DK169731B1 - Carbolinderivater, farmaceutiske præparater som indeholder dem, fremgangsmåde til fremstilling af disse præparater samt fremgangsmåde til fremstilling af carbolinderivaterne - Google Patents

Carbolinderivater, farmaceutiske præparater som indeholder dem, fremgangsmåde til fremstilling af disse præparater samt fremgangsmåde til fremstilling af carbolinderivaterne Download PDF

Info

Publication number
DK169731B1
DK169731B1 DK294989A DK294989A DK169731B1 DK 169731 B1 DK169731 B1 DK 169731B1 DK 294989 A DK294989 A DK 294989A DK 294989 A DK294989 A DK 294989A DK 169731 B1 DK169731 B1 DK 169731B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
group
methylene chloride
pyrrolo
Prior art date
Application number
DK294989A
Other languages
English (en)
Other versions
DK294989A (da
DK294989D0 (da
Inventor
Derk Hamminga
Hans Heinz Haeck
Ineke Van Wijngaarden
Johannes Wilhelmus Cath Jansen
Original Assignee
Duphar Int Res
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duphar Int Res filed Critical Duphar Int Res
Publication of DK294989D0 publication Critical patent/DK294989D0/da
Publication of DK294989A publication Critical patent/DK294989A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169731B1 publication Critical patent/DK169731B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/16—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/16—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

i DK 169731 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte carbolinderiva-ter, farmaceutiske præparater som indeholder dem, fremgangsmåde til fremstilling af disse præparater samt fremgangsmåde til fremstilling af carbolinderivaterne.
5 Det har overraskende vist sig, at forbindelser med formlerne 1 og 2:
Kj fy ^3 fy 15 (1) (2) og salte deraf har gode fibrinolytiske egenskaber og især kan anvendes som oralt aktive fibrinolytika.
20 Symbolerne i de ovenstående formler 1 og 2 har følgende betydninger: R2 + R3 udgør, sammen med det carbonatom og det nitrogenatom, til hvilke de er knyttet, og det mel- 25 lemliggende carbonatom, en heterocyklisk gruppe, hvori antallet af ringatomer er 5-10, hvilke ringatomer foruden det nitrogenatom, som allerede er til stede, kan omfatte et andet heteroatom fra gruppen O og S; 30 R4 betyder en phenylgruppe, substitueret med 0-3 grupper R10, hvor R10 indbyrdes uafhængigt betyder ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-6 C-atomer, eller R10 betyder ligekædet eller forgrenet alkyl(1-4 C)-oxy-alkyl(0-3 C); 35 p har værdien 1 eller 2; og
Rg betyder indbyrdes uafhængigt hydrogen, under forudsætning af, at mindst én gruppe Rg er en 2 DK 169731 B1 ligekædet eller forgrenet alkoxycarbonylgruppe med 1-8 C-atomer i alkoxygruppen, eller benzyl-oxycarbonylgruppe, og farmakologisk acceptable salte deraf.
5 Syrer, som er egnede til dannelse af farmaceu tisk acceptable syreadditionssalte med forbindelserne med formlerne 1 og 2 ifølge opfindelsen, er f.eks. saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre og organiske syrer, f.eks. citronsyre, fumarsyre, maleinsy-10 re, vinsyre, eddikesyre, benzosyre, p-toluensulphonsy-re, methansulphonsyre og lignende.
Forbindelserne med formlerne 1 og 2'kan indeholde et eller flere chirale centre. Opfindelsen angår både racemater og individuelle enantiomere.
15 Carbolinderivaterne ifølge opfindelsen er oralt aktive fibrinolytica og kan således anvendes til be- ' handling af allerede dannede venøse eller arterielle thrombi, eller de kan indgives til forebyggelse af thrombi. Forbindelserne kan f.eks. anvendes i kort tid 20 ved operationer eller i lang tid ved forøget risiko efter f.eks. myocardial infarkt, cerebrale eller perifere lidelser. De bedste forbindelser virker muligvis via en forøgelse af vævsplasminogenaktivator-aktivitet, hvorfor muligheden for spontane blødninger kan forebyg-25 ges.
Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater med fibrinolytisk aktivitet, der indeholder mindst en forbindelse med formlen (1) eller (2) som aktivt stof samt en fremgangsmåde til fremstilling af de ovennævnte 30 farmaceutiske præparater, hvor man bringer en forbindelse med formlen (1) eller (2) i en form, der er egnet til administrering.
Den orale, fibrinolytislæ aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen blev først påvist i rotter 35 ved den såkaldte DBCLT (diluted blood clot lysis test; Taylor F.B. et al., Fed. Proc. (1981), 40, 2092-2098).
3 DK 169731 B1
Rotter behandles oralt med forbindelsen, som skal afprøves. Efter en til tre timer udtages blod. Der tilsættes 125I-mærket fibrinogen og thrombin, hvilket resulterer i, at der dannes en blodprop, som, afhængigt 5 af graden af fibrinolytisk aktivitet fremkaldt af forbindelsen, som skal afprøves, opløses hurtigere end blodpropper hos ubehandlede dyr.
Ved nævnte DBCLT er der opnået ED50-værdier, dvs. den dosis for den afprøvede forbindelse, som giver 10 en opløsning af blodproppen, som er 50% hurtigere i sammenligning med blodpropper hos ikke-behandlede dyr, som det fremgår fa nedenstående tabel:
Forbindelse ifølge eksempel: ED50-værdi (mg/kg) 15 II 10 III(3) 4 III(4) 3 III(5) 10 III(6) 10 20 IV 10 IV(1) 3
Forøgelsen af vævsplasminogenaktivatoraktivitet blev målt i kulturer af endothelium-celler (Thrombosis 25 Diathesis Haemorrhagis (Stuttgart), 34, (1975)), side 825-839; og Thrombosis and Haemostasis, 51, (1984), side 392).
De farmakologisk aktive forbindelser ifølge opfindelsen eller deres salte kan bringes i former, som 30 er egnet til administrering, f.eks. piller tabletter, overtrukne tabletter, kapsler, pulvere, injektionsvæsker og lignende, ved fremgangsmåder, som sædvanligvis anvendes til dette formål, og ved anvendelse af egnede hjælpestoffer, f.eks. faste eller væskeformige bærere.
35 Den dosis, i hvilken forbindelserne ifølge op findelsen kan anvendes, afhænger af alvoren og naturen 4 DK 169731 B1 af den sygdom, som skal behandles, og af administreringsmåden .
Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen (1) og (2), 5 der er ejendommelig ved det, der er angivet i krav 4's kendetegnende del.
Forbindelserne med formlen- 1,‘ hvori R-^Rg, n og p har de ovenfor angivne betydninger, kan fremstilles ved mindst én af de følgende fremgangsmåder. For ek-10 sempel kan forbindelserne med formel I fremstilles: a) ved en Bischler-Napieralski ringlukning af en forbindelse med formlen 3:
o J, °=C
* -3 R* 20 hvori R2-R4, Rg og p har de ovenfor for formlen 1 angivne betydninger. Egnede fremgangsmåder til Bischler-Napieralski- ringlukning er blandt andet beskrevet i Organic Reactions bind VI, side 174.
Udgangsforbindelserne med formlen 3, som skal 25 anvendes ved denne fremstillingsmåde, kan opnås på i sig selv kendt måde, f.eks. ved omsætning af en forbindelse med formlen 4: k3 35 hvori R2, R3, Rg og p har de ovenfor for formlen l angivne betydninger, med en forbindelse med formlen 5 DK 169731 B1 R4-CO-Y, hvori R4 har den ovenfor angivne betydning, og Y betyder en reaktionsdygtig gruppe, f.eks. halogen, ethoxycarbonyloxy osv.
Udgangsforbindelserne med formlen 4 kan opnås på 5 i og for sig kendt måde ved omsætning af en forbindelse med formlen 5: (s, 10 . * med en forbindelse med formlen 6: 15 (6) x Gty V*0«- 20 eller med en forbindelse med formlen 7:
Hj <7> % 25 '
De udgangsforbindelser med formlen 4, som har strukturformlen 8 R/ 30 ^ 35 hvori R2, R3 og R6 har de for formlen 4 angivne betyd- DK 169731 Bl 6 ninger, kan opnås i godt udbytte, specielt ved omsætning af de tilsvarende forbindelser med formlen 5 med en forbindelse med formlen 9 5 Q, « - Ké c=0 0.\ i « li C— IH I nQL (9) C~0 y 10
De således opnåede forbindelser med formlen 10
is *< /-°W
t; 20 kan ved i sig selv kendte fremgangsmåder omdannes til de tilsvarende forbindelser med formlen 8 ved hydrolyse og decarboxylering efterfulgt af esterificering af de 25 således opnåede carboxylsyrer, der svarer til forbindelserne med formlen 8, b) ved dehydrogenering af en forbindelse med formlen 11 eller et salt deraf 7 DK 169731 B1 10 hvori R2, R3, R4, Rg og p har de for formlen 1 angivne betydninger, med et egnet oxidationsmiddel.
Specielt kan forbindelserne med formlen 1 fremstilles i godt udbytte ved dehydrogenering med kalium-permanganat, f.eks. som beskrevet i Synthesis, 15 Synthetic Communications (1985), side 1134-1135. Reaktionen udføres fortrinsvis i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioxan osv. ved temperaturer fra -10 til 20°C i en nitrogenatmosfære. Udgangsforbindelserne ved denne fremstillingsmetode med formlen 20 11 kan opnås ved en fremgangsmåde analog med den fremgangsmåde, som er beskrevet i Heterocyclic Chemistry, bind, 3, side 79-207 (The Carbolines). Mere specielt kan forbindelser af denne type opnås i et godt udbytte ved omsætning af en forbindelse med formlen 4 eller et 25 salt deraf, hvori R2, R3, Rg og p har de ovenfor angivne betydninger, med et aldehyd med formlen 12:
O
il R4 - C - H (12) 30 hvori R4 har den ovenfor angivne betydning. Reaktionen udføres fortrinsvis i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. eddikesyre, alkohol osv., ved en temperatur mellem 10 og 120°C.
35 Forbindelserne med formlen 2, hvori R2, R3, R4, r5, Rg og p har de for formlen 2 angivne betydninger, kan fremstilles på mindst én af følgende måder: 8 DK 169731 B1
Forbindelser med formlen 2 kan opnås ud fra en forbindelse med formlen 1 eller 11, hvori R2, R3, R4,
Rg og p har de for formlen l eller 11 angivne betydninger, 5 1) ved dehydrogenering af denne forbindelse i nærvæ relse af en egnet katalysator, f.eks. palladium på carbon, fortrinsvis i et egnet’ opløsningsmiddel, 0 f.eks. xylen, ved temperaturer fra 80-220 C, eller 2) ved omdannelse med svovl, fortrinsvis i et egnet 10 opløsningsmiddel, f.eks. xylen, ved temperaturer fra 80-220°C, eller 3) ved dehydrogenering med et egnet oxidåtionsmiddel, f.eks. kaliumpermanganat, fortrinsvis i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller di-
O
15 oxan, ved temperaturer mellem -10 og 100 C, eller 4) ved omsætning af en forbindelse med formlen 2, hvori R2 + R3, R4, R5 og p har de for formlen 2 angivne betydninger, og gruppen Rg er en gruppe -CO-Y-, hvori Y betyder en hydroxygruppe, et ha- 20 logenatom eller en reaktionsdygtig gruppe, f.eks. gruppen C2H5-CO-C- eller gruppen med formlen 13 Q*.- V 1 30 med en forbindelse med formlen A-X, hvori X betyder et hydrogenatom eller et alkalimetalatom, og A betyder (1-8 C)-alkyl-O-, (l-3)alkoxy-(l-2 C)alkyl-0, benzyl-0 eventuelt substitueret i benzenringen, R7R8-N-, hvori R7 og Rg har de ovenfor angivne betydninger, eller 35 5) ved fjernelse af vand fra en forbindelse med formlen 14 9 DK 169731 B1 R/ C) i6 11 -ΝΗλ 5 il u < (14)
R, R, K
10 eller 6) ved omsætning af en forbindelse med formlen 15 15 ^ i H il ΊΓ * (15)
VYV
20 ^ Q
med en forbindelse Cl-CO-Q eller 0=C=N-L, hvori Q betyder alkyl, alkoxy eller en gruppe R7RQN-, og L betyder alkyl, eller 25 7) ved reduktion af en forbindelse med formlen 2, hvori R2, R3 + R4, R5 og p har de for formlen 2 angivne betydninger, og hvori Rg er en alkoxycarbo-nylgruppe, med et egnet reduktionsmiddel, f.eks. lithiumaluminiumhydrid.
30 Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de føl gende eksempler.
DK 169731 B1 10
Eksempel I
10-Ethoxycarbonyl-8-phenyl-ll-methyl-5,6-dihydro-4H-py-r ido- Γ 41, 31 :4,51 py r rolo Γ 3,2,1-ij 1 quinolin-hydrochlorid 5 a) l-[2-acetylamino-2,2-di-(ethoxycarbonyl)-l-meth- yl-ethyl] -5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quino-lin_ 10 0,11 g natrium blev anbragt i 63 ml absolut al kohol, og til reaktionsblandingen blev sat 14,8 g (0,068 mol) acetylamino-diethylmalonat. Derefter blev 0 dråbevis under omrøring ved 3-7 C tilsat 5,2 ml (0,074 mol) crotonaldehyd, hvorefter omrøringen blev fortsat i 15 tre timer uden afkøling. Derefter blev tilsat 1,9 ml eddikesyre og 10,0 g (0,068 mol) 1-amino-tetrahydroqui-nolin, og der blev kogt under omrøring i 90 minutter. Derpå blev inddampet. Resten blev optaget i methy-lenchlorid og vasket med vand. Methylenchloridopløs-20 ningen blev inddampet, og resten blev kromatograferet over silicagel ved anvendelse af methylenchlorid/metha-nol 99:1 som eluent. Ved inddampning af den ønskede fraktion opnåedes 18,4 g (65%) af hydrazonen.
18,3 g (0,044 mol) af den resulterende hydrazon 25 blev opvarmet til kogning under kraftig omrøring i en blanding af 84 ml vand og 4,2 ml koncentreret svovlsyre. Efter kogning i to timer blev blandingen afkølet og rystet med methylenchlorid. Methylenchloridopløs-ningen blev fraskilt, vasket med vand og inddampet i 30 vakuum. Resten blev kromatograferet over silicagel ved anvendelse af methylenchlorid/methanol (98/2) som eluent. Ved inddampning af den ønskede fraktion opnåedes 13,7 g (78%) af det ønskede produkt.
35 11 DK 169731 B1 b) 2-Amino-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,l-ij]qui-nolln-l-yl)-3-methyl-propionsyre ethylester 8,2 g (20,5 mmol) af slutproduktet fra a) blev 5 sat til en opløsning af 4,2 g natriumhydroxid i 42 ml vand. Blandingen blev kogt i 2,5 timer, afkølet og syrnet med 75 ml 2N saltsyre. Bundfaldet blev isoleret ved sugefiltrering og tørret. På denne måde blev opnået 6,2 g (87%) af dicarboxylsyren.
10 6,1 g (18 mmol) af den ovennævnte dicarboxylsyre blev sat til en blanding af 50 ml vand og 8,5 ml alkohol. Derefter blev tilsat en opløsning af'4,4 g natriumhydroxid i 4,5 ml vand, og blandingen blev kogt i 72 timer. Reaktionsblandingen blev derefter afkølet og 15 syrnet med 6,6 ml eddikesyre og ekstraheret med methy-lenchlorid. Methylenchloridopløsningen blev tørret og inddampet i vakuum. Udbytte: 3,3 g (72%) råprodukt, som var tilstrækkelig rent til yderligere omsætning.
1,15 g (4,5 mmol) af det resulterende produkt 20 blev sat til en reaktionsblanding bestående af 2,2 mol acetylchlorid og 7 ml alkohol. Blandingen blev kogt i 2,5 timer og inddampet i vakuum. Resten blev derefter udrystet med methylenchlorid og en natriumcarbonatop-løsning. Methylenchloridlaget blev fraskilt, tørret og 25 inddampet. Resten blev kromatograferet over silicagel ved anvendelse af methylenchlorid/methanol (9/1) som eluent. Ved inddampning af de ønskede fraktioner blev opnået 0,87 g (69%) af den ønskede aminosyre-ethyl-ester.
30 c) 10-Ethoxycarbonyl-8-phenyl-ll-methyl-5,6,8,9,10, ll-hexahydro-4H-pyrido[4’,3':4,5]pyrrolo[3,2,1-ijiquinolin_ 35 0,85 g (3 mmol) af slutproduktet fra b) blev op løst i eddikesyre, der blev tilsat 0,35 g (3,3 mmol) 12 DK 169731 B1 o benzaldehyd, og blandingen blev omrørt ved 50 C i 20 timer. Reaktionsblandingen blev gjort basisk med en kaliumcarbonatopløsning og rystet med methylenchlorid. Methylenchloridlaget blev fraskilt og inddampet. Re-5 sten blev kromatograferet over silicagel ved anvendelse af ether/petroleumether (l/l) som eluent. Ved inddamp-ning af de ønskede fraktioner blev opnået 0,6 g (55%) af det ønskede produkt (blanding af isomere).
10 d) 10-Ethoxycarbonyl-8-phenyl-ll-methyl-5,6-dihy-dro-4H-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]quino-linhydrochlorid_:_ 0,6 g (1,6 mmol) af det ovenfor opnåede produkt 15 blev opløst i 35 mol tetrahydrofuran og afkølet til 0 0 C. Derefter blev langsomt tilsat 3,2 g kaliumper-manganatpulver, hvorefter der blev omrørt ved stuetemperatur i 72 timer. Blandingen blev derpå filtreret over hyflo. Filtratet blev inddampet, og resten blev 20 kromatograferet over silicagel ved anvendelse af ether/ petroleumsether (1/1) som eluent. De ønskede fraktioner blev inddampet, og resten blev opløst i alkoholisk saltsyre og igen inddampet i vakuum. Der blev opnået 0,2 g (31%) af det ønskede hydrochlorid med et smelte-25 punkt på 160-164°C.
Eksempel II
10-Ethoxycarbonyl-8-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrido[4',3': 30 4,51pyrroloΓ3,2,1-ij1quinolin_
V
3,6 g (10 mmol] 10-ethoxycarbonyl-8-phenyl-5,6- 8,9,10,ll-hexahydro-4H-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[3,2,l-ij]quinolin (en blanding af isomere), opnået analogt 35 med fremgangsmåden ifølge Eksempel la) til Ic) blev kogt under omrøring i otte timer sammen med 0,8 g (25 13 DK 169731 B1 mmol) svovl i 25 ml xylen. Der blev tilsat yderligere 0,2 g svovl, og kogningen under omrøring blev fortsat i yderligere otte timer. Reaktionsblandingen blev inddampet i vakuum og kromatograferet over 150 g silicagel 5 ved anvendelse af methylenchlorid indeholdende 10 volu-men% ethylacetat som eluent. Den ønskede fraktion blev inddampet i vakuum. Resten blev krystalliseret fra 10 ml ethylacetat. Der blev opnået 2,1 g (59%) af det ønskede produkt med et smeltepunkt på 173-174 C.
10
Eksempel III
8-Cyclohexyl-5,6-dihydro-10-ethoxycarbonyl-4H-pyrido- f4',31:4,5lpyrrolor3,2,l-ijIquinolin-hydrochlorid_ 15 5,3 g (14,4 mmol) 8-cyclohexyl-10-ethoxycarbo-nyl-5,6,8,9,10,ll-hexahydro-4H-pyrido[4',3':4,5]pyrro- lo-[3,2,l-ij]-quinolin, opnået ved fremgangsmåden ifølge Eksempel I a) til I c) blev opløst i 250 ml xylen.
20 Der blev tilsat palladium på carbon (10%) og omrørt i 24 timer under kogning. Derefter blev filtreret over hyflo. Filtratet blev inddampet, og resten blev kromatograferet over silicagel ved anvendelse af methylenchlorid som eluent. De ønskede fraktioner blev inddam-25 pet, og resten blev opløst i ethylacetat. Efter tilsætning af alkoholisk saltsyre og frasugning af det faste stof blev opnået 3,3 g (57%) af det ønskede produkt med smeltepunkt 172-174°C.
Analogt hermed blev fremstillet: 30
Ifølge Eksempel I: l0-Ethoxycarbonyl-8-trifluormethyl-5,6-dihydro- 4H-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[3,2,l-ij]quinolin; 35 udbytte: 44%, smeltepunkt 135-137 C.
14 DK 169731 B1 (2) 12-Ethoxycarbonyl-10-(4-methylphenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-4H-py rido [ 4', 3' : 4,5 ] pyrrolo [3,2,1-kl ] [l]-benzazocin-hydrochlorid; udbytte: 48%, smeltepunkt 168-169°C.
5
Ifølge Eksempel II: (3) 10-Ethoxycarbonyl-8-[4-methylphenyl]-5,6-dihy- dro-4H-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[3,2,l-ij]guino- 0 10 lin; udbytte: 25%, smeltepunkt 178-179 C; (4) 10-Ethoxycarbonyl-8-(4-methoxyphenyl)-5,6-dihy- dro-4H-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[3,2,l-ij]quino~ 0 lin; udbytte: 30%, smeltepunkt 184-185 C.
15
Ifølge Eksempel III: (5) 8-Ethoxycarbonyl-10-phenyl-l,2-dihydro-pyrido-[4',3':4,5]pyrrolo[1,2,3-de][1,4]benzothiazin- 20 hydrochlorid; udbytte: 41%, smeltepunkt 242- 243 °C.
(6) ll-Ethoxycarbonyl-9-(4-methylphenyl)-4,5,6,7-te- trahydro-pyrido[4',3':4,5]pyrollo[3,2,1-j k]-[1]- 0 25 benzazepin; udbytte 52%, smeltepunkt 182-183 C.
Eksempel IV
a) 10-Butoxycarbonyl-8-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrido 30 [41,31:4,51pyrrolo Γ 3,2,1-ij1-guinolin_ 2,3 g (6,5 mmol) 10-ethoxycarbonyl-8-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrido[41,3':4,5]pyrrolo[3,2,l-ij)quinolin blev opløst i 60 ml 90% alkohol. 1,1 ækvivalent 2N na-35 triumhydroxidopløsning blev tilsat, og blandingen blev kogt i 45 minutter. Derefter blev neutraliseret med 2 15 DK 169731 B1 N saltsyre. Det faste stof blev frasuget og tørret. Udbytte: 1,6 g (74%) af carboxylsyren med et smeltepunkt på 275°C (sønderdeling).
1,4 g (4,2 mmol) af denne syre blev suspenderet 5 i 30 ml methylenchlorid. Der blev tilsat 6 ml thio-nylchlorid, og blandingen blev kogt i en time. Reaktionsblandingen blev inddampet i vakuum, og til resten blev sat en blanding af 40 ml butanol og 3 ml triethyl-amin, hvorefter blandingen blev inddampet. Resten blev 10 opløst i methylenchlorid, og methylenchloridopløsningen blev vasket med vand og inddampet. Resten blev kroma-tograferet over silicagel ved anvendelse af methylen-' chlorid/methanol (98/2) som eluent. Efter inddampning af de ønskede fraktioner blev opnået 1,7 g (68%) af det 0 15 ønskede produkt med smeltepunkt 145-146 C.
Analogt hermed blev opnået: (1) 10-benzyloxycarbonyl-8-phenyl-5,6-dihydro-4H-py-rido[4',3’:4,5]pyrrolo[3,2,l-ijjquinolin-hydro-
O
chlorid; udbytte: 32%, smeltepunkt 150-152 C.
20 (2) 10-Isopropoxycarbonyl-8-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[3,2,l-ij jquinolin; udbytte: 65%, smeltepunkt 181-182 C.
25 Eksempel V
10-Cyano-8-(4-methylphenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrido-[4',-31:4,51pyrrolo Γ 3,2,1-ij1-quinolin_ 30 1,2 g (3,48 mmol) 8-(4-methylphenyl)-5,6-dihy- dro-4H-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij)quinolinyl-10- carboxylsyre blev opløst i 60 ml pyridin og afkølet til 0 0 C. Der blev tilsat 0,4 g (3,49 mmol) methansulfonyl- 0 chlorid, og blandingen blev omrørt i en time ved 0 C.
35 Derefter blev der indledt ammoniak i blandingen i to
O
minutter ved 0 C, og overskydende ammoniak blev af dam- 16 DK 169731 B1 pet i vakuum ved stuetemperatur. Blandingen blev derefter afkølet til 0°C. Der blev tilsat 3,4 g (29,6 mmol) methansulfonylchlorid, og blandingen blev omrørt i 18 timer ved stuetempratur. Blandingen blev udhældt 5 in} 2 N saltsyre og udrystet med methylenchlorid. Methylenchloridlaget blev vasket med vand og inddampet. Resten blev kromatograferet over silicagel ved anvendelse af methylenchlorid/methanol (99/1) som eluent.
På denne måde blev opnået 0,53 g (47%) af det ønskede 10 produkt med smeltepunkt 217-217,5 C.
Eksempel VI
10-Acetamido-8- (4-methylphenyl) -5,6-dihydro-4H-pyrido-15 f41,31:4,5Ipyrrolor3,2,1-ijIquinolin;_ a) lO-amino-8-(4-methylphenyl)-5,6-dihydro-4H-pyri- dof4' ,3' :4,5lpyrrolor3,2,l-ii1cruinolin_ 20 10 g (27 mmol) 10-ethoxycarbonyl-8-(4-methylphe nyl) -5,6-dihydro-4H-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[3,2,l-ij]-quinolin blev opløst i en blanding af 96 ml alkohol og 48 ml hydrazinhydrat, og blandingen blev kogt i seks timer. Reaktionsblandingen blev derefter inddampet til 25 et lille volumen og afkølet. Det faste stof blev frasuget, vasket med alkohol og tørret. På denne måde blev opnået 5,8 g (60%) af det ønskede carbohydrazid 0 med smeltepunkt 263-264 C.
1,8 g (5,1 mmol) af det opnåede produkt blev su-30 spenderet i 36 ml vand og opløst ved dråbevis tilsætning af 0,9 ml koncentreret saltsyre. Der blev deref- 0 ter dråbevis ved 0 C tilsat en opløsning af 0,36 g (5,2 mmol) natriumnitrit i 2 ml vand. Reaktionsblandiiigen blev gjort alkalisk med natriumbicarbonat. Bundfaldet 35 blev frasuget, vasket med vand og tørret. Udbytte: 1,8
O
g (96%); smeltepunkt 160-162 C.
17 DK 169731 B1
Det således opnåede carboxylsyreazid blev sat til en blanding af 25 ml vand og 25 ml eddikesyre og kogt i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev derefter inddampet i vakuum, resten blev rystet med en blanding 5 af bicarbonat i vand og methylenchlorid. Methylenchlo- ridlaget blev fraskilt, opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation, og resten blev kromatograferet over silicagel ved anvendelse af methylenchlorid/methanol (97/3) som eluent. Der blev opnået 1,0 g (62%) af den 0 10 ønskede amin med smeltepunkt 224-225 C.
b) 10-acetamido-8-(4-methylphenyl)-5,6-dihydro-4H- pyridoH*,3':4,5Tpyrrolor3,2,l-iiIquinolin_ 15 0,5 g (1,6 mmol] af produktet opnået under a) blev opløst i 15 ml methylenchlorid, der blev tilsat 0,18 g (1,76 mmol) triethylamin, og derefter blev 0,13 ml (1,92 mmol) acylchlorid tilsat dråbevis ved stuetemperatur. Efter omrøring i 30 minutter blev blandingen 20 rystet med en 5% opløsning af natriumbicarbonat. Methylenchlorid -blev fjernet ved inddampning i vakuum, og resten blev kromatograferet over silicagel ved anvendelse af methylenchlorid/methanol (98/2) som eluent.
Der blev opnået 0,37 g (65%) af det ønskede produkt med 0 25 smeltepunkt 214-215 C.
Analogt hermed blev følgende forbindelser fremstillet: 1 35 10-Ethoxycarbonylamido-8-(4-methylphenyl)-5,6-30 dihydro-4H-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[3,2,l-ij]- quinolin; Udbytte 44%, smeltepunkt 156-157°C.
18 DK 169731 B1 2) N-Propyl-N'-(8-(4-methylphenyl)-5,6-dihydro-4H- pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[3,2,l-ij]guinolinyl-10] -urinstof (fremstillet ved omsætning af slutproduktet fra Eksempel via) med propylisocyanat); 0 5 Udbytte 63%; smeltepunkt 262 c (sønderdeling).
Eksempel VII: 8-Phenyl-10-hydroxymethyl-5,6-dihydro-4H-pyrido-[4',3': 10 4,5lpyrrolor3,2,l-i~j Iguinolin_ 1,4 g (4 mmol) 8 phenyl-lO-ethoxycarbonyl-5,6- dihydro-4H-pyrido[4' ,3' :4,5]pyrrolo[3,2,l-ij]quinolin blev opløst i 25 ml tetrahydrofuran og dråbevis sat til 15 en blanding af 0,5 g (13 mmol] lithiumaluminiumhydrid 0 og 10 ml ether ved en temperatur på 30 C. Efter afkøling blev der dråbevis efter hinanden tilsat 1 ml vand og 1 ml 2N natriumhydroxidopløsning. Efter kogning i 15 minutter blev det faste stof frafiltreret. Filtra- 20 tet blev inddampet i vakuum. Resten blev kogt med 20 0 ml ethanol og holdt ved 0 C i 24 timer. Det faste stof blev frasuget og tørret. Der blev opnået 0,95 g af det 0 ønskede produkt med smeltepunkt 209-211 C.
Eksempel VIII 25 4,4-Dimethyl-10-ethoxycarbonyl-8-phenyl-5,6,10,ll-te-trahydro-4H-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-hydrochlorid_ 30 2,4 g (5,9 mmol) l-(2-(N-benzoyl-amino)-2-(eth- oxycarbonyl)-ethyl)-6,6-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrro-lo(3,2,l-ij)-quinolin blev kogt i 8 ml phosphoroxychlo-rid i 90 mintter. Blandingen blev derefter inddampet i vakuum, og resten blev rystet med en blanding af 2N na-35 triumhydroxidopløsning og methylenchlorid. Methylen-chloridlaget blev vasket med vand og inddampet i vaku- 19 DK 169731 B1 um. Resten blev kromatograferet over silicagel ved anvendelse af methylenchlorid/methanol (99/1) som eluent.
De ønskede fraktioner blev inddampet i vakuum, og resten blev opløst i ethylacetat, hvorefter der blev til-5 sat alkoholisk saltsyre. Det faste stof blev frasuget og tørret. Der blev opnået 1,0 g af det ønskede hy-drochlorid med smeltepunkt 176-176,5°C.
10

Claims (4)

1. Carbolinderivater med formlerne 1 eller 2 10 kj *<f r4 h R* 15 (1) (2) hvori symbolerne har følgende betydninger: R2 + R3 udgør, sammen med det carbonatom og det nitro-20 genatom, til hvilke de er knyttet, og det mel lemliggende carbonatom, en heterocyklisk gruppe, hvori antallet af ringatomer er 5-10, hvilke ringatomer foruden det nitrogenatom, som allerede er til stede, kan omfatte et andet heteroatom 25 fra gruppen O og S; r4 betyder en phenylgruppe, substitueret med 0-3 grupper R10, hvor R10 indbyrdes uafhængigt betyder ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-6 C-atomer, eller R10 betyder ligekædet eller for-30 grenet alkyl(1-4 C)-oxy-alkyl(0-3 C); p har værdien 1 eller 2; og Rg betyder indbyrdes uafhængigt hydrogen, under forudsætning af, at mindst én gruppe Rg er en ligekædet eller forgrenet alkoxycarbonylgruppe 35 med 1-8 C-atomer i alkoxygruppen, eller benzyl- oxycarbonylgruppe, og farmakologisk acceptable salte deraf. DK 169731 B1
2. Farmaceutiske præparater med fibrinolytisk aktivitet, kendetegnet ved, at de indeholder mindst én forbindelse ifølge krav 1 som aktivt stof.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceu-5 tiske præparater ifølge krav 2, kendetegnet ved, at en forbindelse ifølge krav 1 bringes i en form, som er egnet til administrering.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af carbolin-derivater, kendetegnet ved, at forbindelser 10 med formlen 1, fremstilles a) ved Bischler-Napieralski-ringlukning af en forbindelse med formlen 3 -t-H R, R, 0=? 1-3 fy 20 hvori R2-R4, Rg/· n °9 P har de 1 krav 1 angivne betydninger; eller b) ved dehydrogenering af en forbindelse med formlen 11 25 1¾ Kp 30 hvori R2-R4/ R6 n og p har de i krav 1 angivne betydninger . 35
DK294989A 1988-06-20 1989-06-15 Carbolinderivater, farmaceutiske præparater som indeholder dem, fremgangsmåde til fremstilling af disse præparater samt fremgangsmåde til fremstilling af carbolinderivaterne DK169731B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8801565 1988-06-20
NL8801565 1988-06-20
NL8900136 1989-01-20
NL8900136 1989-01-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK294989D0 DK294989D0 (da) 1989-06-15
DK294989A DK294989A (da) 1989-12-21
DK169731B1 true DK169731B1 (da) 1995-01-30

Family

ID=26646394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK294989A DK169731B1 (da) 1988-06-20 1989-06-15 Carbolinderivater, farmaceutiske præparater som indeholder dem, fremgangsmåde til fremstilling af disse præparater samt fremgangsmåde til fremstilling af carbolinderivaterne

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5332746A (da)
EP (1) EP0347980A1 (da)
JP (1) JPH0245485A (da)
AU (1) AU628059B2 (da)
CA (1) CA1338190C (da)
DK (1) DK169731B1 (da)
IL (1) IL90652A (da)
NZ (1) NZ229587A (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0357122A3 (en) * 1988-08-29 1991-10-23 Duphar International Research B.V Use of beta-carbolines, their bio-isosteric benzofuran and benzothiophene analogues for the manufacture of a medicament having cytostatic properties
US5663178A (en) * 1995-02-06 1997-09-02 Eli Lilly And Company Tetrahydro-beta carbolines
ATE277048T1 (de) * 1999-06-15 2004-10-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Substituierte hetercyclisch kondensierte gamma carboline
WO2011082266A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
US9907786B2 (en) 2014-10-21 2018-03-06 Ions Pharmaceutical S.À R.L. Therapeutic compositions containing harmine and isovanillin components, and methods of use thereof
US10092550B2 (en) 2014-10-21 2018-10-09 Ions Pharmaceutical S.À R.L. Therapeutic compositions containing curcumin, harmine, and isovanillin components, and methods of use thereof
US10947253B2 (en) 2019-08-05 2021-03-16 Ankh Life Sciences Limited Fused polycyclic dimers
US12129265B2 (en) 2020-07-21 2024-10-29 Ankh Life Sciences Limited Therapeutic agents and uses thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES273769A1 (es) * 1961-01-18 1962-06-01 Geigy Ag J R Procedimiento para la preparaciën de nuevos derivados de amidas de acido beta-carbolin-carboxilico
DD129791A5 (de) * 1976-04-13 1978-02-08 Synthelabo Verfahren zur herstellung von naphtyridinderivaten
GB2005267B (en) * 1977-09-30 1982-05-19 Omnium Chimique Sa Indole derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NL189463C (nl) * 1978-12-28 1993-04-16 Omnichem Sa Indolonaftyridinederivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan en geneesmiddel voor de behandeling van cardiocirculatore en cerebrovasculaire aandoeningen.
LU84664A1 (fr) * 1983-02-25 1984-11-08 Onmichem S A Alkyl-4-indolonaphtyridines et leur application therapeutique
DE3855147D1 (de) * 1987-07-20 1996-05-02 Duphar Int Res 8,9-Anellierte 1,2,3,4-Tetrahydro-beta-carbolin-Derivate
DK686688A (da) * 1987-12-14 1989-06-15 Duphar Int Res 8,9-annelerede beta-carboliner, deres fremstilling og laegemidler indeholdende forbindelserne
EP0357122A3 (en) * 1988-08-29 1991-10-23 Duphar International Research B.V Use of beta-carbolines, their bio-isosteric benzofuran and benzothiophene analogues for the manufacture of a medicament having cytostatic properties

Also Published As

Publication number Publication date
DK294989A (da) 1989-12-21
NZ229587A (en) 1991-05-28
EP0347980A1 (en) 1989-12-27
AU628059B2 (en) 1992-09-10
IL90652A0 (en) 1990-01-18
CA1338190C (en) 1996-03-26
IL90652A (en) 1993-08-18
US5332746A (en) 1994-07-26
JPH0245485A (ja) 1990-02-15
AU3650189A (en) 1989-12-21
DK294989D0 (da) 1989-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900008567B1 (ko) 이미다조키놀리닐에테르 유도체의 제조방법
CA2047283C (en) Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
EP1004582B1 (en) Pyridazino quinoline compounds
CZ214497A3 (cs) Heterocyklicky kondensované pyridiny, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití
KR20200028423A (ko) Rock의 억제제로서의 5-원 및 비시클릭 헤테로시클릭 아미드
NZ233285A (en) Imidazole-substituted carbamoyl-indoles and condensed analogues thereof and pharmaceutical compositions
HU205354B (en) Process for producing new tricyclic benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising same
AU655634B2 (en) New active compounds
DK169731B1 (da) Carbolinderivater, farmaceutiske præparater som indeholder dem, fremgangsmåde til fremstilling af disse præparater samt fremgangsmåde til fremstilling af carbolinderivaterne
EP0736531A1 (en) Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds
EP0677050B1 (en) Novel pyridone carboxylic acid derivatives
CN118203585A (zh) Enpp1抑制剂的药物用途
AU2013276165A1 (en) Tricyclic compounds as KAT II inhibitors
US20080108652A1 (en) Imidazo (4,5-B) pyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors
EP0229823B1 (en) Polycyclic quinoline, naphthyridine and pyrazinopyridine derivatives
DE4118741A1 (de) Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
CN114502161B (zh) 具有心肌细胞增殖活性的杂环衍生物在治疗心脏病中的用途
AU705938B2 (en) Pyridazino quinoline compounds
EP0197318B1 (en) Benzo[C]-1,5-naphthyridines, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments
EP0320075A1 (en) 8,9-Annelated-beta-carbolines and 8,9-annelated-3,4-dihydro-beta-carbolines
NO811573L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av triazolokinoxalin-1,4-dioner
EP0380155A1 (en) 8,9-Annelated-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline derivatives
EP0230016B1 (en) 6H-Isoxazolo[3,4-d]pyrazolo[3,4-b]pyridines, a process for their preparation and their use as medicaments
HK1013997B (en) Pyridazino quinoline compounds

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed