DK169968B1 - 3-Substituerede beta-carbolinderivater, analogifremgangsmåde til fremstilling heraf samt lægemiddel indeholdende samme - Google Patents
3-Substituerede beta-carbolinderivater, analogifremgangsmåde til fremstilling heraf samt lægemiddel indeholdende samme Download PDFInfo
- Publication number
- DK169968B1 DK169968B1 DK304584A DK304584A DK169968B1 DK 169968 B1 DK169968 B1 DK 169968B1 DK 304584 A DK304584 A DK 304584A DK 304584 A DK304584 A DK 304584A DK 169968 B1 DK169968 B1 DK 169968B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- group
- formula
- carboline
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 β-carboline halide Chemical class 0.000 claims description 13
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)O)=C2 ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOVRZNUMIKACTB-UHFFFAOYSA-N 9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 KOVRZNUMIKACTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ODUXWAKAMWYDFJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycarbonyl-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 ODUXWAKAMWYDFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QULQFQCGMYTLHC-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycarbonyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-5-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=CC(C(O)=O)=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 QULQFQCGMYTLHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEQQWHWLDUNWCC-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycarbonyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-6-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=C(C(O)=O)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 ZEQQWHWLDUNWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- NQILUJKQOAUPGC-UHFFFAOYSA-N 5-o-benzyl 3-o-ethyl 9h-pyrido[3,4-b]indole-3,5-dicarboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC(C=23)=C1NC3=CC=CC=2C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NQILUJKQOAUPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 5H-Pyrido[4,3-b]indole Chemical class C1=NC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTDWJXQXDQOKBK-UHFFFAOYSA-N 6-(piperidine-1-carbonyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC(C2=C3)=C1NC2=CC=C3C(=O)N1CCCCC1 UTDWJXQXDQOKBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTVKXAUYBMGHGO-UHFFFAOYSA-N 6-o-benzyl 3-o-ethyl 4-ethyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3,6-dicarboxylate Chemical compound C1=C2C3=C(CC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HTVKXAUYBMGHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XICZCPKMOKAGRN-UHFFFAOYSA-N 6-o-benzyl 3-o-ethyl 9h-pyrido[3,4-b]indole-3,6-dicarboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC(C2=C3)=C1NC2=CC=C3C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XICZCPKMOKAGRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBFBTBXCZWAFOF-UHFFFAOYSA-N 6-o-butyl 3-o-ethyl 4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3,6-dicarboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OCC)C(COC)=C2C3=CC(C(=O)OCCCC)=CC=C3NC2=C1 RBFBTBXCZWAFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMCYKWXXYDIFMW-UHFFFAOYSA-N 6-o-butyl 3-o-ethyl 4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3,6-dicarboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OCC)C(C)=C2C3=CC(C(=O)OCCCC)=CC=C3NC2=C1 JMCYKWXXYDIFMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 9H-Pyrido[2,3-b]indole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=N1 BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGYSHXPXWCNORL-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-6-carbonyl chloride Chemical compound N1=CC=C2C3=CC(C(=O)Cl)=CC=C3NC2=C1 XGYSHXPXWCNORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QMBMGMJCMFLSQH-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C Chemical compound Cl.Cl.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C QMBMGMJCMFLSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 240000000528 Ricinus communis Species 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- VRYULUAWSATTFR-UHFFFAOYSA-N dibutyl 4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3,6-dicarboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OCCCC)C(C)=C2C3=CC(C(=O)OCCCC)=CC=C3NC2=C1 VRYULUAWSATTFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002031 ethanolic fraction Substances 0.000 description 1
- BWBKHXHBWYTXTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-6-(piperidine-1-carbonyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=C1C(=O)N1CCCCC1 BWBKHXHBWYTXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZCQKMJJZUJUAW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 NZCQKMJJZUJUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOFYLPFXRWPMNY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=CC(Br)=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 YOFYLPFXRWPMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUTKYNUFDOYHQT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-carbonochloridoyl-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(Cl)=O)C=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 CUTKYNUFDOYHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHWSTWOSEUXCEQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-carbonochloridoyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(C(Cl)=O)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 MHWSTWOSEUXCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYXJTSBCXQIWMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-iodo-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(I)C=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 CYXJTSBCXQIWMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002044 hexane fraction Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypropanimidamide Chemical compound CCC(N)=NO RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=CCNCC=C DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 description 1
- 239000005077 polysulfide Substances 0.000 description 1
- 150000008117 polysulfides Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
Description
i DK 169968 B1
Opfindelsen angår de i krav 1 angivne hidtil ukendte 3-substituerede Ø-carbolinderivater.
Opfindelsen angår også en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af 5 de hidtil ukendte 3-substituerede Ø-carboliner, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 4's kendetegnende del angivne.
Endelig angår opfindelsen et lægemiddel baseret på /J-carbolinerne ifølge opfindelsen som angivet i krav 5.
10
Det er velkendt, at bestemte steder i centralnervesystemet hos hvirveldyr udviser stor specifik affinitet for binding af 1,4- og 1,5-benzodiazepiner (Squires, R.F. og Braestrup, C., Nature (London) 266 (1977), s. 734), og at sådanne forbindelse kan anvendes som 15 psykofarmaka. Ovennævnte steder kaldes benzodiazepinreceptorer.
Det er ligeledes kendt, at skønt strukturen af /l-carboliner adskiller sig meget fra strukturen af benzodiazepiner, udviser visse substituerede /?-carboliner også affinitet og specificitet for 20 binding til benzodiazepinreceptorer, og at sådanne /J-carboliner er egnede som psykofarmaka.
I DK patentansøgning nr. 889/80 beskrives således /J-carbol in-3-car-boxylsyrederivater og fremgangsmåder til fremstilling af samme, 25 hvilke derivater har farmakologisk virkning.
Også i EP offentliggørelseskrift nr. 54.507 og EP-A nr. 30.254 beskrives 3-substituerede ^-carboliner, fremgangsmåder til fremstilling heraf samt sammensætninger indeholdende samme, hvilke forbin-30 delser også har farmakologisk virkning.
Det har nu overraskende vist sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en bedre farmakologisk virkning end disse kendte forbindelser, jvf. omstående tabel.
35 I tabellen er fortrængningsaktiviteten for en række forbindelser ifølge opfindelsen samt for forbindelser kendt fra ovennævnte EP offentliggørelsesskrifter angivet i form af IC^q- og ED^Q-værdier. IC5Q-værdien angiver den koncentration, hvorved der sker en DK 169968 B1 2 3 fortrængning af 50% af den specifikke binding af H-flunitrazepam (1,0 nM, 0°C) i prøver omfattende et samlet volumen på 0,55 ml af en suspension af hjernemembran, f.eks. fra rotter.
to 5 In-vitro fortrængningsaktiviteten bestemmes ved en prøve på følgende måde:
0,5 ml af en suspension af ubehandlet rotteforhjerne i 25 mM KHgPO., pH = 7,1 (5-10 mg væv/prøve) inkuberes i 40-60 minutter ved 0°C
3 in sammen med H-diazepam (specifik aktivitet 14,4 Ci/mmol, 1,9 nM) 3 eller H-flunitrazepam (specifik aktivitet 87 Ci/mmol, 1,0 nM).
Efter inkubering filtreres suspensionen gennem et glasfiberfilter, filterresten vaskes 2 gange med kold pufferopløsning, og radioaktiviteten måles i en scintillationstæller.
15
Forsøget gentages, idet der forud for tilsætningen af det radioaktivt mærkede benzodiazepin tilsættes en given mængde eller overskud af den forbindelse, hvis fortrængningsaktivitet ønskes bestemt.
På grundlag af de opnåede måleresultater kan ICgQ-værdien beregnes.
20 EDgg-værdien angiver den dosis af en prøvesubstans, hvorved den specifikke binding af flunitrazepam til benzodiazepinreceptorer i en levende hjerne reduceres til 50% af kontrolværdien.
25 In-vivo forsøg udføres på følgende måde:
Grupper af mus injiceres med prøvesubstansen i forskellige doser og sædvanligvis subkutant. 15 Minutter senere får musene indgivet 3 H-flunitrazepam intravenøst. Efter yderligere 20 minutter aflives 30 musene, deres forhjernemembraner fjernes, og radioaktiviteten i forhjernemembranerne måles ved scinti 11ationstælling. ED^g-Værdien bestemmes ved hjælp af dosis/respons-kurver.
35 DK 169968 B1 3
TABEL
Fortrænqninqsaktivitet af substituerede g-carbolinderivater med formlen I 5 "οσίχ'
H
IC50 ED50
Substituent ng/ml mg/kg 15 - (in vitro) (in vivo)
Eks. R3 R4 RA
1* -CHO Η H 30,2 > 250 20 3* -CH=N0H Η H 8,7 19 9* -C0C6H5 Η H 4,27 223
PH PH
25 39* -CH=N-N'ch3 6-S02<ch3 H 4 35 3 3
^NH«N
25* Η H 96 139 30 23* -CONHCHO Η H 34 197 a C02Et CH3 6-C0N(Allyl)2 0,4 9,5 35 b C02Et H 6-CO-fT^) 0,6 8,1 c C02Et Me 6-C00C3H7 0,5 4,9 DK 169968 B1 4 IC50 ED50
Substituent ng/ml mg/kg 5 - (in vitro) (in vivo)
Eks. R3 R4 RA
10 d C02Et CH20CH3 6-C0N(CH3)2 1,3 12 «-<£ ~ 1 ^ H 6-coQ °’6 6>7 f C02Et CH3 6-C0-l^) 0,8 15 g C02Et CH3 6-CO-fQ 1,0
yO - N / I
h-^N_||_Et CH3 °’4 20 ** C02Et H 6-C02Et 1,3 230
Ifølge tabel I i EP 54.507 25 ) Ifølge EP 30.254 30 « 35 DK 169968 B1 5
Forbindelserne ifølge opfindelsen er på grund af deres biologiske aktivitet egnet som psykofarmaka inden for humanmedicinen. De kan anvendes til formulering af psykofarmaceutiske præparater til f.eks. oral og parenteral anvendelse.
5
Egnede formuleringshjælpestoffer er fysiologisk acceptable organiske eller uorganiske bærestoffer, som er inerte over for forbindelserne ifølge opfindelsen.
1Q Eksempler på sådanne bærestoffer er vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycol, polyhydroxyethyleret rizinusolie, gelatine, lactose, amyl ose, magnesiumstearat, talkum, kisel syre, fedt-syremonoglycerider og fedtsyredigiycerider, pentaerythritolfedt syreester, hydroxymethyl cellul ose og polyvinyl pyrrol idon.
15
De farmaceutiske præparater kan steriliseres og/eller blandes med hjælpestoffer såsom smøremidler, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, befugtningsmidler, emulgeringsmidler, puffere og farvestoffer.
20
Til parenteral anvendelse er injicerbare opløsninger eller suspensioner, navnlig vandige opløsninger med den aktive forbindelse opløst i polyhydroxyethoxyleret rizinusolie, særligt egnede.
25 Til oral anvendelse er tabletter, drageer eller kapsler, der indeholder talkum og/eller et kulhydratbæremateriale eller -bindemiddel, såsom f.eks. lactose, majs- eller kartoffelstivelse, særligt egnede. Anvendelsen kan også ske i flydende form, f.eks. som saft, der eventuelt tilsættes et sødemiddel.
30
Forbindelserne ifølge opfindelsen indgives i en dosisenhed på fra 0,05 til 10 mg aktivt stof i et fysiologisk acceptabelt bæremateriale.
35 Forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes i en dosis på fra 0,1 til 300 mg/dag, fortrinsvis fra 1 til 30 mg/dag.
Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen med den almene formel I sker ved i sig selv kendte metoder.
DK 169968 B1 6
Til fremstil ing af forbindelser med formlen I i krav 1, hvor betegner en R10-oxycarbonylgruppe, kan det behørige 6-halogen-Ø-carbolinderivat carboxyleres sammen med den tilsvarende alkohol med formlen R^OH i nærværelse af en basisk katalysator, såsom 5 tributylamin, og et pal1 adi urn(11)salt, såsom palladium(II)acetat, under en carbonmonooxidatmosfære ved en temperatur over stuetemperatur i nærheden af 100°C.
Λ
Til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor R betegner 11 12 10 gruppen CONR R , kan det behørige /8-carbolin-6-carboxylsyrechlorid omsættes i et egnet, inert opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, acetonitril, methylenchlorid, chloroform eller dioxan, hensigtmæssigt under afkøling med en primær eller sekundær amin med formlen NHRUR12.
15 3
Til fremstilling af forbindelser med formel I, hvor R betegner 5-oxadiazolylresten, kan den tilsvarende, frie /3-carbolin-3-car- boxylsyre bringes til kondensation med et amidoxim med formlen 5 5 R -C(=N0H)NH2, hvor R betegner en lavere alkylrest, i et opløs-20 ningsmiddel, som koger over 100°C, og som er inert over for reaktanterne ved tilbagesvalingstemperatur for reaktionsblandingen. Egnede opløsningsmidler til kondensationsreaktionen er f.eks. toluen og dimethyl formamid. Den frie /}-carbolin-3-carboxylsyre aktiveres hensigtsmæssigt før kondensationsreaktionen på passende måde. Hertil 25 kan den frie syre overføres til et blandet anhydrid, en aktiveret ester eller til chloridet. En aktivering med imidazol/thionylchlorid i et aprot opløsningsmiddel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, dimethyl formamid eller N-methylpyrrol idon, ved en temperatur mellem 0 og 50°C, fortrinsvis stuetemperatur, har vist sig at være velegnet.
30
Til fremstilling af en fri )3-carbolin-6-carboxylsyre kan en aralkyl-gruppe, såsom benzylgruppen i /5-carbolin-6-carboxylsyrebenzylester, fjernes ved hydrogenering. Hertil hydrogeneres 6-benzylesteren på palladium i methanol i sk saltsyre. Ved denne metode bliver en even-35 tuelt tilstedeværende 3-alkoxycarbonylgruppe i /1-carbol i nmolekylet ikke angrebet.
Til fremstilling af en fri Ø-carbolin-3-carboxylsyre kan den tilsvarende ester hydrolyseres i en alifatisk alkohol, såsom methanol DK 169968 B1 7 eller ethanol, med fortyndet, vandig alkali, såsom natrium- eller kaliumhydroxid, ved reaktionsblandingens kogepunkt. En sådan fri /J-carbolin-3-carboxylsyre kan herefter med cæsiumcarbonat overføres til cæsiumsaltet og derefter bringes til reaktion med et hensigts-5 mæssigt al kyl halogenid eller med en alkohol eller derivatiseres på anden måde ifølge opfindelsen.
Til omesterificering kan den omhandlede ester med formlen I opvarmes med den ønskede alkohol i nærværelse af katalytiske mængder af det 10 tilsvarende natriumal kohol at eller natriumhydrid i 3-6 timer ved en temperatur mellem 60 og 120°C. Omesterificering kan eventuelt også foretages med den behørige alkohol i nærværelse af en sur katalysator, såsom p-toluensulfonsyre, saltsyre eller kobber(II)-chlorid.
15 Λ
Til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor R -substi- 11 12 tuenten betegner CSNR R , kan den tilsvarende carbonyl forbi ndel se behandles i et egnet opløsningsmiddel med et polysulfid, såsom phosphorpentasulfid eller Lawessons reagens, i nærværelse af en 20 base. Egnede opløsningsmidler er f.eks. tetrahydrofuran, toluen, acetonitril og glykoldimethylether. Egnede baser er f.eks. natrium-hydrogencarbonat og kaliumcarbonat.
Fremstilling af udgangsmaterialer 25 A) 6-Iod-4-methvl-g-carbo1in-3-carboxvlsvreethvlester 5,08 g 4-Methyl-/J-carbolin-3-carboxylsyreethylester opløstes i 40 ml iseddikesyre og omsattes med 0,96 ml vand, 0,24 ml koncentreret 30 svovlsyre, 688 mg iodsyre og 1,768 mg iod. Blandingen opvarmedes 3 timer ved 80°C. Efter afkøling frafiltreredes uopløst materiale, og filtratet inddampedes. Inddampningsresten blev overført til ethanol/ vand. De dannede krystaller afdrænedes, overførtes i 500 ml eddikesyreester og omrørtes med 200 ml IN natriumhydroxid i 15 minutter.
35 Den organiske fase fraskiltes, inddampedes, og resten udrørtes i eddikesyreester og afdrænedes. Der opnåedes 4,3 g 6-iod-4-methyl-/i-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 250-255°C.
På analog måde fremstilledes 4-ethyl-)3-carbolin-3-carboxyl- DK 169968 Bl 5 8 syreethylester.
B) 3-ethoxvcarbonvl-4-ethvl-fl-carbolin-6-carboxvlsvrechlorid og homologe l 590 mg 3-Ethoxycarbonyl-4-ethyl-)3-carbolin-6-carboxylsyre blev i 6 ml thionylchlorid kogt med en dråbe dimethyl formamid i 2,5 timer ved * tilbagesvaling. Efter inddampning og tørring opnåedes 664 mg 3-ethoxycarbonyl-4-ethyl-/3-carbolin-6-carboxylsyrechlorid i form af 10 hydrochloridet.
Desuden fremstilledes: 3-ethoxycarbonyl-4-methyl-/3-carboli n-6-carboxylsyrechlorid, 3-ethoxycarbonyl-4-methoxymethyl-£-carbolin-6-carboxylsyrechlorid og 15 3-ethoxycarbonyl-^-carboli n-6-carboxylsyrechlorid.
EKSEMPEL 1 (mellemprodukter! 1,97 g 6-Iod-4-ethyl-^-carbolin-3-carboxylsyreethylester opvarmedes 20 ved 100°C under carbonmonooxidatmosfære i 30 ml benzyl al kohol med 1,34 ml tri butylamin. Derefter tilsattes 55 mg palladium(II)acetat, der skylledes godt med carbonmonooxid, og der omrørtes i 2 timer ved 100°C. Efter afdestillering af benzyl al kohol overførtes resten i 300 ml methylenchlorid, og der vaskedes først med 80 ml IN saltsyre, 25 derefter med 100 ml halvmættet natriumbicarbonatopløsning og endelig med 100 ml mættet kogsaltopløsning, hvorefter blandingen tørredes, filtreredes og inddampedes. Efter omkrystalli sering fra ethanol/ petroleumsether opnåedes 980 mg 6-benzyl oxycarbonyl-4-ethyl-/?-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 212-215°C.
30 På analog måde fremstilledes: * 6-benzyloxycarbonyl-4-methyl-Ø-carbolin-3-carboxylsyreethylester 6-benzyloxycarbonyl-4-methoxymethyl-j3-carbolin-3-carboxylsyre-35 thylester med smeltepunkt 183-185°C (eddikesyreester/hexan). * 6-benzyloxycarbonyl-£-carbolin-3-carboxylsyreethylester med smeltepunkt 265-272°C (dimethylformamid).
DK 169968 B1 9
Eksempel 2 På analog måde med fremgangsmåden i eksempel 1 fremstilledes: 5 6-butoxycarbonyl-4-methyl-Ø-carbolin-3-carboxylsyreethylester med smeltepunkt 179-186°C.
6-propoxycarbonyl-4-methyl-/J-carboli n-3-carboxylsyreethylester med smeltepunkt 235-240°C (ethanol).
6-butoxycarbonyl-4-methyl-Ø-carbolin-3-carboxylsyrebutylester med 10 smeltepunkt 140-145°C; 6-butoxycarbonyl-4-methoxymethyl-Ø-carbolin-3-carboxylsyreethylester med smeltepunkt 150-152°C (ethanol/hexan); og 3-(5' - [3'-ethyl-Γ ,2' ,4'-oxadiazol ]-yl )-/5-carbol in-6-carboxyl syreethyl ester med smeltepunkt >330°C (sønderdeling).
15 EKSEMPEL 3 970 mg 6-Benzyloxycarbonyl-4-ethyl-/)-carbol in-3-carboxylsyreethyl-ester hydrogeneredes i 50 ml methanol med 3 ml IN saltsyre og 1,50 g 20 10% palladium/kul ved stuetemperatur og normalt tryk i 1 time. Efter frafiltrering af katalysatoren inddampedes, og der opnåedes 593 mg 3-ethoxycarbonyl-4-ethyl-Ø-carbolΐη-6-carboxylsyre som hydrochlorid.
På analog måde fremstilledes følgende forbindelser som hydrochlorid: 25 3-ethoxycarbonyl-4-methyl-/J-carbolin-6-carboxylsyre med smeltepunkt 328-330°C (ethanol); 3-ethoxycarbonyl-4-methoxymethyl-Ø-carbolin-6-carboxylsyre; 3-ethoxycarbonyl-j8-carbolin-6-carboxylsyre med smeltepunkt 313-314°C (sønderdeling; ethanol/eddikesyre) og 30 3-ethoxycarbonyl -/J-carbolin-5-carboxyl syre.
EKSEMPEL 4
Til en suspension af 322 mg 3-ethoxycarbonyl-4-ethyl-/f-carbolin-6-35 carboxylsyrechlorid (som hydrochlorid) i 10 ml tetrahydrofuran sattes under isafkøling i 10 minutter dimethylamin. Derefter lod man blandingen opvarme til stuetemperatur, og der omrørtes endnu en time ved stuetemperatur. Efter inddampning fordeltes i eddikesyreester/-mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, og den organiske fase DK 169968 B1 10 vaskedes med 25 ml mættet kogsaltopløsning, tørredes, filtreredes og inddampedes. Efter omkrystalli sering fra ethanol/hexan opnåedes 175 mg 6-N,N-dimethylcarbamoyl-4-ethyl-Ø-carbolin-3-carboxylsyreethyl-ester med et smeltepunkt på 169-170°C.
i 5 På analog måde fremstilledes: 6-N,N-dimethylcarbamoyl-4-methyl-/3-carbolin-3-carboxylsyreethylester med smeltepunkt 224-225°C (ethanol/hexan); 6-N,N-dimethylcarbamoyl-4-methoxymethyl-Ø-carbolin-3-carboxyl-10 syreethylester med smeltepunkt 131-133°C (eddikesyre/diisopropyl-ether) og 6-N,N-dimethylcarbamoyl-/3-carbol in-3-carboxylsyreethylester med smeltepunkt 185-196°C.
15 EKSEMPEL 5
Til en suspension af 372 mg 3-ethoxycarbonyl-4-ethyl-/3-carbol in-6-carboxylsyrechlorid (hydrochlorid) i 10 ml tetrahydrofuran sattes under isafkøling 0,21 ml diallylamin. Efter 2 timers omrøring 20 inddampedes, der fordeltes i eddikesyreester/mættet natriumbicarbo- natopløsning, hvorefter den organiske fase tørredes, filtreredes og koncentreredes. Efter kromatografi over kiselgel med methylen-chlorid/ethanol = 10:1 som elueringsmiddel opnåedes 266 mg 6-N,N-dially!carbamoyl-4-ethyl-/J-carbolin-3-carboxylsyreethylester som en 25 olie.
På analog måde fremstilledes: 6-N,N-diethyl carbamoyl-4-methyl-/J-carboli n-3-carboxylsyreethylester med smeltepunkt 218-220°C (ethanol/hexan); 30 6-N,N-di allylcarbamoyl-4-methyl-/3-carbolin-3-carboxylsyreethylester (olie); 6-pyrrolidinocarbonyl-4-methyl-/3-carbolin-3-carboxylsyreethylester med smeltepunkt 272-274°C (ethanol/hexan); 6-di allylcarbamoyl-4-methoxymethyl-Ø-carboli n-3-carboxylsyreethyl- * 35 ester; 6-diallylcarbamoyl-/3-carbol in-3-carboxyl sy reethyl ester med smel- tepunkt 189-191°C (cyclohexan/eddikesyre) og 6-piperidinocarbonyl-/3-carbolin-3-carboxylsyreethylester med smel-tepunkt 237-240°C.
DK 169968 B1 11 EKSEMPEL 6
Til en suspension af 320 mg 3-ethoxycarbonyl-0-carbolin-6-car-boxylsyrechlorid (hydrochlorid) i 10 ml tetrahydrofuran og 8 ml 5 methylenchlorid sattes 83,5 mg methylammoniumhydrochlorid og 0,6 ml triethylamin. Efter henstand ved stuetemperatur natten over tilsattes vand og iseddikesyre, hvorefter der inddampedes og fordeltes i eddikesyreester/mættet natriumbicarbonatopløsning. Den organiske fase tørredes, koncentreredes og resten kromatograferedes på kisel -10 gel med methylenchlori d/ethanol = 10:1. Efter omkrystalli sering af de behørige fraktioner fra ethanol/hexan opnåedes 25 mg 6-N-methyl-carbamoyl-4-methyl-/l-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 224-225°C.
15 EKSEMPEL 7 700 mg 6-Iod-4-methyl-^-carbolin-3-carboxylsyreethylester omsattes i 18 ml piperidin og 0,6 ml tributylamin og opvarmedes under en carbonmonooxidatmosfære ved 60°C. Ved denne temperatur tilsattes 18 20 mg bis[tri-(o-tolyl)-phosphin]palladium(II)-dichlorid, hvorefter der skylledes godt med carbonmonooxid og bundlaget opvarmedes i 2,5 timer ved 80°C. Efter fortynding med methylenchlorid filtreredes og inddampedes. Inddampningsresten blev fordelt i methylenchlorid og IN saltsyre, hvorefter den organiske fase blev vasket to gange med IN 25 saltsyre, med fortyndet ammoniak, med vand og blev tørret, filtreret og koncentreret. Efter omkrystallisering fra eddikesyreester opnåedes 400 mg 6-piperidinocarbonyl-4-methyl-)3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester med et smeltepunkt på 212-218°C.
30 EKSEMPEL 8 400 mg 6-Piperidinocarbonyl-4-methyl-/?-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester opvarmedes i 16 ml toluen med 200 mg Lawessons reagens (2,4-bis-(4-methoxyphenyl)-l,3-dithiaphosphetan-2,4-disulfid) i 1 35 time ved 100°C. Derefter omsattes blandingen med vand og udrystedes 2 gange med eddikesyreester. Eddikesyreesterfasen blev tørret, filtreret, koncentreret og kromatograferet på kisel gel med methylenchl orid/ethanol = 10:1. Efter omkrystallisering af de behørige fraktioner fra ethanol/vand opnåedes 240 mg 6-piperidinothio- DK 169968 B1 12 carbonyl-4-methyl-/S-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 225-230°C.
EKSEMPEL 9 £ 5 202 mg 3-Ethoxycarbonyl-4-methoxymethyl-/3-carbol i n-6-carboxylsyre omsattes i 15 ml ethanol og 5 ml vand med 206 mg cæciumcarbonat i * 1,5 ml vand, og blandingen omrørtes, indtil der opnåedes en klar opløsning. Der inddampedes til tørhed, tilsattes 10 ml dimethyl -10 formamid og derefter 0,14 ml methyl i odid, og blandingen omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur. Efter inddampning fordeltes i methylen-chlorid/mættet kogsaltopløsning. Den organiske fase tørredes, filtreredes, koncentreredes og kromatograferedes over kiselgel med methylenchlorid/ethanol = 6:1 som elueringsmiddel. Efter omkrystal-15 lisering af de hensigtsmæssige fraktioner fra ethanol/hexan opnåedes 92 mg 6-methoxycarbonyl-4-methoxymethyl-/8-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester.
På analog måde fremstilledes: 20 6-i sopropoxycarbonyl-4-methyl-/3-carboli n-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 190-191°C (ethanol/hexan) og 6-ethoxycarbonyl-4-methoxymethyl-/3-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 193°C.
25 EKSEMPEL 10 (mellemprodukter) 345 mg 6-N,N-Dimethyl carbamoyl-/3-carboli n-3-carboxylsyreethylester kogtes under tilbagesvaling i 10 ml ethanol med 2 ml IN vandig kaliumhydroxid i \ time. Efter afkøling tildryppedes 0,45 ml is-30 eddikesyre, og bundlaget fortyndedes med vand. Efter frasugning og vask med ethanol og vand opnåedes 283 mg 6-N,N-dimethylcarbamoyl-/?-carbolin-3-carboxylsyre med et smeltepunkt på 295-297°C (sønderdeling).
35 På analog måde fremstilledes: 6-N,N-dimethylcarbamoyl-4-methyl-/3-carbolin-3-carboxylsyre med et smeltepunkt på 272°C.
6-piperidinocarbonyl-4-methyl-/3-carbolin-3-carboxylsyre med et smeltepunkt på 291°C (sønderdeling) og DK 169968 B1 13 6-piperidinocarbony1-j8-carbolin-3-carboxylsyre med et smeltepunkt på 271-275°C (sønderdeling).
EKSEMPEL 11 5
En blanding af 0,5 g thionylchlorid i 10 ml absolut tetrahydrofuran tilsattes dråbevis under omrøring til en opløsning af 1,35 g imida-zol i 25 ml tetrahydrofuran. Efter 15 minutters omrøring filtreredes og til filtratet sattes 0,8 g 4-methyl-6-N,N-dimethylcarbamoyl -10 Ø-carbolin-3-carboxylsyre. Efter 18 timers omrøring omsattes den opnåede suspension med 1,25 g propionamidoxim, og blandingen omrør-tes 1 time ved stuetemperatur. Efter henstand natten over inddampedes, og resten optoges i 30 ml toluen og kogtes under tilbagesvaling i 3 timer. Efter inddampning, fordeling i methylenchlorid/vand, 15 tørring, filtrering af den organiske fase og inddampning af den organiske fase såvel som omkrystallisering opnåedes 300 mg 4-methyl- 3-(5'-[3'-ethyl -1',2',4'-oxadi azol]-yl)-/J-carboli n-6-carboxylsyredi methyl amid med et smeltepunkt på 268-272°C.
20 På analog måde opnåedes ud fra /3-carbolin-3-carboxylsyre-6-carboxyl-syreethyl ester 3-(5'- [3' -ethyl -Γ ,2' ,47 -oxadi azol ] -yl) -/J-carbol in-6-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på >330°C (sønderdeling).
25 På analog måde fremstilledes ydermere: 3-(5'-[3'-ethyl-1',2',4'-oxadi azol]-yl)-Ø-carboli n-6-carboxylsyre-Ν,Ν-dimethylamid.
3-(5'-[3'-ethyl -1',2',4'-oxadiazol]-yl)-Ø-carboli n-6-carboxylsyrepi -30 peridid med et smeltepunkt på 291-295°C.
og 3-(5/-[3'-ethyl-l/,2,,4,-oxadiazol]-yl)-4-methyl -jS-carbolin-6-carbo-35 xylsyrepiperidid med et smeltepunkt på 243-245°C.
DK 169968 B1 14 EKSEMPEL 12 (mellemprodukt! 320 mg 5-Brom-j8-carbolin-3-carboxylsyreethylester opvarmedes ved 110°C i 6 ml benzyl al kohol med 0,27 ml tributylamin under en car-5 bonmonooxidatmosfære. Derefter tilsattes 76 mg palladium-bi s(tri - o-tolylphosphin)-dichlorid, og der opvarmedes under carbonmonoxid i 4 timer. Derefter tilsattes endnu 38 mg katalysator, og blandingen * opvarmedes 1 time ved 110°C under carbonmonoxid. Efter inddampning til tørhed tilsattes dimethyl formamid, og katalysatoren frafil-10 treredes. Efter inddampning blev inddampningsresten kromatograferet på kiselgel med chloroform/methanol = 10:1,5 som elueringsmiddel.
Efter krystallisering fra eddikesyreester/diisopropyl ether opnåedes 94 mg 5-benzyloxycarbonyl-^-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 150-155°C.
15 EKSEMPEL 13 På analog måde med fremgangsmåden ifølge eksempel 4 opnåedes ud fra 3-ethoxycarbonyl-/?-carbolin-5-carboxylsyre over syrechloridmellem-20 trinnet (se fremstilling af udgangsmaterialet under eksempel B) 5-piperidinocarbonyl-/J-carbolin-3-carboxylsyreethylester som en olieagtig substans.
25 30 35 *
Claims (13)
- 5. R1 R I T ozcy H 10 hvor 3 R betegner en oxadiazolylrest med formlen _/°—11 15 ~\n-L R5 c hvor R betegner en lavere al kyl gruppe med indtil 5 carbonatomer, eller 3 6 6 20. betegner gruppen -COOR , hvor R betegner en lavere al kyl gruppe med indtil 7 carbonatomer, 4 R betegner hydrogen, en lavere al kyl gruppe med indtil 3 carbon- 9 9 atomer eller -C^OR , hvor R betegner en lavere al kyl gruppe med 25 indtil 3 carbonatomer, og Δ R , der befinder sig i 5- eller 6-stillingen, betegner gruppen -COOR^, hvor R*° betegner hydrogen eller en lavere al kyl rest med indtil 5 carbonatomer, eller 30 Λ R betegner gruppen: X " R1 - C - N < r12, 11 12 hvor X betegner ilt eller svovl, og R og R er ens eller forskel-35 lige og betegner hydrogen eller en lavere al kyl- eller alkenylgrup- 12 pe, eller R og R sammen med det hosliggende mtrogenatom danner 4 en pyrrolidino- eller piperidinorest, idet R dog ikke kan betegne hydrogen, methyl eller ethyl, når R^ og R^ betegner methoxy- eller ethoxycarbonyl. DK 169968 B1 16 2. ^-Carbolin-3,6-dicarboxylsyrederivater ifølge krav ^kendetegnet ved, at de har formlen V: s ; 10 hvor R4, R® og R^ har den i krav 1 angivne betydning. 3. 6-Aminocarbonyl-/5-carbolin-3-carboxylsyrederivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har formlen VI:
- 15 R* R11H12N_C_riJ^\-f^%_CO R6 VI 20 hvor R4, R®, R^ og R^ har den i krav 1 angivne betydning.
- 4. Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af 3-substituerede /J-carbol i nderivater med den almene formel I: 25 A r1* JR J o .jC 1
- 30 Ar AA" H hvor o R betegner en oxadiazolylrest med formlen 35 * -N \n_J_r5 hvor betegner en lavere alkylgruppe med indtil 5 carbonatomer, DK 169968 B1 17 eller 3. c R betegner gruppen -COOR , hvor R betegner en lavere alkylgruppe, med indtil 7 carbonatomer, 5 4 R betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe med indtil 3 carbon-atomer eller -Cf^OR , hvor R betegner en lavere alkylgruppe med indtil 3 carbonatomer, og δ
- 10 R , der befinder sig i 5- eller 6-stilling, betegner gruppen -COOR10, hvor R10 betegner hydrogen eller en lavere al kyl rest med indtil 5 carbonatomer, eller A X R betegner gruppen: „ R11
- 15. C - N < 12 , R ^ 1 ] 12 hvor X betegner ilt eller svovl, og R og R er ens eller forskellige og betegner hydrogen eller en lavere al kyl- eller alkenyl-11 12 gruppe, eller R og R sammen med det hosliggende nitrogenatom 20 danner en pyrrolidino- eller piperidinorest, idet R4 dog ikke kan
- 3 A betegne hydrogen, methyl eller ethyl, når R og R betegner methoxy-eller ethoxycarbonyl, kendetegnet ved, a) at et substitueret β-carbolinhalogenid med den almene formel 25 II: R* Hal ( „3 H 3 4 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, og Hal betegner brom eller iod i 5- eller 6-stillingen, i nærværelse af en organisk 35 base omsættes med carbonmonoxid og en organisk alkohol med formlen R10OH, hvor R10 betegner lavere al kyl med indtil 5 carbonatomer, til dannelse af forbindelsen med formlen (I), hvori R og R har samme betydning, og RA betegner -COOR10, hvor R10 har samme betydning, eller hal ogenidet (II) omsættes med carbonmonoxid og piperidin til DK 169968 B1 18 A Λ dannelse af forbindelsen (I), hvori RJ og har samme betydning, og Δ R betegner piperidinocarbonyl, eller b) at et substitueret /)-carbolincarboxylsyrechlorid med formlen 5 III: 0 4 li k * cic I 3 3 4 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, omsættes med en 11 12 11 12 primær eller sekundær amin med formlen HNR R , hvor R og R er 15 ens eller forskellige og betegner hydrogen eller en lavere al kyl-eller alkenylgruppe, eller med pyrrolidin eller piperidin til dannelse af forbindelsen (I), hvori R1 2 og R^ har samme betydning, og RA betegner -COR^R12, hvor R11 og R12 har samme betydning, eller -CO-pyrrolidino henholdsvis -CO-piperidino, eller 20 c) at en substitueret /J-carbolin-3-carboxylsyre med den almene formel IV: ra i 25 —C00H H A 4 30 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, omsættes med et amidoxim med den almene formel R1-C(=N0H)NH2, hvor R1 har den ovenfor angivne betydning, til dannelse af 5-oxadiazolylderivatet A Λ a med formlen (I), hvori Rn og R4 har samme betydning, og R-3 betegner 35 * -cjl* * 2 hvor R har uændret betydning, eller DK 169968 B1 19 d) at et substitueret /l-carbol i nderivat med formlen VII: a‘ s ‘toy " H 3 4 Δ' , hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, og R betegner en 10 aralkoxycarbonylgruppe, hydrogeneres reduktivt til dannelse af
- 3. A forbindelsen (I), hvori R og R har samme betydning, og R betegner en fri carboxyl syregruppe, eller e) at et substitueret /J-carboli nderivat med formlen VIII: 15 4 κΑ I _rA^' T f T vin
- 20 H A 4 7 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, og R betegner en Cj-carboxyl syreester af en al i fati sk alkohol, hydrolyseres med fortyndet alkali, hvorefter den frie 3-carboxylsyre esterificeres 25 med den behørige alkohol eller det behørige al kyl halogenid i nærværelse af cæsiumcarbonat til dannelse af forbindelsen (I), hvori R^ og R4 har samme betydning, og R3 betegner -C00R6, hvor R6 betegner en al kyl gruppe med indtil 7 carbonatomer, eller 30 f) at et substitueret Ø-carboli nderivat med formlen IX: li Au iT H 4 λ / / g hvor R har den ovenfor angivne betydning, og R og/eller R betegner en Cj-carboxylsyreester eller estere og ellers betegner det 20 DK 169968 B1 A 3 samme som R henholdsvis R ovenfor, omesterificeres med den behørige alkohol i nærværelse af katalytiske mængder af det tilsvarende natriumal kohol at eller natriumhydrid eller i nærværelse af en sur katalysator, såsom p-toluensulfonsyre, saltsyre eller kobber(II)- 5 chlorid, til dannelse af forbindelsen (I), hvori R* har samme r A 3 A" 8 betydning, og R og R enten har samme betydning som R og R eller, når disse betegner en C,-carboxylsyreester (-estere), beteg- « 1. in ner de til omesterificeringen svarende -C00R henholdsvis -C00R 6 10 carboxyl syreestere, hvori R og R har de ovenfor angivne betyd-10 ninger, eller g) at et substitueret /i-carbol i nderivat med formlen X: 15 f 3 X H 20
- 3. A''' hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, og R betegner 11 12 gruppen -C0NR R med den ovenfor angivne betydning, substitueres med svovl i nærværelse af en base til dannelse af forbindelsen (I),
- 3. A hvori R og R har samme betydning, og R betegner gruppen
- 25 -CSNR^R^, hvor gruppen -NR^R^ har uændret betydning.
- 5. Lægemiddel på basis af forbindelserne ifølge kravene 1-3. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833322894 DE3322894A1 (de) | 1983-06-23 | 1983-06-23 | Neue (beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (h) |
| DE3322894 | 1983-06-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK304584D0 DK304584D0 (da) | 1984-06-21 |
| DK304584A DK304584A (da) | 1984-12-24 |
| DK169968B1 true DK169968B1 (da) | 1995-04-18 |
Family
ID=6202361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK304584A DK169968B1 (da) | 1983-06-23 | 1984-06-21 | 3-Substituerede beta-carbolinderivater, analogifremgangsmåde til fremstilling heraf samt lægemiddel indeholdende samme |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4600715A (da) |
| EP (1) | EP0130141B1 (da) |
| JP (1) | JPS6013791A (da) |
| AT (1) | ATE56449T1 (da) |
| AU (1) | AU576199B2 (da) |
| CA (1) | CA1240324A (da) |
| DE (2) | DE3322894A1 (da) |
| DK (1) | DK169968B1 (da) |
| ES (1) | ES8504191A1 (da) |
| FI (1) | FI79110C (da) |
| GR (1) | GR82123B (da) |
| HU (1) | HU192052B (da) |
| IE (1) | IE57624B1 (da) |
| IL (1) | IL72166A (da) |
| NO (1) | NO160783C (da) |
| SU (1) | SU1376940A3 (da) |
| ZA (1) | ZA844782B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3545776A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-06-25 | Schering Ag | 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4952584A (en) * | 1986-01-11 | 1990-08-28 | Beecham Group P.L.C. | 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity |
| DE19514524A1 (de) * | 1995-04-12 | 1996-10-17 | Schering Ag | Anellierte beta-Carboline |
| US6589954B1 (en) * | 1998-05-22 | 2003-07-08 | Scios, Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
| US6448257B1 (en) * | 1998-05-22 | 2002-09-10 | Scios, Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
| IL146309A (en) * | 1999-05-21 | 2008-03-20 | Scios Inc | Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38 |
| US20040253891A1 (en) * | 2000-09-12 | 2004-12-16 | Schierenbeck Alan W. | Composite structure for protective garment |
| US20050137220A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-06-23 | Pharmacia Corporation | Beta-carboline compounds and analogues thereof as mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors |
| CN110240597A (zh) * | 2018-04-04 | 2019-09-17 | 宁波大学 | 一种酰胺衍生化的β-咔啉及其制备方法 |
| CN108191863A (zh) * | 2018-04-04 | 2018-06-22 | 宁波大学 | 一种羧酸衍生化的β-咔啉及其制备方法 |
| US11939330B1 (en) | 2023-08-25 | 2024-03-26 | King Faisal University | Pyrido[3,4-b]indole-6-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| JPS5643283A (en) * | 1979-08-29 | 1981-04-21 | Schering Ag | Betaacarbolinee33carboxylic acid derivative* its manufacture and psychotic medicine containing it |
| DE3023567A1 (de) * | 1980-06-20 | 1982-01-21 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Substituierte (beta) -carbolin-3-carbonsaeurederivate |
| DE3136857A1 (de) * | 1981-09-14 | 1983-03-31 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurealkylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3048318A1 (de) * | 1980-12-17 | 1982-07-22 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 4-alkoxyalkyl substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
| DE3240513A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung |
-
1983
- 1983-06-23 DE DE19833322894 patent/DE3322894A1/de not_active Ceased
-
1984
- 1984-06-07 SU SU843747651A patent/SU1376940A3/ru active
- 1984-06-13 ES ES533378A patent/ES8504191A1/es not_active Expired
- 1984-06-20 FI FI842500A patent/FI79110C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-20 NO NO842482A patent/NO160783C/no unknown
- 1984-06-20 AU AU29553/84A patent/AU576199B2/en not_active Ceased
- 1984-06-20 IL IL72166A patent/IL72166A/xx unknown
- 1984-06-21 DE DE8484730070T patent/DE3483180D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-21 DK DK304584A patent/DK169968B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-06-21 EP EP84730070A patent/EP0130141B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-21 GR GR75073A patent/GR82123B/el unknown
- 1984-06-21 AT AT84730070T patent/ATE56449T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-22 JP JP59127678A patent/JPS6013791A/ja active Granted
- 1984-06-22 CA CA000457212A patent/CA1240324A/en not_active Expired
- 1984-06-22 IE IE1574/84A patent/IE57624B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-06-22 US US06/623,671 patent/US4600715A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-22 HU HU842432A patent/HU192052B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-22 ZA ZA844782A patent/ZA844782B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO842482L (no) | 1984-12-27 |
| GR82123B (da) | 1984-12-13 |
| ZA844782B (en) | 1985-02-27 |
| DK304584D0 (da) | 1984-06-21 |
| AU576199B2 (en) | 1988-08-18 |
| ES533378A0 (es) | 1985-04-16 |
| HU192052B (en) | 1987-05-28 |
| DE3483180D1 (de) | 1990-10-18 |
| EP0130141A2 (de) | 1985-01-02 |
| FI842500A7 (fi) | 1984-12-24 |
| IL72166A0 (en) | 1984-10-31 |
| US4600715A (en) | 1986-07-15 |
| JPH0585553B2 (da) | 1993-12-07 |
| EP0130141B1 (de) | 1990-09-12 |
| DK304584A (da) | 1984-12-24 |
| IE841574L (en) | 1984-12-23 |
| JPS6013791A (ja) | 1985-01-24 |
| FI842500A0 (fi) | 1984-06-20 |
| NO160783C (no) | 1989-05-31 |
| ES8504191A1 (es) | 1985-04-16 |
| CA1240324A (en) | 1988-08-09 |
| IL72166A (en) | 1988-06-30 |
| IE57624B1 (en) | 1993-02-10 |
| EP0130141A3 (en) | 1985-10-16 |
| AU2955384A (en) | 1985-01-03 |
| ATE56449T1 (de) | 1990-09-15 |
| DE3322894A1 (de) | 1985-01-03 |
| NO160783B (no) | 1989-02-20 |
| SU1376940A3 (ru) | 1988-02-23 |
| FI79110C (fi) | 1989-11-10 |
| HUT34480A (en) | 1985-03-28 |
| FI79110B (fi) | 1989-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| US4507313A (en) | Oxadiazolyl-imidazo-[1,4]benzodiazepines and their use in treatment of diseases of the central nervous system | |
| PT1562946E (pt) | Novos derivados de xantina, sua preparação e sua utilização como produtos farmacêuticos | |
| DK165323B (da) | Thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylsyreamider, fremgangsmaader til fremstilling af forbindelserne, forbindelserne til anvendelse ved fremstilling af laegemidler med paf-antagonistisk virkning samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne | |
| BRPI0720131A2 (pt) | Glicocorticoides miméticos, métodos para fazê-los, composições farmacêuticas e usos dos mesmos. | |
| AU3406397A (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
| DK169785B1 (da) | 3-Substituerede-beta-carbolinderivater, analogifremgangsmåde til fremstilling af og lægemiddel indeholdende samme | |
| DK155524B (da) | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| DK169270B1 (da) | 3-oxadiazol- og 3-carbonsyre-beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| CA2598216C (en) | Androgen receptor modulator compounds and methods | |
| DK169131B1 (da) | Heteroaryloxy-beta-carbolinderivater, fremgangsmåde og fremstillling heraf samt deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel | |
| CA1264748A (en) | .beta.-carboline-3-oxadiazolyl derivatives, method of preparing the same and_their use | |
| CA1240324A (en) | .beta.-CARBOLINES, THEIR PREPARATION AND USE AS MEDICINAL AGENTS | |
| DK159150B (da) | Isocyanomethylforbindelse samt fremgangsmaade til fremstilling af et oxadiazolimidazobenzodiazepinderivat | |
| FI61872C (fi) | Derivat av trijoderade aminobensenkarboxylsyror anvaenda som roentgenkontrastmedel | |
| EP1381608B1 (en) | Cyclohexylphenyl vasopressin agonists | |
| US4855295A (en) | Tetrahydro-beta-carbolines, and their use as drugs | |
| RU2057754C1 (ru) | Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли | |
| CA2104267A1 (en) | 3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridine derivatives | |
| US4731365A (en) | 5-aminoalkyl-beta-carboline derivatives, psycho tropic compositions and use | |
| US5100895A (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| FI74960C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-furyl-3,4-dihydroisokinoliner. | |
| DK170022B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-substituerede beta-carbolinderivater | |
| FI84725C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5- eller 6-bensyloxisubstituerade-4-metoximetyl-3-(1,2,4-oxadiatzol -5-yl)- -karbolinderivat. | |
| JP2002536377A (ja) | バソプレシンアゴニストとしてのチエエニルベンゾイルベンズアゼピン類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |