JPH0696534B2 - 抗痴呆剤 - Google Patents
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は抗痴呆剤に関し、さらに詳しくはアデノシン誘
導体を有効成分とする抗痴呆剤に関するものである。
導体を有効成分とする抗痴呆剤に関するものである。
本発明の抗痴呆剤は種々な型の痴呆の治療に有用であ
り、特に老人性痴呆に有効である。
り、特に老人性痴呆に有効である。
［従来の技術］ 近年平均寿命の長期化とともに記憶障害を伴なう老人性
痴呆等の疾病は医学的にも社会的にも大きな問題となっ
ている。しかしながら現在までのところこれを有効に治
療できる薬剤は皆無に等しく、その早急な開発が望まれ
ている。
痴呆等の疾病は医学的にも社会的にも大きな問題となっ
ている。しかしながら現在までのところこれを有効に治
療できる薬剤は皆無に等しく、その早急な開発が望まれ
ている。
［発明が解決しようとする問題点］ 本発明の目的は、このような要請に応え、脳障害特に痴
呆に対する治療剤を提供することにある。本発明にいう
脳障害とは、その第一次の原因がグリア細胞を含む神経
系にある場合と脳血管系にある場合を意味する。また本
発明にいう痴呆とは精神・身体症状として次のような症
状を示す疾患を意味する。
呆に対する治療剤を提供することにある。本発明にいう
脳障害とは、その第一次の原因がグリア細胞を含む神経
系にある場合と脳血管系にある場合を意味する。また本
発明にいう痴呆とは精神・身体症状として次のような症
状を示す疾患を意味する。
痴呆は病因論的分類によると大きく２つの型に分けられ
る。１つはアルツハイマー型痴呆で、その原因は不明で
脳神経細胞が侵される疾患である。アルツハイマー型は
進行性で、発病初期から急速に増悪する物忘れ、時・場
所の失見当識、意欲減退が認められる。さらに病状が進
行すると、高度の痴呆状態となり、言語了解および表現
能力が障害される。第２の型は脳血管障害を原因とする
脳血管性痴呆である。
る。１つはアルツハイマー型痴呆で、その原因は不明で
脳神経細胞が侵される疾患である。アルツハイマー型は
進行性で、発病初期から急速に増悪する物忘れ、時・場
所の失見当識、意欲減退が認められる。さらに病状が進
行すると、高度の痴呆状態となり、言語了解および表現
能力が障害される。第２の型は脳血管障害を原因とする
脳血管性痴呆である。
上に述べたように痴呆患者は知的能力の喪失、記憶障
害、抽象的思考の障害、失語、失行、失認などの症状を
示し、その基本的機能の障害は記憶の形成あるいは保持
された記憶の発現能力の障害にある。
害、抽象的思考の障害、失語、失行、失認などの症状を
示し、その基本的機能の障害は記憶の形成あるいは保持
された記憶の発現能力の障害にある。
本発明者等は痴呆患者にみられる記憶障害に有効な治療
剤を開発するために基礎的な研究を重ねた結果、特定の
アデノシン誘導体が記憶障害にきわめて有効であること
を見い出した。現在までのところ痴呆に有効な薬剤は開
発されていないので、これらのアデノシン誘導体は痴呆
の諸症状のうち特に記憶障害の治療に有効な貴重な薬剤
であると考えられる。
剤を開発するために基礎的な研究を重ねた結果、特定の
アデノシン誘導体が記憶障害にきわめて有効であること
を見い出した。現在までのところ痴呆に有効な薬剤は開
発されていないので、これらのアデノシン誘導体は痴呆
の諸症状のうち特に記憶障害の治療に有効な貴重な薬剤
であると考えられる。
［問題点を解決するための手段］ 本発明は式（Ｉ） 〔式中R1は水素原子またはハロゲン原子を示し、R2は水
素原子、アルキル基、シクロアルキル基またはアラルキ
ル基を示し、R3はヒドロキシメチル基または基−CONHR4
（式中R4は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基ま
たはアラルキル基を示す）を示す。但しR1およびR2がと
もに水素原子を示し、R3がヒドロキシメチル基である場
合を除く。〕 を有するアデノシン誘導体を有効成分とする抗痴呆剤よ
りなる。
素原子、アルキル基、シクロアルキル基またはアラルキ
ル基を示し、R3はヒドロキシメチル基または基−CONHR4
（式中R4は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基ま
たはアラルキル基を示す）を示す。但しR1およびR2がと
もに水素原子を示し、R3がヒドロキシメチル基である場
合を除く。〕 を有するアデノシン誘導体を有効成分とする抗痴呆剤よ
りなる。
前記式（Ｉ）の置換分の定義において、ハロゲン原子の
例としては、塩素、臭素、ヨウ素があげられ、特に塩素
が好ましい。アルキル基の好ましい例としてはメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、tert−ブチルのような１ないし４個の炭素原
子を有するアルキル基があげられ、シクロアルキル基の
好ましい例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルのよう
な３ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル基が
あげられ、アラルキル基の好ましい例としては、ベンジ
ル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルイソプロ
ピル、フェニルブチルのようなアルキル部分に１ないし
４個の炭素原子を有するフェニルアルキル基があげられ
る。
例としては、塩素、臭素、ヨウ素があげられ、特に塩素
が好ましい。アルキル基の好ましい例としてはメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、tert−ブチルのような１ないし４個の炭素原
子を有するアルキル基があげられ、シクロアルキル基の
好ましい例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルのよう
な３ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル基が
あげられ、アラルキル基の好ましい例としては、ベンジ
ル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルイソプロ
ピル、フェニルブチルのようなアルキル部分に１ないし
４個の炭素原子を有するフェニルアルキル基があげられ
る。
本発明において好適なアデノシン誘導体として 式（II） 〔式中Ｒ′１はハロゲン原子を示す〕 を有する化合物、 式（III） 〔式中Ｒ′２はアルキル基、シクロアルキル基またはア
ラルキル基を示す〕 を有する化合物および 式（IV） 〔式中Ｒ′４は前述したものと同一意義を有する〕 を有する化合物があげられる。
ラルキル基を示す〕 を有する化合物および 式（IV） 〔式中Ｒ′４は前述したものと同一意義を有する〕 を有する化合物があげられる。
本発明のアデノシン誘導体（Ｉ）の具体的な例としては
次の化合物があげられる： ２−クロロアデノシン、 ２−ブロモアデノシン、 N6−メチルアデノシン、 N6−エチルアデノシン、 N6−シクロプロピルアデノシン、 N6−シクロヘキシルアデノシン、 N6−ベンジルアデノシン、 N6−フェネチルアデノシン、 N6−フェニルプロピルアデノシン、 N6−フェニルイソプロピルアデノシン、 アデノシン−５′−（Ｎ−メチル）−カルボキサミド、 アデノシン−５′−（Ｎ−エチル）−カルボキサミド、 アデノシン−５′−（Ｎ−プロピル）−カルボキサミ
ド、 アデノシン−５′−（Ｎ−シクロプロピル）−カルボキ
サミド、 ２−クロロ−N6−メチルアデノシン、 ２−クロロ−N6−シクロヘキシルアデノシン、 ２−クロロ−N6−フェニルイソプロピルアデノシン、 N6−シクロヘキシルアデノシン−５′−（Ｎ−エチル）
−カルボサアミド、 ２−クロロ−N6−シクロヘキシルアデノシン−５′−
（Ｎ−エチル）−カルボキサミド。
次の化合物があげられる： ２−クロロアデノシン、 ２−ブロモアデノシン、 N6−メチルアデノシン、 N6−エチルアデノシン、 N6−シクロプロピルアデノシン、 N6−シクロヘキシルアデノシン、 N6−ベンジルアデノシン、 N6−フェネチルアデノシン、 N6−フェニルプロピルアデノシン、 N6−フェニルイソプロピルアデノシン、 アデノシン−５′−（Ｎ−メチル）−カルボキサミド、 アデノシン−５′−（Ｎ−エチル）−カルボキサミド、 アデノシン−５′−（Ｎ−プロピル）−カルボキサミ
ド、 アデノシン−５′−（Ｎ−シクロプロピル）−カルボキ
サミド、 ２−クロロ−N6−メチルアデノシン、 ２−クロロ−N6−シクロヘキシルアデノシン、 ２−クロロ−N6−フェニルイソプロピルアデノシン、 N6−シクロヘキシルアデノシン−５′−（Ｎ−エチル）
−カルボサアミド、 ２−クロロ−N6−シクロヘキシルアデノシン−５′−
（Ｎ−エチル）−カルボキサミド。
アデノシン誘導体（Ｉ）はそれ自体文献記載の公知化合
物であって、例えば化合物（II）はProc.Natl.Acad.Sc
i.USA,77,5547−5551（1980）に、化合物（III）および
化合物（IV）は、Life Sci.28,2083−2097（1981）にそ
れぞれ記載されている。これらの化合物はいずれも薬理
学的にみてアデノシンアンタゴニストといわれ、アデノ
シン受容体に作用することが知られているが抗痴呆作用
は知られていない。
物であって、例えば化合物（II）はProc.Natl.Acad.Sc
i.USA,77,5547−5551（1980）に、化合物（III）および
化合物（IV）は、Life Sci.28,2083−2097（1981）にそ
れぞれ記載されている。これらの化合物はいずれも薬理
学的にみてアデノシンアンタゴニストといわれ、アデノ
シン受容体に作用することが知られているが抗痴呆作用
は知られていない。
アデノシン（前記式（Ｉ）においてR1およびR2が水素原
子でありR3がヒドロキシメチル基である化合物）がRNA
合成阻害剤である2,6−ジアミノプリンによる長期記憶
障害の成立を防止することはKobiler等によりPharmaco
l.Biochem.and Behav.,2,9−17（1974）に記載されてい
る。しかしながらその効力は十分ではなく治療薬として
実用化されるには至っていない。
子でありR3がヒドロキシメチル基である化合物）がRNA
合成阻害剤である2,6−ジアミノプリンによる長期記憶
障害の成立を防止することはKobiler等によりPharmaco
l.Biochem.and Behav.,2,9−17（1974）に記載されてい
る。しかしながらその効力は十分ではなく治療薬として
実用化されるには至っていない。
本発明者等は鋭意研究の結果、前記アデノシン誘導体
（Ｉ）が記憶障害の改善に極めて優れた効果を有するこ
とを見い出したものであり、アデノシン自体に比較して
格別に優れた効果を有している。
（Ｉ）が記憶障害の改善に極めて優れた効果を有するこ
とを見い出したものであり、アデノシン自体に比較して
格別に優れた効果を有している。
アデノシン誘導体（Ｉ）は薬理効果量と比較して毒性が
低く、連続投与が可能である。例えば、マウスを用いた
腹腔内投与による急性毒性値（LD50）は表１に示す通り
である。
低く、連続投与が可能である。例えば、マウスを用いた
腹腔内投与による急性毒性値（LD50）は表１に示す通り
である。
表 １ 急性毒性（LD50mg/Kg） ２−クロロアデノシン 45 Ｌ−N6−フェニルイソプロピル アデノシン 31 以下にアデノシン誘導体（Ｉ）が痴呆患者の記憶障害の
治療に有効であることを実験成績によって詳細に説明す
る 実験例１ 一般的に記憶は次の３つの過程から成り立っている。学
習によってある事柄が獲得される記憶の獲得過程が最初
におこなわれ、次いで記憶は保持され、必要とするとき
に記憶が再生する検索過程があると考えられる。
治療に有効であることを実験成績によって詳細に説明す
る 実験例１ 一般的に記憶は次の３つの過程から成り立っている。学
習によってある事柄が獲得される記憶の獲得過程が最初
におこなわれ、次いで記憶は保持され、必要とするとき
に記憶が再生する検索過程があると考えられる。
各種アデノシン誘導体（Ｉ）の記憶に対する効果を検討
するために雄性ICRマウスを用い受動的回避学習法によ
って実験した。受動的回避学習法とシクロヘキシミドの
投与による記憶の障害は汎用されている実験方法である
（山崎直樹他:Jap.J.Psychopharmacol.3,127（1983）参
照）が、マウスに受動的回避学習をおこなう方法を述
べ、シクロヘキシミドによる記憶障害について説明す
る。実験に使用する装置は床の部分が鉄製のグリッドか
らなる縦24cm横20cm奥行23cmのプラスチック製の箱で、
床のグリッドの一隅に縦8cm横8cm高さ1.5cmの台を置い
た。マウスを箱の中に入れ約0.3mAの電流で約３秒間電
気刺激を与えると、マウスは台の上に逃避するようにな
る。次に８秒間の無刺激の後にさらに約５秒間の電気刺
激を与えた。この方法によりマウスは台の上から降りる
と電気刺激を受けるという嫌悪記憶を獲得し、受動的回
避学習が成立する。学習が成立したか否かの判定は訓練
直後に無刺激の条件下でマウスを台にのせ、30秒以上台
に留まったときに学習は成立したとした。
するために雄性ICRマウスを用い受動的回避学習法によ
って実験した。受動的回避学習法とシクロヘキシミドの
投与による記憶の障害は汎用されている実験方法である
（山崎直樹他:Jap.J.Psychopharmacol.3,127（1983）参
照）が、マウスに受動的回避学習をおこなう方法を述
べ、シクロヘキシミドによる記憶障害について説明す
る。実験に使用する装置は床の部分が鉄製のグリッドか
らなる縦24cm横20cm奥行23cmのプラスチック製の箱で、
床のグリッドの一隅に縦8cm横8cm高さ1.5cmの台を置い
た。マウスを箱の中に入れ約0.3mAの電流で約３秒間電
気刺激を与えると、マウスは台の上に逃避するようにな
る。次に８秒間の無刺激の後にさらに約５秒間の電気刺
激を与えた。この方法によりマウスは台の上から降りる
と電気刺激を受けるという嫌悪記憶を獲得し、受動的回
避学習が成立する。学習が成立したか否かの判定は訓練
直後に無刺激の条件下でマウスを台にのせ、30秒以上台
に留まったときに学習は成立したとした。
マウスが嫌悪記憶を保持しているかどうかを観察する本
試験は訓練後24時間後におこない記憶保持率は次式に従
って算出した。
試験は訓練後24時間後におこない記憶保持率は次式に従
って算出した。
マウスに記憶障害を誘発するために生理食塩水に溶解し
たシクロヘキシミド溶液を訓練15分間前に腹腔内に用量
120mg/Kgになるように投与し、前述のように電気刺激を
与えて訓練した。
たシクロヘキシミド溶液を訓練15分間前に腹腔内に用量
120mg/Kgになるように投与し、前述のように電気刺激を
与えて訓練した。
シクロヘキシミドにより記憶の検索過程の障害されたマ
ウスにおける各アデノシン誘導体（Ｉ）による改善効果
について検討した。記憶保持試験は学習訓練24時間後に
行い、Ｌ−N6−フェニルイソプロピルアデノシン（化合
物Ａ）とN6−シクロヘキシルアデノシン（化合物Ｃ）は
この試験の75分間前に、２−クロロアデノシン（化合物
Ｂ）とアデノシン−５′−（Ｎ−シクロプロピル）−カ
ルボキサミド（化合物Ｅ）は60分間前にそして、アデノ
シン−５′−（Ｎ−エチル）−カルボキサミド（化合物
Ｄ）は45分間前にそれぞれ腹腔内に投与した。実験結果
を表２に示す。各アデノシン誘導体は、少なくともそれ
ぞれ用いた最高用量で顕著な改善効果が認められた。こ
の結果はこれらアデノシン誘導体が障害された記憶の検
索過程を改善することを示している。
ウスにおける各アデノシン誘導体（Ｉ）による改善効果
について検討した。記憶保持試験は学習訓練24時間後に
行い、Ｌ−N6−フェニルイソプロピルアデノシン（化合
物Ａ）とN6−シクロヘキシルアデノシン（化合物Ｃ）は
この試験の75分間前に、２−クロロアデノシン（化合物
Ｂ）とアデノシン−５′−（Ｎ−シクロプロピル）−カ
ルボキサミド（化合物Ｅ）は60分間前にそして、アデノ
シン−５′−（Ｎ−エチル）−カルボキサミド（化合物
Ｄ）は45分間前にそれぞれ腹腔内に投与した。実験結果
を表２に示す。各アデノシン誘導体は、少なくともそれ
ぞれ用いた最高用量で顕著な改善効果が認められた。こ
の結果はこれらアデノシン誘導体が障害された記憶の検
索過程を改善することを示している。
本発明のアデノシン誘導体（Ｉ）の記憶改善効果につい
て研究した結果、この効果がアデノシンアンタゴニスト
として代表的なテオフィリンの事前投与により減少する
ことが実験的に確かめられ、このことからみてアデノシ
ン誘導体（Ｉ）の記憶改善効果がアデノシン受容体を介
したものであると考えられる。
て研究した結果、この効果がアデノシンアンタゴニスト
として代表的なテオフィリンの事前投与により減少する
ことが実験的に確かめられ、このことからみてアデノシ
ン誘導体（Ｉ）の記憶改善効果がアデノシン受容体を介
したものであると考えられる。
臨床における成人１日当りの投与量は、投与法にもよる
が通常はアデノシン誘導体として2mg〜1,000mgの範囲で
ある。好適には、L-N6‐フェニルイソプロピルアデノシ
ンでは10mg〜100mg、2-クロロアデノシンでは、100mg〜
1,000mg、N6‐シクロヘキシルアデノシンでは30mg〜400
mg、アデノシン‐５′‐（N-エチル）‐カルボキサミド
及びアデノシン‐５′‐（N-シクロプロピル）‐5-カル
ボキサミドでは2mg〜60mgである。
が通常はアデノシン誘導体として2mg〜1,000mgの範囲で
ある。好適には、L-N6‐フェニルイソプロピルアデノシ
ンでは10mg〜100mg、2-クロロアデノシンでは、100mg〜
1,000mg、N6‐シクロヘキシルアデノシンでは30mg〜400
mg、アデノシン‐５′‐（N-エチル）‐カルボキサミド
及びアデノシン‐５′‐（N-シクロプロピル）‐5-カル
ボキサミドでは2mg〜60mgである。
投与方法としては、静脈内、筋肉内、経口、直腸内投与
が可能であり、静脈内投与の場合は通常の静脈内注射の
他点滴静注が可能である。
が可能であり、静脈内投与の場合は通常の静脈内注射の
他点滴静注が可能である。
アデノシン誘導体（Ｉ）を含有する製剤は、通常の賦形
剤、添加剤を用いて通常の方法によって製造される。
剤、添加剤を用いて通常の方法によって製造される。
注射用製剤としては、例えば注射用粉末製剤とすること
が出来る。その場合は適当な水溶性賦形剤例えばマンニ
トール、蔗糖、乳糖、マルトース、ブドウ糖、フルクト
ース等の一種又は二種以上を加えて水で溶解し、バイア
ル又はアンプルに分注した後凍結乾燥し密封して製剤と
することができる。
が出来る。その場合は適当な水溶性賦形剤例えばマンニ
トール、蔗糖、乳糖、マルトース、ブドウ糖、フルクト
ース等の一種又は二種以上を加えて水で溶解し、バイア
ル又はアンプルに分注した後凍結乾燥し密封して製剤と
することができる。
経口用製剤としては、通常の錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、細粒剤、散剤とする他、腸溶性の製剤とすることが
できる。
剤、細粒剤、散剤とする他、腸溶性の製剤とすることが
できる。
腸溶性の製剤とする場合は、マンニトール、蔗糖、乳
糖、マルトース、デンプン、無水ケイ酸、リン酸カルシ
ウム等の賦形剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等
の滑沢剤、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロ
ース、ゼラチン、アラビアゴム等の結合剤、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム等の崩解剤等の添加剤を必
要に応じて加えて錠剤、顆粒剤、細粒剤等とした上で、
セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセチルサクシネート、ポリビニルアルコ
ールフタレート、スチレン、無水マレイン酸共重合体、
スチレン・マレイン酸共重合体、メタアクリル酸メチル
・メタアクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・メタア
クリル酸共重合体等の腸溶性基剤の一種又は二種以上お
よび必要に応じ酸化チタンなどの着色剤を加えてコーチ
ングを行って製剤とする他、こゝで製造した腸溶性の顆
粒剤又は細粒剤をカプセルに充填しカプセル剤とするこ
とができる。
糖、マルトース、デンプン、無水ケイ酸、リン酸カルシ
ウム等の賦形剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等
の滑沢剤、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロ
ース、ゼラチン、アラビアゴム等の結合剤、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム等の崩解剤等の添加剤を必
要に応じて加えて錠剤、顆粒剤、細粒剤等とした上で、
セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセチルサクシネート、ポリビニルアルコ
ールフタレート、スチレン、無水マレイン酸共重合体、
スチレン・マレイン酸共重合体、メタアクリル酸メチル
・メタアクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・メタア
クリル酸共重合体等の腸溶性基剤の一種又は二種以上お
よび必要に応じ酸化チタンなどの着色剤を加えてコーチ
ングを行って製剤とする他、こゝで製造した腸溶性の顆
粒剤又は細粒剤をカプセルに充填しカプセル剤とするこ
とができる。
また、通常の方法で製造したカプセル剤を、前記の腸溶
性基剤でコーチングを行って腸溶性としたり、また前記
の腸溶性基剤単独又はこれにゼラチンを混合して作った
カプセルを用いて腸溶性カプセル剤とすることも可能で
ある。
性基剤でコーチングを行って腸溶性としたり、また前記
の腸溶性基剤単独又はこれにゼラチンを混合して作った
カプセルを用いて腸溶性カプセル剤とすることも可能で
ある。
坐剤用としては、カカオ脂や、脂肪酸トリグリセライド
に脂肪酸モノグリセライド、脂肪酸ジグリセライドを種
々の割合で混合した半合成基剤等の親油性基剤、ポリエ
チレングリコールやグリセロゼラチン等の親水性基剤を
加温溶解したものを加えて均一に混和し型に入れて成形
し坐剤とすることができる。
に脂肪酸モノグリセライド、脂肪酸ジグリセライドを種
々の割合で混合した半合成基剤等の親油性基剤、ポリエ
チレングリコールやグリセロゼラチン等の親水性基剤を
加温溶解したものを加えて均一に混和し型に入れて成形
し坐剤とすることができる。
以下に本発明の実施例を示す。
実施例１ 2-クロロアデノシン1g及び塩化ナトリウム16gに注射用
蒸留水を加えて全量2,000mlとする。
蒸留水を加えて全量2,000mlとする。
これを0.22ミクロンのミリポアフィルターを用いて無菌
ろ過し、容量5mlのアンプルに5mlずつ分注、融封した
後、オートクレーブ滅菌し注射剤を得た。
ろ過し、容量5mlのアンプルに5mlずつ分注、融封した
後、オートクレーブ滅菌し注射剤を得た。
実施例２ 2-クロロアデノシン25gに乳糖250g、トウモロコシデン
プン150g、カルボキシメチルセルロースカルシウム150
g、タルク42g、ステアリン酸マグネシウム5g、無水ケイ
酸3gを加え、常法により錠剤とする。別にヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース40g、マクロゴール6000 2g、酸
化チタン3.5g、タルク3gを水500gに分散させておき、こ
の液で先に得た錠剤をコーチングし１錠中の2-クロロア
デノシン5.7mgの錠剤を得た。
プン150g、カルボキシメチルセルロースカルシウム150
g、タルク42g、ステアリン酸マグネシウム5g、無水ケイ
酸3gを加え、常法により錠剤とする。別にヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース40g、マクロゴール6000 2g、酸
化チタン3.5g、タルク3gを水500gに分散させておき、こ
の液で先に得た錠剤をコーチングし１錠中の2-クロロア
デノシン5.7mgの錠剤を得た。
Claims (7)
- 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中R1は水素原子またはハロゲン原子を示し、R2は水
素原子、アルキル基、シクロアルキル基またはアラルキ
ル基を示し、R3はヒドロキシメチル基または基−CONHR4
（式中R4は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基ま
たはアラルキル基を示す）を示す。但しR1およびR2がと
もに水素原子を示し、R3がヒドロキシメチル基である場
合を除く。〕 を有するアデノシン誘導体を有効成分とする抗痴呆剤。 - 【請求項２】前記式（Ｉ）においてR1がハロゲン原子を
示し、R2が水素原子を示し、R3がヒドロキシメチル基を
示すアデノシン誘導体である特許請求の範囲第１項記載
の抗痴呆剤。 - 【請求項３】R1が塩素原子を示すアデノシン誘導体であ
る特許請求の範囲第２項記載の抗痴呆剤。 - 【請求項４】前記式（Ｉ）において、R1が水素原子を示
し、R2がアルキル基、シクロアルキル基またはアラルキ
ル基を示し、R3がヒドロキシメチル基を示すアデノシン
誘導体である特許請求の範囲第１項記載の抗痴呆剤。 - 【請求項５】R2がシクロアルキル基またはアラルキル基
である特許請求の範囲第４項記載の抗痴呆剤。 - 【請求項６】前記式（Ｉ）において、R1およびR2が水素
原子を示し、R3が基−CONHR4（式中R4は水素原子、アル
キル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を示す）
を示すアデノシン誘導体である特許請求の範囲第１項記
載の抗痴呆剤。 - 【請求項７】抗老人性痴呆剤である特許請求の範囲第１
項ないし第６項に記載の抗痴呆剤。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61094738A JPH0696534B2 (ja) | 1986-04-25 | 1986-04-25 | 抗痴呆剤 |
| DE8787105843T DE3784977T2 (de) | 1986-04-25 | 1987-04-21 | Verwendung von adenosin-derivaten als anti-dementia-mittel. |
| EP87105843A EP0253962B1 (en) | 1986-04-25 | 1987-04-21 | Use of adenosine derivatives as anti-dementia agents |
| AT87105843T ATE87209T1 (de) | 1986-04-25 | 1987-04-21 | Verwendung von adenosin-derivaten als antidementia-mittel. |
| IL82298A IL82298A0 (en) | 1986-04-25 | 1987-04-22 | Anti-dementia agents comprising an adenosine derivative |
| ZA872879A ZA872879B (en) | 1986-04-25 | 1987-04-23 | Anti-dementia agents |
| PT84765A PT84765B (pt) | 1986-04-25 | 1987-04-24 | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de adenosina para o tratamento de estados de demencia |
| IE106987A IE60886B1 (en) | 1986-04-25 | 1987-04-24 | Use of adenosine derivatives as anti-dementia agents |
| AU71946/87A AU610822B2 (en) | 1986-04-25 | 1987-04-24 | Anti-dementia agents |
| DK209187A DK169656B1 (da) | 1986-04-25 | 1987-04-24 | Anvendelse af adenosinderivater til fremstilling af et lægemiddel med virkning mod demens |
| CA000535565A CA1287298C (en) | 1986-04-25 | 1987-04-24 | Anti-dementia agents |
| US07/407,696 US5023244A (en) | 1986-04-25 | 1989-09-15 | Anti-dementia agents |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61094738A JPH0696534B2 (ja) | 1986-04-25 | 1986-04-25 | 抗痴呆剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62252726A JPS62252726A (ja) | 1987-11-04 |
| JPH0696534B2 true JPH0696534B2 (ja) | 1994-11-30 |
Family
ID=14118453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61094738A Expired - Lifetime JPH0696534B2 (ja) | 1986-04-25 | 1986-04-25 | 抗痴呆剤 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5023244A (ja) |
| EP (1) | EP0253962B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0696534B2 (ja) |
| AT (1) | ATE87209T1 (ja) |
| AU (1) | AU610822B2 (ja) |
| CA (1) | CA1287298C (ja) |
| DE (1) | DE3784977T2 (ja) |
| DK (1) | DK169656B1 (ja) |
| IE (1) | IE60886B1 (ja) |
| IL (1) | IL82298A0 (ja) |
| PT (1) | PT84765B (ja) |
| ZA (1) | ZA872879B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US4843066A (en) * | 1986-11-27 | 1989-06-27 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel adenosine derivatives and pharmaceutical composition containing them as an active ingredient |
| WO1990011080A1 (en) * | 1989-03-24 | 1990-10-04 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug for improving brain function |
| US5206222A (en) * | 1991-05-22 | 1993-04-27 | Vanderbilt University | Methods for the reduction of myocardial reperfusion injury |
| US5432164A (en) * | 1991-10-24 | 1995-07-11 | Novo Nordisk A/S | C2,N6 -disubstituted adenosine derivatives |
| FR2685918B1 (fr) * | 1992-01-08 | 1995-06-23 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2687678B1 (fr) * | 1992-01-31 | 1995-03-31 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| DK62592D0 (ja) * | 1992-05-14 | 1992-05-14 | Novo Nordisk As | |
| DK62692D0 (ja) * | 1992-05-14 | 1992-05-14 | Novo Nordisk As | |
| US5589467A (en) * | 1993-09-17 | 1996-12-31 | Novo Nordisk A/S | 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives |
| YU44900A (sh) | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola |
| US6495528B1 (en) | 1998-06-23 | 2002-12-17 | Smithkline Beecham Corporation | 2-(Purin -9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
| US6630490B2 (en) | 2000-07-07 | 2003-10-07 | Neotherapeutics, Inc. | Methods for treatment of disease-induced peripheral neuropathy and related conditions |
| US6759427B2 (en) * | 2001-04-20 | 2004-07-06 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis and methods of use of tetrahydroindolone analogues and derivatives |
| US7629329B2 (en) * | 2001-06-04 | 2009-12-08 | Tsi Health Sciences, Inc. | Method for increasing muscle mass and strength through administration of adenosine triphosphate |
| US20030069203A1 (en) * | 2001-06-04 | 2003-04-10 | Lee Steve S. | Method for increasing human performance by reducing muscle fatigue and recovery time through oral administration of adenosine triphosphate |
| US20030055249A1 (en) * | 2001-07-17 | 2003-03-20 | Fick David B. | Synthesis and methods of use of pyrimidine analogues and derivatives |
| PE20060272A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-05-22 | Glaxo Group Ltd | (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a |
| GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| IT202300022302A1 (it) * | 2023-10-24 | 2025-04-24 | Univ Degli Studi Di Roma “La Sapienza” | Trattamento di malattie degenerative neuromuscolari |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4224438A (en) * | 1970-07-14 | 1980-09-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Adenosine-5'-carboxylic acid amides |
| US4029884A (en) * | 1971-03-18 | 1977-06-14 | Abbott Laboratories | Adenosine-5'-carboxylic acid amides |
| US3864483A (en) * | 1972-03-22 | 1975-02-04 | Abbott Lab | Adenosine-5{40 -carboxylic acid amides |
| US3992531A (en) * | 1973-12-26 | 1976-11-16 | Abbott Laboratories | 2-Substituted adenosine-5'-carboxylates in the treatment of anginal pain |
| LU73052A1 (ja) * | 1975-07-24 | 1977-03-24 | ||
| DE2610985A1 (de) * | 1976-03-16 | 1977-09-29 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Arzneimittel enthaltend beta-d-1 (6-amino-9h-purin-9-yl)-1-deoxyribofuranuronsaeurederivate |
| LU75374A1 (ja) * | 1976-07-13 | 1978-02-08 | ||
| US4167565A (en) * | 1976-11-08 | 1979-09-11 | Abbott Laboratories | Adenosine-5'-carboxamides and method of use |
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1986
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1987
- 1987-04-21 EP EP87105843A patent/EP0253962B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-21 DE DE8787105843T patent/DE3784977T2/de not_active Expired - Lifetime
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- 1989-09-15 US US07/407,696 patent/US5023244A/en not_active Expired - Lifetime
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