydroxyphenylpropionyl) amino-6-n-propylamino-4,5, 6,7-tetrahydrobenzothiazol 25 9,6 g (0,026 mol) af den ifølge eksempel l opnåede forbindelse opløses i 300 ml methylenchlorid og omrøres med 90 ml bortribromid ved 15 °C i 3 timer. Reaktionsblandingen blandes med vand og gøres alkalisk 30 med koncentret ammoniak. Den organiske fase ekstraheres med methylenchlorid, tørres og inddampes. Af remanensen opnås dihydrobromidet af titelforbindelsen med etha-nolsk hydrogenbromid.

Udbytte: 4,95 g (49% af det teoretiske) 35 Smp. 228-229 °C .

10 DK 168437 B1

Yderligere eksempler 5

Nr. Bi Ba Ba H< Bs B« Π Fp.[°C] 3 4-OCHa H HH’ CaHs H 2 224-225 (Fumarat) 10 4 4-OCHa Η Η H CHa H 2 202-204 (Fumarat) 5 4-OH H HH CaHs H 2 164-165 (Dlhydro- bromid) 6 4-OH Η Η H CHa H 2 239-240 (Base) 15 7 4-CHa Η H ’ H n-CaHa H 2 >260 (Fumarat) 8 2-OCHa H HH π-CaHr H 2 216-217 (Ozalat) 9 3-OCHa H H H n-CaHa H 2 - 20 10 4-OCHa Η H CHa n-CaHa H 2 11 4-OCHa H HH n-CaHa C«Hs 2

CaHs 12 4-OCHa Η. Η ' H n-CaHa n-CaHa 2 25 13 4-Cl Η Η H n-CaH? H 2 14 3-C1 4-C1 . Η H n-CaHa H 2 15 Η H HH n-CaHa H 2 >260 (Fumarat) 30 16 4-OH Η Η H CHa CHa 2 259-260

Dihydro- bromid) 17 4-CFa H HH n-CaHr H 2 35 11 DK 168437 B1

Hr. Hi Ha Es B« Bs B« Π Fp.£eCJ

18 4-OCHs Η Η H CHs CHs 2 > 260 (Mono- hydro- chlorid) . - 19 4-OCHs Η Η Η Η H 2 115-117 10 (Base) 20 4-OCHs 3-OCHa Η H n-CsHs H 2 21 4-CsHs Η H CaHs CHa=CH CHa=CH 2 i i CHs CHs 15 22 3—Cl 5-Cl 4-NHa H n-CsH? H 2 23 4-CFs Η Η H CHs CaHs 2 24 2-F 4-OCHs Η H i-CsHs H 2 20 25 4-OH 2-CHs Η H n-CsHs Η 1 26 4-OCHs H HH n-CsHr H 3 93-94

Dihydro- chlorid 27 4-Br Η H CHs t-CsH» H 2 25 28 3-OH H HH l-CsHs H 3 29 4-OCHs H HH n-CsH* n-CsHs 3 30 4-OCsHs H HH n-C«Hs H 2 30 31 4-CaHs H HH n-C4Hs H 2 32 4-CaHs H HH 1-C4H» H 3 35 12 DK 168437 B1 5

Nr. Hi Ea Ha E* Es B* n Fp.[eCl 33 3-OCaHs 4-OCaHs Η H · n-CiHs H 3 34 3-OH 5-OH Η H CaHs CHa 2 10 35 4-OCHa H HH H-C4H* n-C*H* 2 36 n-OCHa H HH n-CaH* Η 1 167-168

Difuma- rat 37 3-OCHa 4-OCHa . Η H CaHs CaHs 3 15

V

Claims (10)

1. Tetrahydrobenzothiazolforbindelser, kendetegnet ved, at de har formlen 5 Rx »--/N, >· ./Ύ i hvori n er 1, 2 eller 3, betegner H, F, Cl, Br, CH3, C2Hg, OCH3, OC2H5,

15 OH eller CF3, R2 betegner H, Cl, CH3, OCH3, OC2H5, eller OH, R3 betegner H eller NH2, R4 betegner H, CH3 eller C2H5, og R5 og Rg betegner H, C^~C^-Alkyl eller allyl, 20 og deres syreadditionssalte.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rx er H, 0CH3, OH, Cl, Br, CH3 eller C2H5, R2 er H, 0CH3 eller Cl,

25 R3 er H eller NH2 R4 er H eller CH3, R5 er H, C1-C3-alkyl eller allyl, r6 er H, C1-C3~alkyl eller allyl, og n er som defineret i krav 1.

3. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg net ved, at R^ er OCH3 eller OH, R2, R3 og R4 er H, r5 °9 r6 er H eller C1-C3-alkyl, og n er som defineret i krav 1.

4. Forbindelse ifølge et vilkårligt at de fore-35 gående krav, kendetegnet ved, at n er 2 eller 3. DK 168437 B1

5. Forbindelse ifølge krav 1, 2 eller 3, k e n -detegnet ved, at n er 2. 6. 2-(4-Methoxyphenylpropionyl) amino-6-n-propy1-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol som racemat eller 5. form af de virksomme enantiomere, hvergang som frie baser eller i form af syreadditionssalte. ‘7. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse * ifølge et vilkårligt af kravene 1-6 foruden sædvanlige hjælpe- og/eller bærer- 10 stoffer.

8. Anvendelse af en forbindelse ifølge et vilkårligt at kravene 1 til 6 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af Parkinsons syge eller Parkin-sonimus, til behandling af schizophrenia eller til pro- 15 lactinhæmning.

9. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge kravene 1 til 6 ved i sig selv kendte fremgangsmåder, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen 20 Ri N -S N I i /YV^(CH2)n-C0-N4^ O (in)

25 R* Rs R* hvori , R2, R3, R4 og n har de i krav 1 angivne betydninger, med en forbindelse med formlen 30 (IV) hvori -R5 og R6 har de i krav 1 angivne betydninger, un- 35 der betingelserne for reduktiv aminering, eller at man DK 168437 B1 b) til fremstilling af en forbindelse med formlen I med phenolske OH-grupper underkaster en tilsvarende forbindelse med en ethergruppe en etherspaltning, eller at man 5 c) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori begge grupperne R5 og Rg ikke er hydrogen, omsætter en forbindelse med formlen I, hvori Rg er hydrogen, med en til indføring af ’gruppen R'g (R'g er den samme som Rg, bortset fra hydrogen) egnet forbindelse 10 x - R'g (V) hvori, R'g har den ovenfor angivne betydning og x er en under indføringen af gruppen R'g i aminogruppen fraspal-15 telig gruppe, og at man om ønsket skiller det opnåede racemat i enantiomerne, og/eller overfører opnåede baser i syreadditionssalte eller opnåede syreadditionssalte i de frie baser eller 20 i salte af andre syrer.