DK169323B1 - Pyrimidonforbindelser og farmaceutisk acceptable salte heraf - Google Patents
Pyrimidonforbindelser og farmaceutisk acceptable salte heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK169323B1 DK169323B1 DK681688A DK681688A DK169323B1 DK 169323 B1 DK169323 B1 DK 169323B1 DK 681688 A DK681688 A DK 681688A DK 681688 A DK681688 A DK 681688A DK 169323 B1 DK169323 B1 DK 169323B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- pyrimidone
- pharmaceutically acceptable
- cis
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 26
- 150000008318 pyrimidones Chemical class 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- -1 pyrimidone compound Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000002817 1-piperidinomethyl group Chemical group [H]C([H])([*])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 21
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 abstract description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 3
- 241001024304 Mino Species 0.000 abstract 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 abstract 1
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 6
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 6
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 4
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical group OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(azetidin-3-yloxy)-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound O=C(CN1C=C(C(OC2CNC2)=N1)C1=CN=C(NC2CC3=C(C2)C=CC=C3)N=C1)N1CCC2=C(C1)N=NN2 VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPZOCVVDSHQFST-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CC LPZOCVVDSHQFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCGXHPOYGAGSIQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(piperidin-1-ylmethyl)pyridine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC(CN2CCCCC2)=C1 FCGXHPOYGAGSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYHSQVMHSFXUOA-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiouracil Chemical compound CSC1=NC=CC(O)=N1 UYHSQVMHSFXUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N Roxane Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010061577 Ulcer haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940124568 digestive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- MGCQZNBCJBRZDT-UHFFFAOYSA-N midodrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].COC1=CC=C(OC)C(C(O)CNC(=O)CN)=C1 MGCQZNBCJBRZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XVVZDBBEFWLSCA-UHFFFAOYSA-N n-(5,6-dimethyl-4-oxo-1h-pyrimidin-2-yl)nitramide Chemical compound CC=1NC(N[N+]([O-])=O)=NC(=O)C=1C XVVZDBBEFWLSCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012487 rinsing solution Substances 0.000 description 1
- 229960003320 roxatidine Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i DK 169323 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte pyrimidonforbindelser samt farmaceutisk acceptable salte heraf, som udviser fremragende hæmmende virkning på mavesyresekretion og cytobeskyttende virkning.
5 Der har hidtil været kendt nogle brugbare farmaceutiske forbindelser, som udviser fremragende antagonistisk virkning med hensyn til H^-receptor og hæmmende virkning på mavesyresekretion. F.eks. er Cimetidin, Ranitidin, Famotidin og Roxatidin kommercielt opnåelige og mange andre forbindelser er beskrevet i f.eks. ikke undersøgt JP 10 patentpublikation (i det følgende omtalt som J.P.KOKAI) nr. 60-255756, nr. 61-85365, nr. 61-207375 og nr. 60-228465. En af de principielle virkninger af disse forbindelser er den hæmmende virkning på syresekretion på grund af den antagonistiske virkning med hensyn til histamins-receptor, og de udviser en bemærke!ses-15 værdig lægende virkning på mavesår. Hvis den medicinske behandling stoppes efter heling, recidiveres sådanne mavesår imidlertid på grund af et såkaldt tilbagefaldsfænomen, som bliver et vigtigt klinisk problem. For at forhindre at et sådant mavesår recidiverer er et middel, som besidder hæmmende virkning på syresekretion, såsom 20 en antagonist med hensyn til histamin-H2~receptor, og et medikament med en forsvarsvirkning for slimhinden i fordøjelseskanalen blevet indgivet samtidig, eller efter at behandlingen med et antiulcusmid-del er ophørt, er behandlingen blevet fortsat med et medikament med forsvarsvirkning. Anvendelse af kun et angrebsfaktorhæmmende middel, 25 såsom et syresekretionshæmmende middel er imidlertid utilstrækkeligt ud fra et klinisk synspunkt.
Fra beskrivelsen til US patent nr. 4.710.498 kendes pyridyloxyderi -vater med formlen
30 O—CH2—CH=CH—CH2—Z
HQT
hvor X betegner r~^ 35 / N-alkylen- w DK 169323 B1 2 og Z blandt andet betegner
H
“'«-f "ch
5 N JL
II
o
Disse derivater udviser antagonisme overfor histamin-^-receptorer og er effektive ved behandling af sår i fordøjelseskanalen. Forbin-10 delserne ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig fra de kendte forbindelser ved blandt andet strukturen af substituenterne på pyrimidonri ngen. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udviser også større hæmmende virkning på mavesyreekskretion ved lavere doser end de kendte forbindelser, jvf. de efterfølgende 15 sammenligningsforsøg.
Fra beskrivelsen til EP patentpublikation nr. 186275 kendes 2-sub-stituerede amino-4(lH)-pyrimidonderivater med formlen 20 ?
Disse derivater udviser antagonisme overfor histamin-l^-receptorer 25 og beskyttende virkning for maveslimhinden. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig fra de kendte forbindelser ved, at pyrimidonenheden er forbundet med phenoxyenheden via en 2-butenylengruppe. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udviser også større hæmmende virkning på mavesyresekretion ved 30 lavere doser end de kendte forbindelser, jvf. de efterfølgende sammen!igni ngsforsøg.
Fra sammendraget af JP-offentliggørelsesskrift nr. 59-7177 (A) kendes et substitueret benzylaminderivat med formlen: 35 ^ hvor Y betegner 3 DK 169323 B1 5 Λί ° *♦
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig fra de kendte forbindelser ved strukturen af phenoxygruppen. Forbindel-10 serne ifølge den foreliggende opfindelse udviser også større hæmmende virkning på mavesyresekretion ved lavere doser end de kendte forbindelser, jvf. de efterfølgende sammenligningsforsøg.
Det principielle formål med den foreliggende opfindelse er således 15 at tilvejebringe hidtil ukendte pyrimidonderivater og farmaceutisk acceptable salte heraf, som udviser en uventet kraftig hæmmende virkning på mavesyresekretion og beskyttende virkning for maveslim-hinden, og som derfor er anvendelige som medikament til hæmning af mavesyresekretion eller til behandling af sår i fordøjelseskanalen, 20 hvilket medikament kun udviser mindre bivirkninger.
Ovennævnte formål med den foreliggende opfindelse opnås med de hidtil ukendte pyrimidonforbindelser med nedenstående formel (I) og farmaceutisk acceptable salte heraf: 25 0 8·^JL.
f i U) 30 li R2 ir nh-ch2-ch=ch-ch2-o-a
H
1 2 I formlen (I) repræsenterer R og R hver især en lineær eller 35 forgrenet al kyl gruppe indeholdende fra 1 til 12 carbonatomer eller en gruppe med formlen: 5 4 DK 169323 B1 R3 (hvor n er et helt tal på fra 1 til 3, og og R4 hver især beteg-10 ner et hydrogen atom, en al kyl gruppe med fra 1 til 6 carbonatomer eller en alkoxygruppe med fra 1 til 6 carbonatomer eller tilsammen en methylendioxygruppe), og A betegner en gruppe med formlen: feller »7-/ 20 (hvor m og p hver især betegner et helt tal på fra 1 til 3.
Den foreliggende opfindelse vil i det følgende blive beskrevet mere detaljeret.
25 Eksempler på en al kyl gruppe, der indeholder fra 1 til 12 carbon- 1 2 atomer, og som er anført som R og R i formlen (I), omfatter methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl-, isopentyl-, hexyl-, heptyl-, octyl-, decyl- og dodecylgrupper.
Endvidere omfatter eksempler på en al kyl gruppe indeholdende fra 1 3 4 30 til 6 carbonatomer, og som er anført som R og R , methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl- og isopentyl grupper.
Endvidere er stillingen af substituenten: ^ i formlen: }o}— / \ fortrinsvis m- eller p-stillingen, og gruppen -(CH2)p-N j i 5 DK 169323 B1 formlen: , Jah-n, hHØ er fortrinsvis til stede i 4- eller 6-stillingen.
10 Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse med formlen (I) kan være syreadditionssalte og eksempler på syrer, som danner salte med forbindelserne, omfatter uorganiske syrer, såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre og methan-sulfonsyre, og organiske syrer, såsom maleinsyre, fumarsyre, oxal-15 syre, myresyre og eddikesyre.
De hidtil ukendte forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse med formlen (I) fremstilles ifølge nedenstående reaktion: 20 0
sA
ji -i- NH2-CH2-CH=CH-CH2-OA
25 H
(III) (II)
-- forbindelser (I) + ZH
1 2 30 hvor R , R og A betegner det samme, som defineret ovenfor, og Z betegner en nitroaminogruppe, en lavere al kyl thi ogruppe eller en lavere alkoxygruppe.
Forbindelser (I) ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles 35 ved at omsætte en forbindelse med formlen (III), dvs. 4-(substitue-ret aryloxy)-2-butenylaminderivat med et 2-nitroamino-, 2-(lavere alkyl)thio- eller 2-(lavere alkoxy)pyrimidonderivat med formlen (II). Forbindelserne (II) og (III), der anvendes som udgangsmaterialer, er kendte. Med andre ord fremstilles 2-nitroamino-4-(lH)- DK 169323 Bl 6 pyrimidon ifølge den fremgangsmåde, der er beskrevet i J.P. KOKAI nr. 60-228465, 2-methylthio-4-(lH)-pyrimidon fremstilles ifølge den fremgangsmåde, der er beskrevet i Yakugaku Zasshi, 1976, bind 96, nr. 3, side 384, og 2-methoxy-4-(IH)-pyrimidon fremstilles ifølge 5 den fremgangsmåde, der er beskrevet i Tetrahedron, 1984, bind 40, nr. 17, side 3313. På den anden side omfatter udgangsmaterialet (III) cis- og trans-former som de geometriske isomerer og kan fremstilles ifølge de fremgangsmåder, der er beskrevet i J.P. KOKAI nr. 57-165348, nr. 61-85365 og nr. 61-207375.
10
Omsætning af forbindelserne (II) og (III) kan udføres uden anvendelse af et opløsningsmiddel, men det er ønskeligt at anvende et inert organisk opløsningsmiddel til at styre reaktionstemperaturen.
Som sådanne organiske opløsningsmidler kan der anvendes pyridin, 15 picolin, quinol in, ethanol, toluen og xylen. Omsætningen udføres fortrinsvis under omrøring og under opvarmning, fortrinsvis tilbagesvalingsbetingelse. Det er ønskeligt at styre reaktionstemperaturen til 50-200°C, fortrinsvis 80-150°C. Endvidere ligger reaktionstiden på fra 30 minutter til 50 timer, fortrinsvis fra 5 til 48 20 timer. Almindeligvis omsættes forbindelse (II) med en ækvimolær mængde af forbindelse (III), og det foretrækkes navnlig at anvende forbindelse (II) i en svagt overskydende mængde.
Alternativt kan forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse 25 også fremstilles ved følgende omsætninger: (a) 30 R N NH-CH2-CH=CH-CH2-X + ΜΟΆ
H
_
3^ R2^Tj'' nh_CH2_Ch=CH-CH2"0A
H
DK 169323 B1 i 0 7
(b) R J<N
K2 KKn-ca2-c^-cS2-o-^_(CH2)^ +Hø 5
O
—-* Xk /x ^ *2 » NH-CH2-CH-CH-CH2-0-0_(cH2)ffi.Ø I ovennævnte reaktionsskemaer betegner X et halogenatom, såsom et chlor-, brom- eller i odatom, M betegner et alkalimetal, såsom natrium eller kalium, og m, R , R og A betegner det samme, som defineret ovenfor.
15
De pharmakologiske virkninger af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse vil blive beskrevet detaljeret nedenfor. Til dette formål blev en lang række forsøg udført for at sammenligne nogle af forbindelserne ifølge opfindelsen med Cimetidin, som i vid udstræk-20 ning er blevet anvendt klinisk som et antiulcusmiddel i fordøjelseskanalen besiddende en antagonistisk virkning for histamin-^-recep-tor.
(A) Hæmmende virkning på mavesyresekretion med histamin i 25 pylorusunderbunden rotte.
Dette forsøg blev udført ved en forbedring af fremgangsmåden ifølge Watanabe et al., (0Y0 YAKURI (Applied Pharmacology), 1969, bind 3-1, side 7-14).
30
En Wister-hanrotte med en legemsvægt på ca. 160 g, og som ikke var blevet fodret i 24 timer, blev bedøvet med en intraperitoneal dosis af urethan på 1,2 g/kg. Efter underbinding af pylorus og spiserør, blev der udført et indsnit i den forreste del af maven, som blev 35 forsynet med en polyethylenkanyle med dobbeltvæg. Væggen i maven blev skyllet med saltopløsning (5 ml hver gang) med 30 minutters intervaller, mængden af mavesyre til stede i skylleopløsningen blev bestemt ved titreringsteknik.
8 DK 169323 B1
Den basale mængde secerneret mavesyre blev bestemt initielt tre gange, derpå blev 2 mg/kg af hver af forbindelserne ifølge opfindelsen indgivet subkutant, og 3 mg/kg histamin blev indgivet subkutant efter forløbet af yderligere 30 min.
5 Mængden af secerneret mavesyre efter operationen blev målt kontinuert i 3 timer. Inden for dette måleinterval blev der udvalgt tre tidspunkter, hvor øgningen i syresekretionen nåede et maksimumniveau, og den gennemsnitlige mængde mavesyre secerneret på disse 10 tidspunkter blev taget som øgningen af syresekretion, hvilken blev sammenlignet med øgningen i syresekretionen hos kontrolgruppen for at beregne procent hæmning af mavesyresekretion.
Procent hæmning af mavesyresekretion (%) = 15 Øgning af mavesyresekretion hos forsøgsgruppen (1--) x loo Øgning af mavesyresekretion hos kontrolgruppen 20 De opnåede resultater er anført i tabel I, hvor de fundne værdier er udtrykt som et gennemsnit af 5 målinger.
Tabel I: Hæmmende virkning på mavesyresekretion accelereret af histamin i pylorus-underbundne rotter 25
Forbindelse Mavesyresekretion hos rotter
Dosis (mg/kg, s.c.) Hæmningsomfang (%)
Forbindelse ifølge 30 eksempel 1 2 59
Forbindelse ifølge ** eksempel 3 2 70
Forbindelse ifølge eksempel 10 2 36 35 Forbindelse ifølge eksempel 11 2 47
Kontrol (Cimetidin) 2 70 DK 169323 Bl 9 ’ic'k kk : Værdier med indicerer, at der observeres signifikant forskel ved P<0,01 i forhold til kontrolgruppen.
(B) Hæmmende virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen på 5 ethanol induceret mavesår.
Dette forsøg blev udført på samme måde som fremgangsmåden ifølge Robert A. (Gastroenterology, 1975, bind 69, side 1045-1047). 30 mg/kg af forbindelsen ifølge opfindelsen blev indgivet oralt til 10 Wister-hanrotter med en legemsvægt på ca. 160 g efter 24 timer med faste, og efter yderligere 30 minutter blev der indgivet 1 ml 100% ethanol til hvert dyr. En time efter blev maven dissekeret ud og fikseret med formalin. Dernæst blev længden af hæmorrhagiske mavesår, som var udviklet i frontdelen af maven, målt ved hjælp af et 15 mikroskop, og disse blev defineret som mavesårskoefficienten (U.C.).
U.C for forsøgsgruppen
Procent hæmning (I.R.) (%) = (1--) X 100 U.C. for kontrol 20 De opnåede resultater er anført i tabel II, hvori de fundne værdier er udtrykt som et gennemsnit af fem målinger.
Tabel II: Hæmmende virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen på ethanol inducerede mavesår 25
Forbindelse I.R. af ethanol inducerede mavesår (%) (30 mg/kg, p.o.)
Forbindelse ifølge 30 eksempel 1 65
Forbindelse ifølge ick eksempel 3 80
Forbindelse ifølge itic eksempel 7 61 35 Forbindelse ifølge ick eksempel 10 73
Forbindelse ifølge ** eksempel 11 79
Forbindelse ifølge 10 DK 169323 B1 eksempel 13 56
Forbindelse ifølge eksempel 14 87
Forbindelse ifølge 'ic'Jc 5 eksempel 16 58
Forbindelse ifølge eksempel 17 78
Forbindelse ifølge eksempel 18 45 10 Kontrol (Cimetidin) -22,4 : Værdier med indicerer, at der blev observeret en signifikant forskel på P<0,01 i forhold til kontrolgruppen.
15 (C) Test af akut toxicitet af forbindelserne ifølge opfindelsen.
Hver forsøgsforbindelse (500 mg/kg) blev indgivet oralt til ddy-hanmus med en legemsvægt på ca. 22 g efter 8 timers faste, og det generelle symptom samt død eller overlevelse blev observeret. De 20 observerede resultater er anført i tabel III.
Tabel III: Akut toxicitet i mus af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse indgivet P.O.
25 Forbindelse Antal døde (dosis = 500 mg/kg, p.o.)
Forbindelse ifølge eksempel 2 0/3
Forbindelse ifølge 30 eksempel 4 1/3
Forbindelse ifølge eksempel 5 1/3
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udviser hæmmende 35 virkning på mavesyresekretion, som er accelereret på grund af stimulation med histamin, hvilken er næsten identisk med den for cimetidin, som vist i tabel I, og udviser samtidig en kraftig hæmmende virkning overfor skader med ethanol, hvilken virkning ikke observeres, når der anvendes cimetidin, som anført i tabel II.
DK 169323 Bl 11
Formulationer, der som den principielle komponent omfatter forbindelserne med den generelle formel (I) og farmaceutisk acceptable salte heraf, kan fremstilles under anvendelse af en hvilken som helst kendt bærer og fremgangsmåde.
5 Sådanne formulationer kan indgives oralt eller parenteralt. Dosen varierer alt afhængig af den betingelse, der skal behandles, og alder og køn hos individet, der skal behandles, men almindeligvis fra 10 til 500 mg pr. dag til voksne, som fortrinsvis gives opdelt i 10 fra en til fire gange.
Den foreliggende opfindelse vil nedenfor blive forklaret mere detaljeret under henvisning til nedenstående arbejdseksempler og de opnåede praktiske virkninger vil også blive beskrevet i forbindelse 15 med sammenligningseksempler. I den forbindelse er synteseskemaet ifølge eksemplerne 1 til 4 anført nedenfor: 20 / \ o rO „JLc.
fol * ijC
25 \ /Λ Λ C H3 25 NH2 η * I N \ (Eksempel 1) I \_/ ?.
fol -rV· XNX CH3
H
35 12 DK 169323 B1
rO
— ώ Λ- (Eksempel 2) yKQ /\=Λ*ΝΗ Jl I * HC £
H
10 / \0χ^=λ .NH2 n /Νχ ,CH3
15 ( /Ν^ΓθΥ + °!™-f Y
Cilo 20 -► (Eksempel 3) /-v /Nx /Cll3
YT
25 '-! "Y^CH, 0
CHCOOH
•i ii H00CCH ,-v JL /Cllo 30 / \/\/\/D\^=\/NH ~f
-’ \ / I o I
(Eksempel 4) '-' jj CIU
CHCOOH
35 ^
* H00CCH
DK 169323 Bl 13
Eksempel 1: 5,6-Dimethyl-2-[4-<4-(l-piperidinomethyl)-pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-4-(lH)-pyrimidon 2,6 g 4-<4-(l-piperidinomethyl)-pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenylamin 5 (som var fremstillet ud fra 2-chlor-4-(l-piperidinomethyl)pyridin ved den samme fremgangsmåde A, som er beskrevet i eksempel 1 i J.P. KOKAI nr. 61-85365) og 2,0 g 5,6-dimethyl~2-nitroamino-4-(lH)-pyri-midon (som var fremstillet ifølge fremgangsmåden beskrevet i referenceeksempel i J.P. KOKAI nr. 60-228465) blev opløst i 50 ml 10 pyridin, og den resulterende opløsning blev omrørt under tilbagesvaling i 15 timer. Efter fuldendelse af omsætningen blev opløsningsmidlet afdestilleret under vakuum, og den opnåede rest blev oprenset ved sil icagelkromatografi (elueringsmiddel: ethylacetat/ methanol/vandig ammoniak = 6:1:1) til opnåelse af 3,1 g af titel -15 forbindelsen med et udbytte på 80,9% IR (liq. cm'1): 3340, 2930, 1740, 1600, 1460, 1390, 1300, 1250, 1130, 1025, 1000 og 680 20 NMR (CDC13, ppm): 1,2 - 1,7 (6H, m), 1,85 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,1 - 2,6 (4H, m), 3,3 (2H, s), 3,9 - 4,4 (2H, m), 4,8 - 5,1 (2H, d), 5,3 - 6,3 (4H, b), 6,6 - 7,0 (2H, t) og 7,9 - 8,2 (IH, d).
Eksempel 2: 5,6-Dimethyl-2-[4-<4-(l-piperidinomethyl)-pyridyl-2-25 oxy>-ci s-2-butenylami no]-4-(IH)-pyrimi donhydrochlori d
Det olieagtige produkt (14,1 g), der var opnået ifølge eksempel 1 blev opløst i 100 ml isopropanol, og der blev tilsat 3,2 ml koncentreret HC1-opløsning til dannelse af svagt gule krystaller. Kry-30 stal lerne blev rekrystalli seret fra isopropanol, hvorunder der også blev udført behandling med aktivt kulstof til opnåelse af 11,5 g farveløse krystaller med et smeltepunkt på 182-184°C (sønderdeling). Udbytte = 74,2%.
35 IR (KBr, cm'1): 3250, 2950, 2450, 1700, 1550, 1480, 1430, 1315, 1180, 1030, 950, 890, 830, 695 og 520.
NMR (DMSO-dg, ppm): 1,4 - 2,1 (6H, m), 1,9 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,9 - 3,5 (4H, m), 4,0 - 4,4 (2H, m), 4,35 (2H, s), 4,8 - 5,2 14 DK 169323 B1 (2H, m), 5,6 - 6,1 (2H, m), 7,2 - 7,5 (2H, t) og 8,2 - 8,4 (IH, d).
Eksempel 3: 5,6-Dimethyl-2-[4-<3-(1-piperidinomethyl)-phenoxy>-ci s-5 2-butenylamino]-4-(IH)-pyrimidon
Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 blev gentaget med undtagelse af, at 2,6 g 4-<4-(1-pi peridinomethyl)-pyridyl-2-oxy>-ci s-2-butenylami n blev erstattet med 2,6 g 4-<3-(l-piperidinomethyl)-phenoxy>-cis-10 2-butenylamin til dannelse af 3,6 g af titel forbi ndel sen (udbytte = 94,6%) som et brunt olieagtigt produkt.
IR (liq. cm"1): 3400, 2950, 1660, 1620, 1400, 1345, 1285, 1160, 1040, 990, 860, 780 og 700.
15 NMR (CDCI3, ppm): 1,2 - 1,7 (6H, m), 1,85 (3H, s), 2,1 (3H, s), 2,2 - 2,5 (4H, m), 3,4 (2H, s), 3,9 - 4,2 (2H, m), 4,5 - 4,8 (2H, d), 5,5 - 6,0 (2H, m) og 4,6 - 7,3 (4H, m).
20 Eksempel 4: 5,6-Dimethyl-2-[4-<3-(l-piperidinomethy1)-phenoxy>-cis- 2-buteny1 ami no]-4-(1H)-pyri mi donfumarat 10 g af det olieagtige produkt ifølge eksempel 3 blev opløst i 100 ml isopropanol, og til den resulterende opløsning blev der sat 3,03 25 g fumarsyre, og blev derpå opvarmet for at opløse samme. Den resulterende opløsning blev afkølet for at præcipitere krystaller, og krystallerne blev rekrystal1 i seret fra den vandholdige isopropanol opløsning, hvorunder opløsningen blev behandlet med aktivt kulstof til opnåelse af 10,8 g (udbytte = 82,8%) farveløse kry-30 stall er, smeltepunkt * 113-117°C.
IB (KBr, cm'1): 3250, 2950, 2700, 1620, 1450, 1360, 1260, 1180, 1030, 980, 780 og 670.
35 NMR (DMSO-dg, ppm): 1,05 - 1,15 (2H, d), 1,3 - 1,8 (6H, m), 1,85 (3H, s), 2,1 (3H, s), 2,4 - 2,9 (4H, m), 3,75 (2H, s), 3,9 - 4,2 (2H, m), 4,6 - 4,9 (2H, m), 5,6 - 5,9 (2H, m), 6,65 (IH, s) og 6,75 - 7,9 (ca. 8H, m).
15 DK 169323 B1
Eksempel 5: 5,6-Dimethyl-2-[4-<3-(l-pipendinomethyl)-phenoxy>-cis- 2-butenylami no]-4-(IH)-pyrimidonhydrochlorid
H
5 /-V /«V[H3 VJ [OJ " γΝ», 10 smeltepunkt = 92-95°C.
IB (KBr, cm'1): 3350, 2950, 2670, 1600, 1530, 1450, 1260, 1170, 1030, 950, 870, 780, 700 og 540.
15 NMR (DMSO-dg, ppm): 0,9 - 1,15 (3H, d), 1,4 - 2,0 (9H, m), 2,1 (3H, s), 2,6 - 3,4 (4H, m), 3,85 - 4,2 (2H, m), 4,25 (2H, s), 4,1 - 4,9 (2H, m), 5,5 - 5,9 (2H, m) og 6,7 - 7,5 (4H, m).
Eksempel 6: 5-Pentyl-6-ethyl-2-[4-<3-(l-pipendinomethyl)-phenoxy>-20 cis-2-butenylamino]-4-(lH)-pyrimidon
H
_/N \^CH2-CH3
O iJC
II Xn-C5H,, 0 30 IR (liq, cm'1): 3320, 2950, 2870, 1640, 1610, 1550, 1450, 1400, 1370, 1300, 1260, 1160, 1035, 860, 770, 695, 600 og 550.
35 NMR (CDC13, ppm): 0,5 - 1,9 (22H, m), 2,1 - 2,8 (4H, m), 3,5 (2H, s), 3,95 - 4,3 (2H, m), 4,6 - 4,9 (2H, m), 5,65 - 5,9 (2H, m) og 6,6 - 7,4 (4H, m).
Eksempel 7: 5-Heptyl-6-methyl-2-[4-<3-(1-piperidinomethyl)-phenoxy>- 16 DK 169323 B1 cis-2-butenylamino]-4-(in\ .
1 Pyrimidon f Ni-CvH.s 0 IR (liq, cm *): 3350, 2950, 1660, 1550, 1400, 1350, 1270, 1150, 10 1130, 1090, 1050, 990, 870, 780, 7Q0, 640 0g 560.
NMR (CDClj, ppm): 1»1 - 1>9 (19H, m), 2,0 (3H, s), 2,2 (2H, s) 2,2 - 2,7 (4H, m), 3,5 (2H, s), 3,9 - 4,3 (2H, m), 4,6 - 4,9 (2H, d), 5,6 - 6,0 (2H, m) og 6,6 - 7,4 (4H, m).
15
Eksempel 8: 5-Heptyl-6-methyl-2-[4-<4-(i-piperidinomethyl)-pyridyl- 2-oxy>-cis-2-butenylamino]-4-(IH)-pyrimidon " '^[jNvn-C7H15 0 IR (KBr, cm"1): 3350, 2950, 2880, 1650, 1615, 1560, 1480, 1350, 30 1305, 1150, 1040, 995, 880, 805, 780, 720 og 560.
NMR (CDCI3, ppm): 0,5 - 1,8 (21H, m), 2,15 (3H, s), 2,1 - 2,6 (4H, m), 3,35 (2H, s), 3,8 - 4,9 (3H, m), 4,7 - 5,1 (2H, d), 5,5 - 5,9 (2H, m), 6,5 - 6,9 (3H, t) og 7,85 - 8,1 (2H, d).
Eksempel 9: 5-Dodecyl-6-methyl-2-[4-<4-(1-piperidinomethyl)-pyridyl- 2-oxy>-cis-2-butenylamino]-4-(IH)-pyrimidon 35 17 DK 169323 B1
. rO
fol h OOk /\ /nN/CH3 XNX^0/W/ HH —p 10 '^|X\n-Ci2H25 0 IR (KBr, cm-1): 3350, 2930, 2870, 1640, 1615, 1560, 1480, 1290, 1150, 1120, 1040, 952, 870, 780, 720, 695 og 550.
15 NMR (CDC13, ppm): 0,6 - 1,8 (31H, m), 2,15 (3H, s), 2,1 - 2,6 (4H, m), 3,3 (2H, s), 3,9 - 4,3 (2H, m), 4,8 - 5,3 (3H, m), 5,5 - 5,9 (2H, m), 6,6 - 7,0 (3H, t) og 7,9 - 8,05 (IH, d).
20 Eksempel 10: 5-Dodecyl-6-methyl-2-[4-<3-(l-piperidinoinethyl)-phen-oxy>-ci s-2-butenylami no]-4-(IH)-pyrimidon n Ci 2 H 2 s 0 30 IR (KBr, cm"1): 2950, 2520, 1700, 1610, 1500, 1460, 1300, 1260, 1170, 1030, 950, 795, 770, 710, 600 og 530.
NMR (CDC13, ppm): 1,6 - 2,0 (31H, m), 2,1 (3H, s), 2,1 - 2,55 (4H, m), 3,6 (2H, s), 4,1 - 4,4 (2H, m), 4,6 - 4,9 (2H, m), 5,6 - 5,9 35 (2H, s) og 5,8 - 7,8 (4H, m).
Eksempel 11: 5-Phenethyl-6-methyl-2-[4-<4-(l-piperidinomethyl)-pyri- dyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-4-(IH)-pyrimidon 18 DK 169323 B1 IPX /Λ Λ xir o ^==7 nh—y y 10 N^m:h2-ch2\ o \=/ smeltepunkt = 132-138°C.
15 IR (KBr, cm"1): 3350, 2950, 1550, 1607, 1480, 1400, 1290, 1245, 1030, 995, 870, 700, 670 og 550.
NMR (DMSO-dg, ppm): 1,2 - 1,8 (6H, m), 1,95 (3H, s), 2,2 - 2,6 (4H, m), 2,4 - 2,8 (4H, m), 3,45 (2H, s), 3,9 - 4,25 (2H, m), 4,95 -20 5,2 (2H, s), 5,5 - 6,0 (2H, m), 6,6 - 7,1 (2H, t), 7,3 (5H, s) og 8,0 - 8,25 (IH, d).
Eksempel 12: 5-Phenethyl-6-methyl-2-[4-<3-(l-piperidinomethyl)-phen-oxy>-ci s-2-butenylami no]-4-(IH)-pyrimidon 25
H
^ π /N \ .CH2-CH3 , «t, 0
Smeltepunkt = 125-130°C.
35 IR (KBr, cm'1): 3350, 2950, 1640, 1550, 1480, 1350, 1275, 1140, 1035, 875, 765, 697 og 550.
NMR (DMS0-d6, ppm): 1,2 - 1,7 (6H, m), 1,9 (3H, s), 2,2 - 2,5 (4H, m), 2,4 - 2,7 (4H, m), 3,35 (2H, s), 3,8 - 4,2 (2H, m), 4,6 - 19 DK 169323 B1 4,9 (2H, d), 5,6 - 5,9 (2H, m), 6,7 - 7,4 (4H, m) og 7,25 (5H, s).
Eksempel 13: 5-Benzyl-6-methyl-2-[4-<4-(l-piperidinomethyl)-pyri-5 dyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-4-(lH)-pyrimidon
” (^P
iPi /\ /\
xlfx 0 NH —1| J
Νγ^Υ5)
Smeltepunkt = 112-118°C.
20 IR (KBr, cm'1): 3350, 2950, 1640, 1605, 1490, 1420, 1400, 1350, 1285, 1140, 1040, 1000, 870, 780, 700, 640 og 560.
NMR (DMSO-dg, ppm): 1,2 - 1,8 (6H, m), 2,05 (3H, s) 2,1 - 2,6 (4H, 25 m) 3,4 (2H, s) 3,7 (2H, s), 3,9 - 4,2 (2H, m), 4,85 - 5,1 (2H, d), 5,6 - 5,9 (2H, m), 6,6 - 7,0 (3H, t), 7,2 (5H, s) og 7,8 - 8,2 (IH, d).
Eksempel 14: 5-Benzyl-6-methyl-2-[4-<3-(l-piperidinomethyl)-phen-30 oxy>-cis-2-butenylamino]-4-(lH)-pyrimidon 35 20 DK 169323 B1
H
5 / \ Π /«X/CHa O^ror—' 10
Smeltepunkt = 109-114°C.
15 IR (KBr, cm"1): 3350, 2940, 1640, 1615, 1490, 1450, 1275, 1140, 1040, 770, 690 og 550.
NHR (DMSO-dg, ppm): 1,3 - 1,7 (6H, m), 2,1 (3H, s), 2,2 - 2,6 (4H, 20 m), 3,4 (2H, s), 3,7 (2H, s), 3,8 - 4,2 (2H, m), 4,5 - 4,8 (2H, d), 5,5 - 5,9 (2H, m), 6,6 - 7,7 (4H, m) og 7,2 (5H, s).
Eksempel 15: 5-(3,4-methylendioxy)-benzyl-6-methyl-2-[4-<3-(1-pi pe-ridi nomethyl)-phenoxy>-ci s-2-butenylamino]-4-(IH)-pyri -25 midon
H
/ \ n /Nv ΓΗ3 11 YJ IOJ ·_Α γ xch2 o 35 21 DK 169323 B1
Smeltepunkt = 94-102°C.
IR (KBr, cm'1): 3350, 2950, 1640, 1610, 1495, 1450, 1350, 1240, 1035, 920, 795, 695, 640 og 560.
5 NMR (DMSO-dg, ppm): 1,1 - 1,8 (6H, m), 2,05 (3H, s), 2,1 - 2,7 (4H, m), 3,35 (2H, s), 3,55 (2H, s), 3,8 - 4,2 (2H, m), 4,5 - 4,8 (2H, m), 5,5 - 5,6 (2H, m), 5,85 (2H, s) og 6,4 - 7,3 (7H, m).
10 Eksempel 16: 5-(3,4-methylendioxy)-benzyl-6-methyl-2-[4-<4-(l-pipe-ridinomethyl)-pyndyl-2-oxy>-cis-2-butenylamino]-4-(lH)-pyrimidon
’ rO
(ol /Hnjx
20 Y
Υ"=/ 25 Smeltepunkt = 90-100°C.
IR (KBr, cm'1): 3350, 2950, 1650, 1615, 1490, 1290, 1240, 1040, 930, 800, 640 og 560.
30 NMR (DMS0-d6, ppm): 1,1 - 1,7 (6H, m), 2,01 (3H, s), 2,1 - 2,5 (4H, m), 3,4 (3H, s), 3,6 (3H, s), 3,8 - 4,2 (2H, m) 4,8 - 5,1 (2H, d), 5,5 - 5,9 (2H, m), 5,9 (2H, s), 6,6 - 7,0 (5H, m) og 7,9 - 8,2 (IH, d).
35 Eksempel 17: 5-(p-methoxybenzyl)-6-methyl-2-[4-<3-(l-pipendinome- thyl)-phenoxy>-cis-2-butenylamino]-4-(IH)-pyrimidon 22 DK 169323 B1 5 ^JNvCH2 -(O)-0CH3 o IR (liq, cm"1): 3350, 2950, 1640, 1610, 1520, 1480, 1250, 1180, 1040, 800 og 700.
10 NMR (DMS0-d6, ppm): 1,2 - 1,7 (6H, m), 1,8 (3H, s), 2,0 (3H, s), 2,1 - 2,7 (4H, m), 3,4 (2H, s), 3,7 (3H, s), 3,8 - 4,3 (2H, m), 4,6 - 4,9 (2H, m), 5,5 - 5,8 (2H, m) og 6,4 - 7,5 (8H, m).
15 Eksempel 18: 5-(3,4-methylendioxy)-benzyl-6-n-propyl-2-[4-<3-(l-pi peridinomethyl)-phenoxy>-ci s-2-butenylami no]-4-(lH)-pyrimidon
H
XH2-CH2-CH3 G^r -Atac> o 25 IR (liq, cm"1): 3350, 2960, 2800, 1660, 1390, 1340, 1160, 1120, 1040, 990, 922, 870, 790, 770, 695, 630 og 500.
NMR (CDC13, ppm): 0,6 - 1,1 (3H, t), 1,1 - 1,9 (8H, m), 1,95 (3H, s), 2,2 - 2,6 (4H, m), 3,45 (2H, s), 3,7 (2H, s), 3,8 - 4,1 (2H, 30 m), 4,5 - 4,75 (2H, d), 5,5 - 5,8 (2H, m), 5,9 (2H, s) og 6,6 - 7,4 (7H, m).
Eksempel 19: 5,6-Dimethyl-2-[4-<3-(l-piperidinomethyl)-phenoxy>-cis- 2-butenylami no]-4-(IH)-pyrimidonchlorid 35
Smeltepunkt = 204-206°C.
IR (KBr, cm'1): 3350, 2750, 1670, 1600, 1460, 1250, 1170, 1035, 950, 860, 795, 690 og 535.
23 DK 169323 B1
Eksempel 20: 5,6-Dimethyl-2-[4-<4-(l-piperidinometfiyl)-pyridyl-2-oxy>-ci s-2-butenylamino]-4-(IH)-pyrimidonchlorid
Smeltepunkt: 275-278°C.
5 IR (KBr, cm'1): 3300, 2970, 1640, 1560, 1410, 1300, 1170, 1060, 859, 800, 642 og 558.
Sammen!ianinasforsøa 10 a) Fremstilling af forbindelser:
Forbindelse (1) 15
w kJ "nJxAJ
20 o blev fremstillet ifølge fremgangsmåden beskrevet i JP-offentliggør-elsesskrift nr. 59-7177.
25
Forbindelse (2) ^
OXf^-QjO
0 blev fremstillet ifølge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 22 i US patent nr. 4.710.498.
Forbindelse (3) 35 24 DK 169323 B1
Ontgr*^ tjC
o og forbindelse (4) / \ 10 i—N ) (&L Λ“· XNX CH,
15 H
er forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse og fremstillet i henhold til eksempel 3 og eksempel 1.
b) Hæmmende virkning på mavesyresekretion induceret med histamin i 20 pylorusunderbunden rotte_
Forsøget og beregning af "Procent hæmning af mavesyresekretion" blev udført i overensstemmelse med forsøget beskrevet under afsnit (A) på side 7.
25 50% hæmningsdosis (ED^q) blev beregnet i henhold til Litchfild-Wilcoxon-metoden (resultatet blev vist som gennemsnitsværdien af seks gennemløb).
30 Resultaterne er anført i tabel 1.
c) Hæmmende virkning på histamin H£-receptor i udskåret marsvin- atrium_ 35 Et Hartley-hanmarsvin med en legemsvægt på ca. 400 g blev aflivet ved omdrejning af halsen og atrium blev udskåret, ophængt i et organbad indeholdende 50 ml modificeret Ringer-opløsning og underkastet en spænding på 1 g. Antallet af hjerteslag under disse betingelser blev registreret under anvendelse af en polygraf.
25 DK 169323 B1 -7 -4
Indledningsvis fik 1 x 10 mol til 3 x 10 mol histamin lov til at virke akkumulativt til afbildning af kurven for dosis-reaktionsfor holdet. Ligeledes blev kurven over histamindosis-reaktionsforholdet -6 afbildet for tilstedeværelsen af 1 x 10 mol forsøgsforbindelse, 5 der var blevet injiceret 3 minutter tidligere. Den negative logaritme (pA2) til den mol koncentration af forsøgsforbindelsen, som er krævet for at bevæge den kurve, der er opnået ved enkel indgivelse af histamin, parallelt mod højre med en to ganges koncentration, beregnes.
10
Resultaterne er gengivet i Tabel 1.
15 20 25 30 35 26 DK 169323 B1
""" S- I
c 0 0) 0 o jj S- r- O) q_ 0) '-νΊ- O «5 Q1 > CVifl X i—I O ^
M O <C S- CO »H CM I—I
£ o. a> o *—' c CD'—' W) U_ 7 C r— T- -i- i. 0)
C O Ό ^ C C
S- Q. Φ -r-£ ·»- Φ > > S > O C 10 5 0) <0 s-
tn JC S. fO
«Λ I S- E
7 -r- COD
+J ΧΌ λ r~~ co in m
_ oo C S- CSJ r-. CM 00 CD
·<» -r C 3 If· < X Λ - - c -i- cl tn urt to o E+J E cn oho E 3 (0 4-9 0) c 4-9 V) 4-5 S- ct q)+j S- < £ O < *r— ·
> C
Ό Φ α) I— f-« ΓΟ > Ό O CD O S.
CT -C r-H Λ f—I r-H *v i—I S- φ s- o <-o.
ε o r-H ,— 1 u- o w S- X= +0 c
CTi 0) ^ ^ f- ·—' O
g oo in —< cn ti- -Ni S- c - m -
Φ ft) CM - ID ·> "O
® +j σ> S- ro ro cm oo cu
£ +-> 3κί O) tt IDCOE
+r o \ to to ) cm i c-- i ti· i
p S- CD C - - - - CD
>—i »- ΕΦ co >-1 i—i tj- in M- i—imc 00 1—'TO i—l I". ta- CM CM -i-
I— C O T- - - -C
at o j= o <+- m o r-ι o cd .o ό in c -— ·— '— - ·ι- ns C c O O r— 1—3 O Luy c XI ·!- φ
5- +3 E
0) 0) E
Tt i. m
C (O
3 tu to to s5 !- 3 Φ s- s- cn <-n O > c ιηΜ·Ή o Μ· N in i—i to rv. cm ro i—i I— to -I- «3· I-- CM ro I"- ·—If—is (Μ^Ίβ o >> φ c -
CL > E O
rt w v
•I- ΣΤ ZC CL
o 1 O) ® 0) c jj S- -r- Φ >i4 i- to Ό ^ r- Φ φ -p Φ * * * * * * o c. φ c 4t-)c jc .jt jt $ t)_ >, tO O ta- tD to CD N Ml—I CD CO 1—1 00 '—i CO o
Ut I— ·Ι“ »> *> »· - --- - - - - - - - +3 ni Φ +3 i J i—l i i 1 I O CD i—l O i—4 i—I O 1—I i—I 1—1 φ > cn 0) +1 -H +1 +1 +1 -H +1 +1 -H +1 +1 +1 +1 +1 to te · as. to r-t in ro co r». i—< rotten oo o in ^ C E S» Λί ^ e. »> d ► λ ♦> »* »» r> »s r» «* #« ·|— 3 o φ σ i—i·—ivoro cn c-* cm cm o o cm ooi^ta- Μ_
Ll_ to UJ »—1 i—I i—I i—I i-H ·(-
0.5- C
°-+3 CD
_ te ·!— D) Φ to £·
·|- —V C
5 > 3 φ jc to to cdo ro ro i- S- ·ι— 3C - - S- 'Γ <a to\- ocoon o i—i ro o —i ro σι Οι-tro Φ > E O CD-I- CM S~ Q E —- φ
(U +3 XC
Ό Φ i— i—l CO r— CM tt *f C5- o O -Ό Φ »to Φ s. · · s- · c E-S«£ > +3 -Q X3 +3 _α XI i—i E to is C S- 5- es- S-
fW Ό S- O O O O O O -K
D33 CL. iX U- U_ iX u_ a. # 27 DK 169323 B1 d) Mavesvresekretion hos rotter
Der er også udført sammen!igningsforsøg under anvendelse af en phenoxyforbindelse som referenceforbindelse, hvilken forbindelse er 5 beskrevet i EP patentpublikation nr. 186.275. Referenceforbindelsen, hvis formel er vist nedenfor, blev sammenlignet med forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 19 i den foreliggende opfindelse (også vist nedenfor) med hensyn til deres hæmmende virkninger overfor sekretion af mavesyre hos rotter og den antigonistiske virkning 10 overfor histamin Hg-receptor (pAg). Forsøgsmetoderne var de samme, som de, der er beskrevet ovenfor. Resultaterne er vist i nedenstående tabel:
Foreliggende opfindelse: 15 (Eksempel 19) O^0^NHYYCH· 20 \/ 2 HC ί Νγ\ CH,
O
25 Referenceforbindelse (EP nr. 186.275) „ θΛ6Τ’°^Λ/"ΎΥ'"' 2 H C £ N CH,
O
35 DK 169323 Bl 28
Tabel 2 _Havesvresekretion hos rotter_ 5
Dosis Forøgelse af syre- mg/kg sekretion HC1 μ ED50 (mg/kg)
Prøve (i, du) Eg_Hæmning % Konfidensarænse
Kontrol_12,3tl.l_ 10
Forelig.
opfind. 0,3 9,5±1,1 23 1 6,5±0,81 47 0,81 3 2,1±0,71 83 (0,43-1,54) 15__9_-0.1+0.31_101_
Refer.- forbind. 0,3 9,4+0,9 24 1 7,6+0,51 38 1,41 20 3 5,7±1,01 54 (0,41-4,79) _ 9_1.2+0.21_91_
Prøve Antagonistisk virkning overfor histamin H-recep- (1x10"^ H) tor (pA2) bestemt under anvendelse af atrium 25 udskåret fra marsvin (N=2)_
pA2 M
Foreliggende opfindelse 7,26 5,50 x 10 ® 30 Reference _7 forbindelse 6,43 3,72 x 10
Signifikant forbedring (p<0,01) blev observeret i forhold til kontrol prøven.
35
Som det fremgår af ovenstående sammenligningsforsøg a)-d) udviser forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse højere hæmmende virkning overfor mavesyresekretion ved lavere doser end de hidtil kendte forbindelser.
Claims (11)
1. Pyrimidonforbindelse og farmaceutisk acceptable salte heraf, kendetegnet ved, at den har formlen (I) 5 0 vL T N (I) 10 Λ Λ R2 XNX NH-CH2-CH=CH-CH2-G-A H 15 hvor R og R hver især betegner en lineær eller forgrenet al kyl -gruppe med fra 1 til 12 carbonatomer eller en gruppe med formlen: _^R3 3 4 hvor n er et helt tal på fra 1 til 3, og R og R hver især betegner 25 et hydrogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer eller en alkoxygruppe med fra 1 til 6 carbonatomer eller tilsammen en methylendioxygruppe, og A betegner en gruppe med formlen: (-CHahr-/ eller ^ hvor m og p hver især er et helt tal på fra 1 til 3. 35
2. Pyrimidonforbindelse eller farmaceutisk acceptabelt salt heraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at alkylgruppen med fra 1 til 12 carbonatomer og vist som R og R er udvalgt blandt methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl, butyl-, isobutyl-, pentyl-, isopentyl-, DK 169323 B1 hexylheptyl-, octyldecyl- og dodecylgrupper, al kyl gruppen med fra 1 til 6 carbonatomer og vist som R til R er udvalgt blandt methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl- og isopentyl grupper, at stillingen af substituenten "(C^m'\ ) 5 form!en: To3-m,.*-Q 10 er m- eller p-stillingen, og at gruppen -(CHg)p-/ ^ i formlen: 15 20 er til stede i 4- eller 6-stillingen.
3. Pyrimidonforbindelse eller farmaceutisk acceptabelt salt heraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at saltet er et syread- 25 ditionssalt med saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre, methansulfonsyre, maleinsyre, fumarsyre, oxalsyre, myresyre eller eddikesyre.
4. Pyrimidonforbindelse eller farmaceutisk acceptabelt salt heraf 30 ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er en 5,6-di-substitueret-2-[4-<3-(l-piperidinomethyl)-phenoxy>-cis-2-bu-tenylamino]-4-(lH)-pyrimidon eller farmaceutisk acceptable salte heraf.
5. Pyrimidonforbindelse eller farmaceutisk acceptabelt salt heraf ifølge krav 4, kendetegnet ved, at forbindelsen er 5,6-dimethyl-2-[4-<3-(l-piperidinomethyl)-phenoxy>-cis-2-butenylamino]- 4-(lH)-pyrimidonhydrochlorid. DK 169323 B1
6. Pyrimtdonforbindelse eller farmaceutisk acceptabelt salt heraf ifølge krav 4, kendetegnet ved, at forbindelsen er 5,6-dimethyl-2-[4-<3-(l-piperidinomethyl)-phenoxy>-cis-2-butenyl amino]- 4-(lH)-pyrimidondihydrochlorid. 5
7. Pyrimidonforbindelse eller farmaceutisk acceptabelt salt heraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er 5,6-dimethyl-2-[4-<3-(l-piperidinomethyl)-phenoxy>-cis-2-butenylamino]- 4-(lH)-pyrimidonfumarat. 10
8. Pyrimidonforbindelse eller farmaceutisk acceptabelt salt heraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er en 5.6- di-substitueret-2-[4-<4-(l-piperidinomethyl)-pyridyl-2-oxy>-cis- 2-butenylamino]-4-(lH)-pyrimidon eller et farmaceutisk acceptabelt 15 salt heraf.
9. Pyrimidonforbindelse eller farmaceutisk acceptabelt salt heraf ifølge krav 8, kendetegnet ved, at forbindelsen er 5.6- dimethyl-2-[4-<4-(l-piperidinomethyl)-pyridyl-2-oxy>-cis-2-bu- 20 tenylamino]-4-(lH)-pyrimidon eller farmaceutisk acceptable salte heraf.
10. Pyrimidonforbindelse eller farmaceutisk acceptabelt salt heraf ifølge krav 9, kendetegnet ved, at den er 5,6-dime- 25 thyl-2-[4-<4-(l-piperidinomethyl)-pyridyl-2-oxy>-cis-2-butenyl ami no] -4-(IH)-pyrimidonhydrochlorid.
11. Pyrimidonforbindelse eller farmaceutisk acceptabelt salt heraf ifølge krav 9, kendetegnet ved, at forbindelsen er 30 5,6-dimethyl-2-[4-<4-(l-piperidinomethyl)-pyridyl-2-oxy>-cis-2-bu- tenylami no]-4-(IH)-pyrimi dondi hydrochlorid. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30929387 | 1987-12-07 | ||
| JP62309293A JPH0613486B2 (ja) | 1987-12-07 | 1987-12-07 | ピリミドン誘導体及びその医薬的に許容される塩 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK681688D0 DK681688D0 (da) | 1988-12-07 |
| DK681688A DK681688A (da) | 1989-06-08 |
| DK169323B1 true DK169323B1 (da) | 1994-10-10 |
Family
ID=17991256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK681688A DK169323B1 (da) | 1987-12-07 | 1988-12-07 | Pyrimidonforbindelser og farmaceutisk acceptable salte heraf |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4956463A (da) |
| EP (1) | EP0319903B1 (da) |
| JP (1) | JPH0613486B2 (da) |
| KR (1) | KR960002557B1 (da) |
| AT (1) | ATE110060T1 (da) |
| AU (1) | AU609229B2 (da) |
| CA (1) | CA1308717C (da) |
| DE (1) | DE3851129T2 (da) |
| DK (1) | DK169323B1 (da) |
| ES (1) | ES2058223T3 (da) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS597177A (ja) * | 1982-07-06 | 1984-01-14 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 新規な置換ベンジルアミン誘導体 |
| JO1275B1 (en) * | 1982-12-03 | 1985-04-20 | هنري براون ثوماس | Chemical process |
| JPS60255756A (ja) * | 1984-06-01 | 1985-12-17 | Ikeda Mohandou:Kk | アミノアルキルフエノキシ誘導体 |
| CA1275097A (en) * | 1984-10-02 | 1990-10-09 | Fujio Nohara | Pyridyloxy derivatives |
| JPS61155373A (ja) * | 1984-12-28 | 1986-07-15 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規な２−置換アミノ−４（１ｈ）−ピリミドン誘導体及びその製造法 |
-
1987
- 1987-12-07 JP JP62309293A patent/JPH0613486B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-12-05 KR KR1019880016181A patent/KR960002557B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-06 AU AU26563/88A patent/AU609229B2/en not_active Ceased
- 1988-12-06 ES ES88120340T patent/ES2058223T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-06 CA CA000585089A patent/CA1308717C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-06 EP EP88120340A patent/EP0319903B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-06 AT AT88120340T patent/ATE110060T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-06 DE DE3851129T patent/DE3851129T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-07 US US07/281,040 patent/US4956463A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-07 DK DK681688A patent/DK169323B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0319903B1 (en) | 1994-08-17 |
| EP0319903A3 (en) | 1990-07-25 |
| DK681688A (da) | 1989-06-08 |
| DK681688D0 (da) | 1988-12-07 |
| AU609229B2 (en) | 1991-04-26 |
| US4956463A (en) | 1990-09-11 |
| JPH0613486B2 (ja) | 1994-02-23 |
| AU2656388A (en) | 1989-06-08 |
| ES2058223T3 (es) | 1994-11-01 |
| KR960002557B1 (ko) | 1996-02-22 |
| JPH01149774A (ja) | 1989-06-12 |
| DE3851129T2 (de) | 1994-12-01 |
| EP0319903A2 (en) | 1989-06-14 |
| KR890009889A (ko) | 1989-08-04 |
| ATE110060T1 (de) | 1994-09-15 |
| CA1308717C (en) | 1992-10-13 |
| DE3851129D1 (de) | 1994-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4101548A (en) | 1,2,3-Thiadiazole amides | |
| US4171363A (en) | 1,2,3-Thiadiazole process | |
| EP0445811B1 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compounds, their production and use | |
| EP0443568A1 (en) | Fused thiophene derivatives, their production and use | |
| CA2065644C (en) | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof | |
| PL146070B1 (en) | Method of obtaining 2-/n-substituted guanidin/4-/1,2,4-triazol-5-il/-thiazoles | |
| HU194832B (en) | Process for producing phenyl-quinolone-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS62252780A (ja) | 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法 | |
| US5284661A (en) | Fused thiophene derivatives, their production and use | |
| CA2879816C (en) | Methanethione compounds having antiviral activity | |
| CN115916345B (zh) | 吡咯并吡啶衍生物及其用途 | |
| DK169323B1 (da) | Pyrimidonforbindelser og farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| GB2121037A (en) | 2(1h)-pyridinone derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SU1364240A3 (ru) | Способ получени производных 4,5,6,7-тетра-гидротиазоло-(5,4-с)-пиридина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| JPH11209284A (ja) | 骨形成促進剤 | |
| JP2018536000A (ja) | イソインドリン誘導体 | |
| JPH07101941A (ja) | ２−［２−（置換アミノ）ベンジルチオ］−５，６， ７，８−テトラヒドロ−４（３ｈ）−キナゾリノン誘 導体 | |
| JP2596829B2 (ja) | ピリミドン誘導体の製造方法 | |
| DK160821B (da) | 1,3-dihydro-4-benzoyl-2h-imidazol-2-oner samt middel til behandling af hjertesvigt | |
| US9676734B2 (en) | Compounds and methods | |
| JP2535528B2 (ja) | 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体 | |
| JPH05262763A (ja) | ２−〔（１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）スル フィニルメチル〕−４−置換アミノ−５−ピリミジン カルボン酸誘導体 | |
| JPS6163676A (ja) | ２−置換アミノ−４（１ｈ）−ピリミドン誘導体及びその製造法 | |
| HK1210165B (en) | Methanethione compounds having antiviral activity | |
| JPWO1995016677A1 (ja) | 新規ピリミジン誘導体及び医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |