DK155524B - Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents
Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK155524B DK155524B DK137487A DK137487A DK155524B DK 155524 B DK155524 B DK 155524B DK 137487 A DK137487 A DK 137487A DK 137487 A DK137487 A DK 137487A DK 155524 B DK155524 B DK 155524B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- oxo
- imidazo
- dihydro
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- -1 phenyloxy Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]#[C-] FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxycyclopropanecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1CC1 OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- MZLKHPDPHGHSOY-UHFFFAOYSA-N (2,3-dioxoindole-1-carbonyl) 2,3-dioxoindole-1-carboxylate Chemical compound O=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1C(=O)OC(=O)N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=O MZLKHPDPHGHSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- UNCHAYRENXIZBL-UHFFFAOYSA-N 3-(isocyanomethyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NC(C[N+]#[C-])=NO1 UNCHAYRENXIZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BGHGVAKKIBOJGS-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-3-(isocyanomethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound [C-]#[N+]CC1=NOC(C2CC2)=N1 BGHGVAKKIBOJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- ZRGQFKVQNQADFX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-et hyl-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo(1,5-a)pyrido(2,3-e)-pyrazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3C=NC(C(=O)OCC)=C3C(=O)N(CC)C2=N1 ZRGQFKVQNQADFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- UQXRQVGWVGDXMS-UHFFFAOYSA-N 2-n-ethylpyridine-2,3-diamine Chemical compound CCNC1=NC=CC=C1N UQXRQVGWVGDXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIZKMIWZUWJRMC-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-(dimethylamino)-4-methylimidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(N2C=N3)=C1C(=O)N(C)C2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 QIZKMIWZUWJRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFVVSDPKGPUSEL-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-5-(isocyanomethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C[N+]#[C-])=NC(C2CC2)=N1 KFVVSDPKGPUSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFGZKCYBINPOTA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)C(=O)NC2=C1 LFGZKCYBINPOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDRMGNMSGRSFNS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(2-trimethylsilylethynyl)-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC(C#C[Si](C)(C)C)=C2C(=O)N(C)C(=O)NC2=C1 IDRMGNMSGRSFNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMISKNXOCJRDKG-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1h-pyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(=O)N(CC)C2=N1 UMISKNXOCJRDKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTOPHZUQBSGWGJ-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(=O)N(CC)C2=C1 QTOPHZUQBSGWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJDLDFIDSAFPFG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(=O)N(C)C2=C1 ZJDLDFIDSAFPFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKQNVNSIRYIHDD-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 QKQNVNSIRYIHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXZBMBGDMUFYLG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methyl-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC(Br)=C2C(=O)N(C)C(=O)NC2=C1 XXZBMBGDMUFYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MALRRQSYXWVSJR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methyl-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(=O)N(C)C(=O)NC2=C1 MALRRQSYXWVSJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDQHQLYSPHGVPM-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-(isocyanomethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CCC1=NC(C[N+]#[C-])=NO1 YDQHQLYSPHGVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOCIJZUVMYCJD-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methylimidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(Br)=C3C(=O)N(C)C2=C1C(N=1)=NOC=1C1CC1 QFOCIJZUVMYCJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRESDHBWUUSCNK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-methylimidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(Cl)=C3C(=O)N(C)C2=C1C(ON=1)=NC=1C1CC1 LRESDHBWUUSCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBEAVSXTRHGLPZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methyl-5-oxoimidazo[1,5-a]quinazoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(=O)N(C)C3=C(C(O)=O)N=CN3C2=C1 PBEAVSXTRHGLPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- VEVVOUYZTZWWCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-imidazo(1,5-a)pyrido(2,3-e)pyrazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3C=NC(C(=O)OCC)=C3C(=O)N(C)C2=N1 VEVVOUYZTZWWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CACNFOBVDMRDSW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-4-oxoimidazo[1,5-a]quinoxaline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3C=NC(C(=O)OCC)=C3C(=O)N(CC)C2=C1 CACNFOBVDMRDSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKRCIKWVIFYLRE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-phenylimidazo[1,5-a]quinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=CC=C22)C=1C=C2C1=CC=CC=C1 UKRCIKWVIFYLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZZUQMSSWDWEQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-methyl-5-oxoimidazo[1,5-a]quinazoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3C=NC(C(=O)OCC)=C3N(C)C(=O)C2=C1Cl CZZUQMSSWDWEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HULPLKDCCLPDEX-UHFFFAOYSA-N n-[(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]formamide Chemical compound O1C(CNC=O)=NC(C2CC2)=N1 HULPLKDCCLPDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVWSIHMDVHQTNC-UHFFFAOYSA-N n-[(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]formamide Chemical compound CCC1=NOC(CNC=O)=N1 VVWSIHMDVHQTNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMVWLSKCIHUXHO-UHFFFAOYSA-N n-[(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]formamide Chemical compound CC1=NOC(CNC=O)=N1 ZMVWLSKCIHUXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPIXUZKTODLAC-UHFFFAOYSA-N n-[(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]formamide Chemical compound O=CNCC1=NOC(C2CC2)=N1 OYPIXUZKTODLAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDFAEDFXACWGIQ-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(methoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl]formamide Chemical compound COCC1=NOC(CNC=O)=N1 IDFAEDFXACWGIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXVNINKEOVHRSL-UHFFFAOYSA-N 1,4,4a,5-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione Chemical compound O=C1NC=2C(NC1=O)NC=CC=2 NXVNINKEOVHRSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNMFPYJORUCLEY-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1C(O)=O GNMFPYJORUCLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTEZLAATISORQK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetamide Chemical compound COCC(N)=O MTEZLAATISORQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKPVEISEHYYHRH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetonitrile Chemical compound COCC#N QKPVEISEHYYHRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPAGJPHUNNVLJ-UHFFFAOYSA-N 2-n-ethylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1N FRPAGJPHUNNVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPKCLSMBVQLWIN-UHFFFAOYSA-N 2-n-methylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CNC1=CC=CC=C1N RPKCLSMBVQLWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COANMWJRJDRXNS-UHFFFAOYSA-N 2-n-methylpyridine-2,3-diamine Chemical compound CNC1=NC=CC=C1N COANMWJRJDRXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKYMJGYLOBHVQU-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CC=C2C HKYMJGYLOBHVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAOQNHGFWVGLHB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-(dimethylamino)-4-methylimidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(N2C=N3)=C1C(=O)N(C)C2=C3C(ON=1)=NC=1C1CC1 NAOQNHGFWVGLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXZHSMNBKXMPIA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-ethoxy-4-methylimidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound CCOC1=CC=CC(N2C=N3)=C1C(=O)N(C)C2=C3C(ON=1)=NC=1C1CC1 UXZHSMNBKXMPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORTUXUVIWDTTEG-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-5-oxoimidazo[1,5-a]quinazoline-6-carbonitrile Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(C#N)=C3C(=O)N(C)C2=C1C(N=1)=NOC=1C1CC1 ORTUXUVIWDTTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSNFGDQJXYJGJS-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-ethyl-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo(1,5-a)pyrido(2,3-e)pyrazine Chemical compound C=12C(=O)N(CC)C3=NC=CC=C3N2C=NC=1C(N=1)=NOC=1C1CC1 SSNFGDQJXYJGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOHTWJGRUZYQST-UHFFFAOYSA-N 3-(isocyanomethyl)-5-(methoxymethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound COCC1=NC(C[N+]#[C-])=NO1 OOHTWJGRUZYQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 3-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1 HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUCXXQIQLZNCSC-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-5-(5-phenylimidazo[1,5-a]quinolin-3-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1CC1C1=NOC(C2=C3N(C4=CC=CC=C4C(C=4C=CC=CC=4)=C3)C=N2)=N1 IUCXXQIQLZNCSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMHWRUMVIPIGW-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC)C(=O)NC2=C1 LPMHWRUMVIPIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMCZADOABZFKMG-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-(isocyanomethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CCC1=NOC(C[N+]#[C-])=N1 BMCZADOABZFKMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPACICHWBPVOID-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroimidazo[1,5-a]quinazoline Chemical compound C1NC2=CN=CN2C2=CC=CC=C12 NPACICHWBPVOID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHEYGCABLXXXPH-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)imidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound O1C(C)=NC(C2=C3N(C4=CC=CC(C)=C4C(=O)N3C)C=N2)=N1 XHEYGCABLXXXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical group C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALEYODOJUADBSN-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3-[3-(methoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]imidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC=C3C(=O)N(CC)C2=C1C1=NC(COC)=NO1 ALEYODOJUADBSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLHZGZKFJLIDJM-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-pyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(=O)N(C)C2=N1 QLHZGZKFJLIDJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWUBCTSTFJKWIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-(2-trimethylsilylethynyl)imidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound O1C(C)=NC(C2=C3N(C4=CC=CC(=C4C(=O)N3C)C#C[Si](C)(C)C)C=N2)=N1 KWUBCTSTFJKWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAFLTMZWPQWURM-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)imidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound O1C(C)=NC(C2=C3N(C4=CC=CC=C4C(=O)N3C)C=N2)=N1 XAFLTMZWPQWURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTHQMRNJDJPPHY-UHFFFAOYSA-N 5-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-ethyl-2,4,8,10-tetrazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1(9),3,5,10,12-pentaen-7-one Chemical compound C=12C(=O)N(CC)C3=NC=CC=C3N2C=NC=1C(ON=1)=NC=1C1CC1 FTHQMRNJDJPPHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEASHCVCEXMQCN-UHFFFAOYSA-N 5-(isocyanomethyl)-3-(methoxymethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound COCC1=NOC(C[N+]#[C-])=N1 IEASHCVCEXMQCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOANNIAVAISUCI-UHFFFAOYSA-N 5-(isocyanomethyl)-3-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NOC(C[N+]#[C-])=N1 XOANNIAVAISUCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEQBTCGGEPIJLZ-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chlorophenoxy)-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methylimidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound C=12C(=O)N(C)C3=C(C=4N=C(ON=4)C4CC4)N=CN3C2=CC=CC=1OC1=CC=CC(Cl)=C1 YEQBTCGGEPIJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKQWLQVRDAQWLT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methylimidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(Cl)=C3C(=O)N(C)C2=C1C(N=1)=NOC=1C1CC1 IKQWLQVRDAQWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOIGGGQMEGTJNF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(imidazole-1-carbonyl)-4-methylimidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(Cl)=C3C(=O)N(C)C2=C1C(=O)N1C=CN=C1 UOIGGGQMEGTJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAODREJQEUOUAM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3h-imidazo[4,5-h]quinazoline Chemical compound C1=C2C(Cl)=NC=NC2=C2NC=NC2=C1 UAODREJQEUOUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPHINACYLHLTG-UHFFFAOYSA-N 6-ethynyl-4-methyl-3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)imidazo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound O1C(C)=NC(C2=C3N(C4=CC=CC(=C4C(=O)N3C)C#C)C=N2)=N1 IHPHINACYLHLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNQAWTYXAOSYEL-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,4,8,10-tetrazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1(9),3,5,10,12-pentaen-7-one Chemical compound O1C(C)=NC(C2=C3N(C4=CC=CN=C4N(C)C3=O)C=N2)=N1 XNQAWTYXAOSYEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- VXYTYHWYCLLXHH-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(N)=NO.C(CC)(N)=NO.C(C)(N)=NO Chemical compound C1(CC1)C(N)=NO.C(CC)(N)=NO.C(C)(N)=NO VXYTYHWYCLLXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- CUKHYGKNDSRFIT-UHFFFAOYSA-N [C].C(=O)(C=1NC=CN1)C=1NC=CN1 Chemical compound [C].C(=O)(C=1NC=CN1)C=1NC=CN1 CUKHYGKNDSRFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005415 aminobenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical class CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004462 dimazole Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMBCCEOJUWMBPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formamidoacetate Chemical compound CCOC(=O)CNC=O GMBCCEOJUWMBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSUUPNHHSNMXRT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethyl-5-oxoimidazo[1,5-a]quinazoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3C=NC(C(=O)OCC)=C3N(CC)C(=O)C2=C1 JSUUPNHHSNMXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDOSDVZPSGLFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclopropanecarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1 LDDOSDVZPSGLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- WGYMXASRWCYKQR-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]quinoxaline Chemical class C1=CC=C2N3C=NC=C3C=NC2=C1 WGYMXASRWCYKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- UNKQCVYVFHGUTQ-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-methoxyethanimidamide Chemical compound COCC(N)=NO UNKQCVYVFHGUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHRDEHLFNLLCQS-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-methylpropanimidamide Chemical compound CC(C)C(N)=NO JHRDEHLFNLLCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVHCGNUSTHNQRK-UHFFFAOYSA-N n-[(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]formamide Chemical compound CCC1=NC(CNC=O)=NO1 RVHCGNUSTHNQRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGNUTYFQHHSKSG-UHFFFAOYSA-N n-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]formamide Chemical compound CC1=NC(CNC=O)=NO1 UGNUTYFQHHSKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHQNLZOSPPTOAU-UHFFFAOYSA-N n-[[5-(methoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl]formamide Chemical compound COCC1=NC(CNC=O)=NO1 DHQNLZOSPPTOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLDONMJVHLLRSF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-nitro-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CNN1CC([N+]([O-])=O)=CC=C1 SLDONMJVHLLRSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSBGFMCKYPFGTM-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione Chemical compound C1=CC=NC2=NC(=O)C(=O)N=C21 YSBGFMCKYPFGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CN=C21 UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N tetradifon Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
1 DK 155524 B
5 Opfindelsen angår terapeutisk aktive kondenserede imidazol-derivater og farmaceutiske præparater, hvori forbindelserne indgår. De nye forbindelser er fordelagtige til psykofarma-ceutisk anvendelse d.v.s. ved behandling af sygdomme i centralnervesystemet, f.eks., som antikrampemidler eller anxi-10 olytica.
Det er velkendt (Squires, R.F. and Braestrup, C. i Nature (London) 266 (1977) 732-734) at specifikke områder i centralnervesystemet hos hvirveldyr udviser en stærk specifik 15 affinitet til at binde 1,4- and 1,5-benzodiazepiner. Disse områder kaldes benzodiazepinreceptorer.
I US patentskrift nr. 4.440.929 er der omtalt imidazo[l,5-a]-quinoxalinforbindelser, som i 3-stillingen er substitueret 20 med en carboxylfunktion. Forbindelser af denne art har angiveligt cardiotonisk aktivitet, men har ingen affinitet overfor benzodiazepinreceptorer.
Det er nu fundet, at medlemmer af en ny gruppe kondenserede 25 imidazolderivater har stærk affinitet til benzodiazepinre- ceptorerne, hvilket gør dem velegnede til anvendelse i psycho-pharmaceutiske præparater.
Det er således opfindelsens formål at tilvejebringe sådanne 30 nye kondencerede imidazolderivater.
De kondencerede imidazolderivater ifølge opfindelsen har den generelle formel I
35 i
2 DK 155524 B
hvor r3 “ "Ot* ' "Ct^ C02R’ eller CONR’R", 5 hvor R' og R" uafhængigt er C^_g-alkyl, C3_7~cykloalkyl eller _ g -alkoxymethy1; 10 -A- er -C(=0)-NR*’’-, eller -NR'1’-C(=0)- 15 hvor R’f ’ er C^g-alkyl? X er C eller N; og 4 R er hydrogen, halogen, CN, C^g-alkyl, C^g-alkynyl, tri-20 methylsilyl-C1_g-alkynyl, phenyloxy som kan være substitueret med halogen, phenylalkoxy, C3_7-cycloalkoxy, som kan være substitueret med en eller flere C^_g-alkylgrupper, eller NR* ’ 1 ’R* ’ ’ ' ', hvor R’ ’ *' og R",H uafhængigt er C^_g-alkyl eller sammen med nitrogenatomet danner en piperidin 4 25 ring, forudsat R ikke er hydrogen eller halogen når A er 3 -C(=0)-NR*ff-, R er oxadiazol, Rr er C^g-alkyl, C3_7-cyclo- alkyl, og X er C, og R^ ikke er hydrogen eller halogen når 3 3 A er -NR1''-C(=0)-, R er oxadiazol, og X er C, og R ikke er C02R’ når A er -NR'’’-C(=0)-.
30
De omhandlede forbindelser kan fremstilles ved: a) omsætning af en forbindelse med formlen II 35 w 4
DK 155524B
3
hvor -A-, X og R har de ovenstående betydninger, og hvor Y er en afgangsgruppe, med en forbindelse med formlen III
CN - CH2 - R3 (III) 5 3 hvor R har ovenstående betydning, til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, eller
b) omsætning af et reaktivt derivat af en forbindelse med 10 den generelle formel IV
Ir 4
hvor -A-, X og R har de ovenstående betydninger, med en forbindelse med den generelle formel V
20 R’- C(=N0H)NH2 (V) hvor R' har ovenstående betydning, til dannelse af en for- 3 bindelse med den generelle formel I hvor R er
-<X
hvor R’ har ovenstående betydning, eller 30 c) omsætning af en forbindelse med den generelle formel I, hvor -A-, X og R har de ovenstående betydninger og R* er halogen, med cyanid, en alkohol, en fenol eller en amin, til dannelse af en forbindelse med formelen I, hvor R4 er cyano, eller en aryloxy, aralkoxy, cycloalkoxy eller en bo aminogruppe, som alle kan være substitueret, eller
4 DK 155524 B
d) omsætning af et reaktivt derivat af en forbindelse med 4 formelen IV, hvor -A-, X og R har ovenstående betydninger med en amin, til dannelse af en forbindelse med formelen I, hvor R4 er CONR' R' ', hvor R’ og R'' har ovenstående betyd-5 ninger.
Afgangsgruppen, Y, kan være enhver passende afgangsgruppe og, for eksempel, de i amerikanske patenter nr. 4,031,079 eller 4,359,420, omtalte, for eksempel, halogen, alkylthio, 10 d.v.s., methylthio, aralkylthio, N-nitrosoalkylamino, al-koxy, mercapto, -0P(0)(0R)2 hvor R er lavere alkyl eller -0P(0)(NR'R") hvor R‘ og R"' hver især repræsenterer lavere alkyl eller fenyl, eller sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, repræsenterer et heterocyklisk radikal 15 som for eksempel morfolin, pyrrolidin, piperidin, eller methylpiperazin. Omsætningen udføres bedst under alkaliske forhold, d.v.s. med tilstedeværelse af en base, og blandt baser foretrækkes alkalimetal, d.v.s., kalium eller natrium, alkoxider eller hydrider. Omsætningen udføres bedst, i 20 et organisk opløsningsmiddel, som ikke reagerer med reaktanterne og produkterne fra omsætningen under omsætningsbetingelserne, specielt et vandfrit opløsningsmiddel og helst et vandfrit aprotisk opløsningsmiddel så som dimethylformamid (DMF) el.lign. Temperaturområdet, der anvendes kan ligge 25 indenfor ethvert område, som lader omsætningen forløbe i passende hastighed og uden unødig forsinkelse eller dekom-ponering, og et område fra minus fyrre (-40) grader Celsius til omkring rumtemperatur er således sædvanligvis specielt passende.
30
Udgangsstofferne kan fremstilles fra kommercielt tilgængelige benzenderivater ved anvendelse af velkendte syntesemetoder, og som beskrevet i Synthesis, Vol. 1Ό, pp. 681-682. 1
De farmaceutiske egenskaber ved forbindelserne ifølge opfindelsen kan illustreres ved at bestemme deres evne til at
5 DK 155524B
fortrænge radioaktivt mærket flunitrazepam fra benzodiaze-pinreceptorer.
Fortrængningsaktiviten af forbindelserne ifølge opfindelsen 5 findes ved at bestemme EDqq værdien. ED,-q værdien angiver den dosis (mg/kg) af en testsubstans, som forårsager, at den specifikke binding af flunitrazepam til benzodiazepin-receptorer i en levende hjerne reduceres til 50% af kontrolværdien.
10
En sådan in vivo test udføres som følger: 3
Princip. Tyve minutter efter indgivelse af en dosis H-flu- 3 nitrazepam ( H-FNM) (200 pCi/kg, i.v.) har den specifikke 3 15 binding af H-FNM til hjerne-benzodiazepin receptorer nået 3 sin maximalværdi. Denne specifikke binding af H-FNM kan delvis eller helt forhindres ved samtidig eller forudgående indgift af farmakologisk aktive benzodiazepiner og nogle benzodiazepin-lignende stoffer (Chang and Snyder, Eur.J.
20 Pharmacol. 48, 212-218 (1978)).
Testprocedure. Opløsninger af testsubstanser (2 mg/ml) fremstilles i 5% Duphasol-X (TM Duphar, ricinusolie-ethylenoxid derivat til emulgering og opløsning af olie og andre vand-25 uopløselige substanser) ved sonifikation i 10 min ved hjælp af et Branson B15 microtip ultrasonifikationsapparat (indstilling 7). Grupper på tre mus (hunner, NMR, 18-22 gram) indsprøjtes intraperitonalt med 100 mg/kg af testsubstansen. Femten minutter efter indgift af testsubstansen påføres 3 30 musene 4 pCi intravenøst af H-FNM (70-90 Ci/mole) i 200 μΐ 3 fysiologisk salt. Tyve minutter efter H-FNM indgivelsen aflives musene ved afhugning af hovedet; forhjernen udtages hurtigt (inden for 30 sek) og homogeniseres i 12 ml iskold 25 mM ΙΟ^ΡΟ^, pH 7.1, ved hjælp af et UltraTurrax homogeni-35 seringsapparat udstyret med en N 10 aksel. To aliquots på 1 ml filtreres straks gennem Whatman GF/C glasfiber filtre og vaskes med 2 x 5 ml af ovennævnte buffer. Mængderne af
DK 155524B
6 radioaktivitet på filtrerne bestemmes ved konventionel scin-tillationstælling. En gruppe ubehandlede mus fungerer som kontrol. En til tre mus indsprøjtes med 25 pg/kg clonazepam 3 i.p. 30 minutter før H-FNM til bestemmelse af mængden af 3 5 non-specifik H-FNM binding, som skal være mellem 8-15% af den totale binding. Når doser af 100 mg/kg hæmmer mere end 3 50% af den specifikke H-flunitrazepam binding, indgives testsubstancer i doser, som er faktorer af 3.16 gange lavere end 100 mg/kg. EDgQ for en testsubstans defineres som 10 den dosis, som hæmmer 50% af den specifikke ^H-FNM binding. Specifik binding er mængden af binding i kontroldyr minus mængden, der bindes i clonazepambehandlede mus.
Resultater. ED^q værdien bestemmes fra dosis-respons kurver-15 ne. Hvis kun en dosis testsubstans administeres beregnes ED^q værdien som følger, under forudsætning af, at hæmningen af specifik binding ligger i området 25-75%: 20 ED5q = (administeret dosis) x -mg/kg rc° 1 — - i
Lc* J
25 hvor CQ er specifik binding i kontroller og 0χ er specifik binding i mus behandlet med testsubstans.
Testresultater, opnået ved at teste nogle af forbindelserne ifølge opfindelsen vil fremgå af følgende tabel I.
30
DK 155524B
7 TABEL 1.
5 ^nO-r3 & in vivo bind.
10 R4 X -A- H3 ΈΡχ rg/kg
N—O
6-C=CSiMe_ C -C(=0)-hMe- 1¾ 3·7 3
O—N
Η N -iWe-C(=0)- ^i^ °'9 15 N—o 6-0-@-F C -C(=0)-N'fe- 2’9
O—N
Η N -NEt-C(=0)- 1,4
N—O
20 Η N -NEt-C(=0)- °*7 H C -NEt-C(=0)- CONMe2 6.0 Η N -NMe-C(=0)- COjEt 9.0
25 0—N
Η N -NMe-C(=0)- ΛΛ» 19
N—O
6-lT^ C -C(=0)-NMe- 43
N—O
30 6-NMe2 C -C(=0)-NMe- 4.9
O—N
1 1a H C -C(=0)-NEt- 6.0
O—N
6-NMe2 C -C(=0)-NMe- MVK7· 4.3 35 N—o 6-C5CH C -C(=0)-NMe- ' 32·0
Cl N—O
«cf C I -C(=0)-NMe- AA<7 2·2
DK 155524B
8
Forbindelsen ifølge opfindelsen, sammen med et konventionelt hjælpestof, bærestof, eller fortynder, og om ønsket i form af et farmaceutisk-acceptabelt syreadditionssalt heraf, kan anvendes i form af farmaceutiske præparater og enhedsdoser 5 deraf, og kan i denne form anvendes som tørstoffer, f.eks. som tabletter eller fyldte kapsler, eller væsker, så som opløsninger, suspensioner, emulsioner, eliksirer, eller kapsler fyldt med forbindelsen, alle til oralt brug, i form af suppositorier til rectal administration; eller i form af 10 sterile injektionsopløsninger til parenteral (inklusiv subkutan) brug. Sådanne farmaceutiske præparater og enhedsdosis former deraf kan omfatte konventionelle ingredienser i konventionelle forhold, med eller uden yderligere aktive forbindelser eller principper, og sådanne enhedsdosis former 15 kan omfatte enhver passende effektivt centralnervesystem-sygdomslindrende mængde af den aktive ingrediens i overensstemmelse med den daglige dosis der tænkes anvendt. Tabletter indeholdende et (1) milligram aktiv ingrediens eller, bredere, en (1) til tredive (30) milligram, per tablet, er 20 således passende representative enhedsdosis former.
Forbindelserne ifølge denne opfindelse kan således anvendes til formulering af farmaceutiske præparater, f.eks., til oral og parenteral administration til pattedyr inkl. menne-25 sker, i overensstemmelse med konventionelle metoder for galenisk farmaci.
Konventionelle excipienser er farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske bærestoffer, der er egnede til paren-30 teral eller oral indgivelse, og som ikke på skadelig måde reagerer med den aktive forbindelse.
Eksempler på sådanne bærestoffer er vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylen glycoler, polyhydroxyethoxylatet 35 ricinusolie, gelatine, lactose, amylose, magnesium stearat,
DK 155524B
9 talkum, kiselsyre, fedtsyremonoglycerider and diglycerider, pentaerythritol fedtsyre estre, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.
5 De farmaceutiske præparater kan steriliseres og blandes, om ønsket, med hjælpestoffer, som f.eks. smøremidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, befugtningsmidler, emulgatorer, salt der influerer på det osmotiske tryk, buffere og/eller farvestoffer eller lignende, som ikke på skadelig måde rea-10 gerer med den aktive forbindelse.
Til parenteral indgivelse er injicerbare opløsninger eller suspensioner specielt velegnede, fortrinsvis vandige opløsninger, hvor den aktive forbindelse er opløst i polyhydroxy-15 leret ricinusollie.
Ampuller er passende enhedsdosis former.
Til oral indgivelse er tabletter, drageer eller kapsler med 20 talkum og/eller carbohydrat som bærestof eller binder, eller lignende, bedst egnede. Bærestoffet bør være laktose og/-eller majsstivelse og/eller kartoffelstivelse. En sirup, eliksir eller lignende kan anvendes når et sødet bærestof kan bruges. Generelt, i større målestok, dispenseres forbin-25 delsen ifølge opfindelsen i enhedsdosis former indeholdende 0.05-100 mg i et farmaceutisk-acceptabel bærestof per enhedsdosis.
En typisk tablet, som kan fremstilles ved konventionelle 30 tabletfremstillingsteknikker indeholder:
Aktiv forbindelse 1.0 mg
Lactosum 67.8 mg Ph.Eur.
TM
Avicel* 31.4 mg ΦΜ 35 Amberlite IRP 88 1.0 mg
Magnesii stearas 0.25 mg Ph.Eur.
«
DK 155524B
10 På grund af deres høje grad af affinitet til benzodiazepin-receptorerne, er forbindelserne ifølge opfindelsen yderst nyttige i behandlingen af sygdomme eller forstyrrelser i centralnervesystemet, når de administreres i en mængde, der 5 lindrer, bedrer eller fjerner disse. Den vigtige CNS aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter både anti-konvulsive og anxiolytiske aktiviteter samt lav toxicitet, hvilket tilsammen giver et yderst gunstigt terapeutisk index. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan således ind-10 gives til en person d.v.s. en levende dyrekrop, inklusiv et menneske, der har behov herfor til behandling, lindring, bedring, eller fjernelse af en centralnervesystemslidelse, associeret til de såkaldte benzodiazepin receptorer, som kræver en sådan psychofarmaceutisk behandling, d.v.s., spe-15 cielt krampe og/eller angsttilstande, om ønsket i form af et farmaceutisk- acceptabelt syreadditionssalt heraf (så som hydrobromid, hydrochlorid, eller sulfat, som altid fremstillet på den sædvanlige eller konventionelle måde, d.v.s., inddampning til tørstof af den frie base i opløsning sammen 20 med syren), sædvanligvis i forbindelse med, samtidig med, eller sammen med et farmaceutisk-acceptabelt bærestof eller fortynder, specielt og fortrinsvis i form af et farmaceutisk præparat heraf, enten oralt, rektalt, eller parenteralt (inklusiv subkutant), i en psychopharmaceutisk centralnerve-25 systemslindrende effektiv dosis, d.v.s. en antikrampe- og/-eller anxiolytisk mængde, og under alle omstændigheder en mængde, som er effektiv for lindring af en sådan sygdom i centralnervesystemet, på grund af deres benzodiazepin receptor affinitet. Passende dosisområder er 1-200 milligram 30 daglig, 1-100 milligram daglig, og specielt 1-30 milligram daglig, som altid afhængigt af den faktiske måde hvorpå det indgives, i hvilken form det administreres, hvilket symptom behandlingen er rettet mod, den involverede person og den involverede persons kropsvægt, samt den ansvarlige læges 35 eller dyrlæges præference og erfaring.
DK 155524 B
IX
Opfindelsen vil nu blive beskrevet yderligere i detaljer med reference til følgende eksempler: EKSEMPEL 1.
5 A. Isatinsyre anhydrid 7.5 g 2-amino benzosyre hydrochlorid blev blandet med 10 ml 10 diphosgen og blandingen blev rørt i 150 ml dioxan i 40 minutter ved reflux. Den fremkomne blanding blev kølet og filtreret. Resultat: 5.7 g titelforbindelse.
På samme måde blev følgende forbindelser syntetiseret fra 15 de aktuelle aminobenzosyrer: 6-chloroisatinsyre anhydrid 6-bromoisatinsyre anhydrid 6-methylisatinsyre anhydrid 20 B. 1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-quinazolin 6 g isatinsyre anhydrid blev rørt i 100 ml tør tetrahydro-25 furan (THF) og methylamin blev ledet gennem blandingen i 5 min. Den fremkomne opløsning blev inddampet og inddampnings-resten blev igen opløst i THF (100 ml) og ladet med 15 ml 30% phosgenopløsning i toluen. Blandingen blev opvarmet ved reflux og yderligere 15 ml phosgenopløsning blev tilsat.
30 Efter 4 timers reflux blev blandingen afkølet og inddampet til tørstof. Inddampningsresten blev behandlet med vand og krystallerne blev opsamlet ved filtrering. Resultatet var 3.5 g. Smp. 240.4-240.5°C. 1 På samme måde blev følgende forbindelser syntetiseret fra passende substituerede isatinsyre anhydrider.
DK 155524B
12 3-methyl-5-chloro-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-quinazolin.
Smp. 226-229°C.
3-methyl-5-bromo-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-quinazolin.
5 Smp. 280°C.
3-methyl -5-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-quinazolin.
C.-1,2,3,4-tetrahydro-3-ethyl-2,4-dioxo-quinazolin 10 --—-
En blanding af 12.23 g ethylamin hydrochlorid blev tilsat 35 ml 4M natrium hydroxid og 175 ml methylenchlorid blev tilsat 16,3 g isatinsyre anhydrid. Denne blanding blev om-15 rørt i 4 timer og den vandige fase blev gjort basisk med 4 M natriumhydroxid. Den organiske fase blev inddampet in vacuo. Inddampningsresten blev opløst i 300 ml tetrahydro-furan (THF), og 75 ral phosgen opløsning (20% i toluen) blev tilsat. Den fremkomne blanding blev omrørt ved 80°C i to 20 timer. Bundfaldet blev filtreret fra, og moderluden blev inddampet, hvorefter 5.2 g titelforbindelse blev tilbage.
Smp.189.8-189.9°C.
25 D. 1,2,3,4-tetrahydro-l-methyl-2,3-dioxoquinoxalin
En blanding af 12 g 98% oxalylchlorid i 19.5 ml triethyl-amin og 50 ml toluen blev tilsat dråbevis til en omrørt 30 opløsning af 8.5 g o-N-methylaminoanilin i 80 ml toluen.
Den fremkomne blanding blev opvarmet ved reflux i en time. Bundfaldet blev vasket med æter. Bundfaldet blev omrørt med vand og filtreret, hvilket gav 1,2,3,4-tetrahydro-l-methyl- 2,3-dioxo-quinoxalin.
ύ 35 13
DK 155524 B
l,2,3,4-tetrahydro-l-ethyl-2,3-dioxoquinoxalin, smp. 251-252°C blev fremstillet på nøjagtig samme måde fra o-N-ethylamino-anilin 5 E. l,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-5-trimethylsilyl-ethynyl-quinazolin.
En afgasset opløsning af 5-bromo-3-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 10 -tetrahydro-quinazolin (1.Og,4.Ommol) i 20 ml DMF og 20 ml triethylamin blev tilsat trimethylsilylacetylen (1.6ml,12 mmol), 50mg triphenylphosphin, 20mg palladium(II)acetat, og lmg kopper(I)iodid. Blandingen blev omrørt under nitrogen, ved 70°C. Efter 7 timer blev yderligere 0.4ml trimethylsi-15 lylacetylen tilsat og opvarmningen fortsatte i 4 timer.
Dernæst blev blandingen inddampet in vacuo og inddampnings-resten extraheret med 100 ml dichloromethan og 100ml vand.
Det organiske lag blev vasket to gange med 100ml vand, tørret over vandfri natrium sulfat, behandlet med trækul, fil-20 treret gennem et filter af celit, og inddampet. Inddampnings-resten blev tritureret med æter/petrolæter (1:1) og filtreret fra og tørret, hvilket gav 0.50g (46%) 1,2,3,4-tetrahy-dro-3-methyl-2,4-dioxo-5-trimethy1sily1ethyny1-quinazolin.
Smp. 242-243°C.
25 F. 3-cyclopropyl-5-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol a. 3-cyclopropyl-5-formylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol 30 -
En opløsning af ethyl formylaminomethyl-carboxylat (150 mmol) og cyclopropyl carboxamid oxim (100 mmol) i 100% EtOH (100 ml) blev ladet med Na (200 mg) og knust molekylesigte So (4Å) (10 g). Den fremkomne blanding blev omrørt og opvarmet til reflux i 8 timer. Blandingen blev afkølet til rumtemperatur, filtreret gennem filter aid og filtratet blev ind-
DK 155524B
14 dampet In vacuo. Den olieagtige inddampningsrest blev ad-skildt i en CHCl^ fase, som blev tørret med Na2S0^ og inddampet.
3-methyl-5-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol, 5 3-ethyl-5-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol, og 3-methoxymethyl-5-formylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol blev fremstillet på nøjagtig samme måde fra de aktuelle carboxamid oximer. Alle stoffer blev isoleret som olier.
10 b. 3-cyclopropyl-5-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol
En omrørt blanding af 3-cyclopropyl-5-formylaminomethyl- 1,2,4-oxadiazol (60 mmol) og triethylamin (176 mmol) i CI^-15 CI2 (100 ml) blev ladet dråbevis med POCl^ (60 mmol) ved 0°C. Blandingen henstod derefter i 30 minutter under omrøring ved 0°C, hvorefter en opløsning af ^200^ (60 mmol) i H2O (50 ml) blev tilsat. Blandingen blev opvarmet til rumtemperatur, hvorefter den organiske fase blev separeret 20 fra, tørret og inddampet in vacuo. Inddampningsresten blev behandlet med æter, dekanteret, og opløsningen blev inddampet, hvorved titelforbindelsen fremstod som en olie. Olien blev anvendt uden yderligere rensning. Forbindelsen var karakteriseret ved dens IR absorbtionsbånd ved 2160 cm-1.
25 3-ethyl-5-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol blev fremstillet fra 3-ethyl-5-formylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol på lignende måde. IR: cm-1: 2170.
30 3-methyl-5-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol blev fremstillet fra 3-methyl-5-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol på lignende måde. IR: cm”1: 2170.
3-methoxymethyl-5-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol blev frem-35 stillet fra 3-methoxymethyl-5-formylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol på lignende måde. IR: cm-1: 2170.
DK 155524 B
15 G. 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol a. Formylaminomethyl-carboxamid oxim.
5 - 0.55 mmol frisk fremstillet hydroxylamin opløst i 370 ml methanol blev tilsat til 53.6 g (0.638 mmol) N-formylamino-acetonitril. Et isbad blev brugt for at holde temperaturen 10 under 20°C under tilførslen. Opløsningen fik lov at henstå ved rumtemperatur natten over, hvorefter den blev inddampet hvilket gav titelforbindelsen som blege krystaller. Decomp. 104-110°C.
15 b. 3-formylaminomethyl-5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol
En blanding af 35 ml ethyl cyclopropylcarboxylat, 20 g for-mylamino-methylcarboxamid oxim, 1 g natrium og 30 g knust 20 molekylesigte (4Å) blev refluxet i 300 ml abs. EtOH i 8 timer, hvorefter yderligere 1 g natrium blev tilsat. Reaktionsblandingen blev filtreret og filtratet blev inddampet.
Den mørke olieagtige inddampningsrest blev suspenderet i 300 ml CHClg, filtreret og filtratet blev inddampet hvilket 25 gav titelforbindelsen som en olie. H-NMR (60 MHz, CDClg) (ppm): 1.2 (4H, m), 2.8 (IH, m), 4.5 (2H, d, J=6Hz), 7.8 (IH, bred-NH), 8.2 (IH, s).
Følgende forbindelser blev syntetiseret fra de aktuelle 30 ethylestre på lignende måde: 3-Formylaminomethyl-5-ethyl-l,2,4-oxadiazol. H-NMR(60 MHz, CDClg) (ppm): 1.4 (3H, t, J=8 Hz), 2.9 (2H, q, J = 8Hz) 4.55 (2H, s) ,7.8 (IH, bred-NH), 8.25 (IH, s).
35
DK 155524B
16 3-Formylaminomethyl-5-methyl-1,2,4-oxadiazol. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm); 2.6 (3H, s), 4.6 (2H, d, J=3 Hz), 7.4 (IH, bred-NH), 8.25 (IH, s).
5 3-Formylaminomethyl-5-methoxymethyl-l,2,4-oxadiazol H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 3.5 (3H, s), 4.7 (4H, s+d, J=6 Hz), 7.8 (IH, bred-NH), 8.25 (H, s).
c. 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol 10 -
En omrørt opløsning af 5-cyclopropyl-3-formylamino-methyl- 1,2,4-oxadiazol (60 mmol) og triethylamin (176 mmol) i C^C^-(100 ml) blev ladet dråbevis med P0C13 (60 mmol) ved 0°C.
15 Blandingen henstod derefter i 30 minutter under omrøring ved 0°C, hvorefter en opløsning af Ν33003(60 mmol) i ^0 (50 ml) blev tilsat. Blandingen blev opvarmet til rumtemperatur, hvorefter den organiske fase blev separeret, tørret og evaporeret in vacuo. Inddampningsresten blev behandlet 20 med æter, dekanteret og opløsningen blev inddampet, hvilket gav titelforbindelsen som en olie. Olien blev anvendt uden yderligere rensning. Forbindelsen blev karakteriseret ved dens IR absorbtionsbånd ved 2160 cm-1.
25 5-Ethyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol, 5-methyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol, og 5-methoxymethyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol blev fremstillet på lignende måde. Alle forbindelser var olier og blev karakteriseret ved deres IR strækbånd ved 2160 cm"1.
30 H. 3-(5-ethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-methyl- 5-oxo-imidazo(1,5-a)guinazolin 3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-quinazolin (5 mmol) blev opløst i tør dimethyl formamid DMF (20 ml) og ladet med natriumhydrid (6 mmol). Den fremkomne opløsning blev 17
DK 155524 B
afkølet under Ng til -20°C, hvorefter chlordiethylfosfat (6 nunol) blev tilsat. Reaktionsblandingen blev holdt under ^ under omrøring, fik lov til at nå rumtemperatur og blev derefter ladet med en -30°C kold opløsning af 5-ethyl-3-iso-5 cyanomethyl-1,2,4-oxadiazol (6 mmol) og K-t-butylat (6mmol) i tør DMF (15 ml). Den fremkomne blanding blev omrørt ved rumtemperatur i en time, hvorefter reaktionsblandingen blev inddampet in vacuo. Inddampningsresten blev delt mellen ethylacetat og 4M natriumhydroxid. Den organiske fase blev 10 tørret og inddampet. Resultat 120 mg titelforbindelse.
Smp. 199.4- 202.2°C.
På samme måde blev følgende forbindelser syntetiseret: 15 Ethyl 4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-6-chloro-imidazo(l,5-a)- quinazolin-3-carboxylat. Smp. 248-254°C ved reaktion mellem 3-methyl-5-chloro-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-quinazolin og ethyl isocyanoacetat.
20 Ethyl 4,5-dihydro-4-ethyl-5-oxo-imidazo(l,5-a)quinazolin-3-carboxylat, smp. 203-204°C, ved reaktion mellem 3-ethyl- 1.2.3.4- tetrahydro- 2,4-dioxo-quinazolin og ethyl isocyanoacetat.
25 Ethyl 4,5-dihydro-5-ethyl-4-oxo-imidazo(1,5-a)quinoxalin-3-carboxylat, smp. 160-161°C, ved reaktion mellem 1-ethyl- 1.2.3.4- tetrahydro- 2,3-dioxo-quinoxalin og ethyl isocyanoacetat . 1 2 3 4 5 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,S-dihydro^-methyl- 2 S-oxo-e-chloro-imidazoil, 5-a)quinazolin. Smp. 230-240°C (decomp.) ved reaktion mellem 3-methyl-5-chloro-l,2,3,4-tetra- 3 hydro-2,4-dioxo-quinazolin og 5-cyclopropyl-3-isocyanome- 4 thyl-1,2,4-oxadiazol.
5 3o
DK 155524B
18 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-methyl- 5- oxo-6-bromo-imidazo(l,5-a)quinazolin. Smp. 206,6°C ved reaktion mellem 3-methyl-5-bromo-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-quinazolin og 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxa- 5 diazol. Smp. 231-237°C.
3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo- 6-methyl-imidazo(l,5-a)quinazolin. Smp. 237-238°C ved reaktion mellem 3-methyl-5-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-10 dioxo-quinazolin og 5-methyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxa-diazol.
En blanding af 4,5-Dihydro-4-methyl-3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) -5-15 oxo-6-trimethylsilylethynyl-imidazo(1,5-a)quinazolin,
Smp. 214-217°C, og 6- ethynyl-4,5-dihydro-4-methy1-3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol- 3-yl)-5-oxo-imidazo(l,5-a)quinazolin, Smp. 202-206°C.
20 ved reaktion mellem 5-methyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadia-zol og l,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxo-5-trimethylsi-lylethynyl-quinazolin. Kolonnechromatografi (kiselgel)/-etylacetat) af råproduktet gav 0.08g (12%) 4,5-dihydro-4-25 methyl-3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-oxo-imidazo(1,5- a)quinazolin og O.Olg (1.9%) 6-ethynyl-4,5-dihydro-4-methyl- 3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-oxo-imidazo(1,5-a)qui-nazolin.
30 EKSEMPEL 2, A. Methoxyacetamid oxim 1 2 3 2.3 g natrium i 33 ml tør methanol blev blandet med 6.55 g 2 hydroxylamin hydrochlorid i 66 ml tør methanol. Blandingen 3 blev filtreret og 7.8 g methoxyacetonitril blev tilsat fil-
DK 155524B
19 tratet dråbevis. Blandingen henstod i 48 timer. Blandingen blev derefter afkølet til 4°C. Filtrering og inddampning af filtratet giver 8.7 g af titelforbindelsen.
5 Følgende forbindelser blev syntetiseret fra de aktuelle nitriler på analog måde:
Acetamid oxim Propionamid oxim 10 Cyclopropyl carboxamid oxim
Isopropyl carboxamid oxim B. 3- (3-methoxymethyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl )-4,5-dihydro-4- 15 ethyl-5-oxo-imidazo(1,5-a)quinazolin 50 mg natriumhydrid blev opløst i 50 ml tør ethanol indeholdende 3 g af en molekylesigt (4Å) og 0.5 g methoxyacetamid 20 oxim blev tilsat denne blanding og derefter 0.5 g ethyl 4,5-dihydro-4-ethyl-5-oxo-imidazo(1,5~a)quinazolin-3-carbo-xylat. Den fremkomne blanding blev refluxet i 2 timer. Produktet blev isoleret ved filtrering, reduktion af reaktionsblandingens volumen in vacuo efterfulgt af tilsætning af 25 isvand og filtrering.
Resultat: 220mg titelforbindelse Smp. 176.0-176.3°C.
C. 3-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-4 30 methyl-5-oxo-6-chloro-imidazo(1,5-a)quinazolin og 3-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-6-ethoxy-imidazo(1,5-a)quinazolin 1 35 mg natrium blev opløst i 20 ml tør ethanol indeholdende 3 g molekylesigte (4Å) og 0.5 g cyclopropylcarboxamid oxim
DK 155524B
20 blev tilsat denne blanding og derefter 0.2 g ethyl 4,5-di-hydro-4-methyl-5-oxo-6-chloro-imidazo(l,5-a)quinoxalin-3-carboxylat. Den fremkomne blanding blev refluxet i 2 timer. Produktet blev isoleret ved filtrering, reduktion af reak-5 tionsblandingens volumen in vacuo efterfulgt af tilsætning af isvand og filtrering. T.L.C. viste indhold af to forbindelser, som blev isoleret ved chromatografi på kiselgel med ethylacetat.
10 Resultat: 5.7mg 6-chloro forbindelse Smp. 200-205°C.
5.0mg 6-ethoxy forbindelse Smp. 238-240°C.
EKSEMPEL 3.
15 6-cyano-3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro- -4-methyl-5-oxo-imidazo(1,5-a)quinazolin.
140 mg 6-bromo-3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-20 dihydro-4-methyl-5-oxo-imidazo(l,5-a)quinazolin i 5 ml dime-thylformamid (DMF) blev tilsat 40 mg kobber(I)cyanid. Derefter blev yderligere 5 ml DMF tilsat, og den fremkomne blanding blev opvarmet til 130-150°C i 60 minutter under omrøring. Denne blanding blev tilsat 110 mg natriumcyanid i 25 5 ml vand og derefter yderligere 30 ml vand. Den fremkomne blanding blev extraheret med 30 ml ethylacetat og derefter fire gange med 20 ml ethylacetat. Den kombinerede organiske fase blev vasket med vand og tørret med calciumchlorid. Inddampning in vacuo gav 24 mg titelforbindelse. Smp. 115-30 125°C.
03
DK 155524B
21 EKSEMPEL 4.
3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-5-oxo-6-benzyloxy-4,5-dihydro-lmidazo(1,5-a)quinazol±n 5 ---—-———-
En blanding af (3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxaåiazQl-3-yl)-4-me-thyl-5-oxo-6-chloro-4,5-dihydro-imidazo(!,5-a)quinazolin (0.4 g, 1.2 mmol), benzylalkohol (0.32 g, 3 mmol), og natri-10 um hydrid (55% opløsning i oli®, 0.13 g, 3 mmol) i 20 ml tør DMF (dimethylformamid) blev omrørt i 5 timer ved 110°C, derefter afkølet til rumtemperatur og derefter udhældt i 30 - ml vand og 5 ml æter. Blandingen blev derefter omrørt i 1 time ved 0°C og bundfaldet blev filtreret fra, renset med 15 vand og tørret, hvilket gav 0.26 g (53%) 3-(5-cyclopropyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-5-oxo-6~benzyXoxy~4,5-di-hydro-imidazo(l,5-a)quinazolin, Smp. 221- 224°C.
EKSEMPEL 5.
20 3- (5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol~3-yl)~4~methyl-5-oxo-6-(3-chlorophenoxy)-4,5-dihydro-imidazo(l,5-a)quinazolin 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
En blanding af 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazoX-3-yl)-4-me- 2 thyl-5-oxo-6-chloro-4,5-dihydro-imidazo(l,5-a)quinazolin 3 (0.4 g, 1.2 mmol), 3-chlorophenol (0.4 g, 3 mmol), og natri- 4 umhydrid (55% opløsning i olie, 0.14 g, 3 mmol) i 20 ml tør 5 dimethylformamid blev omrørt i 8 timer ved 110°C, afkølet 6 til rumtemperatur og udhældt i 30 ml vand og 5 ml æter.
7
Blandingen blev derefter omrørt i 30 min. ved 0°C og bund 8 faldet blev filtreret fra, renset med vand og tørret, hvil 9 ket gav 0.28 g (57%) 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)- 10 4- methyl-5-oxo-6-(3-chlorophenoxy)-4,5-dihydroimidazo(1,5-a)- 11 quinazolin, Smp. 201-203°C.
DK 155524 B
22 Følgende forbindelser blev fremstillet på nøjagtig samme måde fra den aktuelle 6-chloro imidazoquinazolin, fenol og 4-fluorofenol: 5 3-(5-cyclopropyl-l/2/4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-5--oxo-6-phenoxy-4,5-dihydro-imidazo(l,5-a)quinazolin, Smp. 209.3-210.0°C.
3-(5-CYClopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-5-oxo-6-10 (4-fluorophenoxy)-4,5-dihydro-imidazo(1,5-a)quinazolin,
Smp. 229.7-229.8°C.
3-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-methyl-5-oxo-6-(4-fluorophenoxy)-4,5-dihydro-imidazo(1,5-a)quinazolin, 15 Smp. 270-271°C.
EKSEMPEL 6.
3-(5-cyclopropyl-l/2/4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-5-oxo-6-20 (1-piperidyl)-4,5-dihydro-imidazo(1,5-a)quinazolin 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-5-oxo-6-chloro-4,5-dihydro-imidazo(l,5-a)quinazolin (0.28 g, 0.8-25 mmol) blev opvarmet til 110°C i 2 1/2 time i en blanding af 20 ml dimethylformamid og 1 ml piperidin. Reaktionsblandingen blev derefter inddampet in vacuo og inddampningsresten tritureret med 5 ml vand, filtreret fra og tørret hvilket gav 0.26 g (81%) 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-30 methyl-5- oxo-6-(l-piperidyl)-4,5-dihydro-imidazo(l,5-a)qui-nazolin, Smp. 185-192°C.
35
DK 155524B
23 EKSEMPEL 7.
3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-5-oxo-6-dimethylamino-4,5-dihydro-imidazo(1,5-a)quinazolin 5 -
Luftformig dimethylamin blev ledet gennem ém omrørt opløsning af 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl- 5-oxo-6-chloro-4,5-dihydro-imidazo(l,5-a)quinazolin (0.4 g, 10 1.2 mmol) i 25 ml tør dimethylformamid ved 110°C i 2 timer.
Reaktionsblandingen blev Inddampet in vacuo og inddampnings-resten blev tritureret med 20 ml vand, filtreret fra og tørret hvilket gav 0.35 g (86%) 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxa-diazol-3yl)-4-methyl-5-oxo-6-dimethylamino-4,5-dihydro-imi-15 dazo(l,5-a)quinazolin, Smp. 170-171°C.
3-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-methyl-5-oxo-6-dimethylamino-4,5-dihydro-imidazo(l,5-a)quinazolin Smp.
214°C blev fremstillet på nøjagtig samme måde fra 3-(3-cyclo-20 propyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-methyl-5-oxo-6-chloro-4,5-dihydro-imidazo(1,5-a)quinazolin.
EKSEMPEL 8.
25 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-5-oxo-6- (0-(-)-menthyl)-4,5-dihydro-imidazo(1,5-a)quinazolin
En blanding af 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-30 methyl-5-oxo-6-chloro-4,5-dihydro-imidazo(1,5-a)quinazolin (0.4 g, 1,2 mmol), (IR,2S,5R)-2-isopropyl-5-methyl-cyclo-hexanol (0.47 g, 3 mmol), og natriumhydrid (55% opløsning i olie, 0.12 g, 3 mmol) i 20 ml tør DMF blev omrørt i 4 timer ved 110°C. Reaktionsblandingen blev derefter afkølet til 3o rumtemperatur, gjort sur ved tilsætning af 1 ml iseddike og inddampet in vacuo. Inddampningsresten blev renset ved kolon-nechromatografi på kiselgel under anvendelse af en 9:1 bian-
DK 155524 B
24 ding af ethylacetat og methanol som eluent. Resultat 0.18 g (33%) 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-5-oxo-6(0-(-)-menthyl)-4,5-dihydro-imidazo(l,5-a)quinazolin, Smp. 139-144°C.
5 EKSEMPEL 9.
a. 3-amino-2(N-methylamino)-pyridin, hydrochlorid 10 2- chloro-3-nitro-pyridin (16g) blev opløst i tør tetrahydro-furan (200ml). Opløsningen blev tilledt luftformig methyl-amin indtil reaktionen til N-methylamino-3-nitro-pyridin var tilendebragt. Blandingen blev filtreret og filtratet 15 blev inddampet. Den gule inddampningsrest blev opløst i 96%
EtOH (250ml) og ladet med 5% Pd/C (lg) og hydrogeneret under standardbetingelser. Da hydrogeneringen var afsluttet blev en vandig opløsning af hydrochlorsyre tilsat (50ml,4N),
Pd katalysatoren blev filtreret fra og filtratet blev ind-20 dampet, hvilket gav titelforbindelsen som en olie.
På samme måde blev 3-amino-2(N-ethyl amino) pyridin, hydrochlorid fremstillet fra 2-chloro-3-nitropyridin og ethyl-amin.
25 b. 1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-2,3-dioxo-pyrido(2,3-b)pyrazin 3- amino-2-(N-methylamino)-pyridin (O.lmol) og oxalsyre di-30 hydrat (0,12mol) blev opløst i 4N HC1 (400ml). Opløsningen blev refluxet i 8 timer og derefter afkølet til rumtemperatur, hvorved titelforbindelsen blev udskildt som krystaller. Krystallerne blev separeret ved filtrering og derefter vasket med vand. Smp. 271-272°C.
35
DK 155524B
25 På samme måde blev 4-ethyl-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-pyrido(2,3-b)pyrazin fremstillet fra 3-amino-2(N-ethylami-no)pyridin og oxalsyre. Smp. 238-239°C.
5 c. l,2-dihydro-2-oxo-4-phenyl-quinolin
En blanding af o-aminobenzophenon (10g) og eddikesyreanhy-drid (10ml) i tetrahydrofuran (150ml) blev refluxet i 8 10 timer. Blandingen blev derefter inddampet og inddampnings-resten blev delt mellem mættet vandig NsHCG^, (20ml) og diethylæter (150ml). Den organiske fas© blev tørret og ind-. dampet, hvilket gav en gul olie, som blev genopløst i dimethyl formamid (150ml). Denne opløsning blev tilsat NaH (5g) 15 og blandingen blev omrørt ved 110°C i 1 1/2 time, hvorefter den blev afkølet til rumtemperatur, og udhældt i vand (300ml). Denne behandling resulterede i bundfældelse af titelforbindelsen som blege krystaller, som blev opsamlet ved filtrering. Krystallerne blev vasket med vand og tør-20 ret. Smp. 244-247°C.
d. Ethyl 4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-imidazo(1,5-a)pyrido-(2,3-e)pyrazin-3-carboxylat 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2
En omrørt opløsning af l,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-2,3- 3 dioxo-pyrido(2,3-b)-pyrazin (5g) i 50 ml tør dimethylforma 4 mid (DMF) blev tilsat kalium-t-butylat (4g). Blandingen 5 henstod under omrøring ved rumtemperatur i 15 min hvorefter 6 den blev afkølet til -25°C og ladet med diethyl chlorofos- 7 fat (5ml). Omrøringen fortsatte ved 0°C i 15 min, dernæst 8
blev den afkølet til -20°C hvorefter en præfabrikeret -30°C
9 kold opløsning af ethyl isocyanoacetat (3.9ml) og kalium- 10 t-butylat (4g) i 30ml tør DMF blev tilsat. Den fremkomne 11 opløsning fik lov til at nå rumtemperatur før den blev tilsat eddikesyre (l,5ml). DMF*en blev fjernet ved inddampning 26
DK 155524 B
in vacuo, hvorefter inddampningsresten blev behandlet med vand, hvilket gav den rå titelforbindelse som blege krystaller. Recryst i 96% ETOH. Smp. 233-234°C.
5 Følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde: 4,5-dihydro-5-methyl-3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-oxo-imidazo(l,5-a)pyrido(2,3-e)pyrazin startende fra 1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-2,3-dioxo-pyrido(2,3-b)pyrazin 10 og 3-isocyanomethyl-5-methyl-l,2,4-oxadiazol. Smp. 260.1-260.2°C.
Ethyl 5-ethyl-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo(l,5-a)pyrido(2,3-e)-pyrazin-3-carboxylat blev fremstillet fra 4-ethyl-l,2,3,4-15 tetrahydro-2,3-dioxo-pyrido(2,3-e)pyrazin og ethyl isocyano-acetat. Smp. 215.5-216.8°C.
3- (5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-ethyl-4,5-dihydro- 4- oxo-imidazo(l,5-a)pyrido(2,3-e)pyrazin blev fremstillet 20 fra 4-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-pyrido(2,3-e)- pyrazin og 3-isocyanomethyl-5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol.
Smp. 254.3-255.4°C.
Ethyl 5-phenyl-imidazo(l,5-a)quinolin-3-carboxylat blev-25 fremstillet fra l,2-dihydro-2-oxo-4-phenyl-guinolin og ethyl isocyanoacetat. Smp. 176-185°C.
EKSEMPEL 10.
30 3-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-phenyl-imidazo-(l,5-a)quinolin
Natrium (70mg) blev opløst i 60ml absolut tør alkohol. Den-35 ne opløsning blev tilsat ethyl 5-phenyl-imidazo(l,5-a)qui-nolin-3-carboxylat (200mg), cyclopropyl carboxamidoxim (300mg) og knust molekylesigte (5g,4Å), og blandingen blev 27
DK 155524 B
refluxet i 24 timer. Blandingen blev derefter afkølet og filtreret gennem filter aid, hvorefter filtratet blev koncentreret til 10ml in vacuo. Tilførsel af vand (50ml) resulterede i bundfældelse af titelforbindelsen som blege kry-5 staller. Krystallerne blev opsamlet og vasket med vand.
Smp. 268-269°C.
På lignende måde, med undtagelse af variation i reflux-tid, blev følgende forbindelser fremstillet* 10 3-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-5-me-thyl-4-oxo-imidazo(1,5-a)pyrido(2,3-e)pyrasin blev fremstillet fra ethyl 4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-imidazo(l,5-a)-pyrido(2,3-e)pyrazin-3-carboxylat og cyclopropyl carboxa-15 midoxim. Refluxtid 1 time. Smp. 266.1-268.6°C.
5-ethyl-4,5-dihydro-3-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-oxo-imidazo(l,5-a)pyrido(2,3-e)pyrazin blev fremstillet fra ethyl 5-ethyl-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo(1,5-a)pyrido-(2,3-20 e)pyrazin-3-carboxylat og methyl carboxamidoxim. Refluxtid 1 time. Smp. 251-252°C.
3- (3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-ethyl-4,5-dihydro- 4- oxo-imidazo(l,5-a)pyrido(2,3-e)pyrazin blev fremstillet 25 fra ethyl 5-ethyl-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo-(l,5-a)pyrido- (2,3-e)pyrazin-3-carboxylat og cyclopropyl-carboxamidoxim. Refluxtid 1/2 time. Smp. 262-263°C.
5- ethyl-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-4- 30 oxo-imidazo(l,5-a)pyrido(2,3-e)pyrazin blev fremstillet fra ethyl 5-ethyl-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo(l,5-a)pyrido(2,3- e)pyrazin-3-carboxylat. Smp. 220.6-220.7°C.
w w
DK 155524B
28 EKSEMPEL 11.
5-ethyl-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo(1,5-a)quinoxalin-3-N,N-dimethyl-carboxamid.
5 -
En blanding af natriumhydroxydopløsning (4,5ml,4N), vand (15ml), 96% ethanol (5ml) og ethyl 5-ethyl-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo(l,5-a)quinoxalin-3-carboxylat (2g) blev reflux-10 et på dampbad i 15 min. Opløsningen blev afkølet og 5 ml 4N hydrochlorsyre blev tilsat. Ethanolen blev inddampet og de bundfældede krystaller blev filtreret fra og tørret, hvorefter krystallerne blev suspenderet i tetrahydrofuran (20ml) og Ν,Ν-carbonyl diimidazol (l,6g) blev tilsat. Blandingen 15 blev refluxet i 6 timer, hvorefter en strøm af luftformig dimethylamin blev ledet gennem reaktionsblandingen i 10 min. Den blev derefter afkølet til rumtemperatur og filtreret. Filtratet blev inddampet, hvilket gav titelforbindelsen som hvide krystaller. Smp. 130.4-132.2°C.
20 EKSEMPEL 12.
a. 6-Chlor-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-imidazo(l,5-a)quinazo-lin-3-carboxylsyre 25 -
Ethyl 6-chloro-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-imidazo(1,5-a)-quinazolin-3-carboxylat (2.27g,7.4mmol) i en blanding af 50ml ethanol, 25ml vand og 4.6ml 4M vandig natriumhydroxid 30 blev refluxet i 1 time. Blandingen blev derefter afkølet til 0°C og neutraliseret ved tilsætning af 4.6ml 4M hydrochlorsyre. Bundfaldet blev filtreret fra, renset med vand og tørret, hvilket gav 2.1g (100%) 6-chloro-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-imidazo(1.5-a)quinazolin-3-carboxylsyre. Smp.
35 285-286°C.
DK 155524B
29 b. 1—((6-Chlor-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-imidazo(1,5-a)-quinazolin-3-yl)carbonyl)-imidazol.
5 En omrørt suspension af 6-chloro'=4,5=d±hyårO“4-Hiethyl-5-oxo-imidazo(1,5 - a) quinazo 1 in-3 --c arbosyIayr© (2.Ig,7.4mmol) i 50ml tetrahydrofuran blev gradvist tilsat X,1'-carbonyldi-midazol (1.74g,10«7mjnol) ved rumtemperatur, hvorefter blandingen blev refluxet i 7 timer. Reaktionsbiandingen blev 10 inddampet in vacuo og inddampningsresten tritureret med 30ml vand. Bundfaldet blev filtreret fra, renset med vand og tørret, hvilket gav 1.56g (64%) !<=( (6”Chlor-4,5-dihydro-- 4methyl-5-oxo-imidazo(1,5-a)quinazolin“3~yl)carbonyl)-imidazol . Smp. 242-243°C.
15 c. 6-Chlor-4,5-dihydro-4-methyl“5-oxo-imidago(1,5-a)quinazo-lin-3-N,N-dimethylcarboxamid.
20
Luftformig dimethylamin blev ledet gennem en omrørt opløsning af l-((6-chloro-4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-±midazo-(l,5-a)quinazolin-3-yl)carbonyl)-imidazol (0.70g,2.1mmol) i 50 ml reflux'ende tetrahydrofuran i 30 timer. Blandingen 25 blev inddampet in vacuo og inddampningsresten blev tritureret i 20ml vand. Bundfaldet blev filtreret fra, renset med vand og tørret. Råproduktet (lg) blev renset ved kolonne-chromatografi på kiselgel under anvendelse af en olie-blanding af ethylacetat og methanol som eluent. Resultat: 0.09g 30 (14%) 6-chloro4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-imidazo(l,5-a)qui- nazolin-3-N,N-dimethylcarboxamid. Smp. >300°C.
35
Claims (5)
- 30 DK 155524B X. Kondenserede imidazolderivater, KENDETEGNET VED, at de har den generelle formel I 5 hvor r3 er “Ot* ’ “Ct* ,C02R' eller CONR'R", hvor R* og R" uafhængigt er C^_g-alkyl, C3_7~cykloalkyl eller C-^g-alkoxymethyl; 20 -A- er -C(=0)-NR''eller -NR'''-C(=0)-25 hvor R’'' er C1_g-alkyl; X er C eller N; og 30 4 R er hydrogen, halogen, CN, C^g-alkyl, C1_g-alkynyl, tri-methylsilyl-C^_g-alkynyl, phenyloxy som kan være substitueret med halogen, phenylalkoxy, C3_7-cycloalkoxy, som kan være substitueret med en eller flere C^_g-alkylgrupper, el-35 ler NR''' 'R*'''', hvor R''1' og R'"" uafhængigt er C-^g-alkyl eller sammen med nitrogenatomet danner en piperidin- 4 DK 155524B 31 ring, forudsat R ikke er hydrogen eller halogen når A er 3 -C(=0)-NR’'', R er oxadiazol, R' er C1_g-alkyl, C3_7-cyclo- alkyl, og X er C, og R^ ikke er hydrogen eller halogen når 3 3 A er -NR'1'-C(=0)-, R er oxadiazol, og X er C, og R ikke 5 er C02R' når A er -NR''1-C(=0)-.
- 2^ Imidazolderivat ifølge krav 1 KENDETEGNET VED, at det er 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-5-oxo-6-(4-fluorophenoxy)-4,5- dihydro-imidazo(1,5-a)quinazolin« 10
- 3. Imidazolderivat ifølge krav 1 KENDETEGNET VED, at det er 3-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-ethyl-4,5-dilhydro-.
- 4-oxo-imidazo(1,5-a)pyrido(2,3-e)pyrazin.15 Farmaceutisk præparat egnet til brug i behandlingen af en sygdom i centralnervesystemet, KENDETEGNET VED, at det indeholder en mængde af en forbindelse ifølge krav 1 som er effektiv ved lindring af en sådan lidelse, sammen med et farmaceutisk- acceptabelt bærestof eller fortynder. 20
- 5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 4 KENDETEGNET VED, at det er fremstillet som en oral dosisenhed indeholdende 1-100 mg af den aktive forbindelse. 25 1 3a
Priority Applications (21)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK137487A DK155524C (da) | 1987-03-18 | 1987-03-18 | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| IL85295A IL85295A (en) | 1987-03-18 | 1988-02-02 | Tricyclic imidazole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| PH36480A PH24076A (en) | 1987-03-18 | 1988-02-10 | Heterocyclic fused derivatives of imidazoles,composition and method of use thereof |
| US07/156,363 US4873244A (en) | 1987-03-18 | 1988-02-16 | Tricyclic heterocyclic compounds as psychopharmaceuticals |
| ZA881140A ZA881140B (en) | 1987-03-18 | 1988-02-18 | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| IE43888A IE62320B1 (en) | 1987-03-18 | 1988-02-18 | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| FI880815A FI92700C (fi) | 1987-03-18 | 1988-02-22 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-okso-4,5-dihydro-imidatso/1,5-a/kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi |
| ES88301783T ES2058251T3 (es) | 1987-03-18 | 1988-03-01 | Compuestos heterociclicos y su preparacion y uso. |
| EP88301783A EP0283162B1 (en) | 1987-03-18 | 1988-03-01 | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| DE88301783T DE3883033T2 (de) | 1987-03-18 | 1988-03-01 | Heterocyclische Verbindungen und ihre Herstellung und Anwendung. |
| AT88301783T ATE92926T1 (de) | 1987-03-18 | 1988-03-01 | Heterocyclische verbindungen und ihre herstellung und anwendung. |
| NZ223777A NZ223777A (en) | 1987-03-18 | 1988-03-07 | Heterocyclic derivatives and pharmaceutical compositions |
| KR1019880002727A KR960010455B1 (ko) | 1987-03-18 | 1988-03-16 | 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제법 및 용도 |
| CA000561758A CA1308712C (en) | 1987-03-18 | 1988-03-17 | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| NO881191A NO169340C (no) | 1987-03-18 | 1988-03-17 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte, heterocykliske forbindelser som inneholder en imidazolring |
| JP63062068A JPS6463581A (en) | 1987-03-18 | 1988-03-17 | Heterocyclic compound, manufacture and use |
| AU13259/88A AU607469B2 (en) | 1987-03-18 | 1988-03-18 | Imadazo-quinazolines, imidazo (1-5a) pyrido (2,3-e) pyrazines, imidazo quinolines and imidazo quinoxalines |
| PT87013A PT87013B (pt) | 1987-03-18 | 1988-03-18 | Processo de preparacao de compostos heterociclicos derivados da quinazolina e da pirazina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| PH37235A PH24165A (en) | 1987-03-18 | 1988-07-18 | A process for the preparation of heterocyclic fused derivatives of imidazoles |
| US07/340,901 US4902686A (en) | 1987-03-18 | 1989-04-20 | Tricyclic heterocyclic compounds and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments |
| FI925310A FI93837C (fi) | 1987-03-18 | 1992-11-23 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-okso-4,5-dihydro-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK137487 | 1987-03-18 | ||
| DK137487A DK155524C (da) | 1987-03-18 | 1987-03-18 | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK137487D0 DK137487D0 (da) | 1987-03-18 |
| DK137487A DK137487A (da) | 1988-09-19 |
| DK155524B true DK155524B (da) | 1989-04-17 |
| DK155524C DK155524C (da) | 1989-09-11 |
Family
ID=8104158
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK137487A DK155524C (da) | 1987-03-18 | 1987-03-18 | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4873244A (da) |
| EP (1) | EP0283162B1 (da) |
| JP (1) | JPS6463581A (da) |
| KR (1) | KR960010455B1 (da) |
| AT (1) | ATE92926T1 (da) |
| AU (1) | AU607469B2 (da) |
| CA (1) | CA1308712C (da) |
| DE (1) | DE3883033T2 (da) |
| DK (1) | DK155524C (da) |
| ES (1) | ES2058251T3 (da) |
| FI (1) | FI92700C (da) |
| IE (1) | IE62320B1 (da) |
| IL (1) | IL85295A (da) |
| NO (1) | NO169340C (da) |
| NZ (1) | NZ223777A (da) |
| PH (2) | PH24076A (da) |
| PT (1) | PT87013B (da) |
| ZA (1) | ZA881140B (da) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK160876C (da) * | 1987-12-08 | 1991-10-14 | Novo Nordisk As | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar |
| IL90315A0 (en) * | 1988-06-01 | 1989-12-15 | Ferrosan As | Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DK161148C (da) * | 1988-06-14 | 1991-11-18 | Novo Nordisk As | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne |
| DK626288D0 (da) * | 1988-11-10 | 1988-11-10 | Ferrosan As | Kemisk proces til fremstilling af imidazoquinoxaliner og mellemprodukter til brug i processen |
| DK588489D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK588389D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| FR2659329B1 (fr) * | 1990-03-09 | 1994-06-03 | Adir | Nouveaux derives d'imidazo [1,2-c] quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| US5371080A (en) * | 1990-06-22 | 1994-12-06 | Novo Nordisk A/S | Imidazoquinazoline compounds and their use |
| US5276028A (en) * | 1990-06-22 | 1994-01-04 | Nordisk A/S | Imidazoquinoxaline compounds |
| DK204291D0 (da) * | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og anvendelse |
| DK151890D0 (da) * | 1990-06-22 | 1990-06-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og brug |
| AU8396491A (en) * | 1990-09-04 | 1992-03-30 | Upjohn Company, The | Oxygenated quinoxalines |
| AU657986B2 (en) * | 1991-06-14 | 1995-03-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Imidazo(1,5-a)quinoxalines |
| AU4035893A (en) * | 1991-12-17 | 1993-07-19 | Upjohn Company, The | 3-substituted imidazo (1,5-a) and imidazo (1,5-a)-triazolo (1,5-c) quinoxalines and quinazolines with cns activity |
| JP3512110B2 (ja) * | 1992-02-13 | 2004-03-29 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | ベンゾジアゼピン受容体結合剤として有用な４−オキソ−および４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン類 |
| EP0626966A1 (en) * | 1992-02-19 | 1994-12-07 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | 3-substituted imidazo(1,5-a)quinoxalines and quinazolines with cns activity |
| US5367077A (en) * | 1992-04-08 | 1994-11-22 | Neurogen Corporation | Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyridines; a new class of gaba rain receptor ligands |
| DE69413554T2 (de) * | 1993-11-19 | 1999-03-18 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. | IMIDAZO [1,5-a] CHINOLINE ZUR BEHANDLUNG VON ANGSTZUSTÄNDEN UND SCHLAFSTÖRUNGEN |
| US5620978A (en) * | 1994-01-03 | 1997-04-15 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon | 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/NMDA receptor |
| FR2799757B1 (fr) * | 1999-10-15 | 2001-12-14 | Adir | Nouveaux derives polycycliques azaindoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| KR20040034594A (ko) * | 2001-01-26 | 2004-04-28 | 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 | 코르티코트로핀 방출 인자 억제제로서의 이미다졸릴 유도체 |
| WO2017149469A1 (en) | 2016-03-03 | 2017-09-08 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Heterocyclic compounds useful as ido and/or tdo modulators |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4440929A (en) * | 1981-07-16 | 1984-04-03 | Usv Pharmaceutical Corporation | Imidazoquinoxaline compounds |
| US4771051A (en) * | 1985-05-17 | 1988-09-13 | A/S Ferrosan | 3-substituted-4,5-dihydro-5-oxo imidazoquinazolines, their preparation, and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments |
| DK476885D0 (da) * | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Ferrosan As | Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf |
| ATE38671T1 (de) * | 1985-05-17 | 1988-12-15 | Ferrosan As | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen. |
| CA1297099C (en) * | 1985-10-17 | 1992-03-10 | Frank Watjen | Quinazoline compounds and their preparation and use |
| DK160876C (da) * | 1987-12-08 | 1991-10-14 | Novo Nordisk As | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar |
| IL90315A0 (en) * | 1988-06-01 | 1989-12-15 | Ferrosan As | Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1987
- 1987-03-18 DK DK137487A patent/DK155524C/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-02-02 IL IL85295A patent/IL85295A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-10 PH PH36480A patent/PH24076A/en unknown
- 1988-02-16 US US07/156,363 patent/US4873244A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-18 IE IE43888A patent/IE62320B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-18 ZA ZA881140A patent/ZA881140B/xx unknown
- 1988-02-22 FI FI880815A patent/FI92700C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 ES ES88301783T patent/ES2058251T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-01 DE DE88301783T patent/DE3883033T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-01 EP EP88301783A patent/EP0283162B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-01 AT AT88301783T patent/ATE92926T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-07 NZ NZ223777A patent/NZ223777A/xx unknown
- 1988-03-16 KR KR1019880002727A patent/KR960010455B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-17 CA CA000561758A patent/CA1308712C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-17 JP JP63062068A patent/JPS6463581A/ja active Pending
- 1988-03-17 NO NO881191A patent/NO169340C/no unknown
- 1988-03-18 AU AU13259/88A patent/AU607469B2/en not_active Ceased
- 1988-03-18 PT PT87013A patent/PT87013B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-18 PH PH37235A patent/PH24165A/en unknown
-
1989
- 1989-04-20 US US07/340,901 patent/US4902686A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA881140B (en) | 1988-08-15 |
| DK137487A (da) | 1988-09-19 |
| FI92700B (fi) | 1994-09-15 |
| US4873244A (en) | 1989-10-10 |
| US4902686A (en) | 1990-02-20 |
| FI880815A0 (fi) | 1988-02-22 |
| AU607469B2 (en) | 1991-03-07 |
| DK137487D0 (da) | 1987-03-18 |
| PT87013B (pt) | 1995-03-01 |
| PT87013A (pt) | 1989-03-30 |
| AU1325988A (en) | 1988-09-22 |
| DK155524C (da) | 1989-09-11 |
| EP0283162A3 (en) | 1990-05-30 |
| IE62320B1 (en) | 1995-01-25 |
| NO881191L (no) | 1988-09-19 |
| DE3883033T2 (de) | 1993-12-16 |
| ATE92926T1 (de) | 1993-08-15 |
| JPS6463581A (en) | 1989-03-09 |
| CA1308712C (en) | 1992-10-13 |
| IL85295A (en) | 1991-12-12 |
| NZ223777A (en) | 1989-09-27 |
| KR880011157A (ko) | 1988-10-26 |
| DE3883033D1 (de) | 1993-09-16 |
| KR960010455B1 (ko) | 1996-08-01 |
| PH24165A (en) | 1990-03-22 |
| EP0283162A2 (en) | 1988-09-21 |
| ES2058251T3 (es) | 1994-11-01 |
| IE880438L (en) | 1988-09-18 |
| NO169340C (no) | 1992-06-10 |
| NO169340B (no) | 1992-03-02 |
| FI880815A7 (fi) | 1988-09-19 |
| EP0283162B1 (en) | 1993-08-11 |
| PH24076A (en) | 1990-03-05 |
| FI92700C (fi) | 1994-12-27 |
| NO881191D0 (no) | 1988-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK155524B (da) | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| KR940010034B1 (ko) | 헤테로사이클릭 퀴녹살린 화합물의 제조방법 | |
| JP2690282B2 (ja) | イミダゾジアゼピン | |
| JP2000510154A (ja) | 三環系ベンゾアゼピンバソプレシン拮抗薬 | |
| AU2002217007A1 (en) | Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators | |
| US20040225130A1 (en) | Imidazolyl derivatives as corticotropin releasing factor inhibitors | |
| JP2010513386A (ja) | キナーゼ阻害剤としてのインドリルマレイミド誘導体 | |
| EA004373B1 (ru) | 1-АМИНОТРИАЗОЛО[4,3-a]ХИНАЗОЛИН-5-ОНЫ И/ИЛИ -5-ТИОНЫ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ФОСФОДИЭСТЕРАЗУ IV | |
| JPH07116195B2 (ja) | ベンゾジアゼピン誘導体、その製法、並びにそれを使用する中枢神経病治療剤 | |
| EP1021444B1 (en) | 3-CARBOXAMIDE DERIVATIVES OF 5H-PYRROLO[2,1-c][1,4]-BENZODIAZEPINES | |
| FI92203C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-okso-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH0751577B2 (ja) | 複素環キナゾリン化合物、その製造方法、並びに用途 | |
| DK161148B (da) | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne | |
| WO1997049708A1 (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
| WO1997049708A9 (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
| JP2003516994A (ja) | 認知能力を向上させるための置換１，２，３−トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン | |
| IE882794L (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| JPH0127074B2 (da) | ||
| DK159685B (da) | Imidazothienopyrimidiner, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, en anvendelse af forbindelserne og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| DK154142B (da) | Imidazo(1,5-a)quinoxalinforbindelse samt praeparat indeholdende samme | |
| EA038451B1 (ru) | 7-замещенные 1-арил-нафтиридин-3-амиды карбоновых кислот и их применение |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |