DK169695B1 - Post-operativ adhæsionsbarriere - Google Patents

Description

i DK 169695 B1

Den foreliggende opfindelse angår en post-operativ adhæsionsbarriere omfattende et føjeligt stof konstrueret af et bioresorberbart materiale i form af oxideret regenereret cellulose eller proteinholdige fibre med samme fysiske egenskaber og samme biologiske virkning som oxi-5 deret regenereret cellulose.

Post-operative intraperitoneale adhæsioner og pelvisadhæsioner er et væsentligt problem ved restitutionen af patienter efter abdominal kirurgi. Når organer og væv i peritoneal hulen udsættes for kirurgisk incision eller abration, er der en tilbøjelighed til, at der dannes adhæsi-10 oner mellem de påvirkede områder og nabovæv.

For intestinal kirurgi s vedkommende er forekomsten af adhæsioner, der forårsager intestinalobstruktioner, blevet rapporteret som ca. fire gange den, der skyldes indeklemt brok. Den post-operative dannelse eller gendannelse af pelvisadhæsioner rapporteres at være en væsentlig faktor, 15 der bidrager til de forholdsvis dårlige resultater, der opnås ved infertilitetskirurgi.

Der er blevet foreslået forskellige metoder til reduktion af forekomsten af peritoneal adhæsioner efter kirurgiske indgreb, men resultaterne har ikke været helt gunstige. En metode involverer tilførsel af 20 kemiske behandlingsmidler til stedet for den kirurgiske incision eller abration i et forsøg på at inhibere den fysiologiske reaktion, der er ansvarlig for dannelsen af det fibrøse væv, der udgør adhæsionsmassen.

Til denne kategori hører enzymer såsom fibrinolysin og papase, polyphlo-retinphosphat, oxyphenbutazon, en blanding af phenylbutazon og predniso-25 Ion, polyvinyl pyrrol idon og dextran.

En anden måde at forsøge at forebygge dannelsen af adhæsioner på er at installere et fysisk barrieremateriale mellem stedet for den kirurgiske aktivitet og nabovævet, der hvor man mest forventer at adhæsioner vil indtræffe. Til denne kategori hører silikonelag såsom Si lastic®, en 30 silikoneelastomer af medicinsk kvalitet, som kan fås fra Dow Corning, "Gelfilm", en absorberbar gelatinefilm, der kan fås fra Upjohn og Surgicel®, et strikket stof af oxideret regeneret cellulose, der kan fås fra Johnson & Johnson Products, Inc.

De resultater, der er opnået med de kendte materialer og fremgangs-35 måder, har varieret ifølge de forskellige forskere. For eksempel blev der for oxideret celluloses vedkommende rapporteret meget gode resultater af Larssen, Acta Chir Scand 144, side 375-378 (1978) og Raftery, Br.

J. Surg. Vol. 67, side 57-58 (1980), mens Schroder, Acta Chir Scand 148, 2 DK 169695 B1 side 595-596 (1982), Yemini, Int. J. Fertil 29, side 194-196 (1984) og Soules, Am. J. Obstet & Gyn, Vol. 143, side 829-834 (1982) opnåede negative resultater, og Nishimura, Jpn. J. Surg., Vol. 13, side 159-163 (1983) opnåede blandede resultater.

5 Den foreliggende opfindelse angår et forbedret materiale af barrie retypen til forebyggelse af post-operative adhæsioner, hvilket omfatter et stof af et bioresorberbart materiale, specielt oxideret regenereret cellulose (ORC), med en enestående konstruktion, der er specielt udformet til denne anvendelse. Gængse stoffer af ORC er primært beregnet til 10 brug som absorberbare hæmostatiske materialer og fungerer godt i denne henseende. Vi har imidlertid opdaget, at ORC's effektivitet med hensyn til forebyggelse af peritoneal adhæsioner påvirkes af stoffets konstruktion, og de stoffer, der er beregnet til brug ved hæmostase, er ikke optimale for brug som adhæsionsbarriere.

15 Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en post-operativ adhæsionsbarriere omfattende et føjeligt stof konstrueret af et bioresorberbart materiale i form af oxideret regenereret cellulose eller protein-holdige fibre med samme fysiske egenskaber og samme biologiske virkning som oxideret regenereret cellulose, hvilken adhæsionsbarriere er ejen-20 dommelig ved, at stoffet har en densitet på 8,0 til 15 mg/cm2 og en porøsitet på 12 til 20 procent åbent areal, og at det numeriske forhold mellem porøsiteten og densiteten er 1,0 eller derover.

Et foretrukket stof fremstilles ud fra 60 denier, 18 filament klart rayongarn strikket på en 32 gauge, 2 boms kædestrikkemaskine. Det strik-25 kede stof oxideres under anvendelse af konventionelle procedurer, for eksempel som beskrevet i US patentskrift nr. 3.364.200.

ORC stof opbygget ifølge opfindelsen har udvist fremragende egenskaber med hensyn til at reducere forekomsten af dannelsen af post-operativ adhæsion i forhold til hidtil tilgængelige stoffer af ORC.

30 De forbedrede adhæsionsbarrierestoffer ifølge opfindelsen er fortrinsvis kædestrikkede trikotstoffer, som er karakteriseret ved deres strikkemåde og den resulterende stofdensitet og porøsitet. I de følgende eksempler fremstilledes stoffet ud fra et kontinuert filament af 60 denier, 18 filament klart rayongarn på en 32 gauge kædestrikkemaskine.

35 Porøsiteten bestemtes visuelt som procent åbent areal ved anvendelse af et lysmikroskop i forbindelse med en bi 11 edanalysator.

Effektiviteten af forskellige barrierestoffer ifølge opfindelsen i sammenligning med kommercielt tilgængeligt absorberbart hæmostatisk 3 DK 169695 B1

Surgicel® ORC materiale bestemtes ved hjælp af æggel edermodellen under anvendelse af New Zealandske hvide kaniner med en vægt på 2,0 til 3,5 * kg. Efter akklimatisering i to uger, lod man dyrene faste natten over forud for det kirurgiske indgreb. Under anvendelse af sterile kirurgiske 5 teknikker anæstetiseredes dyrene, og en laparotomi udførtes gennem en nedre midter!inieincision. Æggelederne identificeredes, og hver æggeleders serosaloverflader skrabedes med en skalpel 1 cm fra forgreningen over en afstand på 5 cm. Vævet skrabedes, indtil der indtraf punktblødning og overfyldning af blodkarrene.

10 Et stykke barrierestof på 3,5 x 7,6 cm anbragtes omkring hver æggeleder, således at det fuldstændigt dækkede området med serosal abrasion og fugtedes derefter med sterilt saltvand. I kontroldyr vaskedes abra-sionsområderne med saltvand, men efterlodes iøvrigt ubehandlet. Incisio-nen lukkedes, og dyrene fik lov til at restituere sig post-operativt.

15 Efter 14 dage aflivedes dyrene og undersøgtes for adhæsioner i kontakt med den skrabede æggeleder. Omfanget af adhæsion gradueredes efter følgende numeriske skala.

0 - ingen adhæsion 20 1,0 - adhæsioner over 25% af arealet 2.0 - adhæsioner over 50% af arealet 3.0 - adhæsioner over hele arealet

Adhæsionernes alvorlighed gradueredes efter følgende numeriske ska- 25 la: 0 - let adskillelig 0,5 - resistent mod adskillelse 1.0 - dissektion påkrævet 30

Et sammensat pointtal beregnet som summen af de individuelle pointtal for omfang og alvorlighed af adhæsion registreredes for hver æggeleder med et muligt numerisk interval fra 0 til 4.

De ved dyreforsøgene opnåede adhæsionsresultater med fire teststof- 35 fer med de angivne fysiske egenskaber og to kontrol prøver var som følger: 4 DK 169695 B1

Fysiske egenskaber Teststof_ Kontrol prøver

III III III Id A_B

5 densitet (d), mg/cm2 11,6 8,1 11,5 10,6 6,8 N/A

porøsitet (p), % 16,5 19,5 18,9 17,1 35,0 N/A

p/d forhold 1,4 2,4 1,6 1,6 5,1 N/A

Dyreforsøg Teststof_ Kontrol prøver 10

T-i M i^3 ;m A_B

Antal testede dyr 3334 66

Adhæsionspoint 2,5 1,0 1,5 1,5 3,0 2,0 15 3,0 0 0 1,0 3,0 3,5 0 0 1,0 0,25 4,0 1,0 0 1 0,5 0,5 4,0 2,0 0 0 1,5 0,25 4,0 0 0 0,5 0,5 0 4,0 2,0 20 0,5 3,0 3,5 0,5 3,0 3,5 2,0 4,0 1.5 4,0 2.5 4,0 25 3,0 4,0

Gennemsnit af adhæsionspoint 0,9 0,4 0,8 0,6 3,2 2,8 30 Til kontrol prøve A anvendtes absorberbart hæmostatisk Surgi cel® materiale, et strikket stof fremstillet ud fra 150 denier, 90 filament, klart rayongarn på en rundstrikkemaskine. Kontrol prøve B refererer til dyr, som ikke har fået tilført barrierestof.

Som det fremgår af ovenstående adhæsionspointdata, var der ikke no-35 gen signifikant forskel mellem kontrol prøve A, hvortil der anvendtes Surgi cel® stof og kontrol prøve B, hvortil der ikke anvendtes nogen fysisk barriere. Dette bekræfter de resultater, som de fleste forskere har rapporteret i litteraturen. Teststofferne ifølge opfindelsen udviser 5 DK 169695 B1 imidlertid en klar og signifikant fordel i forhold til kontrol prøverne A og B. Selv om teststofferne i almindelighed havde et eller to individuelle pointtal på 1,5 eller derover, er en sådan variation normal ved et forsøg af denne art, hvor fysiologiske faktorer kan variere fra dyr til 5 dyr, og kun det gennemsnitlige adhæsionspointtal baseret på mindst seks individuelle pointtal er signifikant. Hvad testmaterialerne angår havde alle et gennemsnitligt adhæsionspointtal på mindre end 1,0, hvilket indikerer en signifikant reduktion i både området og alvorligheden af adhæsioner, der forekommer ved anvendelse af dette materiale.

10 Stoffets porøsitet vist ved omfanget af åbent areal og stofdensiteten viser sig at være kritiske parametre ved afgrænsning af strikkede ORC stoffer, der fungerer effektivt med hensyn til at forebygge eller reducere post-operative adhæsioner. Forholdet mellem densitet (d) og porøsitet (p) vist ved det numeriske forhold p/d ser også ud til at være 15 en betydende faktor. Tre yderligere stoffer fremstillet ved trikotstrikning af samme garn som ovenfor til en højere eller lavere porøsitet og/eller densitet end specificeret for stofferne ifølge opfindelsen gav signifikant højere adhæsionspointtal som vist ved de følgende data.

20 TC-1 TC-2 TC-8 densitet, mg/cm2 17,9 14,6 8,7 porøsitet, % 9,6 13,2 25,6 p/d forhold 0,5 0,9 2,5 25 adhæsionspoint i gennemsnit 1,8 2,1 2,5

Selv om det ikke ønskes at være bundet af nogen teori, menes et ORC stof at påvirke adhæsionsdannelsen ved en proces, hvor omdannelsen af ORC stoffet til en gelatinøs masse effektivt overtrækker og beskytter 30 det beskadigede område. Det er imidlertid blevet nævnt i litteraturen (Nishimura, supra), at ORC tilvejebringer en effektiv rede for dannelse af en størknet masse, og at der, hvor post- og intraoperativ siven frembringer fibrinklumper i ORC-materialet, fandtes tætte adhæsioner. En specifik funktion af ORC stoffets opbygning kan således være at reducere 35 dannelsen af fibrinklumper eller tilvejebringe en gelatinøs belægning, som er mindre udsat for tilknytning af fibrinbånd, og derved opnå en deraf følgende reduktion af adhæsionsdannelsen.

Uanset den nøjagtige mekanisme, hvorved stofferne ifølge opfinde!- 6 DK 169695 B1 sen opnår deres fremragende egenskaber med hensyn til at reducere postoperative adhæsioner, menes de effektive værdier for densiteten og porøsiteten af ORC stofferne at ligge i følgende områder: 5 densitet, 8,0 - 15 mg/cm2, fortrinsvis 9,0 - 13 mg/cm2 porøsitet, 12-20% åbent areal og fortrinsvis 15 - 19% numerisk forhold mellem porøsitet og densitet 1,0 eller derover.

10 Stofferne ifølge opfindelsen kædestrikkes fortrinsvis ikke blot for at opnå de effektive værdier for densitet og porøsitet, men også for at tilvejebringe gode håndteringsegenskaber, således som det ønskes til adhæsionsbarrierer. Selv om kædestrikkede stoffer klart giver den ønskede kombination af egenskaber for en effektiv adhæsionsbarriere kan tilsva-15 rende stoffer af anden konstruktion såsom ikke-vævede materialer anvendes og er ligeledes omfattet af opfindelsen. Den kritiske håndterings-egenskab er en sådan blødhed og føjelighed, at det bliver muligt for et stof af passende densitet og porøsitet at tilpasse sig efter det beskadigede vævs overflade. Hvad det kædestrikkede ORC-stof ifølge opfindel-20 sen angår, menes den under resorptionsprocessen dannede gelatinøse masse således at danne et intimt overtræk over den beskadigede overflade for mere effektivt at forebygge dannelsen af adhæsioner.

Selv om de i nærværende eksempler anvendte stoffer alle hidrørte fra 60 denier, 18 filament, kontinuert filament, klart rayongarn er det-25 te blot et bekvemt garn til kædestrikning, og den foreliggende opfindelse er ikke begrænset dertil. Som fagmanden vil kunne forstå, vil i det væsentlige ækvivalente stoffer, som ville forventes at frembringe i det væsentlige ækvivalente resultater med hensyn til adhæsionsforebyggelse, kunne fremstilles ud fra mindst 40 til 80 denier garner med 10 til 25 30 individuelle filamenter.

Barrierestofferne ifølge opfindelsen kan ydermere konstrueres af andre bioresorberbare materialer i form af proteinholdige fibre, som har samme fysiske egenskaber og giver samme biologiske virkning som oxideret regeneret cellulose, for eksempel fibre afledt af al gin eller collagen.

35 Andre variationer i stofkonstruktion eller -sammensætning, som ligger inden for opfindelsens rammer, vil også være åbenbare for fagmanden.

Claims (6)

1. Post-operativ adhæsionsbarriere omfattende et føjeligt stof konstrueret af et bioresorberbart materiale i form af oxideret regenere- 5 ret cellulose eller proteinholdige fibre med samme fysiske egenskaber og samme biologiske virkning som oxideret regenereret cellulose, KENDETEGNET ved, AT stoffet har en densitet på 8,0 til 15 mg/cm2 og en porøsitet på 12 til 20 procent åbent areal, og AT det numeriske forhold mellem porøsiteten og densiteten er 1,0 eller derover. 10

2. Adhæsionsbarriere ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT stoffet er af strikket eller anden ikke-vævet konstruktion.

3. Adhæsionsbarriere ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, AT stoffet 15 er af kædestrikket konstruktion.

4. Adhæsionsbarriere ifølge et eller flere af de foregående krav, KENDETEGNET ved, AT stoffet hidrører fra kontinuert filamentgarn af klart rayon med en total denier fra ca. 40 til 80 og indeholdende fra 10 20 til 25 individuelle filamenter.

5. Adhæsionsbarriere ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, AT stoffet hidrører fra et 60 denier, 18 filament klart rayongarn. 25

6. Adhæsionsbarriere ifølge et eller flere af de foregående krav, KENDETEGNET ved, AT stoffet er et trikotstrikket stof. 30 35