JPS6013791A - 新規置換β―カルボリン、その製法及び該置換β―カルボリンを含有する抗痙れん剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、％訂請求の範囲による新規置換β−カルボリ
ン、その製法および該置換β−カル系 ボリンを含有する中枢神経作用剤に関する。

本発明は、重要な薬物学的性質を有し、殊に中枢神経系
に作用し、従って精神病薬として適・している化合物を
提供する事である。

これは、本発明によれば一般式Ｉ： で示される新規置換β−カルボリンによって達成される
。但し、式中Ｒ３は式： する低級アルキル）のオキサジアゾリル基、または基−
０００Ｒ６（Ｒ’は７までのＣ−原子を有する低級アル
キル、アラルキルまたはアルコキシアルキル）またはア
ミド基 っていてもよ（、水素または５までのＣ−原子を有する
低級アルキルを表わすが一緒にピペリジノ環を形成する
）を表わし、 Ｒ４は水素、乙までのＣ−原子を有する低級アルキルま
たは０Ｈ２０Ｒ’　（Ｒ９は６まテ（１）Ｃ−原子を有
する低級アルキル）を表わし、 いは基−０００１↓０（Ｈ工０は水素、５までのＣ−原
子を有する低級アルキル−、アルコキシアルキル−また
はアルケニル基またはベンジル基）または基 およびＢ　１ｂは同じかまたは異なり、水素または低級
アルキルまたはアルケニルを衆ゎすが一緒に窒素含有５
−または６共環を表わし、環は酸素、硫黄および窒素の
ような他のへテロ原子で置換されていてもよ（、その場
合他の屋素原子は場合によりメチルまたはフェニルで置
換されていてもよい）Ｖ表わす。一般式Ｉの新規β−カ
ルボリンは、６位が置換５−オキサジアゾリル基、アミ
ノカルボニル基またはアルキルオキ／カルス１ぐニル基
で置換されている。

アルキルは＠鉛基も分枝鎖基も表わす。たとえはメチル
、エチル、フ０ロビル、イン−プロピル、ｎ−ブチル、
イソ−ブチルおよびｔθｒｔ、　−グチルがかげられる
。

新規β−カルボリンは、４位に水素、メチルまたはエチ
ルのような低級アルキルまたは低級アルコキシメチル基
を有ｊる。

置換基ＲＡは、５−または６−位に存在していてもよく
、その場合６−位が有利である。

背＆動物の中枢神経系における特定の箇所か１．４−お
よび１．５−ベンゾジアゼピンの結合に関し高い特異親
和力を有する事は公知である（　５ｑｕｉｒｅθ、Ｒ，
Ｆ、およびＢｒａｅｅｔｒｕｐ　、　０．、Ｎａｔｕｒ
ｅ　（Ｌｏｎｄｏｎ　）　２６６　（１９７７年）７３
４）。この箇所はベンゾジアゼピン−受容体ト呼ばれる
。

作用 本発明による置換Ｉ−力ルボリンは、その化学構造がベ
ンゾジアゼピンとは者しく異なるにもかかわらす、驚異
的にもペン・ｔジアゼピン−受容体への結合に関し強い
親和力および特異性を示し、放射能で標識ヲ付したフル
ニトラゼパムをこのベンゾジアゼピン受容体から排除す
る事が見出された。

本発明による化合物の排除活性は次表に：Ｃａ５゜値お
よびＥＤ５ｏ値として記載されている。工０５０値は、
たとえはラットの脳膜の懸濁ｉ　０．５５廐の総景を有
する試料中での３Ｈ−フルニトラゼバム（１，０ｎＭ、
　０℃）の特異的結合の５０％の排除を惹起する碇度な
示す。

排除活性は試験管内試験で次のように測定される：２５
ミリモルのＭＨ２ＰＯ４中の未処理のラット主脳の懸濁
液（ＰＨ＝　７．１　（組織５〜１０ｍｙ／試料）　Ｊ
　Ｏ，５ｍｌ’ｆｘ　０℃で４０〜６０分間３Ｈ−ジア
セバム（比放射能１４．４０１　／ミリモル、１．９Ｈ
Ｍ）または３Ｈ−フルニトラゼバム（比放射能８７０１
７ミリモル、１．０　ｎＭ　）と−緒に培養する。培養
後、懸濁液をガラスフリット７通してン虐過し、残渣な
２回冷たい緩衝溶液で況浄し、放射能をシンチレーショ
ンカウンターで測定する。

次いで、試験を縁り返したか、放射能で椋織を付したべ
ｙゾジアゼビンの添加前に、その排除活性Ｚ測定すべき
化合物の特定量または過剰量を徐加する。得られた値を
基礎として工０５０１直を計ｐ−する。

ＦｉＤ５０値は、生きている脳におけるペンゾジアゼピ
ン−受容体でのフルニトラセゞパムの特異結合を対照値
の５０％に減少する試験物質の量を表わす。

生体的試験は次のように実施する： マウスのグループに試験ｌ物質を異なる用量で通常のよ
うに皮下注入する。１５分後、マウスに３Ｂ−フルニト
ラゼバムン静脈内投与する。

さらに２０分後マウスを殺し、その前脳膜を除去し、前
脳膜の放射能をシンチレーションカウンターにより測定
する。ＥＤｓｏ値は用量／作用−曲線を用い℃確かめる
。

”）　、Ｎａｔｕｒｅ　第２９４巻（１９８１年）第４
７２頁参照 発明の効果 本発明による式１の化合物は、その生物学的効力に基づ
き人体医学用鞘神病桑として適当である。

問題点を解決するための手段 本発明の実施態様によれば、式１の化合物を含有する精
神病治ｆＤ、刑ないしは中枢神経系作用剤が得られる。

本発明による精神病治療薬はたとえは経口および非経口
適用の医柴に処方して適用する事ができる。

処方助剤としては、本発明による化合物に対して不活性
である、生理学的に認容性の有機および無機担持物質が
適している。

担持物質としては、たとえは水、塩溶液、アルコール、
ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ひ
まし油、ゼラチン、２クトース、アミロース、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸七ノーおよ
びジダリセリド、ペンタエリトリトール脂肪絃エステル
、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリ
ρンが挙けられる。

調剤は滅菌しおよび／または滑剤、防腐剤、安定剤、７
湿潤剤、乳化剤、緩衝剤および染料のような助剤を加え
る事ができる。

非経口適用のためには、殊に注射液または懸濁液、殊に
ポリヒドロキシエトキシ化ひまし油中の活件化合物の水
浴液が過し１いる。

経口適用のためには、殊にタルクおよび／またはたとえ
はラクトース、とうもろこし−またはじやかいもでんぷ
んのような炭化水素担体または炭化水素バインダーを有
する錠剤、糖衣錠またはカプセルが適している。適用は
液状形で、たとえば場合により甘味物質かみ加されるジ
ュースとして行なう事ができる。

本発明による化合物は、活性物質０．０５〜１０■の単
位量で生理学的に認容性の担体に加えられる。

本発明による化合物は０．１〜３００ｍ９／日、特に１
〜３０〜／日の用量で適用される。

問題点を解決するための手段（■１） 一般式■の本発明による化合物の製造は自体公知の方法
により行なわれる。

いがＲ６−オキシカルボニル基を表わす式１の化合物の
ｉ造のためには、相当する６−バロｒン−！−力シルボ
リン誘導体トリブチルアミンのような塩基性触媒の存在
で弐Ｅ’ＯＢの相当するアルコールおよび酢酸パラジウ
ム（…）のようなパラジウム（…）塩と一緒に、−酸化
炭素豚囲気下で室温より上の１００℃の範囲内の温度で
カルボキシル化する。

式中いまたはＦ　が基０ＯＮＩ（”Ｒ１にないしは００
　ＮＲ’Ｒ８を表わす式■の化合物の製造のためには、
相当するβ−カルボリン−６−またはβ−カルボリン−
６−カルボン酸クロリドを、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、塩化メチレン、クロロホルムまたはジオキ
サンのような適当な不活性溶剤中で、有利には冷却下に
式：ＮＨＨｉｆＢ　ｉ　″ないしはＩＪＨＲ７Ｒ８の第
１または第２アミンと反応させる。

゛式中Ｆ３が５−オキサシア・アリル基を表わす式■の
化合物の製造のためには、相当する遊離β−カルポリン
−６−カルボンに’＆式：Ｒ５−ａ（＝ｈｏｍ）ｎｕ２
、（式中Ｒ５は低級アルキル基を表わす）のアミドキシ
ムと、ｉｏｏ℃より上で沸Ｊｌｌ）　Ｌ、反応成分に対
し不活性の溶剤中で、反応混合物の還流温度で縮合させ
る。縮合反応の適当な溶剤は、たとえはドルオールおよ
びジメチルホルムアミドである。有利には、遊離β−カ
ルボリン−６−カルボン酸を縮合反応前に適当な方法で
活性化する。このためには、遊離醒乞混合無水物、活性
化エステルまたは塩化物に変える事ができる。ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたは
Ｎ−メチルピロリドンのような中性溶仰ｊ中Ｏ〜５０℃
の温度、特に室温でのイミダゾール／塩化チオニルを用
いる活性化が好適であると立証された。

式中Ｒ３かピペリジノ−オキ７カルボニル基を表わす式
Ｉの化合物の製造のためには、遊離β−カルボリン−６
−カルボン酸ヲ不活性溶剤中で１１ｍ次に、クロルギば
エチルニステルト、タトエはトリエチルアミンのような
塩基性触媒の存在で室温より下、特に０℃より下の温度
で反応させ、最後にはピペリジンと反応させる。

遊離β−カルポリン−６−カルボン酸の製造のためには
、たとえばβ−カルボリン−６−カルボン酸ベンジルエ
ステルにおけるベンジル基のようなアラルキル基を水素
添加除去する事ができる。このためには、６−ベンジル
エステルをメタノール性基酸中パラジウムを用いて水素
添加する。この方法では、場合により存在するカルボリ
ン分子における６−アルコキシカルボニル基は侵されな
い。

遊離β−カルボリン−６−カルボン酸の製造のためには
、相当するエステルをメタノールまたはエタノールのよ
うな脂肪族アルコール中、力性ソーダ溶液または力性カ
リ溶液のような希アルカリ水溶赦を用い反応混合物の沸
騰温度で加水分解する。

遊離β−カルポリン−６−カルボン酸のエステル化のた
めには、これン炭酸セシウムでセシウム塩に変え、引続
き相当するハロゲン化アルキルと反応させる。

エステル化のためには、式Ｉの相当するエステル乞所望
のアルコールと、触媒址の相当するナトリウムアルコレ
ートまたは水素化ナトリウムの存在で６〜６時間、６０
〜１２０℃の温度に加熱する。場合により、エステル交
換をこのアルコールヲ用いｐ−ドルオールスルホン酸、
塩酸または塩化銅（ｎ）のような敵性触媒の存在で実施
する４↓もできる。

１眞換基ＲＡは０８ＩＪＲ”Ｒ”を表わす式Ｉの化合物
の製造のためには、相当するカルボニル化合物を適当な
溶剤中、塩基の存在で五硫化リンまたはラウエソン試薬
（Ｌａｗｅｓｓｏｎｓ　Ｒｅａｇｅｎｚ　）のような多
４ｉし化物で処理する。適当な溶剤は、たとエバテトラ
ヒドロフラン、ドルオール、アセトニトリルおよびグリ
コールジメチルエーテルである。塩基としては、たとえ
ば炭酸水素ナトリウムおよび炭酸カリウムが適当である
。

Ａ）６−ヨード−４−メチル−β−カルホリン−６−カ
ルボン散エテルエステル ４−メチル−β−カルボリン−６−カルボン酸エチルエ
ステル５．０８　、？を氷酢ＣＱ　４　Ｑ　ｍｌ中に溶
解し、水０．９６７ｄ、濃？ｌｒ、（Ｈ０，２４ｍｌ　
、ヨウ素酸６８８１ｎｙおよびヨウ素１．７６８ｍ９を
加える。

混合物を６時間８０℃に力■熱する。冷却した後、不溶
物を吸引濾過し去り、歳ｇを蒸発濃縮する。

残渣をエタノール／水中にとる。形成する結晶を吸引濾
過し、酢酸エステル５００蛯にとり、１ｎ−カ性ソーダ
溶１ｅＬ２　［Ｊ　Ｏｍｌととも［１５分間十分に攪拌
する。有機相を分離し、蒸発濃縮し、残渣を酢酸エステ
ル中で十分に攪拌し、吸引濾過する。融点２５０〜２５
５℃の６−ヨード−４−メチル−β−カルボリン−ろ−
カルボン酸エチルエステル４．６Ｉが得られる。

同様の方法で、４−エチル−６−ヨード−β−カルボリ
ン−６−カルボン酸エチルエステルを珈造する。

Ｂ）　３−エトキシカルボニル−４−エチル−β−カル
ボリン−６−カルボン酸クロリドおよび同族体 ６−エトキシカルボニルー４−エチル−β−カルボリン
−５６−カルボン酸５９０ｍ？’ｌｌ、１滴のジメチル
ホルムアミドＺ有する塩化チオニル６ｍＩＶ中で２．５
時間還流で煮沸する。蒸発濃縮し、乾燥した後、６−エ
トキシカルボニルー４−エチル−β−カルボリン−６−
カルボン酸クロリド６６４ｍｇが塩酸塩の形で得られる
。

さらに次のもの乞製造する： ろ−エトキシカルボニル−４−メチル−β−カルボリン
−６−カルボン酸クロリド、 ６−エトキシカルボニルー４−メトキシメチル−β−カ
ルボリン−６−カルボン酸クロリドおよび ６−エトキシカカルニル−β−力ルボリン−６−カルボ
ン酸クロリド。

実施例 例　１ ６−ヨード−４−エチル−β−カルボリン−３−１ルボ
ン酸エチルエステル１．９７ｇ’ａ’、−酸化炭素雰囲
気下にベンジルアルコール５Ｑｍｂ中でトリブチルアミ
ン１．３４ｍ１と共に１００℃に加熱する。次いで、酢
酸パラジウム（Ｉｆ）　５５■を添加し、−酸化炭素で
よ（洗い、２時間１００℃で攪拌する。ベンジルアルコ
ールを留去した後、ＩＡ渣を塩化メチレン３ＱＱｍＡに
とり、順次に１−ｎ塩酸Ｆ３Ｑｍｂ、１刻１０重炭酸ナ
トリウム溶液１００１ｎｌならひに飽和食塩溶液１００
ｍ１で洗浄し、乾燥し、濃過し、グ３泪する。エタノー
ル／石油エーテルからの再結晶後、融点２１２〜２１５
℃の６−ベンジルオキシカルボニル−４−エチル−β−
カルポリｙ−６−カルボン酸エチルエステル９８０　ｒ
ｖがイけられる。

同様の方法で次のものｔ製糸する： ６−ブトキシカルボニルー４−メチル−β−カルホリン
−３−カルボン１タエチルエステル（融点１７９〜１８
６°Ｃ）； ６−ブロボ゛キシカルボニルー４−メチル−β−カルホ
リン−６−カルボン酸エチルエステル（融点２６５〜２
４０℃）（エタノール）；６−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−メチル−Ｉ−力ルボリン−３−カルボン歌エチ
ルエステル； ６−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−６−カルボン酸エチルエステル（融点
１８６〜１８５℃）（６酸−［−ステル／ヘキサン）； ６−ペンジルオキシカルボニルーβ−カルポリｙ　−３
−カルボン酸エチルエステル（融点２６５〜２７２℃）
（ジメチルホルムアミド）；６−（２−メトキシエチル
）−オキシカルボニル−β−カルホリン−６−カルボン
酸エチルエステル（融点１６９〜１７４°Ｃ）（エタノ
ール／ヘキサン）： ６−ブトキンカルボニル−４−メチル−β−力・ルポリ
ンー６−カルボン酸ブチルエステル（融点１４０〜１４
５℃）； ６−プトキンカルボニルー４−メトキシメチル−β−カ
ルボリン−６−カルボン酸エチルエステル（融点１５０
〜１５２°Ｃ）（エタノール／ヘキサン）および ３−（５’−（３’−エチル−１’、２’、４’−オキ
サジアゾール」−イル）−β−カルボリン−６−カルボ
ン酸エチルエステル（融点６６０℃まり上；分解）。

例　２ ６−ベンジルオキシカルボニル−４−エチル−β−カル
ボリン−６−カルボン敵エチルエステに９７０ｍ？ｔメ
タノー／ｌ／　５０　ｍｌｌ中立ｎ塩酸６酎よび１０％
のパラジウム／活性炭１．５０　＆を用い室温および常
圧で１時間水素厳加する。

触媒を濾別した後、蒸発濃縮し、６−エトキシカルボニ
ルー４−エチル−β−カルホリン−６−カルボン酸５９
６■が塩酸塩として得られる。

同様の方法で次のものが塩酸塩として製造される： ６−エトキシカルボニル−４−メチル−β−カルボリン
−６−カルボン酸（融点６２８〜６６０℃）（エタノー
ル）； ６−エトキシカルボニルー４−メトキシメチル−β−カ
ルボリン−６−カルボン酸； ６−エトキシカルポニルーＩ−力ルボリン−６−カルポ
イは（融点６１６〜６１４℃）（分解：エタノール／酢
酸エステル）および ６−エトキシカカルニル−β−力ルボリン−５−カルボ
ン酸。

例　６ テトラヒドロフラン１３ｍ１中の６−エトキシカルボニ
ルー４−エチル−β−カルホリン−６−カルボンばクロ
リド（塩酸塩として）３２２ｍ９の懸濁液中へ、水冷下
に１０分間ジメチルアミンＹＳ人する。その後室温に加
熱し、室温でさらに１時間攪拌する。蒸発０縄した後、
酢酸エステル／飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶欣中に分
配し、有機相を飽和食塩溶液２５ｍ１で洗浄し、・乾燥
し、段・？過および鼾縮する。エタノール／ヘキサンか
らの再結晶後、融点１６９〜１７０℃の６−Ｎ、Ｎ−ジ
メチルカルバモイル−４−エチル−β−カルボリン−６
−カルボン酸エチルエステル１７５ｍ＆が得られる。

同様の方法で次のものを製造する： ６−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−メチル−β−
カルホリン−ろ−カルボン酸エチルエステル（融点２２
４〜２２５℃）（エタノール／ヘキサン）； ６−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−６−カルボン酸エチルエステル（
融点１６１〜１６６℃）（酢酸エステル／ジインプロピ
ルエーテル）および６−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル
−β−カルボリン−６−カルボン酸エチルエステル（融
点１８５〜１９６°Ｇ）。

例　４ テトラヒドロフラン１Ｑｍｌ中の６−エトキシカルボニ
ルー４−エチル−β−カルボリン−６−カルボン酸クロ
リド（塩酸塩）６７２〜ノ懸濁液に、水冷下にジアリル
アミン０．２１１ＡＹ加える。２時間の攪拌後、酢酸エ
ステル／飽和重炭酸す）　ＩＪウム溶液中に分配し、有
＆相を乾燥し、濾過および濃縮する。ケイ酸ゲルで、溶
離剤として塩化メチレン／エタノール−１０：１乞用い
てクロマトグラフィーにかけた後、６−Ｎ、Ｎ−シアリ
ルカルバモイル−４−エチル−β−カルボリン−６−カ
ルボン酸エチルエステル２６６　ｍｙか油状物として得
られる。

同様の方法で次のもの乞製造する： ６−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メチル−β−
カルホリン−６−カルボン酸エチルエステル（融点２１
８〜２２０℃）（エタノール／ヘキサン）； ６−モルホリノカルボニル−４−メチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル（融点１９９〜２０
１℃）（エタノール、ジエチルエーテル／ヘキサン）； ６−Ｎ、Ｎ−ジアリルカルバモイル−４−メチル−β−
カルボリン−６−カルボン酸エチルエステル（油状物）
； ６−ビロリジノカルボニルー４−メチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル（融点２７２〜２７
４°Ｃ）（エタノール／ヘキサン）： ６−（４−フェニルピペラジノ）カルボニル−４−メチ
ル−β−カルボリン−６−カルボン酸エチルエステル（
Ｉｌ！！Ｍ点２２６〜２２８℃）（エタノール／ヘキサ
ン）； ６−（４−メチルピペラジノ）カルざニル−４−メチル
−β−カルホリン−６−カルボン酸エチルエステル（融
点２２８〜２２９６Ｃ）（エタノール／ヘキサン）； ６−（チオモルホリノ）カルボニル−４−メチル−β−
カルホリン−６−カルボン酸エチルエステル（融点１８
０〜１８２℃）（エタノール／ヘキサン）； ６−ジアリルカルバモイル−４−メトキシメチル−β−
カルホリン−６−カルボン酸エチルエステル； ６−ジアリルカルバモイル−β−カルボリン−６−カル
がン酸エチルエステル（融点１８９〜１９１℃）（ンク
ロヘキサン／酢酸エステル）６−ビベリノカルボニルー
β−カルボリン−６−カルボン酸エチルエステル（ｌ＋
ｌ！ｌｉ点２３７〜２４０℃）および ６−ピペリジノ−カルボニル−β−カルボリン−６−カ
ルボン酸ピペリジド（融点２６７〜２６９℃）。

例　５ テトラヒドロフランｉＱｍｌ、および塩化メチレン３　
ｍｌ中の６−エトキシカルボニル−β−カルボリン−６
−カルボン畝クロリド（塩酸塩）６２　［Ｉ　Ｔｎ９の
）跡瀾液に、メチルアンモニウムヒドロクロリド８６．
５ｍ９およびトリエチルアミン０．６ｍｇｙｌ加える。

室温で１晩放置した後、水および氷酢酸Ｚ添加し、十分
に蒸発濃縮し、酢酸エステル／飽和炭酸水素す）　ＩＩ
ウム溶液中に分配す“る。有機相Ｚ乾燥、敲縮し、残渣
乞ケイ酸ゲルで塩化メチレン／エタノール−１０：ＩＹ
用いてクロマトグラフィーにかける。相当する画分馨エ
タノール／ヘキサンから〜再結晶した後、融点２２４〜
２２５℃の６−Ｎ−メチルカルバモイル−４−メチル−
β−カルホリン−６−カルボン酸エチルエステル２５■
か得られる。

例　６ ピペリジン１８厩中の６−ヨード−４−メチル−β−カ
ルホリン−６−カルボン酸エチルエステル７００〜にト
リブチルアミン０．６１＋１１；’Ｙ加え、−酸化炭素
雰囲気下に６０℃に加熱する。

この温夏で、ビス（）リ−（ｏ−ｈルイル）−ホスフィ
ン」二塩化パラジウム（Ｉｆ）　１８■”ｋ添加し、−
酸化炭素で良好に洗い、次いでバッチ７２．５時間８０
℃に加熱する。塩化メチレンで希釈した後、濾過および
蒸発濃縮する。残渣を塩化メチレンおよび１ｎ−塩酸中
に分配し、有機相を２回１ｎ−塩酸、希アンモニア、水
で洗浄し、乾燥し、濾過および濃縮する。酢酸エステル
からの再結晶後、画点２１２〜２１８℃の６−ビペリジ
ノカルボニルー４−メチル−β−カルホリン−６−カル
ボン酸エチルエステル４００〜が得られる。

例　７ ロービペリジ７カルボニルー４−メチル−β−カルボリ
ン−６−カルボン酸エチルエステル４００ｍ９’ｋ）ル
オール１６ｍｂ中うウェソン試桑（２，４−ビス−（４
−メトキシフェニル）−１，６−シチアホスフエタンー
２．４−ジスルフィド）２００■娑加え、１時間１’０
０℃に加熱する。その抜水を加え、２回酢酸エステルで
掘出する。酢ばエステル相ン乾燥し、濾過し、Ｃｍし、
ケイ酸ゲルで塩化メチレン／エタノール＝１０　：　Ｉ
Ｙ用いてクロマトグラフィーにかける。相当する両分の
エタノール／水からの再結晶により、融点２２５〜２６
０℃の６−ビペリジノチオカルボニルー４−メチル−β
−カルボリン−６−カルボン酸エチルエステル２４０ｍ
９が得られる。

例　８ エタノール１５ｍＡおよび水５　ｍｌ中の６−エトキシ
カルボニルー４−メトキシメチル−β−カルボリン−６
−カルボン酸２０２ｍノに、水１．５１ｎＬ甲の炭酸セ
シウム２ＣＪ６ｍＳｌを加え、澄明溶液になるまで撹拌
する。次いで、蒸発乾個し、ジメチルホルムアミド１［
１ｍＡにとり、ヨウ化メチル０．１４罰を加え、室温で
６時間撹拌する。蒸発濃縮した後、塩化メチレン／飽和
食塩溶液に分配する。有機相を乾燥、濾；過、濃縮し、
ケイ酸ｒルで溶肉１を剤として塩化メチレン／エタノー
ル＝６：１−４用いてクロマトグラフィーにかける。相
当する両分のエタノール／ヘキサンカラの再結晶後、６
−メドキシカルボニルー４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−６−カルボン酸エチルエステル９２ｍｙが得ら
れる。

同ｍの方法で、６−インブロボキシカルポニルー４−メ
チル−Ｉ−カルホリン−３１フルポン酸エチルエステル
（ｉ点１９０〜１９１°Ｃ）（エタノール／ヘキサン）
および ６−エトキシカルボニル′−４−メトキシメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル（融点１９
６℃）を製造する。

例　９ テトラヒドロフラン１０ｍ１中の３−エトキシカルボニ
ル−β−カルボリン−６−カルボン酸クロリド（地酸塩
）　３０　［ｊ　ｍｙのｊ論濁欣中に、掲（拌および冷
却下に、１０分間にジメチルアミン乞導入する。その後
、室温で１７時間攪拌する。

濃縮後、残渣を酢酸エステル／飽和重炭酸ナトリウム溶
液中に分配する。有機相を乾燥、濾過、濃縮し、ケイ酸
ｒルで溶離剤として塩化メチレン／メタノール−１０：
　２’ｆｘ用いてクロマトグラフィーにかける。６，６
−ビス（−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）−Ｉ−カル
ボリン４３〜が得られる。

例１０ ６−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル−β−カルボリン−
６−カルボン酸エチルエステル６４５ｍ９’Ｃｘエタノ
ール１０廐中１ｎ−力性カリ水溶・氷酢酸０．４５成を
滴加し、バラチンわずかな水で希釈する。吸引濾過し、
エタノールおよび水で洗浄した後、融点２９５〜２９７
℃（分解）６−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル−β−カ
ルボリン−６−カルボンｌｌｔ　２８３　ｍ９が得られ
る。

同様の方法で次のもの”ｒｓ造する： ６−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−メチル−β−
カルボリン−６−カルボン酸（融点２７２℃）； ６−ビペリジ７カルボニルー４−メチル−β−カルボリ
ン−６−カルボンＭ（融点２９１℃）（分解）および ６−ピペリジノカルがニルーＩ−力ルボリンー３−カル
ボン酸（融点２７１〜２７５℃）（分解）。

例１１ 無水テトラヒドロフラン１Ｑｍ１３中の塩化チオニル０
．５　ｇ　ノ混合物′ｌｚｒ：攪拌下に、テトラヒドロ
フラン２５ｍＩＶ中のイミダゾール１．３５　＆の溶液
に滴加する。１５分指拌した後濾過踵濾液に４−メチル
−６−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル−β−カルボリン
−６−カルボン［０，８，９’Ｙ加える。１８時間攪拌
した後、生じた懸濁液にプロピオンアミドキシム１．２
５　＆ビ加え、室温で１時間攪拌する。１晩放置した後
蒸発濃縮し、ドルオール’）Ｑｍｌにとり、６時間還流
で煮沸する。蒸発濃縮し、塩化メチレン／水中で分配し
、乾燥し、有機相を濾過し、有機相を蒸発濃縮しならび
に再結晶後、融点２６８〜２７２℃の４−メチル−３−
（５’−（３’−エチル−１’ｔ２’＋４′−オキサジ
アゾールツーイル）−β−カルボリン−６−カルボン酸
ジメチルアミド５００ｍｙが得られる。

同様の方法で、β−カルボリン−６−カルボン鍍−６−
カルボン酸エチルエステルがら６−（５’−（３’−エ
チル−１’、２’、４’−オキサジアゾールツーイル）
−β−カルボリン−６−カルボン酸エチルエステル（融
点３３０　℃まり上）（分解）が得られる。

同様の方法で次のものを製造する： ３−　（５’−（６’−エチル−１’、２’、　４’−
オキサジアゾールツーイル）−β−カルボリン−６−カ
ルボン［１−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミド；３−　（５’−
（３’−エチル−Ｉ　Ｚ　２／、４１−オキサジアゾー
ルツーイル）−β−カルボリン−６−カルボン酸ピペリ
ジド（融点２９１〜２９５℃）および ３−（５’−［３’−エチル−１’、２’、　４’−オ
キサジアゾールツーイル）−４−メチル−β−カルボリ
ン−６−カルボン酸ピペリジド（融点２４６〜２４５℃
）。

例１２ ６−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−メチル−β−
カルボリン−６−カルボンｉｋ２８Ｄｍ９ｑジメチルホ
ルムアミド１５Ｎ中に溶解する。

溶液を一５℃に冷却した後、ますトリエチルアミ７０．
１４ｍＡおよび引続きクロルギ酸エチルニスｆルＱ、０
９６　ｍＡＹ滴加する。この温度で５分間攪拌し、次い
でジメチルホルムアミド１Ｔｎｌ中のピペリジン３．１
ｍＩＶを添加する。室温で１晩攪拌した後蒸発濃縮し、
残渣を塩化メチレン／希釈アンモニア溶液中に分配し、
有磯相を乾燥、濾過および濃縮する。残渣Ｚケイ酸ｒル
で塩化メチレン／エタノール＝１０：１を用いてクロマ
トグラフィーにかけた後、６−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバ
モイル−４−メチル−β−カルボリン−ローカルボア市
ピペリジド５Ｄｍｙが得られる。

同様の方法で次のものＹ”Ａ造する： ６−ビペリジノカルボニルーβ−カルボリン−３−カル
ボン酸ピペリジド（融点２６７〜２６９℃）。

例１６ ５−ブロム−β−カルボリン−６−カルボン畝エチルエ
ステル３２０ｍ＆’Ｙベンジルアルコール６解中でトリ
ブチルアミン０−２７ｍ１；とともに−酸化炭素雰囲気
下に１１０℃に加熱する。その後、二塩化パラジウム−
ビス（トリー０−トルイルホスフィン）７６ｍｙｙ；を
加え、−酸化炭素下に４時間へ加熱する。引続き、もう
一度触媒６３　ｍｙを加え、１時間−酸化炭素下に１１
０°Ｃに加熱する。蒸発乾個した後、ジメチルホルムア
ミドにとり、触媒を濾別する。蒸発濃縮後、残渣ｔケイ
酸ゲルで溶離剤としてクロロホルム／メタノール＝１０
：１．５’に用いてクロマトグラフィーにかける。酢絃
エステル／ジインプロピルエーテルからの結晶化後、融
点１５０〜１５５℃の５−ベンジルオキシカルボニル−
β−カルボリン−６−カルボン酸エチルエステル９４〜
が得られる。

例１４ 例４と同様に、６−エトキシカルボニル−β−カルボリ
ン−５−カルボン酸から酸塩化物の中間体（出発物質の
製造は例Ｂ参照）を経て５−ピペリジノカルボニル−β
−カルボリン−６−カルボン酸エチルエステルが油状物
として得られる。

第１頁の続き ０発　明　者　ディーター・ラーツ ドイツ連邦共和国ベルリン２８ク ロットナウアー・シュトラーセ ２４アー ０発　明　者　モーゲンス・エンゲルストフトデンマー
ク国フエールレーゼ。

モゼギャールト・パーク１２１ ０発　明　者　クラウス・ティコ・ブレストループ デンマーク国ロスキルデ・フレ デリクスボルクヴアイ７８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式Ｉ： ０）　Ｃ−原子を有する低級アルキル）のオキサジアゾ
   リル基、または基−００ＯＲ’　（’Ｒ６は７までのＣ
   −原子を有する低級アルキル、アラルキルまたはアルコ
   キシアルキル）またはアミド基 なってい℃もよ（、水素または５−！での〇一原子を有
   する低級アルキルを表わすか一緒にピペリジノ環を形成
   する）を表わし蔦 Ｒ４は水素、６′までのＣ−原子を有する低級アルキル
   または０Ｈ２０Ｒ９（Ｒ９は６までのＣ−原原子ケチる
   低級アルキル）を表わし、ＲＡは基−０００Ｒ１Ｏ（Ｒ
   １０は水素、５までのＣ−原原子万有る低級アルキル−
   、アルコキシアルキル−またはアルケニル基またはベン
   ジル基）または または硫黄を表わし、Ｒ１１およびＨｌｋは同じかまた
   は異なり、水素または低級アルキルまたはアルケニルを
   表わすかまたは一緒に窒素含有５−または６員環を表わ
   し、環は酸素、硫黄および窒素のような他のへテロ原子
   で置換されていてもよく、その場合側の窒素原子は場合
   によりメチルまたはフェニルで置換されていてもよい〕
   で示される新規置換β−カルボリン。 ２、式■： ４ 〔式中Ｒ′、Ｒ６およびＢ　１０は上述のものを表わす
   〕のβ−カルボリン−６，６−ジカルボン酸誘導体であ
   る、特許請求の範囲第１項記載の新規置換β−カルボリ
   ン。 ６、式■： ４ 〔式中Ｒ４、Ｒ６、ＢＬＩおよびＲ１には上述のものを
   表わす〕の６−アミノカルボニル−β−カルボリン−６
   −カルボン敵誘導体である、特許請求の範囲第１項記載
   の新規置換β−カルボリン。 ４、一般式Ｉ： での０一原子を有する低級アルキル）のオキサジアゾリ
   ル基、または基−０００１６（Ｒ’は７′までのＣ−原
   子を有する低級アルキル、アラルキルまたはアルコキシ
   アルキル）またはアミ　ド基 なっていてもよく、水素または５までのＣ−原子を有す
   る低級アルキルを表わすかまたは一緒にピペリジノ環を
   形成する）を表わし、Ｒ４は水素、６までのＣ−原子を
   有する低級アルキルまたはＣ！Ｈ２０Ｒ’　（Ｒ９は６
   までのＣ−原子を有する低級アルキル）を表わし、ＢＡ
   は基−（１０，□ＢＩＯ（ＲＩＯは水素、５までのＣ−
   原子を有する低級アルキル−、アルコキシアルキル−ま
   たはアルケニル基またはベンジル基）または 素または硫黄を表わし　Ｒ１１およびＲ１２１は同じか
   または異なり、水素または低級アルキルまたはアルケニ
   ルを表わすか一緒に窒素含有５−または６貝環を表わし
   、環は酸素、硫黄および窒素のような他のへテロ原子で
   置換されていてもよ（、その場合側の窒素原子は場合に
   よりメチルまたはフェニルで置換されていてもよい〕で
   示される新規置換β−カルボリンの製法において、自体
   公知の方法で一般式■： ４ 封２ 〔式中Ｒ３およびＲ４は上述のものを表わし、Ｈａｌは
   只素またはヨウ累を表わす〕の置換β−カルボリン誘導
   体を有機塩基の存在で、−酸化炭素および弐Ｒ’ＯＨ（
   Ｒ６はアルキル、アラルキルまたはアルコキシアルキル
   を表わす）の有機アルコールと反応させ、場合によりア
   ルアルコキシ基を還元的に部分的に遊離酸に水素ふ加分
   解するかまたは場合により脂肪族アルコールのエステル
   を完全にアルカ１ノ性加水分解し、場合により遊離酸欠
   炭酸セシウムの存在でア７Ｌコールを用いて再びエステ
   ル化し、場合によりカルボニル酸素を硫黄により１庁換
   する事を特休と１−る、新規置換β−カルポリンの製法
   。 ５．一般式Ｉ： までのＣ−原子を有する低級アルキル）のオキサジアゾ
   リル基、または基−０００Ｒ６（Ｒ’は７までのＣ−原
   子を有する低級アルキル、アラルキルまたはアルコキシ
   アルキル）またはアミド基 なっていてもよく、水素または５までのＣ−原子を有す
   る低級アルキルを表わすか一緒にピペリジノ環を形成す
   る）ビ表わし、 Ｒ４は水素、６まで００一原子を有する低級アルキルま
   たは０Ｈ２０Ｒ”　（Ｒ９は６までのＣ−原子を有する
   低級アルキル）を表わし、いは、基−０００ＲまＯ（Ｒ
   ↓０は水素、５までｃｔ）　ｃ−Ｗ　子ｗ　有する低級
   アルキル−、アルコキシアルキル−またはアルケニル基
   またはベンジル基）または または硫黄を表わし、ＨｌｄおよびＲＩ　Ｍは同じかま
   たは異なり、水素または低級アルキルまたはアルケニル
   を表わすか一緒に窒素含有５−または６員環を表わし、
   環は酸素、薪り黄および窒素のような他のへテロ原子で
   置換されていてもよく、その場合他の窒素原子は場合゛
   によりメチルまたはフェニルで置換されていてもよい〕
   で示される新規置換β−力ルボリンの製法において、式
   ■： １Ｒ４ 〔式中Ｐ３およびＲ４は上述のものを表わす〕の置換β
   −カルボリン誘導体を弐ＨＮＨ１ｌＨ１ｋ（式中１１１
   およびＲ１２は上述のもの“を表わす）の第一または第
   二アミンと反応させ場合によりアルアルコキシ基ン還元
   的に部分的に遊離酸に水素添加分解するかまたは場合に
   より脂肪族アルコールのエステルを先金にアルカリ性加
   水分解するか、賜金により遊離酸を炭酸セシウムの存在
   でアルコールを用いて再びエステル化し、場合によりカ
   ルボニル酸素を硫黄により置換する事乞特徴とする、新
   規置換β−カルボリンの製法。 ６、一般式ｌ： ４ でのＣ−原子を有する低級アルキル）のオキサジアゾリ
   ル基、または基−ＣＯＯＲ’　（Ｒ’は７までのＣ−原
   子を有する低級アルキル、アラルキルまたはアルコキシ
   アルキル）またはアミ　ド基 なっていてもよく、水素または５までのＣ−原子７有す
   る低級アルキルを表わすかまたは一諸にピペリジノ環を
   形成する）を表わし、Ｐは水素、６までのＣ−原子を有
   する低級アルキルまたはＣｌ４２（’ＩＲ９（Ｒ’は６
   までのＣ−原子を有する低級アルキル）を表わし、ＲＡ
   は基−（’！ＯＯＲ”　（Ｒ”は水素、５までのＣ−原
   子をイエする低級アルキル−、アルコキシアルキル−ま
   たはアルケニル基またはベンジル基）または 素または硫黄を表わしＢｌｌおよびＲ↓２は同じかまた
   は異なり、水素または低級アルキルまたはアルケニルを
   表わすか一緒に窒素含有５−または６員環を表わし、環
   は敵累、懺黄および窒素のような他のへテロ原子で置換
   されていてもよく、その場合他の窒素原子は場合により
   メチルまたはフェニルで置換されていてもよい〕の置換
   β−カルボリンの製法において、一般式（■）： ４ 〔式中いおよびＲ４は上述のものを表わす〕の置換β−
   カルボリン−６−カルボン酸を一般式：　Ｒ５−０（＝
   ＮＯＨ）ＮＮ２　（式中Ｒ５は上述のものを表わす）の
   アミドキシムと反応させて５−オキサジアゾリル誘導体
   にするかまたはピペリジンと反応させてトリエチルアミ
   ンおよびクロルギ敵エチルエステルの存在で６−カルボ
   ン岐ピペリジドにし、場合によりアルアルコキシ基を還
   元的に部分的に遊離酸に水素添加分解１−るかまたは場
   合により脂肪族アルコールのエステルを完全にアルカリ
   性力□水分解づ−るか、場合により遊離敞をアルコール
   を用いて炭酸セシウムの存在で再びエステル化し、場合
   によりカルボニルば素を硫黄により置換する小を％個と
   する、新規置換β−カルポリンの製法。 Ｚ　一般式■： ４ での〇一原子を有する低級アルキル）のオキサジアゾリ
   ル基、または基−（！０ＯＲ６（Ｒ’は７までのＣ−原
   子を有する低級アルキル、アラルキルまたはアルコキシ
   アルキル）またはアミ　ド基 なっていてもよく、水素または５までのａ　一原子を有
   する低級アルキルを表わすか一緒にピペリジノ環を形Ｊ
   ｂ、する）火表わし〜Ｐは水素、６までのＣ−原子を有
   する低級アルキルまたは０Ｈ２０Ｒ’　（Ｒ９は６まで
   のＣ−原子を有する低級アルキル）を表わし、いは基−
   ０００Ｒ１０（丘１０は水素、５まで００一原子を有す
   る低級アルキル−、アルコキンアルキル−またはアルケ
   ニル基またはベンジル基）−！たは 累または硫黄７表わし、ＢｉｌおよびＲ１２＋は同じか
   または異なり、水素または低級アルキルまたはアルケニ
   ルを表わすか一緒に窒素含有５−−ｊ：たは６負環を表
   わし、環は酸素、硫黄および窒素のような他のへテロ原
   子で置換されていてもよ（、その場合他の窒素原子は場
   合によりメチルまたはフェニルで置換されていてもよい
   〕で示される新規置換β−力ルポリンを含有する、中枢
   神経系作用剤。