DK169623B1 - 2-Pyridyl-penem-forbindelser og salte deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser - Google Patents

Description

Opfindelsen angår 2-pyridyl-penem-forbindelser med den nedenfor anførte almene formel (I) og salte deraf, fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med formlen I 5 eller salte deraf, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser, samt deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske præparater.

Fra beskrivelsen til europæisk patentansøgning nr. 2210 kendes 2-penem-3-carboxylsyre-forbindelser, som er 10 substitueret i 2-stillingen i penemringen med en 2-pyridyl-gruppe. Disse forbindelser har antibakteriel virkning.

Det har vist sig, at 2-pyridyl-penem-forbindelserne ifølge opfindelsen har overraskende gode farmakologiske egen-15 skaber i forhold til de kendte forbindelser, hvilket illustreres nærmere i det følgende.

2-Pyridyl-penem-forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har den almene formel

„J-K

M/'" Å.2 20 hvori betyder hydroxymethyl eller 1-hydroxyethyl, R2 betyder carboxyl eller under fysiologiske betingelser spalteligt forestret carboxyl, og R3 betyder 3-pyridyl eller med hydroxy, lavalkoxy, aminolavalkoxy, lavalkanoyl-oxy, halogen, mercapto, lavalkylthio, aminolavalkylthio, 25 phenylthio, lavalkyl, hydroxylavalkyl, lavalkanoyloxy-lavalkyl, carboxylavalkyl, lavalkoxycarbonyllavalkyl, med cyano eller amino substitueret lavalkoxycarbonyllavalkyl, carbamoyllavalkyl, carbamoyloxylavalkyl, cyanolavalkyl, halogeniavalkyl, aminolavalkyl, lavalkylaminolavalkyl, 2 dilavalkylaminolavalkyl, lavalkanoylaminolavalkyl, amino-carboxylavalkyl, sulfolavalkyl, amino, lavalkyl-amino, dilavalkylamino, lavalkanoylamino, carboxyl, 5 lavalkoxycarbonyl, med cyano eller amino substitueret lavalkoxycarbonyl, carbamoyl, cyano, sulfo, sulfamoyl, oxido og/eller eventuelt med lavalkyl, lavalkoxy bg/eller halogen substitueret phenyl substitueret 3-pyridyl, hvor de med "lav" betegnede grupper indeholder 1-7 carbon-10 atomer, eller er salte deraf.

De ovenfor og i det følgende anvendte definitioner har inden for rammerne af den foreliggende beskrivelse fortrinsvis følgende betydninger:

Under fysiologiske betingelser spaltelige, dvs. metaboli-15 serbare, forestrede carboxylgrupper R2 er kendt fra cephalosporin-, penicillin- og penemkemien. Egnede grupper er i første række acyloxymethoxycarbonylgrupper, hvori acyl eksempelvis betyder en organisk carboxylsyrerest, i første række en eventuelt substitueret lavalkancarboxyl-20 syrerest, eller hvori acyloxymethyl danner en lactonrest. Sådanne grupper er f.eks. lavalkanoyloxymethoxycarbonyl, aminolavalkanoyloxymethoxycarbonyl, især a-aminolav-alkanoyloxymethoxycarbonyl, og 4-crotonolactonyl. Andre forestrede carboxylgrupper R2, som kan spaltes under 25 fysiologiske betingelser, er f.eks. 5-indanyloxycarbonyl, phthalidyloxycarbonyl, 1-lavalkoxycarbonyloxylavalkoxy-carbonyl, 1-lavalkoxylavalkoxycarbonyl eller 2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmethoxycarbonyl, som i 5-stillingen af dioxolenringen eventuelt er substitueret med lavalkyl 30 eller phenyl.

Pyridylgruppen i forbindelserne med formlen I kan være mono- eller polysubstitueret, i første række mono- eller disubstitueret.

Substituenterne er især bundet til carbonatomerne i pyrid- 3 ylgruppen R3 men kan også være bundet til pyridylnitrogen-atomet, såsom især eventuelt som anført substitueret lavalkyl eller oxido.

5 I den foreliggende beskrivelse betyder det i sammenhæng med definitionen af grupper eller forbindelser anvendte udtryk "lav", at de pågældende grupper eller forbindelser indeholder 1-7, fortrinsvis 1-4 carbonatomer, med mindre andet udtrykkeligt er anført.

10 Lavalkanoyloxymethoxycarbonyl er f.eks. acetoxymethoxy-carbonyl eller pivaloyloxymethoxycarbonyl.

o:-Aminolavalkanoyloxymethoxycarbonyl er f.eks. glycyloxy-methoxycarbonyl, valyloxymethoxycarbonyl eller leucyloxy-methoxycarbonyl.

15 1-Lavalkoxycarbonyloxylavalkoxycarbonyl er f.eks. ethoxy-carbonyloxymethoxycarbonyl eller 1-ethoxycarbonyloxy-ethoxycarbonyl.

1-Lavalkoxylavalkoxycarbonyl er f.eks. methoxymethoxy-carbonyl eller 1-methoxyethoxycarbonyl.

20 En 2-oxo-l, 3-dioxolen-4-ylmethoxy-gruppe, som eventuelt er substitueret i 5-stillingen i dioxolenringen med lavalkyl eller phenyl, er først og fremmest en 5-phenyl- og i første række en 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl-methoxy-gruppe.

25 Lavalkoxy er f.eks. methoxy, endvidere ethoxy, n-propyl-oxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy eller tert-butyloxy samt n-pentyloxy, n-hexyloxy eller n-heptyloxy, medens aminolavalkoxy især er 2- eller 3-aminolavalkoxy, såsom 2-aminoethoxy eller 2-aminopropyloxy. 1

Lavalkanoyloxy er f.eks. acetyloxy eller propionyloxy.

4

Halogen er fluor, chlor, brom eller iod.

Lavalkylthio er f.eks. methylthio, ethylthio eller n-propylthio, medens aminolavalkylthio især er 2- eller 5 3-aminolavalkylthio, f.eks. 2-aminoethylthio.

Lavalkyl er f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl eller tert-butyl, endvidere n-pentyl, n-hexyl eller n-heptyl.

Hydroxyl avalkyl er f.eks. hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl 10 eller 2,3-dihydroxypropyl.

Lavalkanoyloxylavalkyl er f.eks. acetoxymethyl eller 2-acetoxyethyl.

Carboxylavalkyl er f.eks. carboxymethyl, 1-carboxy-, 2-carboxy- eller 1,2-dicarboxyethyl.

15 Lavalkoxycarbonyllavalkyl er f.eks. tilsvarende methyl eller ethyl, såsom methoxycarbonyl- eller ethoxycarbonyl-methyl eller 2-methoxycarbonylethyl.

Med cyano eller amino substitueret lavalkoxycarbonyllavalkyl er f.eks. tilsvarende i 2- eller 3-stillingen 20 substitueret lavalkoxycarbonyllavalkyl, f.eks. 2-amino-ethoxycarbonylmethyl eller -ethyl samt 2-cyanoethoxy-carbonylmethyl eller -ethyl.

Carbamoyllavalkyl er f.eks. carbamoylmethyl eller 2-carbamoylethyl, medens carbamoyloxylavalkyl f.eks. er 25 carbamoyloxymethyl eller 2-carbamoyloxyethyl.

Cyanolavalkyl er f.eks. cyanomethyl, medens halogen-lavalkyl f.eks. er chlormethyl, brommethyl, 2-chlorethyl eller 2,2-dichlorethyl.

5

Aminolavalkyl er f.eks. aminomethyl eller 2-aminoethyl, medens lavalkylaminolavalkyl f.eks. er methylaminomethyl, ethylaminomethyl, 2-methylaminoethyl eller 2-ethylamino-5 ethyl, og dilavalkylaminolavalkyl f.eks. er dimethyl-aminomethyl, 2-dimethylaminoethyl eller 2-diethylaminoethyl .

Lavalkanoylaminolavalkyl er f.eks. acetaminomethyl, 2-acetaminoethyl eller formylaminomethyl.

10 Amino-carboxy-lavalkyl er f.eks. 2-amino-2-carboxy-ethyl eller 1-amino-l-carboxymethyl.

Sulfolavalkyl er f.eks. sulfomethyl eller 2-sulfoethyl.

Lavalkylamino er f.eks. methylamino, ethylamino, n-propyl-amino, isopropylamino eller n-butylamino, medens dilav-15 alkylamino f.eks. betyder dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino eller diisopropylamino.

Lavalkanoylamino er f.eks. formylamino, acetylamino eller propionylamino.

Lavalkoxycarbonyl er f.eks. methoxycarbonyl eller ethoxy-20 carbonyl.

Med cyano eller amino substitueret lavalkoxycarbonyl er først og fremmest i 2- eller 3-stillingen substitueret lavalkoxycarbonyl, f.eks. 2-cyanoethoxycarbonyl eller 2-aminoethoxycarbonyl.

25 Som foretrækkes 1-hydroxyethyl.

Som R2 foretrækkes carboxyl og under fysiologiske betingelser spalteligt forestret carboxyl, f.eks. lavalkanoyl-oxymethoxycarbonyl, såsom acetoxymethoxycarbonyl eller pivaloyloxymethoxycarbonyl, og 1-lavalkoxycarbonyloxy- 6 lavalkoxycarbonyl, såsom 1-ethoxycarbonyloxyethoxy- carbonyl.

Foretrukne grupper R3 er 3-pyridyl og med hydroxy, lav-5 alkoxy, aminolavalkoxy, halogen, lavalkyl, hydroxy-lavalkyl, carbamoyloxylavalkyl, carboxyl avalkyl, lavalkoxycarbonyl lavalkyl, carbamoyllavalkyl, amlnolavalkyl, cyanolavalkyl, amino, carboxy, lavalkoxycarbonyl eller carbamoyl substitueret 3-pyridyl, f.eks. 6-hydroxypyrid-10 3-yl, 6-(2-aminoethoxy)-pyrid-3-yl, 2-, 4- eller 6-chlor- pyrid-3-yl, 2-, 4- eller 6-methyl-pyrid-3-yl, 1-carboxy- methyl-, 1-carbamoylmethyl- eller l-methyl-3-pyridinio, 6-hydroxymethyl-pyrid-3-yl, 6-carbamoyloxymethyl-pyrid-3-yl, 6-aminomethyl-pyrid-3-yl, 2- eller 6-amino-pyrid-15 3-yl, 2-, 4- eller 6-carboxy-pyrid-3-yl, 2-, 4- eller 6-methoxycarbonyl-pyrid-3-yl, eller 2-, 4- eller 6- carbamoyl-pyrid-3-yl.

Under fremstillingen er de i forbindelserne med formlen I tilstedeværende funktionelle grupper, såsom hydroxy-, 20 carboxy- eller aminogrupper, især hydroxygruppen i gruppen Ri og carboxylgruppen R2, eventuelt beskyttede med beskyttelsesgrupper, som anvendes i penem-, penicillin-, cephalosporin- og peptidkemien. Sådanne beskyttelsesgrupper beskytter de pågældende funktionelle grupper mod 25 uønskede kondensationsreaktioner, substitutionsreaktioner og lignende under fremstillingen af forbindelsen med formlen I ud fra udgangsmaterialerne eller mellemprodukterne .

Sådanne beskyttelsesgrupper kan let fraspaltes, f.eks. ved 30 solvolyse eller reduktion, uden at der sker uønskede sidereaktioner.

Beskyttelsesgrupper af denne art samt deres indføring og fraspaltning er eksempelvis beskrevet i J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", 7

Plenum Press, London, New York, 1973, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981, 5 "The Peptides", bind I, Schroeder og Luebke, Academic Press, London, New York, 1965, og

Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", bind 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.

Således kan en hydroxygruppe i gruppen og endvidere en 10 hydroxygruppe i gruppen R3 eksempelvis være beskyttede med acylgrupper. Egnede acylgrupper er f.eks. eventuelt med halogen substitueret lavalkanoyl, f.eks. acetyl, dichlor-acetyl eller trifluoracetyl, eventuelt med nitro substitueret benzoyl, f.eks. benzoyl, 4-nitrobenzoyl eller 15 2,4-dinitrobenzoyl, eventuelt med halogen substitueret lavalkoxycarbonyl, f.eks. 2-bromethoxycarbonyl eller 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl, lavalkenyloxycarbonyl, f.eks. allyloxycarbonyl, lavalkenyloxyoxalyl, f.eks. allyloxyoxalyl, eller eventuelt med nitro substitueret 20 phenyllavalkoxycarbonyl, f.eks. benzyloxycarbonyl eller 4-nitrobenzyloxycarbonyl. Andre egnede hydroxybeskyt-telsesgrupper er f.eks. trisubstitueret silyl, såsom trilavalkylsilyl, f.eks. trimethylsilyl, dimethyl-(2,3-dimethylbut-2-yl)-silyl eller tert-butyl-dimethylsilyl, og 25 2-oxa- eller 2-thiacycloalkyl med 5-7 carbonatomer, f.eks. 2-tetrahydropyranyl eller 2-tetrahydrofuranyl. Foretrukne hydroxybeskyttelsesgrupper er trilavalkylsilyl, lavalkenyloxyoxalyl og lavalkenyloxycarbonyl.

En carboxylgruppe R2 og endvidere en i gruppen R3 til-30 stedeværende carboxylgruppe er sædvanligvis beskyttet på forestret form, idet estergruppen let kan fraspaltes under skånsomme betingelser, f.eks. under skånsomme reduktive, såsom hydrogenolytiske, eller skånsommme solvolytiske, såsom acidolytiske eller især basiske eller neutrale 35 hydrolytiske betingelser. Sådanne forestrede carboxyl-grupper indeholder som forestringsgrupper i første række i 8 1- stillingen forgrenede eller i 1- eller 2-stillingen passende substituerede lavalkylgrupper. Egnede carboxyl-grupper på forestret form er bl.a. eventuelt med nitro 5 eller lavalkoxy, såsom methoxy, substitueret benzyloxy-carbonyl, f.eks. 4-nitrobenzyloxycarbonyl eller 4-methoxy-benzyloxycarbonyl, lavalkanoylmethoxycarbonyl, såsom acetonyloxycarbonyl, benzoylmethoxycarbonyl, hvori benzoylgruppen eventuelt er substitueret, f.eks. med 10 halogen, såsom brom, f.eks. phenacyloxycarbonyl, halogen-lavalkoxycarbonyl, såsom 2-halogenlavalkoxycarbonyl, f.eks. 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl eller 2-bromethoxy-carbonyl, lavalkenyloxycarbonyl, f.eks. allyloxycarbonyl, eller i 2-stillingen med lavalkylsulfonyl, cyano eller 15 trisubstitueret silyl, såsom trilavalkylsilyl eller triphenylsilyl, substitueret ethoxycarbonyl, f.eks.

2- methylsulfonylethoxycarbonyl, 2-cyanoethoxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl eller 2-(di-n-butyl-methylsilyl)-ethoxycarbonyl. Foretrukne beskyttede 20 carboxylgrupper er 4-nitrobenzyloxycarbonyl-, lavalkenyloxycarbonyl-, især allyloxycarbonyl-, og den i 2-stilling med trilavalkylsilyl, f.eks. trimethylsilyl eller di-n-butyl-methylsilyl, substituerede ethoxycarbonylgruppe.

En beskyttet aminogruppe i gruppen R3 kan eksempelvis 25 foreligge i form af en let spaltelig acylaminogruppe eller som azidogruppe. I en tilsvarende acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylresten af en organisk syre med f.eks. højst 12 carbonatomer, især af en eventuelt f.eks. med halogen eller phenyl substitueret lavalkancarboxylsyre 30 eller især af en kulsyrehalvester. Sådanne acylgrupper er eksempelvis halogenlavalkanoyl, såsom 2-halogenacetyl, især 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-trichloracetyl, lavalkenyloxycarbonyl, f.eks. allyloxycarbonyl, eventuelt i 1- eller 2-stillingen substitueret lavalkoxycarbonyl, 35 såsom lavalkoxycarbonyl, f.eks. tert-butoxycarbonyl, eventuelt substitueret benzyloxycarbonyl, f.eks. 4-nitrobenzyloxycarbonyl , 2-halogenlavalkoxycarbonyl, f.eks.

9 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl eller 2-bromethoxycarbonyl, eller 2-(trisubstitueret silyl)-ethoxycarbonyl, såsom 2-trilavalkylsilylethoxycarbonyl, f.eks. 2-trimethylsilyl-5 ethoxycarbonyl eller 2-(di-n-butylmethyl-silyl)-ethoxy-carbonyl. Foretrukne beskyttede aminogrupper er azido, lavalkenyloxycarbonylamino, f.eks. allyloxycarbonylamino, og eventuelt med nitro substitueret benzyloxycarbonyl-amino.

10 En monosubstitueret aminogruppe, f.eks. lavalkylamino, er beskyttet på samme måde som en aminogruppe, f.eks. som substitueret lavalkenyloxycarbonylamino.

En beskyttet sulfogruppe i gruppen R3 er beskyttet på samme måde som en beskyttet carboxylgruppe, især på 15 forestret form.

Salte af forbindelser ifølge opfindelsen er i første række farmaceutisk acceptable, ugiftige salte af forbindelser med formlen I. Sådanne salte dannes eksempelvis af de i forbindelserne med formlen I tilstedeværende sure grupper, 20 f.eks. carboxylgrupper, og er i første række metal- eller ammoniumsalte, såsom alkalimetal- og jordalkalimetalsalte, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller calciumsalte, samt ammoniumsalte med ammoniak eller egnede organiske aminer, såsom lavalkylaminer, f.eks. triethylamin, 25 hydroxylavalkylaminer, f.eks. 2-hydroxyethylamin, bis-(2-hydroxyethyl)-amin, tris-(2-hydroxyethyl)-amin eller 2-amino-l,3-dihydroxy-2-hydroxymethyl-propan ("Tris"), basiske aliphatiske estere af carboxylsyrer, f.eks.

4-aminobenzoesyre-2-diethylaminoethylester, lavalkylen-30 aminer, f.eks. 1-ethyl-piperidin, cycloalkylaminer, f.eks. dicyclohexylamin, eller benzylaminer, f.eks.

N,N'-dibenzylethylendiamin, dibenzylamin eller N-benzyl-β-phenethylamin. Forbindelser med formlen I med en basisk gruppe, f.eks. med en aminogruppe, kan danne syreaddi-35 tionssalte, f.eks. med uorganiske syrer, såsom saltsyre, 10 svovlsyre eller phosphorsyre, eller med egnede organiske carboxylsyrer eller sulfonsyrer, f.eks. eddikesyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, oxalsyre, 5 citronsyre, benzoesyre, mandelsyre, æblesyre, ascorbin-syre, methansulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre. Forbindelser med formlen I med en sur og med en basisk gruppe kan også foreligge i form af indre salte, dvs. på amfo-ionform. Eksempelvis kan forbindelser med formlen I fore-10 ligge med en pyridinio-gruppe R3 som carboxylat (R2 er COO0).

Til isolering eller rensning kan der også anvendes farmaceutisk uegnede salte. Til terapeutiske formål anvendes kun de farmaceutisk acceptable ugiftige salte, 15 som derfor er foretrukket.

Penem-forbindelserne med formlen I kan indeholde et yderligere chiralitetscentrum i gruppen Rj. Eksempelvis kan 1-hydroxyethyl foreligge som substituent R]_ i R-, i S-eller den racemiske R,S-konfiguration. I foretrukne penem-20 forbindelser med formlen I har 1-hydroxyethyl R-konfigu-rationen. Opfindelsen angår følgelig de rene diastereo-merer og blandinger af diastereomererne med forbindelser med formlen I, som i gruppen Ri indeholder et yderligere chiralitetscentrum.

25 Forbindelserne med formlen I har værdifulde farmakologiske egenskaber og kan endvidere anvendes som mellemprodukter til fremstilling af sådanne forbindelser med værdifulde farmakologiske egenskaber. Forbindelser med formlen I og farmakologisk acceptable salte af sådanne forbindelser med 30 saltdannende grupper har antibakterielle virkninger. De er eksempelvis virksomme in vitro mod grampositive og gramnegative kokker, f.eks. staphylokokker, inkl. methicillin-resistente staphylokokker, såsom Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, 35 Streptococcus faecalis og Neisseria spec., i minimal- 11 koncentrationer på fra <0,01 til ca. 8 μg/ml og mod gramnegative stavbakterier, såsom Enterobacteriaceae og Haemophilus influenzae. Pseudomonas og anaerobe bakterier, 5 f.eks. Bacteroides sp., i minimalkoncentrationer på fra ca. 0,02 til ca. 64 μg/ml. In vivo ved den systemiske infektion af mus, f.eks. med Staphylococcus aureus, opnås ved parenteral eller oral applikation af de omhandlede forbindelser EDsg-værdier fra ca. 0,5 til ca. 15 mg/kg.

10 De omhandlede forbindelser kan anvendes oralt eller parenteralt som antibakterielle bredspektrede antibiotika, f.eks. i form af tilsvarende farmaceutiske præparater, til behandling af infektioner.

Opfindelsen angår hovedsagelig forbindelser med formlen I, 15 hvori betyder hydroxymethyl eller 1-hydroxyethyl, R2 betyder carboxyl eller under fysiologiske betingelser spalteligt forestret carboxyl, og R3 betyder 3-pyridyl, med hydroxy, lavalkoxy, aminolavalkoxy, halogen, lavalkyl, hydroxylavalkyl, carboxylavalkyl, lavalkoxycarbonyliav-20 alkyl, carbamoyloxylavalkyl, carbamoyllavalkyl, aminolav-alkyl, cyanolavalkyl, amino, carboxy, lavalkoxycarbonyl eller carbamoyl substitueret 3-pyridyl, og salte af forbindelser med formlen I.

Opfindelsen angår i første række forbindelser med formlen 25 I, hvori R^ betyder hydroxymethyl eller 1-hydroxyethyl, R2 betyder carboxyl eller under fysiologiske betingelser spalteligt forestret carboxyl, og R3 betyder 3-pyridyl eller med lavalkyl eller halogen substitueret 3-pyridyl, og salte af forbindelser med formlen I.

30 Opfindelsen angår først og fremmest de i eksemplerne omtalte forbindelser med formlen I og deres salte, især deres farmaceutisk acceptable salte.

Forbindelser ifølge opfindelsen kan fremstilles under 12 anvendelse af i og for sig kendte fremgangsmåder.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man ringslutter en ylid-forbindelse med formlen

Rf_ 5 1 i_I (II), / γ-χ® hvori og R3 har de under formlen I angivne betydninger, og hvor hydroxygruppen i gruppen R^ samt andre i gruppen R3 tilstedeværende funktionelle grupper er beskyttede med konventionelle beskyttelsesgrupper, R2 betyder en beskyt-10 tet carboxylgruppe, Z betyder oxygen eller svovl, og X© enten betyder en trisubstitueret phosphoniogruppe eller en diesterificeret phosphonogruppe sammen med en kation, eller behandler en forbindelse med formlen T Ls—s-Rj —. 2 (m)_ 15 ^ Y? hvori Rj og R3 har de under formlen I angivne betydninger, og R2 og Z har de under formlen II angivne betydninger, og hvor hydroxygruppen i gruppen R^ samt andre i gruppen R3 tilstedeværende funktionelle grupper er beskyttede med 20 konventionelle beskyttelsesgrupper, med en organisk trivalent phosphorforbindelse, og omdanner beskyttede funktionelle grupper i en dannet forbindelse til de frie funktionelle grupper, og, om ønsket, omdanner en fri carboxylgruppe R2 i en dannet forbindelse med formlen I 25 til en under fysiologiske betingelser spaltelig forestret carboxylgruppe R2 og/eller, om ønsket, omdanner en gruppe 13 1*3 i en dannet forbindelse med formlen I til en anden gruppe R3 og/eller, om ønsket, omdanner en dannet forbindelse med saltdannende gruppe til et salt eller omdanner 5 et dannet salt til den fri forbindelse eller til et andet salt.

Cyclisering af forbindelsen med formlen II

Gruppen X® i udgangsmaterialet med formlen II er en af de ved Wittig-kondensationsreaktionen almindelige phosphonio-10 eller phosphonogrupper, især en triaryl-, f.eks. tri-phenyl-, eller trilavalkyl-, f.eks. tri-n-butylphosphonio-gruppe, eller en med lavalkyl, f.eks. ethyl, diesterifi-ceret phosphonogruppe, hvor symbolet X® i tilfælde af phosphonogruppen desuden omfatter kat ionen af en stærk 15 base, især en egnet metalion, såsom en alkalimetalion, f.eks. lithium-, natrium- eller kaliumionen. Som gruppe X® foretrækkes dels triphenylphosphonio og dels diethyl-phosphono sammen med en alkalimetalion, f.eks. natriumionen.

20 Ringslutningen kan gennemføres spontant, dvs. ved fremstilling af udgangsforbindelserne eller ved opvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 30 til ca. 160°C, fortrinsvis fra ca. 80 til ca. 120°C. Omsætningen gennemføres fortrinsvis i et egnet indifferent opløsnings-25 middel, såsom i et aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, f.eks. cyclohexan, benzen eller toluen, et halogeneret carbonhydrid, f.eks. methylen-chlorid, en ether, f.eks. diethylether, en cyclisk ether, f.eks. dioxan eller tetrahydrofuran, et carboxylsyreamid, 30 et dilavalkylsulfoxid, eller en lavalkanol eller i en blanding deraf, og, om nødvendigt, i en indifferent gasatmosfære, f.eks. en nitrogenatmosfære.

14

Cyclisering af forbindelsen med formlen III

En organisk trivalent phosphorforbindelse er eksempelvis afledt af phosphorsyrling og er især en ester deraf med en 5 lavalkanol, f.eks. methanol eller ethanol, og/eller en eventuelt substitueret aromatisk hydroxyforbindelse, f.eks. phenol eller pyrocatechol, eller en amidester deraf med formlen P(0Ra)2N(Rb)2, hvori Ra og Rj-, hver for sig betyder lavalkyl, f.eks. methyl, eller aryl, f.eks.

10 phenyl. Foretrukne trivalente phosphorforbindelser er trilavalkylphosphiter, f.eks. trimethylphosphit eller triethylphosphit.

Omsætningen gennemføres fortrinsvis i et indifferent opløsningsmiddel, såsom et aromatisk carbonhydrid, f.eks'. 15 benzen eller toluen, en ether, f.eks. dioxan eller tetrahydrofuran, eller et halogeneret carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid eller chloroform, ved en temperatur fra ca. 20 til ca. 140°C, fortrinsvis fra ca. 80 til ca. 120°C, idet man omsætter 1 molækvivalent forbindelse med 20 formlen III med mindst 2 molækvivalenter af phosphor- forbindelsen. Forbindelsen med formlen III opløses eksempelvis i et indifferent opløsningsmiddel, hvorpå man dråbevis tilsætter phosphorforbindelsen, fortrinsvis opløst i samme indifferente opløsningsmiddel over et 25 længere tidsrum, f.eks. i løbet af 2-4 timer.

Fortrinsvis fremstilles udgangsmaterialet med formlen III som beskrevet i det følgende, hvorpå det uden isolering fra reaktionsblandingen omsættes med den organiske trivalente phosphorforbindelse til dannelse af slutprodukterne 30 med formlen I.

Fremstillede forbindelser med formlen I kan på i og for sig kendt måde omdannes til andre forbindelser med formlen I.

15 I en dannet forbindelse med formlen I, hvori en eller flere funktionelle grupper er beskyttede, kan disse, f.eks. beskyttede carboxyl-, hydroxy- og/eller amino-5 grupper, på i og for sig kendt måde, eventuelt trinvis eller samtidigt, frigøres ved solvolyse, især hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved reduktion, især hydrogenolyse eller kemisk reduktion.

I en fremstillet forbindelse med formlen I, hvori R2 10 betyder en beskyttet carboxylgruppe, og/eller hvori gruppen R3 indeholder beskyttet carboxyl som substituent, kan den beskyttede carboxylgruppe frigøres på i og for sig kendt måde. Man kan således omdanne i 2-stillingen med en trisubstitueret silylgruppe substitueret ethoxycarbonyl 15 til frit carboxyl f.eks. ved behandling med en carboxylsyre, såsom myresyre eller trifluoreddikesyre, eventuelt under tilsætning af en nucleofil forbindelse, såsom phenol eller anisol. Eventuelt substitueret benzyloxycarbonyl kan spaltes f.eks. ved hydrogenolyse, dvs. ved behandling med 20 hydrogen i nærværelse af en metallisk hydrogeneringskatalysator, såsom en palladiumkatalysator. Endvidere kan man også omdanne passende substitueret benzyloxycarbonyl, såsom 4-nitrobenzyloxycarbonyl, til frit carboxyl ved kemisk reduktion, f.eks. ved behandling med et alkali-25 metaldithionit, f.eks. natriumdithionit, eller med et reduktionsmiddel, f.eks. tin, sædvanligvis i nærværelse af et hydrogenafgivende stof, som sammen med metallet kan danne nascerende hydrogen, såsom en egnet carboxylsyre, f.eks. en eventuelt, f.eks. med hydroxy, substitueret 30 lavalkancarboxylsyre, f.eks. eddikesyre, eller en alkohol eller thiol, hvorved man fortrinsvis tilsætter vand. Fraspaltningen af en allylbeskyttelsesgruppe kan eksempelvis gennemføres ved omsætning med en palladiumforbindelse , f.eks. tetrakis-(triphenylphosphin)- 35 palladium, eventuelt i nærværelse af triphenylphosphin og under tilsætning af en allylgruppeacceptor, såsom en carboxylsyre, f.eks. 2-ethylhexansyre, eller et salt deraf 16 eller tributyltinhydrid eller dimedon. Ved behandling med et reducerende metal eller metalsalt som beskrevet ovenfor kan man også omdanne 2-halogeniavalkoxycarbonyl, eventuelt 5 efter omdannelse af en 2-bromlavalkoxycarbonylgruppe til en tilsvarende 2-iodlavalkoxycarbonylgruppe, eller benzoylmethoxycarbonyl til frit carboxyl, idet benzoyl-methoxycarbonyl også kan spaltes ved behandling med et nucleofilt, fortrinsvis saltdannende reagens, såsom 10 natriumthiophenolat eller natriumiodid. Substitueret 2-silylethoxycarbonyl kan også omdannes til frit carboxyl ved behandling med et fluoridanionafgivende salt af hydrogenfluoridsyre, såsom et alkalimetalfluorid, f.eks. natriumfluorid, i nærværelse af en makrocyclisk polyether 15 ("Kroneether") eller med et fluorid af en organisk kvaternær base, såsom tetralavalkylammoniumfluorid, f.eks. tetrabutylammoniumfluorid. En i 2-stilling med lavalkyl-sulfonyl eller cyano substitueret lavalkoxycarbonylgruppe kan omdannes til frit carboxyl, f.eks. ved behandling med 20 et basisk middel, såsom et alkalimetal- eller jordalkali-metalhydroxid eller -carbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid eller natrium- eller kaliumcarbonat.

På den anden side kan også forbindelser med formlen I, hvori R2 betyder carboxyl, omdannes til forbindelser med 25 formlen I, hvori R2 betyder en under fysiologiske betingelser spalteligt forestret carboxylgruppe. Sådanne estere kan eksempelvis fremstilles ved omsætning af et eventuelt in situ dannet salt af syren med en reaktionsdygtig ester af en tilsvarende alkohol og en stærk uorganisk syre, 30 såsom svovlsyre, eller en stærk organisk sulfonsyre, såsom 4-toluensulfonsyre. Endvidere kan man i forbindelser med formlen I, som indeholder en på forestret form beskyttet carboxylgruppe, fraspalte carboxylbeskyttelsesgruppen som beskrevet ovenfor og omdanne en dannet forbindelse med 35 formlen I med en fri carboxylgruppe eller et salt deraf ved omsætning med den reaktionsdygtige ester af en tilsvarende alkohol til en forbindelse med formlen I, 17 hvori R2 betyder en under fysiologiske betingelser spalteligt forestret carboxylgruppe.

I fremstillede forbindelser med formlen I, hvori gruppen 5 og/eller eventuelt gruppen R3 indeholder beskyttet hydroxyl som substituent, kan den beskyttede hydroxygruppe på i og for sig kendt måde omdannes til den fri hydroxygruppe. Eksempelvis frigøres en med en egnet acylgruppe eller en organisk silylgruppe beskyttet hydroxygruppe på 10 samme måde som en tilsvarende beskyttet aminogruppe, hvilket beskrives i det følgende. En trilavalkylsilylgruppe kan eksempelvis også fraspaltes med tetrabutyl-ammoniumfluorid og eddikesyre (under disse betingelser sker der ingen spaltning af carboxygrupper beskyttet med 15 trisubstitueret silylethoxy).

I en fremstillet forbindelse med formlen I med en beskyttet aminogruppe i gruppen R3 kan denne omdannes til den fri aminogruppe på i og for sig kendt måde, f.eks. afhængigt af arten af beskyttelsesgruppen, fortrinsvis ved 20 hjælp af solvolyse eller reduktion. Man kan eksempelvis spalte 2-halogenlavalkoxycarbonylamino, eventuelt efter omdannelse af en 2-bromiavalkoxycarbonylaminogruppe til en 2-iodlavalkoxycarbonylaminogruppe, og 4-nitrobenzyloxy-carbonylamino ved behandling med et egnet kemisk reduk-25 tionsmiddel, f.eks. zink i nærværelse af en egnet carboxylsyre, såsom vandig eddikesyre, eller katalytisk med hydrogen i nærværelse af en palladiumkatalysator eller ved behandling med et alkalimetaldithionit, f.eks. natriumdithionit. Eventuelt substitueret benzyloxy-30 carbonylamino kan eksempelvis spaltes ved hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærværelse af en egnet hydrogeneringskatalysator, såsom en palladiumkatalysator, og allyloxycarbonylamino ved omsætning med en palladiumforbindelse, f.eks. tetrakis-(triphenylphosphin)- 35 palladium, eventuelt i nærværelse af triphenylphosphin og i nærværelse af en allylgruppeacceptor, såsom en carboxyl- 18 syre, f.eks. 2-ethylhexansyre, eller et salt deraf eller tributyltinhydrid eller dimedon. En aminogruppe beskyttet med 2-halogenlavalkanoyl, f.eks. 2-chloracetyl, kan 5 frigøres ved behandling med thiourinstof i nærværelse af en base eller med et salt, såsom et alkalimetalsalt, af thiourinstof og efterfølgende solvolyse, såsom alkoholyse eller hydrolyse, af det dannede kondensationsprodukt. En aminogruppe beskyttet med 2-substitueret silylethoxy-10 carbonyl kan omdannes til den fri aminogruppe ved behandling med et hydrogenfluoridsyresalt, som afgiver fluorid-anioner, såsom et alkalimetalfluorid, f.eks. natriumfluorid, i nærværelse af en makrocyclisk polyether ("Kroneether") eller med et fluorid af en organisk 15 kvaternær base, f.eks. tetralavalkylammoniumfluorid, f.eks. tetraethylammoniumfluorid. En aminogruppe beskyttet i form af en azidogruppe omdannes til frit amino f.eks. ved reduktion, eksempelvis ved katalytisk hydrogenering med hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, 20 såsom platinoxid eller palladium, eller ved behandling med zink i nærværelse af en syre, såsom eddikesyre.

I forbindelser med formlen I kan man endvidere omdanne en gruppe R3 til en anden gruppe R3.

I forbindelser med formlen I, hvori gruppen R3 er substi-25 tueret med en carboxylgruppe, kan man således omdanne denne carboxylgruppe på i og for sig kendt måde til en funktionelt afledt carboxylgruppe, såsom til en forestret carboxylgruppe eller til carbamoyl. Ved omsætning af en forbindelse med formlen I, hvori gruppen R3 er substitu-30 eret med carboxyl, med en eventuelt substitueret lav-alkanol får man eksempelvis en forbindelse med formlen I, hvori R3 er substitueret med eventuelt substitueret lav-alkoxycarbonyl, idet man fortrinsvis arbejder i nærværelse af et egnet kondensationsmiddel, f.eks. et carbodi-35 imid, eller fjerner det dannede vand ved azeotrop destillation. På den anden side kan man omdanne carboxyl grupper 19 i grupper R3 til reaktionsdygtige funktionelle derivater, såsom blandede anhydrider, f.eks. syrehalogenider, eller aktiverede estere, og omdanne disse til tilsvarende 5 forestrede carboxylgrupper eller til en carbamoylgruppe ved omsætning med en tilsvarende alkohol, f.eks. en eventuelt substitueret lavalkanol, eller med ammoniak, idet man ved anvendelse af blandede anhydrider fortrinsvis arbejder i nærværelse af et syrebindende middel, såsom en 10 aromatisk eller tertiær amin eller et alkalimetal- eller j ordalkalimetalcarbonat.

I forbindelser med formlen I, hvori gruppen R3 er substitueret med amino, kan aminogruppen omdannes til en substitueret aminogruppe, f.eks. en lavalkylamino-, dilavalkyl-15 amino- eller lavalkanoyl aminogruppe. Omdannelsen til en lavalkylamino- eller dilavalkylaminogruppe gennemføres eksempelvis ved omsætning med en reaktionsdygtig forestret lavalkanol, f.eks. et lavalkylhalogenid eller -sulfonat, i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel, såsom et 20 alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid eller -carbonat eller en heteroaromatisk nitrogenbase, f.eks. pyridin. På analog måde kan amino omdannes til lavalkanoylamino ved behandling med det reaktionsdygtige funktionelle derivat af en lavalkancarboxylsyre, f.eks. det tilsvarende 25 carboxylsyrehalogenid. Forbindelser med formlen I med et usubstitueret pyridin-nitrogenatom i gruppen R3 kan endvidere ved omsætning med den reaktionsdygtige ester af en eventuelt substitueret lavalkanol, f.eks. et benzen-sulfonat, p-toluensulfonat, methansulfonat eller 30 halogenid, f.eks. chlorid, deraf omdannes til forbindelser med formlen I, hvori R3 er en ved nitrogenatomet med eventuelt substitueret lavalkyl substitueret pyridyl-gruppe.

Salte af forbindelser med formlen I med saltdannende grup-35 per kan fremstilles på i og for sig kendt måde. Man kan således danne salte af forbindelser med formlen I med en 20 fri carboxyl- eller sulfogruppe f.eks. ved behandling med metalforbindelser, såsom alkalimetalsalte af egnede organiske carboxylsyrer, f.eks. natriumsaltet af a-ethyi-5 capronsyre, eller med uorganiske alkalimetal- eller jord-alkalimetal salte, f.eks. natriumhydrogencarbonat, eller med ammoniak eller med en egnet organisk amin, idet man fortrinsvis anvender støkiometriske mængder eller kun et lille overskud af det saltdannende middel. Syreadditions-10 salte af forbindelser med formlen I fremstilles på sædvanlig måde, f.eks. ved behandling med en egnet syre eller et egnet anionbytterreagens. Indre salte af forbindelser med formlen 1 kan eksempelvis dannes ved neutralisering af salte, såsom syreadditionssalte, til det iso-15 elektriske punkt, f.eks. med svage baser, eller ved behandling med ionbyttere.

Salte kan på sædvanlig måde omdannes til de frie forbindelser, metal- og ammoniumsalte f.eks. ved behandling med egnede syrer, og syreaddtionssalte f.eks. ved behandling 20 med et egnet basisk middel.

Dannede blandinger af isomere forbindelser kan på i og for sig kendt måde adskilles i de enkelte isomerer. Blandede diastereomere forbindelser kan eksempelvis adskilles ved fraktioneret krystallisation. Dannede racemater kan 25 eksempelvis omsættes med et optisk aktivt hjælpestof, hvorpå den dannede blanding af to diastereomere forbindelser adskilles ved fraktioneret krystallisation, og de enkelte diastereomerer spaltes i de optisk aktive forbindelser.

30 Ved alle efteromdannelser af dannede forbindelser med formlen I foretrækkes sådanne reaktioner, som forløber under moderat basiske eller især neutrale betingelser.

Udgangsforbindelserne med formlerne II og III kan fremstilles som illustreret i nedenstående reaktionsskema I: 21 Μ/ Μη 1 _ Μ/*'’ 7-½ —- '""i—k or (ΐν) or (ν)

Trin 3 / / .Trin 2 / ▼ U>· ,, L>r

Ί—i "'"i—i S

0^ CH^X 0/ 9=0 å2' ° (VI) Rz' (III) I Trin 4 ! ?/' ✓ \y (ii·) I forbindelserne med formlerne V, VI og II’ betyder W gruppen -S-C(=Z)-R3 eller triphenylmethylthio eller 1avalkanoylthio.

5 Trin 1

Egnede udgangsforbindelser med formlen IV, hvori W betyder en gruppe, som let kan ombyttes ved en nucleofil reaktion, f.eks. lavalkanoyloxy, såsom acetyloxy, eller sulfonyloxy Ro-S02-, hvori Rc betyder eventuelt med hydroxy substitue-10 ret lavalkyl, såsom methyl, tert-butyl eller 2-hydroxy-ethyl, er eksempelvis kendt fra beskrivelsen til europæisk patentansøgning nr. 82.113, DE-offentliggørelses-skrift nr. 3.224.055 og DE-offentliggørelsesskrift nr. 3.013.997 og kan fremstilles på tilsvarende måde som 15 beskrevet deri.

22

En forbindelse, som indfører gruppen -S-C(=Z )-113, er eksempelvis en syre med formlen R3~C(=Z)-SH eller især et salt deraf, f.eks. et alkalimetalsalt, såsom natrium-5 eller kaliumsaltet. Substitutionen kan gennemføres i et organisk opløsningsmiddel, såsom en lavalkanol, et lavalkancarboxylsyreamid, en cyclisk ether eller i et lignende indifferent opløsningsmiddel ved stuetemperatur eller ved noget højere eller lavere temperatur, f.eks. fra 10 ca. 0 til ca. 40°C. Indføringen af en triphenylmethylthio-eller lavalkanoylthio-gruppe W’ gennemføres på analog måde ved omsætning med et alkalimetalsalt, f.eks. natriumsaltet, af en thiolavalkancarboxylsyre, f.eks. thioeddike-syre, eller af triphenylmethylmercaptan.

15 Trin 2

En udgangsforbindelse med formlen III fremstilles ved, at man omsætter en azetidinon med formlen V, hvori W betyder gruppen -S-C(=Z )-113, med en sYr® med formlen I^’-COOH eller især et reaktionsdygtigt derivat deraf, såsom en 20 ester eller et syrehalogenid, f.eks. syrechloridet, ved en temperatur på fra -50 til 80°C, fortrinsvis fra -20 til 0°C, i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. et af de opløsningsmidler, som er omtalt i forbindelse med omsætningen af forbindelser med formlen III til forbindelser 25 med formlen I. Ved anvendelse af et syrehalogenid arbejder man fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel, såsom en tertiær aliphatisk amin, en aromatisk amin eller især et alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat. 1 2 3 4 5 6

Forbindelser med formlen V, hvori W' betyder triphenyl- 2 methylthio eller lavalkanoylthio, kan omdannes til 3 udgangsforbindelserne med formlen V, hvori W betyder 4 gruppen -S-C(=Z )-113, idet man omsætter dem i nærværelse af 5 en base, f.eks. pyridin eller tri-n-butylamin, i et egnet 6 opløsningsmiddel, f.eks. diethylether eller methanol, med 23 et salt med formlen MA, hvori M betyder en overgangsmetal-kation, især sølvkationen, og A betyder en almindelig anion, som begunstiger opløseligheden af saltet MA i det 5 valgte opløsningsmiddel, f.eks. nitrat-, acetat- eller fluorid-anionen, og omsætter det dannede salt med formlen K L> ;i—Ih <v'>·

Cr med et acyleringsmiddel, som indfører gruppen R3~C(=Z)-, f.eks. med syren R3-C(=Z)-0H eller et reaktionsdygtigt 10 funktionelt derivat deraf, såsom et syrehalogenid, f.eks. chloridet eller bromidet, et azid eller et anhydrid deraf. Når man anvender et reaktionsdygtigt funktionelt derivat af syren med formlen R3-C(=Z)-0H, f.eks. syrechloridet, gennemføres acyleringen i et indifferent opløsningsmiddel, 15 såsom et chloreret carbonhydrid, eller en ether, ved stuetemperatur eller under opvarmning eller afkøling, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -50 til ca. 60°C, især fra ca. -30 til ca. 20eC.

Trin 3 20 Forbindelser med formlen VI, hvori X0 betyder en reaktionsdygtig forestret hydroxygruppe, især halogen, f.eks. chlor eller brom, fremstilles ved, at man omsætter en forbindelse med formlen V med en glyoxylsyreforbindelse med formlen R2'-CH0 eller et egnet derivat deraf, såsom et 25 hydrat, hemihydrat eller en halvacetal, f.eks. en halv-acetal med en lavalkanol, f.eks. methanol eller ethanol, og i en dannet forbindelse med formlen VI, hvori XQ betyder hydroxy, omdanner hydroxygruppen til en reaktions-dygtig forestret hydroxygruppe. Forbindelserne med form-30 len VI fås sædvanligvis som blanding af de to isomerer [med hensyn til gruppen -CH(R,2)'^ ]· 24

Additionen af glyoxylsyreesterforbindelsen til nitrogenatomet i lactamringen i forbindelsen med formlen V gennemføres ved stuetemperatur eller, om nødvendigt, under 5 opvarmning. Ved anvendelse af hydratet af glyoxylsyre-forbindelsen dannes vand, som, om nødvendigt, fjernes ved destillation, f.eks. azeotropisk destillation, eller ved anvendelse af et egnet dehydratiseringsmiddel. Man arbejder fortrinsvis i nærværelse af et egnet indifferent 10 opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding.

Omdannelsen af en hydroxygruppe XQ til en reaktionsdygtig forestret hydroxygruppe XQ i en forbindelse med formlen VI gennemføres ved omsætning med et egnet esterificerings-middel, f.eks. med et thionylhalogenid, f.eks. thionyl-15 chlorid, fortrinsvis i nærværelse af et basisk middel, i første række et organisk basisk middel, såsom en alipha-tisk tertiær amin, eller en heterocyclisk base af pyridin-typen. Man arbejder fortrinsvis i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel, f.eks. dioxan eller tetrahydrofuran, 20 eller en opløsningsmiddelblanding, om nødvendigt under afkøling, f.eks. ved en temperatur fra ca. -30 til ca. 30°C.

Trin 4

Udgangsmaterialet med formlen II fremstilles ved, at man 25 omsætter en forbindelse med formlen VI med en egnet phosphinforbindelse, såsom en trilavalkylphosphin, f.eks. tri-n-butyl-phosphin, eller en triarylphosphin, f.eks. triphenylphosphin, eller med en egnet phosphitforbindelse, såsom et trilavalkylphosphit, f.eks. triethylphosphit, 30 eller et alkalimetaldilavalkylphosphit, f.eks. et alkali-metaldiethylphosphit, og omdanner en eventuelt dannet forbindelse med formlen II', hvori W betyder triphenyl-methylthio eller lavalkanoylthio, til en forbindelse med formlen II', hvori W betyder gruppen -S-C(=Z)-113.

25

Omsætningen med phospin- eller phosphitforbindelsen gennemføres fortrinsvis i et egnet indifferent opløsningsmiddel, såsom et carbonhydrid, eller en ether, eller i en 5 opløsningsmiddelblanding. Afhængigt af reaktionsevnen arbejder man under afkøling eller ved højere temperatur, f.eks. mellem -10 og 100°C, fortrinsvis ved temperaturer fra ca. 20 til ca. 80°C. Man arbejder sædvanligvis i nærværelse af et basisk middel, såsom en organisk base, 10 f.eks. en amin, eller " polys tyren-Hiinigbase", eller en uorganisk base, f.eks. et alkalimetalcarbonat, hvorved den primært dannede phosphoniumforbindelse med formlen i-i (Ila), hvori X' betyder en phosphonogruppe eller phosphoniogruppe 15 sammen med en anion, afhængigt af betydningen af gruppen X0 (jævnfør formel VI) f.eks. chlorid, omdannes til ylid-udgangsmaterialet med formlen II.

Indføringen af gruppen -S-C(=Z)-R3 i forbindelser med formlen II', hvori W’ betyder lavalkanoylthio eller 20 triphenylmethylthio, kan gennemføres analogt med den ovenfor under trin 2 beskrevne fremgangsmåde.

Man kan også gennemføre den i reaktionsskema I beskrevne fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlerne II, III, V og VI samt de anførte fremgangsmåder 25 til fremstilling af slutprodukterne med formlen I med optisk inaktive forbindelser og på et vilkårligt fremgangsmådetrin på kendt måde isolere de omhandlede optisk aktive forbindelser fra en dannet diastereomerblanding eller et dannet racemat.

26

Der anvendes fortrinsvis sådanne udgangsforbindelser og reaktionsbetingelser, som fører til de ovenfor beskrevne særligt foretrukne forbindelser med formlen I.

5 De farmakologisk anvendelige forbindelser ifølge opfindelsen kan eksempelvis anvendes til fremstilling af farmaceutiske præparater, som indeholder en terapeutisk virksom mængde aktivt stof sammen med eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flydende, farma-10 ceutisk acceptable bærestoffer, der egner sig til oral eller parenteral, dvs. f.eks. intramuskulær, intravenøs, subkutan eller intraperitoneal indgift.

Til oral indgift anvendes tabletter eller gelatinekapsler, som indeholder det aktive stof sammen med fortyndings-15 midler, f.eks. lactose, dextrose, saccharose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og smøremidler, f.eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salte deraf, såsom magnesium- eller calciumstearat, og/eller poly-ethylenglycol. Tabletter kan ligeledes indeholde binde-20 midler, f.eks. magnesiumaluminiumsilicat, stivelser, f.eks. majs-, hvede-, ris- eller pileurtstivelse, gelatine, tragacant, methylcellulose, natriumcarboxy-methylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og, om ønsket, desintegreringsmidler, f.eks. stivelse, agar, 25 alginsyre eller salte deraf, såsom natriumalginat, og/eller bruseblandinger eller adsorptionsmidler, farvestoffer, smagsstoffer eller sødemidler.

Til parenteral indgift anvendes i første række infusionsopløsninger, fortrinsvis isotoniske vandige opløsninger 30 eller suspensioner, idet disse eksempelvis også kan fremstilles før brugen, f.eks. ud fra lyofiliserede præparater, som indeholder det aktive stof alene eller sammen med et bæremateriale, f.eks. mannitol. Sådanne præparater kan være steriliserede og/eller indeholde 35 hjælpestoffer, f.eks. konserveringsmidler, stabiliserings- 27 midler, fugtemidler og/eller emulgeringsmidler, opløselig-hedsfremmende stoffer, salte til regulering af det osmotiske tryk og/eller puffere.

5 De omhandlede farmaceutiske præparater, der, om ønsket, kan indeholde andre farmakologisk værdifulde stoffer, fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved hjælp af konventionelle blandings-, opløsnings- eller lyofili-seringsfremgangsmåder og indeholder fra ca. 0,1 til 100%, 10 især fra ca. 1 til ca. 50%, lyofilisater op til 100% aktivt stof.

Afhængigt af infektionens art og den inficerede organismes tilstand anvender man dagsdoser (oral eller parenteral) fra ca. 200 mg op til ca. 1 g til behandling af mennesker 15 eller varmblodede dyr med en kropsvægt på ca. 70 kg.

Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler, hvori forkortelsen DC betyder tyndt-lagskromatografi, og af hvilke eksemplerne 1, 3 og 5 angår fremstilling af mellemprodukter.

(5R,6S)-2-(3-Pyridyl)-6~Γ(lR)-l-allyloxycarbonyloxyethyl 1- 2-penem-3-carboxylsyreallylester 28

Eksempel 1 5 En opløsning af 3,1 g 2-[(3S,4R)-3-[ (lR)-l-allyloxy-carbonyloxyethyl ]-4-nicotinoylthio-2-oxo-azetidin-l-yl ]-2-triphenylphosphoranylideneddikesyreallylester i 600 ml toluen omrøres under en argonatmosfære i 3 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Derefter afdampes opløsnings-10 midlet, og råproduktet renses ved kromatografi på silicagel. (Elueringsmiddel: toluen/ethylacetat 9:1 til 85:15).

Rf (ethylacetat): 0,5 IR (CH2C12): 1795, 1747, 1715, 1575 cm"1.

15 Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 2-Γ(3S,4R)-3~r(IR)-1-Allyloxycarbonyloxyethyl 1-4-nicotinoyl-thio-2-oxo-azetidin-1-y11-2-triphenylphosphoranylideneddike-syreallylester 6,96 g af sølvsaltet af 2-[ (3S,4R)-3-[ (lR)-l-allyloxy-20 carbonyloxyethyl ]-4-mercapto-2-oxo-azetidin-l-yl ]-2-tri-phenylphosphoranylideneddikesyreallylester opløses i 110 ml methylenchlorid, hvorpå der ved 0°C tilsættes 3,2 ml pyridin, 200 mg 4-dimethylaminopyridin og til sidst 2,68 g nicotinoylchlorid-hydrochlorid. Efter omrøring i 20 25 minutter ved 0°C frafiltreres det faste stof over "Hyflo"®, og filtratet vaskes med vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning og derpå med mættet natrium-chloridopløsning. Efter tørring med MgS04 afdampes opløsningsmidlet i vakuum. Remanensen renses ved kromatografi 30 på silicagel (elueringsmiddel: toluen-ethylacetat 9:1 til 3:2).

DC (ethylacetat) Rf = 0,33 IR (CH2C12): 1755, 1670, 1645, 1585 cm"1.

(5R,6S)-2-(3-Pyridyl)-6-r(lR)-l-hydroxyethyl 1~2-penem-3- carboxylsyre-natriumsalt 29

Eksempel 2 5 Til en opløsning af 1,1 g (5R,6S)-2-(3-pyridyl)-6-[ (1R)-1-allyloxycarbonyloxyethyl ]-2-penem-3-carboxylsyreallylester i 48 ml tetrahydrofuran sættes 110 mg tetrakis-(triphenyl-phosphin)-palladium og 1,6 ml tributyltinhydrid. Efter omrøring i 35 minutter ved stuetemperatur sættes dråbevis 10 0,36 ml eddikesyre til blandingen, og omrøringen fortsæt tes i yderligere 30 minutter. Opløsningen koncentreres på en rotationsfordamper. Remanensen optages i vand-ethyl-acetat, og blandingen neutraliseres med NaHCOø. Den vandige fase eftervaskes to gange med ethylacetat og koncen-15 treres i højvakuum. Ved rensning ved kromatografi på Opt i UPC12 (elueringsmiddel vand) fås den ønskede forbindelse.

DC (Opti UPC12, vand) Rf = 0,61 IR (DMSO-dg), 1772, 1620 cm"1.

Eksempel 3 20 (5R,6S)-2-(6-Methyl-pyrid-3-yl)-6-Γ (IR)-1-allyloxycarbonyl- oxyethyl 1-2-penem-3-carboxylsyreallylester

Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde omsættes 0,3 g 2-[ (3S,4R).-3-[ (lR)-l-allyloxycarbonyl-oxyethyl ]-4-(6-methylnicotinoylthio)-2-oxo-azetidin-l-yl ]-25 2-triphenylphosphoranylideneddikesyreallylester til dannelse af den ønskede forbindelse.

IR (CH2C12): 1790, 1742, 1710 cm"!.

Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 2-Γ(3S,4R)-3~r(lR)-l-Allyloxycarbonyloxyethyl ]-4-(6-methyl-30 nicotinoylthio)-2-oxo-azetidin-l-yl1-2-triphenylphosphor-any1ideneddikesyreally1ester 30

Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde omsættes 0,415 g af sølvsaltet af 2-[(3S,4R)-3-[(lR)- 1- allyloxycarbonyloxyethyl ]-4-mercapto-2-oxo-azetidin-l-yl ]-5 2-triphenylphosphoranylideneddikesyreallylester og 0,18 g 6-methyl-nicotinoylchlorid-hydrochlorid til dannelse af den ønskede forbindelse.

IR (CH2C12): 1760, 1670, 1620, 1590 cm"!.

Eksempel 4 10 (5R,6S)-2-(6-Methyl-pyrid-3-yl)-6-r(lR)-l-hydroxyethyl ~|- 2- penem-3-carboxylsyre-natriumsalt

Analogt med den ovenfor i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde omsættes 100 mg (5R,6S)-2-(6-methyl-pyrid-3-yl)-6-[ (lR)-l-allyloxycarbonyloxyethyl]-2-penem-3-carboxylsyre-15 allylester til dannelse af den ønskede forbindelse.

IR (DMS0-d6): 1772, 1619 cm~l:

Eksempel 5 (5R,6S)-2-(2-Chlorpyrid-3-yl)-6-Γ(IR)-1-allyloxycarbonyloxy-ethyl l-2-penem-3-carboxylsyreallylester 20 Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde omsættes 1,2 g 2-[ (3S,4R)-3-[(lR)-l-allyloxy-carbonyloxyethyl ]-4- (2-chlornicotinoylthio) -2-oxo-azetidin- 1- yl]-2-triphenylphosphoranylideneddikesyreallylester til dannelse af den ønskede forbindelse.

25 IR (CH2C12): 1795, 1750, 1720, 1570 cm"!.

Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 2- Γ(3S,4R) -3-Γ(IR)-1-Allyloxycarbonyloxyethyl 1-4-(2-chlornicotinoylthio )-2-oxo-azetidin-l-yl1-2-triphenylphosphor-anylideneddikesyreallylester 31

Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde omsættes 1,74 g af sølvsaltet af 2-[ (3S,4R)-3-[ (1R)- 1- allyloxycarbonyloxyethyl ]-4-mercapto-2-oxo-azetidin-l-yl ]-5 2-triphenylphosphoranylideneddikesyreallylester og 0,6 g 2- chlornicotinsyrechlorid til dannelse af den ønskede forbindelse.

IR (CH2C12): 1760, 1685, 1610, 1570 cm-1

Eksempel 6 10 (5R,6S)-2-(2-Chlorpyrid-3~yl)-6-f(lR)-l-hydroxyethyl 1-2- penem-3-carboxylsyre-natriumsalt

Analogt med den ovenfor i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde omsættes 0,23 g (5R,6S)-2-(2-chlor-pyrid-3-yl)-6-[(lR)-l-allyloxycarbonyloxyethylJ-2-penem-3-carboxylsyre-15 allylester til dannelse af den ønskede forbindelse.

IR (DMS0-d6): 1775, 1620 cm"1

Eksempel 7 (5R,6S)-2-(3-Pyridyl)-6~r (lR)-l-hydroxyethyl 1-2-penem-3-carboxylsyre-pivaloyloxymethylester 20 62 mg (5R,6S)-2-(3-pyridyl)-6-[ (IR)-1-hydroxyethyl ]-2- penem-3-carboxylsyre-natriumsalt opløses i 1,5 ml absolut dimethyl formamid, opløsningen afkøles til 0eC, og der tilsættes 53 μΐ iodmethylpivalat. Efter omrøring i 1 time fortyndes reaktionsblandingen med ethylacetat, hvorpå den 25 vaskes tre gange med mættet natriumchloridopløsning, tørres og inddampes. Ved søjlekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: toluen/ethylacetat 3:1 til 1:1) fås den ønskede forbindelse.

Rf (ethylacetat): 0,34 30 IR (CH2C12): 3600, 1790, 1750, 1730, 1570 cm"1 UV (ethanol) Xmax: 340 nm

Eksempel 8 32 (5R,6S)-2-(l-Methyl-3-pyridinio)-6-r(lR)-l-hydroxyethyl 1-2-penem-3-carboxylat 5 Til en opløsning af 32 mg (5R,6S)-2-(3-pyridyl)-6-[ (1R)-1-hydroxyethyl ]-2-penem-3-carboxylsyre-natriumsalt i 1,2 ml vand og 1,2 ml dioxan sættes ved pH-værdien 8 58 μΐ dimethylsulfat. Efter 45 minutters forløb vaskes reaktionsblandingen to gange med ether. Efter indstilling 10 på pH-værdien 7,5 koncentreres opløsningen i højvakuum, og der kromatograferes på OPTI UPC12 (elueringsmiddel: vand). Rf (vand/acetonitril 4:1): 0,54 IR (DMSO-dg): 1776, 1624 cm"1 UV (vand) Xmay: 336 nm 15 Eksempel 9 (5R,6S)-2-(l-Methoxycarbonylmethyl-3-pyridinio)-6-Γ(1R-1-hydroxyethyl l-2-penem-3-carboxylat 31 mg (5R,6S)-2-(3-pyridyl)-6-[ (lR)-l-hydroxyethyl]-2-penem-3-carboxylsyre-natriumsalt opløses i 0,3 ml vand, og 20 der tilsættes en opløsning af 9,3 μΐ bromeddikesyremethyl-ester i 0,1 ml acetone. Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur og derpå i 6 timer ved 35°C fortyndes med vand, og ved kromatografi på Opti UPC^g (elueringsmiddel H2O) fås den ønskede forbindelse.

25 DC (Opti UPC12, vand/acetonitril 4:1) Rf = 0,38 UV (vand) Xmax = 333 nm IR (DMS0-d6): 3433, 1776, 1752, 1624 cm"1 i (5R,6S)-2-(3-Pyridyl)-6~r(lR)-l-hydroxyethyl 1-2-penem-3- carboxy1syre-1-ethoxycarbonyloxyethy1ester 33

Eksempel 10 5 1,2 g natriumiodid opløses i 3,7 ml acetone, og der tilsættes 0,275 ml ethyl-1-chlorethylcarbonat. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Derefter sættes opløsningen dråbevis til 10,5 ml methylenchlorid, og de udskilte uorganiske salte frafiltreres. Methylenchlorid-10 opløsningen inddampes til et rumfang på 2 ml og sættes ved 0°C til en opløsning af 0,314 g (1 mmol) (5R,6S)~ 2-(3-pyridyl)-6-[ (lR)-l-hydroxyethyl ]-2-penem-3-carboxylsyre i 4 ml dimethylacetamid. Derpå omrøres blandingen i 3 timer ved 0°C, hvorpå den fortyndes med ethylacetat og 15 vaskes tre gange med vand. De organiske faser tørres med natriumsulfat og inddampes på en rotationsfordamper. Råproduktet renses på 10 g silicagel med ethylacetat som elueringsmiddel. Man får den ønskede forbindelse i form af et hvidt skum.

20 IR-spektrum (methylenchlorid): 3600, 1790, 1755, 1722, 1670 cm"1 UV (ethanol) Xmax: 341 nm

Eksempel 11 (5R,6S)-2-(3-Pyridyl)-6-r(lR)-l-allyloxycarbonyloxyethyl )-25 2-penem-3-carboxylsyreallylester

Til en opløsning af 4,37 g (3S,4R)-3-[ (lR)-l-allyloxy-carbonyloxyethyl ]-4-nicotinoylthio-azetidin-2-on i 45 ml tørt methylenchlorid sættes ved -20°C 1,76 ml allyloxalyl-chlorid og derpå 2,43 ml Hunig-base. Efter omrøring i 30 25 minutter ved -20°C hældes reaktionsblandingen i 50 ml pufferopløsning med pH-værdi 7, og den organiske fase vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres og inddampes. Den således dannede rå oxalsyreamidester 34 omrøres i 24 ml destilleret triethylphosphit i 135 minutter ved stuetemperatur, hvorpå der tilsættes 25 ml olefin-frit decan, og blandingen inddampes i højvakuum. Denne 5 inddampning med decan gentages to gange. Den rå phosphoran opløses i 40 ml absolut toluen, og opløsningen omrøres natten over ved 110°C under argon. Efter inddampning renses den ønskede forbindelse ved kromatografi på silicagel (elueringsmiddel: toluen til toluen/ethylacetat 10 95:5).

DC (ethylacetat) Rf = 0,50 IR (CH2C12): 1795, 1747, 1715, 1575 cm-1

Analogt med den ovenfor i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde omdannes den således fremstillede beskyttede penem-15 forbindelse til natriumsaltet af (5R,6S)-2-(3-pyridyl)- 6-[ (lR)-l-hydroxyethyl ]-2-penem-3-carboxylsyre.

Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: (3S,4R)-3-Γ(IR)-1-Allyloxycarbonyloxyethyl 1-4-nicotinoyl-thio-azetidin-2-on 20 7 g (3S,4R)-3-[ (lR)-l-allyloxycarbonyloxyethyl ]-4-acetoxy- azetidin-2-on (jævnfør beskrivelsen til europæisk patentansøgning nr. 126.709) og 4,2 g thionicotinsyre opløses i 180 ml methylenchlorid. Til denne opløsning sættes først 180 ml vand og derpå 30 ml 1 N natriumhydroxidopløsning. 25 Den kraftigt omrørte emulsion omrøres i 1,5 timer ved stuetemperatur. Derefter isoleres den organiske fase, og den vandige fase ekstraheres to gange med methylenchlorid. De sammenblandede organiske ekstrakter vaskes med en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå 30 med mættet natriumchl or idopløsning, tørres over MgS04 og inddampes. Det dannede råprodukt renses ved kromatografi på silicagel med toluen/ethylacetat.

IR (CH2C12): 3400, 1780, 1743, 1670 cm-1

Eksempel 12 35 (5R,6S)-2-(3-Pyridyl)-6-f~ (lR)-l-hydroxyethyl 1-2-penem-3-c arboxy1syre-acetoxymethy1ester 5 63,1 mg (5R,6S)-2-(3-pyridyl)-6-[ (IR)-1-hydroxyethyl ]-2- penem-3-carboxylsyre-natriumsalt opløses i 2 ml absolut dimethylformamid og 0,2 ml absolut dimethylsulfoxid, og ved 0eC tilsættes dråbevis under omrøring en opløsning af 39,8 mg acetoxybrommethan i 0,3 ml absolut dimethyl-10 formamid. Efter 30 minutters omrøring ved 0°C og derefter 30 minutter ved stuetemperatur fortyndes reaktionsblandingen med ethylacetat, hvorpå der vaskes to gange med mættet natriumchloridopløsning. Den organiske fase tørres med magnesiumsulfat og inddampes. Ved rensning ved søjle-15 kromatografi (elueringsmiddel ethylacetat) fås den ønskede forbindelse.

IR (methylenchlorid) 3585, 1792, 1765, 1728, 1580 cm"1 UV (ethanol) Xmax = 339 nm

Eksempel 13 20 Analogt med den i ovenstående eksempler beskrevne fremgangsmåde fremstilles følgende forbindelser: (5R,6S)-6-[(lR)-l-Hydroxyethyl ]-2-(6-methoxycarbonyl-pyrid-3—yl)—2—penem—3—carboxylsyre—natriumsalt, UV (vand) Xmax: 325 nm, 25 IR (DMSO-dg): 1771 cm"1.

(5R,6S)-6-[ (lR)-l-Hydroxyethyl ]-2-(2-methoxycarbonyl-pyrid-3—yl)-2-penem-3-carboxylsyre-natriumsalt, UV (vand) Xmax: 315 IR (DMSO-dg): 1773 cm"1.

30 (5R,6S)-6-[(IR)-1-Hydroxyethyl ]-2-(6-hydroxy-pyrid-3-yl)- 2-penem-3-carboxylsyre-natriumsalt, UV (vand) Xmax: 323 nm, 36 IR (DMSO-dg): 1772 cm”1.

(5R,6S)-6-[(IR)-1-Hydroxyethyl ]-2-(6-hydroxymethyl-pyrid-3—yl)—2—penem—3—carboxylsyre—natriurosalt, 5 UV (vand) Xmax: 325 nm, IR (DMSO-dg): 1773 cm”1.

(5R,6S)-6-[(IR)-1-Hydroxyethyl ]-2-(2-methylthio-pyrid-3-yl)-2-penem-3-carboxylsyre-natriumsalt, UV (vand) Xmax: 310 nm, 10 IR (DMSO-dg): 1765 cm”1.

(5R,6S)-2-(6-Chlor-pyrid-3-yl)-6-[ (lR)-l-hydroxyethyl ]-2-penem-3-carboxylsyre-natriumsalt, UV (vand) Xmax: 328 nm, IR (DMSO-dg): 1770 cm”1.

15 (5R,6S)-2-(2-Amino-pyrid-3-yl)-6-[ (lR)-l-hydroxyethyl ]-2- penem-3-carboxylsyre-natriumsalt, UV (vand) Xmax: 312 nm, IR (DMSO-dg): 1768 cm”1.

(5R,6S)-2-(6-Amino-pyr±d-3-yl)-6-[ (lR)-l-hydroxyethyl ]-2-2 0 penem-3-carboxy1syre-natriumsalt, UV (vand) Xrnav: 325 nm, IR (DMSO-dg): 1771 cm”1.

(5R,6S)-2-(4-Carbamoyl-pyrid-3-yl)-6-[ (IR)-1-hydroxyethyl ]-2-penem-3-carboxylsyre-natriumsalt, 25 UV (vand) Xmax: 318 nm, IR (DMSO-dg): 1773 cm”1.

(5R,6S)-2-(2-Carbamoyl-pyrid-3-yl)-6-[ (IR)-1-hydroxyethyl ]-2-penem-3-carboxylsyre-natriumsalt, UV (vand) Xmay: 315 nm, 30 IR (DMSO-dg): 1770 cm”1.

37 (5R,6S)-2-(6-Aminomethyl-pyrid-3-yl)-6-[ (lR)-l-hydroxyethyl ]-2-penem-3-carboxylsyre-natriumsalt, UV (vand) Xmax: 327 nm, 5 IR (DMSO-dg): 1771 cm-1.

! (5R,6S)-2-(6-Carbamoyloxymethyl-pyrid-3-yl)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl ]-2-penem-3-carboxylsyre-natriumsalt, UV (vand) Xmfty: 324 nm, XR (DMSO-dg,. 1772 on'1· 10 (5R,6S)-2-[6-(2-*Aminoethoxy)-pyrid-3-yl]-6-[(1R)-1-hydroxy- ethyl ]-2-penem-3-carboxylsyre-natriumsalt, UV (vand) Xmay: 322 nm, IR (DMSO-dg): 1774 cm-1.

(5R,6S)-2-(2-Carboxy-pyrid-3-yl)-6-[ (lR)-l-hydroxyethyl ]-15 2-penem-3-carboxylsyre-dinatriumsalt, UV (vand) Xmax: 313 nm, IR (DMSO-dg): 1771 cm"1.

(5R,6S)-2-(4-Carboxy-pyrid-3-yl)-6-[ (lR)-l-hydroxyethyl ]-2-penem-3-carboxy1syre-dinatriumsalt, 20 UV (vand) Xmax: 315 nm, IR (DMSO-dg): 1772 cm-1.

(5R,6S)-2-(l-Carbamoylmethyl-3-pyridinio)-6-[ (IR)-1-hydroxy-ethyl ]-2-penem-3-carboxylat, UV (vand) Xmax: 333 nm, 25 IR (DMSO-dg): 3435, 1776, 1700, 1623 cm"1.

(5R,6S)-2-(l-Carboxylatomethyl-3-pyridinio)-6-[ (IR)-1-hydroxy-ethyl ]-2-penem-3-carboxylsyre-natriumsalt, IR (KBr): 1769, 1630, 1375 cm”1.

(5R,6S)-2-(l-Cyanomethyl-3-pyridinio)-6-[ (lR)-l-hydroxyethyl ]- 30 2-penem-3-carboxylat, UV (vand) Xmay: 332 nm.

38 (5R,6S)-2-(4-Methoxycarbonyl-pyrid-3-yl)-6-[ (1R)-1-hydroxy-ethyl ]-2-penem-3-carboxylsyre-natriumsalt, UV (vand) Xmax: 278 nm, 5 IR (DMSO-dg): 3437, 1773, 1733, 1618 cm-1.

(5R,6S)-2-(4-Cyanoethoxycarbonyl-pyrid-3-yl)-6-[ (1R)-1-hydroxy-ethyl ]-2-penem-3-carboxylsyre, UV (vand) Xmax: 280 nm, IR (DMS0-d6): 3431, 1772, 1737, 1617 cm"1.

10 (5R,6S)-2-(2-Cyanoethoxycarbonyl-pyrid-3-yl)-6-[(IR)-1-hydroxy- ethyl ]-2-penem-3-carboxylsyre-natriumsalt, UV (vand) Xmax: 308 nm, IR (DMSO-dg): 3433, 1773, 1738, 1619 cm-1.

(5R,6S)-2-(4-Aminoethoxycarbonyl-pyrid-3-yl)-6-[(IR)-1-hydroxy-15 ethyl ]-2-penem-3-carboxylsyre, UV (vand) Xmax: 277 nm, IR (DMSO-dg): 3400, 1772, 1687, 1572 .cm"1.

(5R,6S)-2-(l-Cyanoethoxycarbonylmethyl-3-pyridino)-6-[ (1R)- 1- hydroxyethyl ]-2-penem-3-carboxy1at, 20 UV (vand) Xmay: 334 nm, IR (KBr): 2250, 1765, 1630, 1370 cm"1.

Eksempel 14 Tørampuller eller hætteglas indeholdende 0,5 g (5R,6S)- 2- (3-pyridyl)-6-[ (lR)-l-hydroxyethyl ]-2-penem-3-carboxyl-25 syre-natriumsalt som aktivt stof fremstilles på følgende måde:

Sammensætning (for 1 ampul eller 1 hætteglas)

Aktivt stof 0,5 g

Mannitol 0,5 g 39

En steril vandig opløsning af det aktive stof og mannitolen fyldes under aseptiske betingelser i 5 ml ampuller eller 5 ml hætteglas og underkastes frysetørring, 5 hvorefter ampullerne eller hætteglassene lukkes og testes.

I stedet for det ovenfor anvendte aktive stof kan der også anvendes den samme mængde af et andet aktivt stof fra de foranstående eksempler.

Eksempel 15 10 I det følgende sammenlignes den antimikrobielle virkning af tre af forbindelserne ifølge opfindelsen med virkningen af en analog forbindelse, som er kendt fra beskrivelsen til EP-patentansøgning nr. 2210.

Forsøgsforbindelserne er følgende: 15 1. (5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroxyethyl ]-2-(pyrid-3-yl)- 2- penem-3-carboxylsyre-natriumsalt (eksempel 2) 2. (5R,6S)-6-[ (lR)-l-hydroxyethyl ]-2-(2-chlor-pyrid- 3- yl)-2-penem-3-carboxylsyre-natriumsalt (eksempel 6) 3. (5R,6S)-6-[ (lR)-l-hydroxyethyl ]-2-(6-methyl-pyrid- 20 3-yl)-2-penem-3-carboxylsyre-natriumsalt (eksempel 4) 4. (5R,6S)-6-[ (lR)-l-hydroxyethyl ]-2-(pyrid-2-yl)- 2-penem-3-carboxylsyre-natriumsalt (EP-A-2210, eksempel 18 nr. 5) 1. Minimal hæmningskoncentration (MIC i /xg/ml) mod gram-25 positive og gramnegative mikroorganismer (in vitro) MIC-værdierne bestemmes ved hjælp af agarfortyndingsmetoden (H.M. Ericson og J.C. Sherris, 1971, Acta Path. Microb. Scand. Section B, Suppl. No. 217, 76B: 1-90) på følgende måde: 40

Plader indeholdende DST agar 0X0ID tilsat 1% Supplement C DIFCO, og hvori der er inkorporeret dobbeltfortyndinger af de pågældende forsøgsforbindelser fra en koncentration på 5 128 μg/ml og nedefter, inokuleres ved hjælp af et fler- punktsinokuleringsapparatur (E. Steers, E.L. Foltz og B.S. Graves, 1959. Antibiot. Cheotherapy 9: 307-311) med en dråbe af hver stamme. Podematerialet, som i hvert enkelt tilfælde indeholder ca. 10^ levedygtige bakterier (ca. 10& 10 C.F.U./ml) fremstilles ud fra stamopløsninger af såkaldte "overnight" kulturer opbevaret ved -120 til -140°C ved optøning og fortynding i phosphatpuffer med pH-værdi 7,4 i forholdet 1:10. Pladerne inkuberes derefter natten over ved 37eC i en atmosfære med 5% CO 2· Anaerob inkubering 15 gennemføres i forseglede beholdere, og den anaerobe atmosfære tilvejebringes ved hjælp af BBL "Gaspack"-apparaturet. De mindste koncentrationer, som hæmmer væksten fuldstændigt, eller som reducerer den til vækst af ikke-sammenhængende kolonier, tages som udtryk for 20 MIC-værdierne, idet væksten af kontrolplader uden forsøgsforbindelse er fuldstændig tæt. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel 1.

Tabel 1 41 in vitro MIC (pg/ml)

Mkroorganisire Forb. 1 Forb. 2 ,Forb. 3 Forb. . 4

Staphylococcus aureus 10 B + 0T02 0,01 0,01 , 0,,05

Staphylococcus aureus 2999i p 0,02 0,02 0,02 0,05

Staphylococcus aureus Wood 46 0,02 0,02 0.,01 0,05

Staphylococcus aureus A325MR 1 112

Streptococcus pyogenes Aronson < OjOl 0,01 < 0,.01 0,02

Streptococcus pneumoniae III/84 < 0,01 < 0,01 < 0,01 0.02

Streptococcus pneumoniae Q13 0,2 0,2 0,2 0,5

Streptococcus faecalis D3 0,5 1 0.5 1

Neisseria gonorrhoeae 1317/4 <0,01 0f.01 0,01 0,01

Haemophilus influenzae NCTC 4560 0,2 0,2 0,2 0.5

Haemophilus influenzae P9 0,1 0,1 0,1 0,2

Escherichia coli 205 0,2 0,2 0,2 0,5

Escherichia coli 16 0,2 1 0,5 0.5

Escherichia coli 2018 0,2 0,5 0.5 0^5

Escherichia coli B1385 0,2 0,5 0,5 0.5

Klebsiella pneumoniae 327 0,2 0,2 0.,5 θί,5

Serratia marcescens 344 2 2 24

Serratia marcescens H12 16 16 16 32

Enterobacter cloacae P99 0,5 1 1 1

Enterobacter cloacae ATCC 13047 1422

Proteus mirabilis 774 0,2 0,2 0,5 1

Proteus rettgeri 856 0.5 0,5 0.2 1

Morganella morganii 2359 0,5 0.5 0^5 1

Morganella morganii 1518 0,5 θί(5 0.5 1

Pseudomonas aeruginosa K 799/61 0,2 0.05 0^2 0.2

Staphylococcus aureus 10B AN 0,02 0,02 0,02 0,05

Escherichia coli 205 AN 0,1 0.1 0,1 0,5

Clostridium perfringens 194 AN 0,1 0,02 0,1 0,2

Bacteroides fragilis L 01 AN 0,02 0.2 0,02 0,1 2. In vivo antibakteriel virkning i mus (EDc;n-værdi i mg/kg s.c.) 5 SPF MF2 hunmus (Balb/c x Charles River hybrider) inficeres ved intraperitoneal injektion af 300-400 gange bD^og-værdien for den anvendte testorganisme (Staphylococcus aureus), suspenderet i BHT-væske.

42

Grupper på ti mus for hver dosiskoncentration behandles derpå subkutant umiddelbart efter infektion med forsøgs-forbindelsen suspenderet i saltvand indeholdende 0,05% 5 "Tween 80"®. Alle forsøgene gentages mindst to gange. Den dosis, som fremkalder en beskyttelse af 50% af dyrene (ED5Q-værdi i mg/kg) beregnes ved probitanalyse (J.T. Lichtfield og F. Wilcoxon, 1949, J. Pharmacol, Exp. Therap. 96: 99-113) ud fra de gennemsnitlige overlevelses-10 tal registereret den 5. dag efter infektionen.

Resultaterne er anført i nedenstående tabel 2.

Tabel 2

Systemisk infektion i mus, ED50 (mg/kg)

Forbindelse 15 Mikroorganisme 1 4

Staphylococcus aureau 1098 s.c. 3,5 6,5 s.c.: subkutan administration

Claims (18)

1. 2-Pyridyl-penem-forbindelser med den almene formel T l\ Ri*··*?-- \ 5 >·-*> æ, /-</ hvori betyder hydroxymethyl eller 1-hydroxyethyl, R2 betyder carboxyl eller under fysiologiske betingelser spalteligt forestret carboxyl, og R3 betyder 3-pyridyl eller med hydroxy, lavalkoxy, aminolavalkoxy, lavalkanoyl-10 oxy, halogen, mercapto, lavalkylthio, aminolavalkylthio, phenylthio, lavalkyl, hydroxylavalkyl, lavalkanoyloxy-lavalkyl, carboxylavalkyl, lavalkoxycarbonyllavalkyl, med cyano eller amino substitueret lavalkoxycarbonyllavalkyl, carbamoyllavalkyl, carbamoyloxylavalkyl, cyanolavalkyl, 15 halogeniavalkyl, aminolavalkyl, 1avalkylaminolavalkyl, di1avalkylaminolavalkyl, lavalkanoylaminolavalkyl, amino-carboxylavalkyl, sulfolavalkyl, amino, lavalkyl-amino, dilavalkylamino, lavalkanoylamino, carboxyl, lavalkoxycarbonyl, med cyano eller amino substitueret 20 lavalkoxycarbonyl, carbamoyl, cyano, sulfo, sulfamoyl, oxido og/eller eventuelt med lavalkyl, lavalkoxy og/eiler halogen substitueret phenyl substitueret 3-pyridyl, hvor de med "lav" betegnede grupper indeholder 1-7 carbon-atomer, og salte deraf.

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R3 betyder 3-pyridyl eller med hydroxy, lavalkoxy, aminolavalkoxy, halogen, lavalkyl, hydroxylavalkyl, carboxylav-alkyl, lavalkoxycarbonyllavalkyl, carbamoyloxylavalkyl, carbamoyllavalkyl, aminolavalkyl, cyanolavalkyl, amino, 30 carboxy, lavalkoxycarbonyl eller carbamoyl substitueret 3-pyridyl.

3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R3 betyder 3-pyridyl eller med lavalkyl eller halogen 5 substitueret 3-pyridyl.

4. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri er (lR)-l-hydroxyethyl.

5. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de er farmaceutisk acceptable salte af forbindelser med 10 formlen I.

6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er (5R,6S)-2-(3-pyridyl)-6-[ (lR)-l-hydroxyethylJ- 2-penem-3-carboxylsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er (5R,6S)-2-(6-methyl-pyrid-3-yl)-6-[ (IR)-1-hydroxy-ethyl ]-2-penem-3-carboxylsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 20 den er (5R,6S)-2-(2-chlorpyrid-3-yl)-6-[ (IR)-1-hydroxy- ethylJ-2-penem-3-carboxylsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

9. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er (5R,6S)-2-(6-amino-pyrid-3-yl)-6-[ (IR)-1-hydroxy- 25 ethyl ]-2-penem-3-carboxylsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

10. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er en under fysiologiske betingelser spaltelig ester af (5R,6S)-2-(3-pyridyl)-6-[ (lR)-l-hydroxyethyl ]-2-penem- 30 3-carboxylsyre.

11. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er (5R,6S)-2-(3-pyridyl)-6-[ (IR)-1-hydroxyethyl ]- 2 -penem- 3 - c arboxy 1 syre -1 - e thoxycar bony 1 oxy ethyl ester.

12. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er (5R,6S)-2-(3-pyridyl)-6-[ (IR)-1-hydroxyethyl ]-2-penem-3-carboxy1syre-acetoxymethy1ester.

13. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er (5R,6S)-2-(3-pyridyl)-6-[ (IR)-1-hydroxyethyl ]- 10 2-penem-3-carboxylsyre-pivaloyloxymethylester.

14. Forbindelse ifølge krav 1 til anvendelse ved en fremgangsmåde til terapeutisk behandling af det menneskelige eller dyriske legeme.

15. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det 15 indeholder en forbindelse ifølge krav 1.

16. Anvendelse af forbindelser ifølge krav 1 til fremstilling af farmaceutiske præparater.

17. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man 20 ringslutter en ylid-forbindelse med formlen i_I (II), / γ-χ® hvori Ri og R3 har de i krav I angivne betydninger, og hvor hydroxygruppen i gruppen Ri samt andre i gruppen R3 tilstedeværende funktionelle grupper er beskyttede med 25 konventionelle beskyttelsesgrupper, R2 betyder en beskyttet carboxylgruppe, Z betyder oxygen eller svovl, og X® enten betyder en trisubstitueret phosphoniogruppe eller en diesterificeret phosphonogruppe sammen med en kation, eller 5 behandler en forbindelse med formlen p. ♦···» · 7 ,

1 I_X (III), </ go hvori og R3 har de i krav I angivne betydninger, og Rj> og 2 har de ovenfor angivne betydninger, og hvor hydroxy-gruppen i gruppen R^ samt andre i gruppen R3 tilstede-10 værende funktionelle grupper er beskyttede med konventionelle beskyttelsesgrupper, med en organisk trivalent phosphorforbindelse, og omdanner beskyttede funktionelle grupper i en dannet forbindelse til de frie funktionelle grupper, og, om 15 ønsket, omdanner en fri carboxylgruppe R2 i en dannet forbindelse til en under fysiologiske betingelser spaltelig forestret carboxylgruppe R2 og/eller, om ønsket, omdanner en gruppe R3 i en dannet forbindelse til en anden gruppe R3 og/eller, om ønsket, omdanner en dannet 20 forbindelse med saltdannende gruppe til et salt eller omdanner et dannet salt til den fri forbindelse eller til et andet salt.