DK169668B1 - Derivater af omega-mercaptopropanamid, fremgangsmåde til deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf - Google Patents

Derivater af omega-mercaptopropanamid, fremgangsmåde til deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf Download PDF

Info

Publication number
DK169668B1
DK169668B1 DK051384A DK51384A DK169668B1 DK 169668 B1 DK169668 B1 DK 169668B1 DK 051384 A DK051384 A DK 051384A DK 51384 A DK51384 A DK 51384A DK 169668 B1 DK169668 B1 DK 169668B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
radical
formula
carbon atoms
hydrogen atom
acid
Prior art date
Application number
DK051384A
Other languages
English (en)
Other versions
DK51384A (da
DK51384D0 (da
Inventor
Jean-Paul Vevert
Francoise Delevallee
Roger Deraedt
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of DK51384D0 publication Critical patent/DK51384D0/da
Publication of DK51384A publication Critical patent/DK51384A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169668B1 publication Critical patent/DK169668B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

DK 169668 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte derivater af ω-mercaptopropanamid med den i krav 1 angivne almene formel I samt deres additionssalte med syrer og baser, deres fremstilling, og lægemidler og præparater med indhold deraf.
5 Additionssaltene med uorganiske eller organiske syrer kan f.eks. være de salte, som dannes med saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, myresyre, propionsyre, benzoesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxylsyre, asparaginsyre, alkansulfonsyrer såsom methan- og ethansulfonsyrer, arylsulfonsy-rer såsom benzen- og p-toluensulfonsyre og arylcarboxylsyrer.
10
Blandt de salte, som dannes med baser, kan man nævne alkalimetalsaltene såsom natrium-eller kaliumsaltene og aminsaltene, f.eks. af triethylamin eller dimethylamin.
Opfindelsen angår især forbindelserne med formlen I, hvor R2 betegner methyl eller benzyl, og 15 navnlig sådanne, hvor R2 betegner benzyl, samt deres additionssalte med syrer og baser og især sådanne, hvor R3 betegner phenyl, som eventuelt er substitueret med et eller flere chlor-atomer eller med en eller flere methoxygrupper, eller R3 betegner en pyridinylgruppe, samt deres additionssalte med syrer og baser.
20 Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen skal især nævnes de forbindelser, som omhandles i eksemplerne, og navnlig: a-mercaptomethyl)-N-phenyl-benzenpropanamid, ethanthiosyre-S-(3-oxo-3-(phenylamino)-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester, a-(mercaptomethyl)-N-(3-methoxyphenyl)-benzenpropanamid, 25 a-(mercaptomethyl)-N-(4-methoxyphenyl)-benzenpropanamid, a-(mercaptomethyl)-N-(4-pyridinyl)-benzenpropanamid samt deres additionssalte med syrer og baser.
Opfindelsen angår ligeledes fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne med formlen I, 30 og disse fremgangsmåder er ejendommelige ved det i den kendetegnende del af krav 8 og 9 anførte.
De funktionelle derivater af syrerne med formlen II og IV er fortrinsvis syrechloriderne.
35 I forbindelse med formlen IV erX-j fortrinsvis et chloratom.
Omsætningerne til kondensation mellem forbindelserne med formlerne II eller IV og forbindelserne med formlen III udføres i et opløsningsmiddel såsom ether, tetrahydrofuran, et chloreret 2 DK 169668 B1 opløsningsmiddel især methylenchlorid, 1,1-dichlorethan, chloroform eller carbontetrachlorid eller en keton især acetone eller methylethylketon.
Forbindelserne med formlen I defineret som ovenfor samt deres additionssalte med syrer og 5 baser har interessante farmakologiske egenskaber. De har navnlig meget interessante egenskaber til inhibering af enkephalinase og har en meget god smertestillende virkning.
Enkephalinase er en dipeptidylcarboxypeptidase, som specifikt hydrolyserer methionin- og leucinenkephalin mellem tredje og fjerde aminosyre, hvorved der frigøres et tripeptid Tyr-Gly-10 Gly (Sverts, J.P.; Perdrisot, R.; Patey, G.; De La Baume, S. og Schwartz, J.C.; Europ. J. Pharmacol., 1979, b. 57, s. 279).
Enkephalinase deltager således direkte i den fysiologiske nedbrydning af enkephalineme, som er naturlige endogene ligander for opiat-receptorer. Forbindelserne ifølge opfindelsen, som 15 forsinker nedbrydningen af enkephalineme, stimulerer således organismens forsvarsreaktioner mod smerter.
Disse egenskaber retfærdiggør deres anvendelse i terapien, og opfindelsen angår ligeledes som lægemidler forbindelserne med formlen I samt additionssaltene med farmaceutisk accep-20 table syrer og baser af forbindelserne med formlen I.
Den foreliggende opfindelse angår især som lægemidler a-(mercaptomethyl)-N-phenyl-benzen-propanamid, ethanthiosyre-S-(3-oxo-3-(phenylamino)-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester, a-(mer-captomethyl)-N-(3-methoxyphenyl)-benzenpropanamid, a-(mercaptomethyl)-N-(4-methoxyphe-25 nyl)-benzenpropanamid og a-(mercaptomethyl)-N-(4-pyridinyl)-benzenpropanamid samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer og baser.
Lægemidlerne kan benyttes til behandling af muskel-, led- eller nervesmerter, reumatiske lidelser, tandpine, zona og migræne samt til behandling af betændelsessygdomme, især arthrosis, 30 lumbago samt til komplementær behandling af infektions- og febertilstande.
Opfindelsen omfatter også farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indholder de omhandlede lægemidler.
35 Disse præparater kan indgives ad oral, rektal, parenteral eller lokal vej, i sidste tilfælde ved topisk påføring på huden og slimhinderne.
3 DK 169668 B1
Præparaterne kan være faste eller flydende og kan foreligge i de i den humane medicin gængs benyttede farmaceutiske former, f.eks. uoversukrede eller oversukrede tabletter, gelatine-kapsler, granulat, stikpiller, injektionspræparater, pomade, creme, geler og aerosolpræparater.
De fremstilles efter de gængse metoder. Den aktive bestanddel kan inkorporeres deri sammen 5 med i disse farmaceutiske præparater normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og diverse fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler samt konserveringsmidler.
10 Dosen varierer især i afhængighed af indgiftsmåden, den behandlede lidelse og den pågældende patient.
F.eks. kan dosen hos voksne variere fra 20 mg til 2 g aktivt stof pr. dag ad oral vej.
15 Visse af forbindelserne med formlen II og IV, der benyttes som udgangsforbindelser ved en af fremgangsmåderne ifølge opfindelsen, er beskrevet i US patentskrift nr. 4.053.651.
De forbindelser med formlen II og IV, som ikke er beskrevet i dette patentskrift, kan fremstilles som angivet i dette patentskrift.
20
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1
Ethanthiosvre-S-(3-oxo-3-(phenvlaminoV2-(phenvlmethvh-propvlVester.
25 Trin A: a-(acetylthiomethyl)-benzenpropanoylchlorid
Man opløser 1,21 g α-benzylacrylsyre (beskrevet og fremstillet ifølge C. Manich m.fl., Chem.
Ber., b. 57B, s. 1116-8 (1924)) i 0,8 g thioeddikesyre, holder 1 time ved stuetemperatur under argon, opvarmer 1 time til 100°C, eliminerer overskuddet af thioeddikesyre under formindsket tryk. Til restolien sætter man under omrøring og under argontryk ved 0°C dråbevis 1,8 g thio-30 nylchlorid. Man holder natten over ved stuetemperatur, eliminerer overskuddet af thionylchlorid under formindsket tryk og tilsætter 50 ml benzen, som man derpå eliminerer under formindsket tryk. Efter destillation af restolien får man 1,87 g af den forventede forbindelse. Kp. 150°C ved ΙΟ-2 Torr.
35 Trin B: Ethanthiosyre-S-(3-oxo-3-(phenylamino)-2-(pheny!methyl)-propyl)-ester,
Man sætter under argonatmosfære 4,2 g anilin opløst i 250 ml dichlormethan til en til ca. -35eC afkølet opløsning af 16 g forbindelse fremstillet i trin A i 250 ml dichlormethan, omrører natten over ved stuetemperatur, eliminerer de dannede anilin-hydrochlorid-krystaller ved filtrering, 4 DK 169668 B1 vasker filtratet med 0,1 N saltsyre og derefter med vand indtil neutralitet, tørrer og eliminerer opløsningsmidlerne. Der fås 21 g råprodukt, hvortil man sætter en blanding af 100 ml pentan og 50 ml ether, suger fra, tørrer under formindsket tryk og får 16 g af den forventede forbindelse med smp. 110eC.
5
Eksempel 2 g-fmercaotomethvh-N-DhenvI-benzenpropanamid
Mellem 5 og 10°C sætter man under argonatmosfære 20 ml 1 N natriumhydroxidopløsning til 6 g forbindelse fra eksempel 1 i 100 ml methanol, omrører 7 timer 30 minutter ved stuetempe-10 ratur, eliminerer methanolet under formindsket tryk, filtrerer, symer filtratet med 1 N saltsyre og ekstraherer med dichlormethan.
Der fås 3,5 g af en olie, som man renser ved chromatografi på silicagel under eluering med pentan tilsat 50% ether. Der fås 2,8 g råprodukt, som udrives med pentan, filtreres og tørres 15 under formindsket tryk. Der fås 2,4 g af den forventede forbindelse med smp. 70eC.
Eksempel 3
Ethanthiosvre-S-(3-(4-chlorphenvlamino)-3-oxo-2-(Phenvlmethvl)-propyl)-ester.
Man sætter dråbevis under argonatmosfære og under omrøring 8,05 g 4-chloranilin i 150 ml 20 dichlormethan til en opløsning ved ca. -35°C af 8 g forbindelse fra trin A i eksempel 1 i 100 ml dichlormethan.
Temperaturen stiger til 20°C, og man omrører i 64 timer, eliminerer ved filtrering krystallerne af hydrochloridet af 4-chloranilin og vasker filtratet med 0,1 N saltsyre og derefter med vand. Man 25 tørner, eliminerer opløsningsmidlerne og får 10,6 g råprodukt, som man udriver med 150 ml af en blanding af pentan og ethylether (1:2). Man filtrerer, tørrer under formindsket tryk og får 6,9 g af den forventede forbindelse med smp. 130°C.
Eksempel 4 30 N-f4-chlorphenvn-a-mercaptomethvn-benzenpropanamid
Man sætter under argonatmosfære i løbet af 30 minutter og ved ca. 5°C 33 ml 1 N natriumhydroxidopløsning til 11,2 g forbindelse fra eksempel 3 opløst i 300 methanol. Man omrører 2 timer ved 15°C, sænker temperaturen til 2°C og indstiller pH-værdien til neutralitet med 1 N saltsyre. Man tilsætter 200 ml iskoldt vand, frasuger krystallerne, vasker dem med vand og 35 tørrer dem under formindsket tryk. Der fås 8,9 g råprodukt, som man chromatograferer på silicagel under eluering med hexan tilsat 50% dichlormethan. Der fås 6,4 g forbindelse, som man udriver med pentan, hvorpå man filtrerer og tørrer under formindsket tryk. Der fås 6,2 g af den forventede forbindelse med smp. 142°C.
5 DK 169668 B1
Idet man arbejder i analogi med eksempel 1 og 2 eller 3 og 4, og idet man som udgang benytter a-(acetylthiomethyl)-benzenpropanoylchlorid og en passende amin, hvorefter man hydrolyserer den fremkomne forbindelse, fremstiller man følgende forbindelser: 5 Eksempel 5
Ethanthiosyre-S-(3-(3,4-dimethoxyphenyl)-amino-3-oxo-2-(phenylmethy!)-propyl)-ester Eksempel 6 N-(3,4-dimethoxyphenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 7 10 Ethanthiosyre-S-(3-(2-benzothiazolylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 8 N-(2-benzothiazolyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 9
Ethanthiosyre-S-(3-(2-aminophenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester 15 Eksempel 10 N-(2-aminophenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 11
Ethanthiosyre-S-(3-(3-aminophenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 12 20 N-(3-aminophenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 13
Ethanthiosyre-S-(3-(4-aminophenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 14 N-(4-aminophenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid 25 Eksempel 15
Ethanthiosyre-S-(3-(3-dimethylaminophenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 16 N-(3-dimethylaminophenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 17 30 Ethanthiosyre-S-(3-(4-dimethylaminophenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 18 N-(4-dimethylaminophenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 19
Ethanthiosyre-S-(3-(2-hydroxyphenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester 35 Eksempel 20 N-(2-hydroxyphenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 21
Ethanthiosyre-S-(3-(2,6-dimethylphenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester 6 DK 169668 B1
Eksempel 22 N-(2,6-dimethylphenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 23
Ethanthiosyre-S-(3-(4-hydroxyphenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester 5 Eksempel 24 N-(4-hydroxyphenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 25
Ethanthiosyre-S-(3-(3-hydroxyphenyIamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 26 10 N-(3-hydroxyphenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 27
Ethanthiosyre-S-(3-(2-chlorphenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 28 N-(2-chlorphenyI)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid 15 Eksempel 29
Ethanthiosyre-S-(3-(4-pyridinylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 30 N-(4-pyridinyI)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid og dets hydrochlorid Eksempel 31 20 Ethanthiosyre-S-(3-(3-chlorphenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 32 N-(3-ch!orphenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 33
Ethanthiosyre-S-(3-(2-thiazolylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyi)-propyl)-ester 25 Eksempel 34 N-(2-thiazolyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 35
Ethanthiosyre-S-(3-(4-methoxyphenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 36 30 N-(4-methoxyphenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid Eksempel 37
Ethanthiosyre-S-(3-(3-methoxyphenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 38 N-(3-methoxyphenyl)-a-(mercaptomethyI)-benzenpropanamid 35 Eksempel 39
Ethanthiosyre-S-(3“(2-ethoxyphenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 40 N-(2-methoxyphenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid 7 DK 169668 B1
Eksempel 41
Ethanthiosyre-S-(3-(3-pyridinylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 42 N-(3-pyridinyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid og dets methansulfonat 5 Eksempel 43
Ethanthiosyre-S-(3-(4-methoxycarbonylmethylphenylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)- ester
Eksempel 44 N-(4-methoxycarbonylmethylphenyl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid 10 Eksempel 45
Ethanthiosyre-S-(3-1H-benzimidazol-2-ylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 46 N-(1H-benzimidazol-2-yl)-a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid-methansulfonat Eksempel 47 15 Ethanthiosyre-S-(3-(4,5-dihydro-2-thiazolylamino)-3-oxo-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester Eksempel 48
Ethanthiosyre-S-(3-(3-phenylmethyloxyphenylamino)-3-oxopropyl-ester Eksempel 49 N-(3-phenylmethyloxyphenyl)-1-(mercaptomethyl)-acetamid 20 Eksempel 50
Ethanthiosyre-S-(3-phenylamino-3-oxo-2-methylpropyl)-ester Eksempel 51 N-phenyl-2-mercaptomethyl)-propanamid Eksempel 52 25 Ethanthiosyre-S-(3-amino-3-oxo-2-(phenylmethyl)-benzenpropanamid Eksempel 53 a-(mercaptomethyl)-benzenpropanamid
Karakteren af substituenteme, de væsentligste operationsbetingelser og de fysiske konstanter 30 af forbindelserne ifølge eksempel 5-52 fremgår af følgende tabeller.
8 DK 169668 B1 0000000000000000 oooooooooooooooo k CMHOCftO*VOC'-CMCOCCOCCm<f-CO<i-
0) O ΙΑ ΙΛ <f HI'CVO'vCMCMK'vCMO'iHCMCOOO
HH HHH HHHH HH
« II II II 11 II II II II II II II II II II I! w ................
O SSSSSESSESSSSSSS
fcd COWtøCQWCOrøCQCQrøCQtQWCarøKl
U
3
-P
CO
u o <DO oooooooooooooooo ft oooooooooooooooo fi ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΙΑΟΟΟΟΙΛΟ
0 H
Eh lit
Ό O
HtQ CM CM CM CM CM CM CM CM
S>CM CM CM CM CM CM CM tf\
Kl Η Η · Η · Η · Η · H »H · H »ffi · tsO O OWOKIOKIOKIOKIOHIOKI CM W Sh CM .¾ CM X CM.« CM X CM .y CM X (Μ X U X
•H-d ϊυωκωκωίϋωκωίΠΦΚοΟΦ £ t>i o o o o o o o o
£Λ g ε ε S S 6 ε K\ S
o o o o o o offio HH Kl Kl Kl Kl CO Kl cd O Kl ft a> o ri <a _ »o CO ^ \ /
QQOSlSliSSliSlSliaSliSliSQSlCa CM I I 1 I I 1 I I I i I i i I i I
Cd CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
ΜΕΚκκκκκκκκκΕΕίακ oooooooooooooooo
1 I r i i i i i i I I I I I I I
HOOOOOOOO
cd o o o o o _ o o o κλ*υ æ ιλ κ to a io a mæ ffiKffitcKfflKix; oooooooo
H
<D
ft ø iAvot>-aDcnoHCMr<o<i-inuDtr>cocoo
® HHHHHH HH -HHCM
Kl X . - H ; : -·· , · _ ·' ; *·. *· * /—» DK 169668 B1 ~ - 1 - 9 ; · ' :
O
O
00
MO
OOOOOHOOO oo o o o o o o OOOOO IOOO oooooooo U OOOOCVISOIAO ΙΝΙΌ H tO O 00 1Λ IA
<1> CMvOCNJinOvDOCOLn C£)H CM O σι Η Η H
+5 HHrH rH t—IH Hr-IrHiH HHH
β
et! I! II II ?l II II II II X/ II II II 1 II II II II
-P
ffl ........
5h PiftftPiAPiPiPtPi AAPiftftPtftPi 0 essssssss sssssses
fcd COWCOKItQKiWWCQ CQCQCQCQMCQWW
u 3
-P
cO
k ooooooooooooooooo <1)00000000000000 o ooo fto ootnoooooooooooooo s <1) I - ~ H .
'O Q)
•HCQ CM CM CM CM CM CM CM
S ί>> IT\ CM
BH CM · IC · · CM · »H · CM · · bfl O ri W CM Μ ΝΛ CO ri <0 to O co H <0 co
^ MK CM M O ,¾ CM X CM
rlti CM <D O <D O G) CM ID S <1)\.H Q) CM O ri <D H
£ >> W O CG CG Eh O O CG O O
M,£ Ogf^SOSOS S CM CM SO S CM S CM
O CG O O O O -P CG O OCGOffi
HH CO O co W W copqo W CO o co O
ftO) ΟΌ ri x° Λ o U 5 9 X ® _ °. o pT 1¾. V5 Θ *" (af* O" é5 ^ s. 1 I > ΰ I γ I i ' » *> i
O O O.......O QQQ0Q <a<S <SQ!S<2SlQ
i i i i i i i i r i i i i i i i t
Cvi CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM'MMCMCMCMCM
-J HHI-rtHH -l-jHI-rHHHHHHiH M HH HH HH HH HH HH HH W
ir. HH HH HH HH HH HH HH HH HH |Jh HH' Hh HH HH HH HH HH
ooooooooooooooooo
I I I I I I I I I I I I I I I I I
ooooooooo H o O O O O O O O _ O
cd hh°* ® hP« hP W aP ® aP w hP ® aP ® aT * aT
M-4 ri-* h*H »J-H riri riri riri riri riri
OOOOOOOOO
H
Q) s HCMK^<t·tnU3^-αDσOHCMK^<^LΓ^MD^-
Φ CMCMCMCMCMCMCMCMCMfOrarOfOmrOIOKA
CO
M
‘ I — * DK 169668 B1 ; 1C _ _ 0 b · :> o o o iti <r o cm o
ΙΑ Η H O O O ^ O O O
ti IS O I IO o o o o., o o o Φ I i O -ί Γ<ΛΜ3 O Lf\ OOOCTiVOOCOCTi -p cm o cm o<r i ω s o o o σ\ o o τ>~ \o
ti IS in H HH σι I N <f N + Η H
co x o <r h co
-P II It II II II II IS Η Η + II II II II II
CO II II II
£{ · · · · · ·· ········ 0 gi gi gigigi Pi gi glglglgtglPiPigi W S S S S S SS ssssssss ra Μ w co co raw rararararararara ti ti o
-P CM
CO -P
ti O O O O O OH o o o oo o o o o o o o ΦΟΟ O O O O "S oo o oo o o o o o o o g, O O ΙΛ o OM OO O OO O IS o o o o o
S C0' Η Η Η H
Φ I O I I I I I I
^ 00 m • . O .
x· 1 w
Ό Φ J O
H ra CM
S |S CM CM CM CM-P CM CM CM
Μ H CM ‘'W'* H
M O · · · * \ · · · β P ra ra ra+ra ram ra ra ra
Hti ϋ CM CM^i CM^! X K\ CM W M CM CM X
β !S Φ Η Φ Η Φ Η Φ 0)0 HH Φ Η Φ Η Φ KM O O O HMOOO o
os. S CM S CMS CMSffiSrO)CMCMSCMS CMS
HH om o mo m o E-ι om mm om om o
Pi φ ra o ra ora om raoooraoraom oo m
VJ
o cc
ra to o X
-P ΚΛ CM CO
om o o ·θι
Ό O O CO I
· I CO CM
t) faO'H CM E m f°> o o φ m o o mm vOJQl' Cg) * 5Λ, O r=\ S'f4 fol'
1 “Θ *<v V
OOOiSJ Q Si S <S O S! Si Si
CM I I 1 1-1 0 111 I II
Od CM CM CM CM CM CMCMCMCM CM K'iN'NCMCM
HH HH HH »T* .M HH HH HH HH HH HH HH l-H HH HH HH
HH hH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH
ooooo oooo o oooo
I I I I I I I I I I II
o o Ro oooo
H _ O O M O O O O O
m k ;k\ m ιλ m ιλ m m m ιλ ιλ m ^ m κλ m m m mm mmmm o o o o oooo
H
Φ
Pi S CO O) O H IO <f IA CO S CO cn O H CM ro Φ fO fc\ 4 <4 <r <f ^ <f 4 4 4 ΙΛ ΙΛ IT; iTi ra
X
11 DK 169668 B1
Fremstilling af udgangsforbindelsen i eksempel 43
Hvdrochloridet af (4-aminoDhenvh-eddikesvremethvlester-
Man blander 25,26 g af (4-aminophenyl)-eddikesyre og 200 ml methanol. Man lader gasformigt hydrogenchlorid boble igennem. Man opvarmer til tilbagesvaling i 1 time og lader derpå blan-5 dingen genantage en temperatur på 20°C. Man afdamper opløsningsmidlet ved 45°C, udriver resten med ether og tørrer den. Man får 32,2 g af den forventede forbindelse. Smp. ca. 165°C.
Eksempel 54
Farmaceutiske præparater 10 Man fremstiller tabletter efter recepten:
Forbindelse ifølge eksempel 1...........................................................................................50 mg
Tilsætningsstof til dannelse afen tablet på.....................................................................350 mg (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum) 15 Eksempel 55
Man fremstiller tabletter efter recepten:
Forbindelse ifølge eksempel 2.........................................................................................200 mg
Tilsætningsstof til dannelse af en tablet på.....................................................................350 mg (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum) 20
Eksempel 56
Man fremstiller tabletter efter recepten:
Forbindelse ifølge eksempel 38.........................................................................................50 mg
Tilsætningsstof til dannelse af en tablet på.....................................................................350 mg 25 (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum)
Biologisk undersøgelse 1. Bestemmelse af enkephalinase samt bestemmelse af virkningen af inhibitorerne Aktiviteten af enkephalinase bestemmes i en membranfraktion af striatum fra rotte.
30
Striatum fjernes på is og homogeniseres i en stødpude af TRIS 0,05 M, pH 7,4 (20 x rumfang).
Efter en første centrifugering ved 1000 g fås den partikulære fraktion efter to centrifugeringer på 10 minutter ved 2000 g. Bundstoffet suspenderes derpå i en TRIS-stødpude og opbevares ved 4°C. Bestemmelsen af proteinerne udføres ved metoden med Coomassie-blåt.
Efter en forinkubering på 15 minutter ved 25°C inkuberes en proteinportion i 15 minutter ved 25°C i nærværelse af 20 nanomol på den første aminosyre af tritiumhoidigt leucin-enkephalin, som er renset i forvejen, 1 mM puromycin og forbindelsen, som skal undersøges, i TRIS-stød- 35 12 DK 169668 B1 pude. Hydrolysereaktionen stoppes ved tilsætning af 0,2 N saltsyre, og inkubatet undergår en deproteinisering ved varmepåvirkning (15 minutter ved 95°C). Under disse betingelser er reaktionens kinetik lineær.
5 De ved hydrolyse opnåede tritiumholdige metabolitter skilles fra enkephalinet ved chromato-grafi på en søjle med porapak Q. De elueres i TRIS-stødpude, medens enkephalinet tilbageholdes på søjlen og derpå fås i ethanolfase.
Aktiviteten af de forskellige stoffer udtrykkes i 50% inhiberende koncentrationer.
10
Resultater
_Forbindelse ifølge eksempel__Inhibering af enkephalinase Cisn i 10** M
1 10 2 1 3 1 4 1 30 0,1 36 0,05 38 0,06 15 2. Prøve for smertestillende virkning på betændte væv (variant af teknikken ifølge Randall og
Selitto
Teknikken består i at efterforske den smertestillende virkning på en rotte, hvis følsomhedstær-skel for smerter er sænket ved en betændelse.
20 Betændelsen opnås ved indsprøjtning af carragenin (0,25 mg pr. pote) under den plantære aponeurose på en bagpote. Smerten frembringes ved mekanisk tryk mod den dorsale side af poten og forøges regelmæssigt ved hjælp af et analgesimeter.
Smertetærsklen vurderes ved det tryk, som er nødvendigt til udløsning af en reaktion bestå-25 ende i tilbagetrækning af poten eller et skrig fra dyret.
Stofferne indgives ad oral vej 4 timer efter indsprøjtningen af det irriterende stof, og målingerne af smertetærskel udføres umiddelbart før indsprøjtningen af det irriterende stof og derpå 1 time efter behandlingen.
30 13 DK 169668 B1 (1) Randall, L. O. og Selitto, J. J.: "A method for measurement of analgesic on inflammed tissue," Arch. Int. Pharmacodyn., 1957,111, 409.
Resultater 5 _Produkt ifølge eksempel__DA i mg/kg per os_ 1 20 2 4 4 50 30 4 < DA > 20

Claims (12)

14 DK 169668 B1
1. J 3 5 ^ O) hvor Ri betegner et hydrogenatom eller en acetylgruppe, R2 betegner et hydrogenatom, en methylgruppe eller en benzylgruppe, R3 betegner en heterocyklisk gruppe, som vælges blandt thiazolyl, 4,5-dihydrothiazolyl, py-10 ridinyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazoiyl, pyrimidyl, tetrazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl eller benzoxazolyl, eventuelt substitueret med en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, eller R3 betegner et hydrogenatom, en phenylgruppe, eventuelt substitueret med en eller flere grupper, som vælges blandt alkyl med 1-5 carbonatomer, alkoxy med 1-5 carbonatomer, hydroxyl, nitro, halogen, trifluormethyl, carboxymethyl, alkoxycarbonylmethyl, hvor alkoxygrup-15 pen indeholder 1-5 carbonatomer, aralkyloxy med 7-15 carbonatomer og grupperne -N(X)X', hvor X og X', som kan være ens eller forskellige, betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, idet R3 dog ikke kan betegne en phenylgruppe, som er usubstitueret eller substitueret med en eller flere grupper, som vælges blandt alkyl med 1-5 carbonatomer, alkoxy med 20 1-5 carbonatomer og halogen, når R2 betegner et hydrogenatom, og idet R3 ikke kan betegne en phenylgruppe, som er substitueret med carboxymethyl, når R2 betegner methyl, samt deres additionssalte med syrer og baser.
1. Derivater af ω-mercaptopropanamid, kendetegnet ved den almene formel I O II R-S-CH -CH-C-NH-R „
2. Forbindelserne med den almene formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri betegner hydrogen, samt deres additionssalte med syrer og baser.
3. Forbindelserne med formlen I ifølge krav 1,kendetegnet ved, at Ri betegner acetyl, samt deres additionssalte med syrer og baser. 30
4. Forbindelserne med formlen I ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at R2betegner en methylgruppe, samt deres additionssalte med syrer og baser. 15 DK 169668 B1
5. Forbindelserne med formlen I ifølge krav 1-'2,k e n d e t e g n e t ved, at R2 betegner benzyl, samt deres additionssalte med syrer og baser.
6. Forbindelserne med formlen I ifølge krav 1-5, k e n d e t e g n e t ved, at R3 betegner phe-5 nyl, eventuelt substitueret med et eller flere chloratomer eller med en eller flere methoxygrup- per, eller R3 betegner en pyridinylgruppe, samt deres additionssalte med syrer og baser.
7. Forbindelser med formlen I ifølge krav 1, k e n d e t e g n e t ved at være følgende: a-mercaptomethyl)-N-phenyl-benzenpropanamid, 10 ethanthiosyre-S-(3-oxo-3-(phenylamino)-2-(phenylmethyl)-propyl)-ester, a-(mercaptomethyl)-N-(3-methoxyphenyl)-benzenpropanamid, a-(mercaptomethyl)-N-(4-methoxyphenyl)-benzenpropanamid, a-(mercaptomethyl)-N-(4-pyridinyl)-benzenpropanamid samt deres additionssalte med syrer og baser. 15
8. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge de foregående krav med formlen I, hvor R-j, R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, kendetegnet ved, at man underkaster en syre med formlen II O II CH -C -S-CH -CH-COOH 3. i
20 R2 (ID hvor R2 har samme betydning som ovenfor, eller et funktionelt derivat af denne syre, indvirkning af en forbindelse med formlen III H N-R 25 2 3 (Hl) hvor R3 har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvor R-j = acetyl, idet R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse med formlen I man om ønsket hydrolyserer til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvor 30 R^ betegner et hydrogenatom, og hvilken forbindelse med formlen I man om ønsket underkaster indvirkning af en base eller en syre til dannelse af et salt. 16 DK 169668 B1
9. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I ifølge de foregående krav, hvor fy, R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, kendetegnet ved, at man underkaster en syre med formlen IV i· X-CH -CH -COOH 1 2 5 (IV) hvorX-ι betegner et halogenatom, og R2 har samme betydning som ovenfor, elleret funktionelt derivat deraf, indvirkning af en forbindelse med formlen III ovenfor til opnåelse af en forbindelse med formlen V Xf CH 2-CH -CONHR3 (V) hvor X-|, R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, som man underkaster indvirkning af anionen af en thiosyre med formlen VI O II ,6 CHrc -SH (VI) til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvor R<| = acetyl, og hvor R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse med formlen I man om ønsket hydrolyserer til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvor Ri betegner et hydrogenatom, og hvilken forbin-20 delse med formlen I man om ønsket underkaster indvirkning af en syre eller en base til dannelse af et salt deraf.
10. Lægemidler, kendetegnet ved, at de er forbindelser med formlen I ifølge krav 1-6 samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer eller baser. 25
11. Lægemidler, kendetegnet ved, at de er farmaceutisk acceptable forbindelser ifølge krav 7 samt deres additionssalte med syrer og baser.
12. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de som aktiv bestanddel indeholder 30 i det mindste et af lægemidlerne ifølge krav 10 eller 11.
DK051384A 1983-02-07 1984-02-06 Derivater af omega-mercaptopropanamid, fremgangsmåde til deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf DK169668B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8301862 1983-02-07
FR8301862A FR2540495B1 (fr) 1983-02-07 1983-02-07 Nouveaux derives de o-mercaptopropanamide et de ses homologues, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK51384D0 DK51384D0 (da) 1984-02-06
DK51384A DK51384A (da) 1984-08-08
DK169668B1 true DK169668B1 (da) 1995-01-09

Family

ID=9285651

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK051384A DK169668B1 (da) 1983-02-07 1984-02-06 Derivater af omega-mercaptopropanamid, fremgangsmåde til deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5098934A (da)
EP (1) EP0115997B1 (da)
JP (1) JPS59148759A (da)
KR (1) KR910008182B1 (da)
AT (1) ATE28451T1 (da)
AU (1) AU568628B2 (da)
CA (1) CA1244029A (da)
DE (1) DE3464907D1 (da)
DK (1) DK169668B1 (da)
ES (1) ES528764A0 (da)
FR (1) FR2540495B1 (da)
GR (1) GR81410B (da)
HU (1) HU193552B (da)
IE (2) IE57052B1 (da)
NZ (1) NZ207056A (da)
PT (1) PT78070B (da)
ZA (1) ZA84570B (da)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2540498B1 (fr) * 1983-02-07 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux medicaments derives d'amides d'acide mercaptoacetique et de l'acide 3-mercaptopropionique et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4868310A (en) * 1986-08-04 1989-09-19 Rohm And Haas Company Process for preparing isothiazolones
FR2611712B1 (fr) * 1987-02-26 1989-06-23 Roussel Uclaf Nouveaux derives n-substitues de l'alpha-mercaptomethyl benzene propanamide, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
US5179125A (en) * 1987-12-03 1993-01-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
US5210266A (en) * 1987-12-03 1993-05-11 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
EP0318859A3 (en) * 1987-12-03 1990-08-16 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
US4970303A (en) * 1988-02-03 1990-11-13 Xoma Corporation Linking agents and methods
JPH02209861A (ja) * 1988-05-06 1990-08-21 Ono Pharmaceut Co Ltd アミノ酸誘導体及び該誘導体を有効成分として含有するエンケファリナーゼ阻害剤
US5202340A (en) * 1988-05-06 1993-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Amino acid derivatives
US4879309A (en) * 1988-09-27 1989-11-07 Schering Corporation Mercapto-acylamino acids as antihypertensives
EP0361365A1 (en) * 1988-09-30 1990-04-04 E.R. SQUIBB &amp; SONS, INC. Aminobenzoic and aminocyclohexane-carboylic acid compounds, compositions, and their method of use
US5223516A (en) * 1990-03-22 1993-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,3,3-trifluoro-2-mercaptomethyl-N-tetrazolyl substituted propanamides and method of using same
WO1992009572A1 (en) * 1990-11-26 1992-06-11 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Anilide derivative
ES2106162T3 (es) * 1991-11-01 1997-11-01 Ciba Geigy Ag Derivados del acido butirico, procedimiento para su preparacion y su empleo como pesticidas.
GB9123353D0 (en) * 1991-11-04 1991-12-18 Fujisawa Pharmaceutical Co New mercapto-amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
FR2683817B1 (fr) * 1991-11-18 1994-02-25 Upsa Laboratoires Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2687147A1 (fr) * 1992-02-11 1993-08-13 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
US5654294A (en) * 1993-05-13 1997-08-05 Bristol-Myers Squibb Spiro lactam dual action inhibitors
US5508272A (en) * 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
US5362727A (en) * 1993-07-26 1994-11-08 Bristol-Myers Squibb Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds
IT1266571B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Zambon Spa Derivati della beta-mercapto-propanammide utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari
CN1035252C (zh) * 1993-11-23 1997-06-25 王桂英 氨甲基甲酸-1，1，1-三氯-2-(2,4－二氯硫酚基) 乙基酯及其制备方法
US5616775A (en) * 1994-05-05 1997-04-01 Bristol-Myers Squibb Co. Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5877313A (en) 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
DE69800800T2 (de) * 1997-03-18 2001-10-04 Ceca S.A., Puteaux Zusammensetzungen auf der basis von salzen von mercaptosäuren und imidazolinen als kohlensäure-korrosionsinhibitoren für eisen und eisenlegierungen
US7195284B2 (en) * 2004-07-19 2007-03-27 Snyder Industries, Inc. Flexible synthetic resin coupling
CH706854A2 (de) 2012-08-21 2014-02-28 Dr Rer Nat Lisseth Sandoval Soto Verfahren und Vorrichtung zur Bestimmung der elektrischen Eigenschaften von Materialien.

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2184495A (en) * 1939-12-26 Printing assistant
US2535875A (en) * 1947-09-03 1950-12-26 Goodrich Co B F Plant growth regulants
US2709706A (en) * 1950-05-06 1955-05-31 Goodrich Co B F Preparation of beta-dithiocarbamyl and beta-mercapto carboxylic acid amides and the corresponding hydrazides
US2614095A (en) * 1951-06-15 1952-10-14 Goodrich Co B F Heat stabilization of a chlorine containing polymer with a mercapto acid amide
US2792307A (en) * 1953-07-20 1957-05-14 Universal Oil Prod Co Stabilization of organic compounds
US3228832A (en) * 1962-01-30 1966-01-11 Geigy Chem Corp Anthelmintic compositions and methods of using same
US4055599A (en) * 1967-06-23 1977-10-25 Ciba-Geigy Corporation N-(Alkylhydrobenzyl)-alkylthio- and mercapto-acetamides
DE1770481C3 (de) * 1968-05-22 1980-03-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von 33-disubstituierten ß -Lactamen
US3590083A (en) * 1969-02-28 1971-06-29 Geigy Chem Corp Alkylthioalkanoylaminophenol antioxidants
SU472933A1 (ru) * 1973-03-19 1975-06-05 Предприятие П/Я В-8585 Способ получени меркаптоамидов
US4053651A (en) * 1976-05-10 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension
ZA774041B (en) * 1976-08-09 1978-05-30 Goodyear Tire & Rubber Age-resisting polymers and their preparation by reactions involving use of certain aminomercaptans
JPS53141217A (en) * 1977-05-13 1978-12-08 Nippon Carbide Ind Co Ltd New gamma-mercaptopropyl compound
US4148815A (en) * 1977-09-08 1979-04-10 Kennecott Copper Corporation Amino-thiol nickel and cobalt solvent extraction
US4216160A (en) * 1977-10-25 1980-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted mercapto acid amides and their use
AU4091178A (en) * 1977-10-25 1980-04-24 Merck & Co Inc Substituted mercapto acid amides
US4248958A (en) * 1979-05-23 1981-02-03 Hoechst Aktiengesellschaft Photopolymerizable mixture containing polyurethanes
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
GB2076809B (en) * 1980-05-30 1984-03-14 Squibb & Sons Inc N-substituted mercapto propionamides
US4329495A (en) * 1981-05-18 1982-05-11 Pfizer Inc. Enkephalinase enzyme inhibiting compounds
EP0100172B1 (en) * 1982-07-23 1987-08-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
FR2540498B1 (fr) * 1983-02-07 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux medicaments derives d'amides d'acide mercaptoacetique et de l'acide 3-mercaptopropionique et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4879309A (en) * 1988-09-27 1989-11-07 Schering Corporation Mercapto-acylamino acids as antihypertensives

Also Published As

Publication number Publication date
HU193552B (en) 1987-10-28
DK51384A (da) 1984-08-08
CA1244029A (fr) 1988-11-01
NZ207056A (en) 1987-09-30
US5098934A (en) 1992-03-24
KR910008182B1 (ko) 1991-10-10
GR81410B (da) 1984-12-11
FR2540495A1 (fr) 1984-08-10
ATE28451T1 (de) 1987-08-15
AU2420184A (en) 1984-08-16
ZA84570B (en) 1985-02-27
IE57052B1 (en) 1992-04-08
IE57391B1 (en) 1992-08-26
EP0115997A3 (en) 1985-05-29
IE840278L (en) 1984-08-07
ES8407017A1 (es) 1984-08-16
EP0115997A2 (fr) 1984-08-15
JPS59148759A (ja) 1984-08-25
IE840279L (en) 1984-08-07
PT78070B (fr) 1986-06-11
AU568628B2 (en) 1988-01-07
DK51384D0 (da) 1984-02-06
ES528764A0 (es) 1984-08-16
KR850001162A (ko) 1985-03-16
PT78070A (fr) 1984-03-01
DE3464907D1 (en) 1987-08-27
JPH0518823B2 (da) 1993-03-15
FR2540495B1 (fr) 1986-02-14
EP0115997B1 (fr) 1987-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169668B1 (da) Derivater af omega-mercaptopropanamid, fremgangsmåde til deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf
AU744577B2 (en) Piperazine compounds and medicinal use thereof
KR850001795B1 (ko) 2,4-이치환된 티아졸 유도체의 제조방법
CH644105A5 (fr) Acides et esters 4-amino-3-quinoleinecarboxyliques, utiles notamment comme agent antisecretoires et anti-ulcere.
IE65366B1 (en) New indole derivatives preparation processes and medicinal products containing them
EP0535521A2 (en) Condensed oxazole and thiazole derivatives as leukotriene biosynthesis inhibitors
JP2007534638A5 (da)
DK158519B (da) Benzylpenicillinderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden til fremstilling af alfa-aminopenicillinestere
HRP20020688A2 (en) 8,8a-dihydro-indeno[1,2-d]thiazole derivatives, substituted in position 8a, a method for their production and their use as medicaments, e.g. anorectic agents
CS241072B2 (en) Method of 3-/(amino or subst,amino/)-4-/(subst.amino/)-1,2,5-thiadizoles production
IL92830A (en) Capsaicin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ188770A (en) Thiazolinylguanidine derivatives and pharmaceutical compositions
DE68903484T2 (de) 2-imino-6-polyfluoralkoxy-benzothiazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, die sie enthalten.
CN114957250B (zh) N-(9H-吡啶[2,3-b]吲哚-4-基)芳基甲酰胺类衍生物及其制备方法与应用
US20080221088A1 (en) 3,4-Substituted Thiazoles as Ampk Activators
JPS6157306B2 (da)
DK169254B1 (da) Derivater af amider af mercaptoeddikesyre og af 3-mercaptopropionsyre og farmaceutiske præparater med indhold deraf
SE461041B (sv) 4-hydroxi-3-kinolein-karboxylsyraderivat, substituerade i 2-staellning, framstaellning daerav, anvaendning daerav som laekemedel samt farmaceutiska kompositioner innehaallande naemnda derivat
DE69103271T2 (de) Benzothiazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel.
DK172034B1 (da) 4-OH-quinolincarboxylsyrederivater, deres fremstilling, mellemprodukter ved deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf
FI66872C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tino(3,2-c)- och tieno(2,3-c)pyridinderivat
CA1251445A (fr) PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE L&#39;.omega.- MERCAPTOPROPANAMIDE ET DE LEURS SELS
US4839358A (en) Alpha-mercaptomethyl-benzene propanamides, pharmaceutical compositions and use
FR2462438A1 (fr) Nouveaux derives de la 6-alkyl-7-phenyl-1,6-naphtyridine-5(6h)-one, leur preparation et leur application comme medicaments
BRPI0613423A2 (pt) composição farmacêutica, composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed