DK169966B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af et 2-guanidinotiazolderivat - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af et 2-guanidinotiazolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- DK169966B1 DK169966B1 DK587287A DK587287A DK169966B1 DK 169966 B1 DK169966 B1 DK 169966B1 DK 587287 A DK587287 A DK 587287A DK 587287 A DK587287 A DK 587287A DK 169966 B1 DK169966 B1 DK 169966B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- thiourea
- compound
- mole
- water
- Prior art date
Links
- 150000008327 2-guanidinothiazoles Chemical class 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N diaminomethylidenethiourea Chemical compound NC(N)=NC(N)=S OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000008235 industrial water Substances 0.000 claims 1
- SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroacetone Chemical compound ClCC(=O)CCl SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- CSVFWMMPUJDVKH-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Cl)Cl CSVFWMMPUJDVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 5
- -1 chloromethyl compound Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- AJUZRVYAIZERFL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-yl)guanidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC=CS1 AJUZRVYAIZERFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNHMRTZZNHZDDM-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropionitrile Chemical compound ClCCC#N GNHMRTZZNHZDDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMAKJOWVEDTHOA-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1=NC(CCl)=CS1 NMAKJOWVEDTHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFFVVWAHDVWFQ-UHFFFAOYSA-N O.Cl.Cl.N(C(=N)N)C=1SC=C(N1)CSC(N)=N Chemical compound O.Cl.Cl.N(C(=N)N)C=1SC=C(N1)CSC(N)=N XXFFVVWAHDVWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003549 thiazolines Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
DK 169966 B1
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af et 2-guanidinotiazol-
derivat med formlen I
N—/NH
5 H2N [i ftVc^ i
HjN '"S^ ^ UH
eller salte deraf.
Dette derivat er et vigtigt mellemprodukt til 10 fremstilling af famotidin (N-sulfamyl-3-(2-guanidinotia-zol-4-ylmetyltio)-propionamidin), der har vist sig at være et fremragende lægemiddel til behandling af mavesår og tolvfingertarmssår.
Forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen er 15 kendt fra litteraturen.
I henhold til forfatterne af europæisk patentskrift nr. 87.274 blev isotiourinstoffet med formlen I vundet i et udbytte på over 90% ved omsætning af en forbindelse med den almene formel III
20
h2n N·—1 X
// ) 111 A / * hx
H2N V
hvor X er et halogenatom, med tiourinstof i alkohol.
25 En ulempe ved denne fremgangsmåde ligger imidler tid i,at den som udgangsmateriale anvendte klormetylfor-bindelse er et allergent stof som irriterer hud og slimhinder.
Det isotiourinstof der var vundet på den ovenfor 30·beskrevne måde blev omsat med 3-klorpropionitril i nærværelse af natriumhydroxid i en vandig alkohol under afkøling til frembringelse af nitrilen i et udbytte på 89,8%. Denne proces er besværlig og kræver meget tid og meget arbejde fordi produktet må isoleres ved hjælp af 35 ekstraktion, azeotrop tørring og omkrystallisation fra en opløsningsmiddelblanding.
2 DK 169966 B1
Forskere hos Yamanouchi Co. forsøgte at eliminere ulemperne ved de foran beskrevne metoder ved at udvikle en anden proces som er beskrevet i europæisk patentansøgning nr. 128.736. Dikloracetone blev kondenseret med amidi-5 notiourinstof under 0°C i flere dage til dannelse af tia- *
zolinet med den almene formel IV
4
OH
H2] / \
10 · HC1 VI
h2n i et udbytte på 96,4%. Det på denne måde vundne tiazo-lin blev opvarmet med tiourinstof i alkohol til frembringelse af 15 en forbindelse med formlen I i et udbytte på 75,0% (83,8% beregnet ud fra tiourinstof).
Den vigtigste ulempe ved den netop beskrevne fremgangsmåde består i at den teknologiske fremgangsmåde er besværlig og langtrukken, at ringslutningen for-20 drer afkøling i hele reaktionsperioden og at den således vundne tiazolinforbindelse med formel IV er ganske ustabil. Ifølge nærværende opfinderes undersøgelser er dette tiazolinderivat særdeles ustabilt ved stuetemperatur.
Den som mellemprodukt anvendte hudirriterende 25 klormetylforbindelse med formel IV, hvor X er et kloratom, blev første gang beskrevet i belgisk patentskrift nr.
866.156, ifølge hvilket dikloracetone blev omsat med ami-dinotiourinstof ved omrøring i acetoneopløsning gennem en nat ved stuetemperatur. Det udbytte af den rene klor-30 metylforbindelse, der opnåedes ved omkrystallisation fra alkohol, blev imidlertid ikke anført. Ifølge nærværende opfinderes bestemmelser er dette udbytte under 80%. Der kendes ikke andre fremstillingsmåder fra lit- * teraturen, og ej heller kendes der ækvivalenter til el-35 ler varianter af den ovenfor beskrevne proces. *
Det er formålet med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en fremgangsmåde ved hvilken mellempro 3 DK 169966 B1 duktet med formlen I for famotidin kan fremstilles i et enkelt trin således at isolering af de andre mellemprodukter, der har ubehagelige egenskaber, bliver unødvendig.
Opfindelsen er baseret på den iagttagelse at S-5 alkylering udført ved omsætning af en dihalogenacetone-forbindelse med amidinotiourinforbindelsen med formlen II
H0N NH~ l i 2 L I ii 10 og den påfølgende ringslutning kan gennemføres selektivt ved anvendelse af jodidkatalysator i et opløsningsmiddel og resulterer i adskillelse af halogenmetylfor-bindelsen med den almene formel III i krystallinsk til-15 stand fra reaktionsblandingen. Efter tilsætning af vand og tiourinstof kan denne forbindelse omdannes til det ønskede produkt, dvs. forbindelsen med formlen I der udskiller sig i ren krystallinsk tilstand fra reaktionsblandingen.
20 Nye og overraskende træk indgår også i ovennævn te erkendelse. Det kunne nemlig ikke forventes at der ville opnås en sådan grad af selektivitet både i ringslutningen og i S-alkyleringen ved anvendelse af en jodidkatalysator i et acetonemedium. Dette er vel under-25 støttet af den kendsgerning at uden en jodid-katalysa-tor ved omsætningen af dikloracetone med amidinotiourin-stof efterfulgt af omsætningen med tiourinstof, blev de opnåede udbytter 25-35% lavere end udbyttet af reaktionen baseret på nærværende opfinderes erkendelse, skønt den 30 eneste forskel bestod i katalysen.
Desuden blev dens selektivitets forøgende rolle af jodid-katalysen også verificeret i tilfælde af 2-ami-no-4-klormetyltiazol-hydroklorid med formlen V
35 j?
/ . HC1 V
h2n 4 DK 169966 B1
en forbindelse der er kendt fra litteraturen. Ved omsætning af tiourinstof med dikloracetone i molforholdet Ί:1 opnåede man forbindelsen med formel V i et udbytte på 58,5%, og den følgende omsætningen med tiourinstof 5 resulterede i en forbindelse med formlen VI
NH-I 2 w S NH »'*
/1 -2 HCI
H-N
10 2 i et udbytte på 22,2% (J. Am. Chem. Soc. 2156, 1946).
I modsætning til disse udbytter vandtes forbindelsen med formel V i et udbytte på 86% ved anvendelse af den jodid-katalyse som er opfundet som resultat af nærvæ-15 rende opfinderes forsøg.
Det er også kendt at ringslutning af forbindelsen med formlen II indebærer mindst tre elementære trin.
Eftersom det kan forventes at det første trin, dvs. S-alkyleringen, kun accelereres af jodid-katalysen, er 20 det også overraskende at man foruden forøgelsen af selektiviteten opnår at hele tiazoldannelsen accelereres.
Den foreliggende opfindelse angår således en særlig fremgangsmåde til fremstilling af et 2-guanidino-tiazolderivat med formlen I eller salte deraf, og frem-25 gangsmåden er ejendommelig ved, at man ringslutter ami-dinotiourinstof med formlen II
H-N NH- k 1
30 H2N II
med en 1,3-dihalogenacetone i et opløsningsmiddel, fortrinsvis acetone, i nærværelse af en jodid-katalysator som er opløselig i nævnte opløsningsmiddel, fortrinsvis natriumjodid og uden isolering omsætter det herved vund-55 ne halogenderivat med formlen III *
-HX
5 DK 169966 B1 hvor X er et halogenatom, med tiourinstof i nærværelse af vand.
I en foretrukket udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen bruges jodidkatalysatoren i en mængde 5 på 1-10 mol%, fortrinsvis 4-6 mol%.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen dannes forbindelsen med formlen I ved en temperatur mellem 20°C og 60°C.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen sættes ami-10 dinotiourinstoffet med formel II portionsvis til vedkommende dihalogenacetoneforbindelse, fortrinsvis di-kloracetone, i et opløsningsmiddel og fortrinsvis i acetone som tillige indeholder natriumjodid. Der sættes vand og tiourinstof til den herved dannede krystalsu-15 spension, og efter kogning og afkøling filtreres den vundne forbindelse med formel I, vaskes med vandig acetone og tørres.
Fordelene ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan summarisk anføres som følger.
20 a) På grund af jodidkatalysen bliver det unød vendigt at gennemføre en ringslutning som varer flere dage ved en temperatur under 0°C såvel som isolering af de ustabile mellemprodukter.
b) Det fremkomne hudirriterende produkt med for-25 mel III kan omdannes videre i samme beholder uden isolering.
c) Det anvendte opløsningsmiddelsystem sikrer fra-skillelse af forbindelsen med formel I og dens salte i ren tilstand, mens forureningerne bliver i moder- 30 luden.
d) På grund af den ringe arbejdstid der behøves og de fortrinlige udbytter, er fremgangsmåden ifølge opfindelsen yderst nyttig til industriel udnyttelse. Apparatudnyttelsen er også meget fordelagtig: 240 kg af 35 forbindelsen med formlen I kan fremstilles i et arbejds- 3 rumfang på 1 m .
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses udførligt ved de følgende eksempler.
Eksempel 6 DK 169966 B1 S-(2-Guanidinotiazol-4-ylmetyl)-isotiourinstof-dihydro-kloridmonohydrat 5a) 11,8 g (0,1 mol) amidinotiourinstof sættes til t en omrørt opløsning indeholdende 12,7 g (0,1 mol) 1,3-dikloracetone og 0,75 g (0,005 mol) natriumjodid i 92 ml ^ acetone i løbet af 2 timer. Efter omrøring i yderligere 2 timer tilsættes der 9,2 g vand og der dannes en opløs-10 ning efter kogning i kort tid. Til denne opløsning sættes der 7,6 g (0,1 mol) tiourinstof hvorefter blandingen koges i 1 time. Reaktionsblandingen indeholdende det olieagtige reaktionsprodukt henstår til afkøling under omrøring. Den herved dannede krystalsuspension 15 afkøles til 0°C, filtreres, vaskes to gange med acetone og tørres til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 209-213°C (sønderdeling) i et udbytte på 27,86 g (85%) med et indhold af det virksomme stof på 98%, bestemt ved potentiometrisk titre-20 ring.
b) 35,4 g (0,3 mol) amidinotiourinstof sættes portionsvis til en omrørt opløsning indeholdende 38,1 g (0,3 mol) 1,3-dikloracetone og 2,25 (0,015 mol) natrium- 25 jodid i 240 ml acetone ved 30-36°C i løbet af 1 time.
Den herved dannede krystalsuspension omrøres ved samme temperatur i yderligere 1 time hvorpå blandingen, efter tilsætning af 30 ml vand og 24 g (0,315 mol) tiourinstof, tilbagesvales under omrøring i 1 time. Blandingen 30 henstår til afkøling ved stuetemperatur og det krystallinske produkt filtreres og vaskes med 2 x 40 ml 90%s acetone til frembringelse af det i overskriften angivne produkt med smp. 210-214°C (sønderdeling) i et udbytte 1 på 88,02 g (89,7%) med et indhold af den ønskede forbin-35 delse på 98,2%, bestemt ved potentiometrisk titrering. * c) 127,0 kg (500 mol) 1,3-dikloracetone i opløsning i 50 vægt% acetone pumpes ind i en reaktor på 1000 1.
Efter tilsætning af 257 kg acetone og 3,75 kg (25 mol)
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et 2-guanidi- notiazolderivat med formlen I 20 N—/\ "λ,χΤ ~ C H2N s nh eller salte deraf, kendetegnet ved at man 25 ringslutter amidinotiourinstof med formlen II H2N NH2 h2n 50 med en 1,3-dihalogenacetoneforbindelse i et opløsningsmiddel, fortrinsvis acetone, og i nærværelse af en jodidkatalysator som er opløselig i dette opløsningsmiddel, fortrinsvis natriumjodid og uden isolering omsætter det herved vundne halogenderivat med formlen III 35 H2N N- i //] x V'^n'X,/ -ex 8 DK 169966 B1 hvor X er et halogenatom, med tiourinstof i nærværelse af vand.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved at man bruger jodidkatalysatoren i en mængde 5 på 1-10 mol%, fortrinsvis i en mængde på 4-6 mol%. 4 *7 /
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU864658A HU195959B (en) | 1986-11-12 | 1986-11-12 | Process for producing 2-guanidino-thiazole derivatives |
| HU465886 | 1986-11-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK587287D0 DK587287D0 (da) | 1987-11-10 |
| DK587287A DK587287A (da) | 1988-05-13 |
| DK169966B1 true DK169966B1 (da) | 1995-04-18 |
Family
ID=10968597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK587287A DK169966B1 (da) | 1986-11-12 | 1987-11-10 | Fremgangsmåde til fremstilling af et 2-guanidinotiazolderivat |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR900006556B1 (da) |
| AR (1) | AR243874A1 (da) |
| AT (1) | AT389510B (da) |
| CA (1) | CA1323032C (da) |
| CS (1) | CS268693B2 (da) |
| DK (1) | DK169966B1 (da) |
| ES (1) | ES2005441A6 (da) |
| FI (1) | FI84912C (da) |
| GR (1) | GR871696B (da) |
| HU (1) | HU195959B (da) |
| NO (1) | NO167387C (da) |
| PT (1) | PT86113B (da) |
| SU (1) | SU1678205A3 (da) |
| YU (1) | YU46086B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5731442A (en) * | 1997-03-11 | 1998-03-24 | Albemarle Corporation | Synthesis of thiazole derivatives |
| US5856500A (en) * | 1997-03-11 | 1999-01-05 | Albemarle Corporation | Synthesis of thiazole derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6160673A (ja) * | 1984-08-30 | 1986-03-28 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | グアニジノチアゾ−ル誘導体の製造法 |
| ES8606309A1 (es) * | 1985-07-02 | 1986-04-01 | Lasa Lab | Procedimiento de obtencion de un derivado de la guanidina deintereses terapeutico |
-
1986
- 1986-11-12 HU HU864658A patent/HU195959B/hu unknown
-
1987
- 1987-10-20 AT AT0277087A patent/AT389510B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-21 CA CA000549936A patent/CA1323032C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-04 GR GR871696A patent/GR871696B/el unknown
- 1987-11-10 AR AR87309242A patent/AR243874A1/es active
- 1987-11-10 DK DK587287A patent/DK169966B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-11-11 PT PT86113A patent/PT86113B/pt unknown
- 1987-11-11 NO NO874698A patent/NO167387C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-11-12 FI FI875003A patent/FI84912C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-11-12 ES ES8703223A patent/ES2005441A6/es not_active Expired
- 1987-11-12 CS CS878101A patent/CS268693B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-11-12 YU YU204987A patent/YU46086B/sh unknown
- 1987-11-12 SU SU874203655A patent/SU1678205A3/ru active
- 1987-11-19 KR KR1019870013045A patent/KR900006556B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS268693B2 (en) | 1990-04-11 |
| AT389510B (de) | 1989-12-27 |
| FI84912B (fi) | 1991-10-31 |
| SU1678205A3 (ru) | 1991-09-15 |
| NO167387C (no) | 1991-10-30 |
| PT86113B (pt) | 1990-08-31 |
| DK587287D0 (da) | 1987-11-10 |
| NO167387B (no) | 1991-07-22 |
| NO874698L (no) | 1988-05-13 |
| FI875003A7 (fi) | 1988-06-13 |
| YU204987A (en) | 1988-10-31 |
| KR900006556B1 (ko) | 1990-09-13 |
| AR243874A1 (es) | 1993-09-30 |
| CA1323032C (en) | 1993-10-12 |
| ATA277087A (de) | 1989-05-15 |
| PT86113A (en) | 1987-12-01 |
| FI84912C (fi) | 1992-02-10 |
| HU195959B (en) | 1988-08-29 |
| DK587287A (da) | 1988-05-13 |
| GR871696B (en) | 1987-12-08 |
| CS810187A2 (en) | 1989-07-12 |
| ES2005441A6 (es) | 1989-03-01 |
| NO874698D0 (no) | 1987-11-11 |
| FI875003A0 (fi) | 1987-11-12 |
| YU46086B (sh) | 1992-12-21 |
| KR890008120A (ko) | 1989-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20120014005A (ko) | ［４－（２－클로로－４－메톡시－５－메틸페닐）－５－메틸－티아졸로－２－일］－［２－사이클로프로필－１－（３－플루오로－４－메틸페닐）－에틸］－아민의 제조방법 | |
| DK145907B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-arylamino-2-imidazolin-derivater eller salte deraf | |
| DK169966B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af et 2-guanidinotiazolderivat | |
| JP2503056B2 (ja) | １，６―ジ（ｎ▲上３▼―シアノ―ｎ▲上１▼―グアニジノ）ヘキサンの製造方法 | |
| US3847934A (en) | 7-(imidazolinyl-(2)-amino)-indazoles | |
| DK169920B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af N-sulfamyl-3-(2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionamidin | |
| US4659837A (en) | Method for the preparation of 1,3-disubstituted 4,5-cis-dicarboxy-2-imidazolidones | |
| AU2002221751B2 (en) | Process for the manufacture of thiazole derivatives with pesticidal activity | |
| EP0046635B1 (en) | Process for the preparation of cimetidine | |
| KR900005111B1 (ko) | 4-히드록시-3-(헤테로시클로카르바모일)-2h-1,2-벤조티아진-1,1-디옥시드의 제조 방법 | |
| US4632993A (en) | Process for making 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrobromide | |
| GB2230526A (en) | Preparation of substituted ethenes | |
| JP5078211B2 (ja) | 複素環式化合物の製造方法 | |
| NO152298B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-(4-(furoyl)-1-piperazinyl)-kinazolin-hydroklorid | |
| AU2002221751A1 (en) | Process for the manufacture of thiazole derivatives with pesticidal activity | |
| US4118501A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| JPH0113469B2 (da) | ||
| FI89918C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart kristallint 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazoldihydrokloridtrihydrat | |
| US4090026A (en) | Certain nitrogen heterocyclic isothiocyanate esters | |
| IE62319B1 (en) | Process for preparing 2-guanidinothiazole derivatives | |
| JPS6144867B2 (da) | ||
| DK142288B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1- og d1-(racem-)formerne af derivater af 6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)thiazol. | |
| US4593105A (en) | Process for making 2-mercapto benzimidazoles in the presence of a water-insoluble alkanol | |
| CA2265435A1 (en) | Process for the preparation of nizatidine | |
| SU413677A3 (ru) | Способ получения производных имидазола |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |