DK169971B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af thienamycin og mellemprodukter til brug ved udøvelse af fremgangsmåden - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af thienamycin og mellemprodukter til brug ved udøvelse af fremgangsmåden Download PDFInfo
- Publication number
- DK169971B1 DK169971B1 DK178979A DK178979A DK169971B1 DK 169971 B1 DK169971 B1 DK 169971B1 DK 178979 A DK178979 A DK 178979A DK 178979 A DK178979 A DK 178979A DK 169971 B1 DK169971 B1 DK 169971B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- solvent
- hours
- mmol
- temperature
- protecting group
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 title description 5
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- -1 p-methoxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 claims 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- MQCGNFNQASAUNW-CHWSQXEVSA-N (3s,4r)-3-acetyl-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-4-[2,2,2-tris(methylsulfanyl)ethyl]azetidin-2-one Chemical compound CSC(SC)(SC)C[C@@H]1[C@@H](C(C)=O)C(=O)N1[Si](C)(C)C(C)(C)C MQCGNFNQASAUNW-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 3
- NKDXOSYWWOJSDP-VQPBSTBQSA-N (4-nitrophenyl)methyl 4-[(2r,3s)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl]-3-hydroxybutanoate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)N1C(=O)[C@H]([C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C)[C@H]1CC(O)CC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NKDXOSYWWOJSDP-VQPBSTBQSA-N 0.000 description 3
- AMTGQIMGLVIHPC-XXLQHYSLSA-N (4-nitrophenyl)methyl 4-[(2r,3s)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxobutanoate Chemical compound N1C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]1CC(=O)CC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AMTGQIMGLVIHPC-XXLQHYSLSA-N 0.000 description 3
- RFBOSMWISNYWGW-BZUAXINKSA-N 2-[(2r,3s)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl]acetaldehyde Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](CC=O)N([Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=O RFBOSMWISNYWGW-BZUAXINKSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- VGOMWQZLDKSLPY-JHJVBQTASA-N (3s,4r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-[2,2,2-tris(methylsulfanyl)ethyl]azetidin-2-one Chemical compound CSC(SC)(SC)C[C@@H]1[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[Si](C)(C)C(C)(C)C VGOMWQZLDKSLPY-JHJVBQTASA-N 0.000 description 2
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNPDDIQHIZOWOL-RZPHLTDDSA-N (4-nitrophenyl)methyl 4-[(2r,3s)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)N1C(=O)[C@H]([C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C)[C@H]1CC(=O)CC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HNPDDIQHIZOWOL-RZPHLTDDSA-N 0.000 description 2
- HLHIVKOJUVIOHP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl n-(1-sulfanylethyl)carbamate Chemical compound CC(S)NC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HLHIVKOJUVIOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWULJVXJAZBQLL-UHFFFAOYSA-N 4-azidosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)N=[N+]=[N-])C=C1 OWULJVXJAZBQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N N-acetylimidazole Chemical compound CC(=O)N1C=CN=C1 VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 2
- PQFZWNNSXMOCAL-UHFFFAOYSA-N acetyl acetate;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.CC(=O)OC(C)=O PQFZWNNSXMOCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- DAVATIRBUNLDFU-WKVNTCTASA-N benzyl 4-[(2r,3s)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl]-3-hydroxybutanoate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)N1C(=O)[C@H]([C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C)[C@H]1CC(O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DAVATIRBUNLDFU-WKVNTCTASA-N 0.000 description 2
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- TWLCEYWYILDCDA-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) oxygen(2-) pyridine Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 TWLCEYWYILDCDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQAMWLOABQRMAO-INIZCTEOSA-N dibenzyl (2s)-2-aminobutanedioate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BQAMWLOABQRMAO-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- YSPMLLKKKHCTBN-REOHCLBHSA-N (2s)-4-oxoazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(=O)N1 YSPMLLKKKHCTBN-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-OLQVQODUSA-N (3ar,7as)-2-(trichloromethylsulfanyl)-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1C=CC[C@H]2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)[C@H]21 LDVVMCZRFWMZSG-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- WSVPCPKKQRAKMA-XTWCZFFVSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-diazo-4-[(2R,3S)-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl]-3-oxobutanoate Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H](CC(=O)C(=[N+]=[N-])C(=O)OCc2ccc(cc2)[N+]([O-])=O)NC1=O WSVPCPKKQRAKMA-XTWCZFFVSA-N 0.000 description 1
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUQSHRXUEGEMBF-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)sulfonyl 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KUQSHRXUEGEMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGOMWQZLDKSLPY-OTTFEQOBSA-N (4r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-(1-hydroxyethyl)-4-[2,2,2-tris(methylsulfanyl)ethyl]azetidin-2-one Chemical compound CSC(SC)(SC)C[C@@H]1C(C(C)O)C(=O)N1[Si](C)(C)C(C)(C)C VGOMWQZLDKSLPY-OTTFEQOBSA-N 0.000 description 1
- FUCNGCRKBIBOBV-QMMMGPOBSA-N (4s)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-4-(iodomethyl)azetidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)N1[C@H](CI)CC1=O FUCNGCRKBIBOBV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QHSNSUAFJJIIQW-VKHMYHEASA-N (4s)-4-(iodomethyl)azetidin-2-one Chemical compound IC[C@@H]1CC(=O)N1 QHSNSUAFJJIIQW-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MWZUGOFRWOXRQG-BCHWPZMRSA-N (5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-[2-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonylamino]ethylsulfanyl]-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@H]([C@@H]1[C@@H]2C(C(=C(N2C1=O)C(=O)O)SCCNC(=O)OCC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])CC4=CC=C(C=C4)[N+](=O)[O-])O MWZUGOFRWOXRQG-BCHWPZMRSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHQTYUNPLZYCOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO.C1COCCO1 AHQTYUNPLZYCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYUXDXWXTPSAEL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.C1COCCO1 JYUXDXWXTPSAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFXKPZGNSSQMFN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,7-dioxoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)CCCC=O GFXKPZGNSSQMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQIIHWBNPSTACF-PLHIQKDASA-N C[C@@H](O)[C@@H]1[C@H]2CC(=O)C(Cc3ccc(cc3)[N+]([O-])=O)(N2C1=O)C(O)=O Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H]1[C@H]2CC(=O)C(Cc3ccc(cc3)[N+]([O-])=O)(N2C1=O)C(O)=O RQIIHWBNPSTACF-PLHIQKDASA-N 0.000 description 1
- 239000005745 Captan Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- HFRGQJTZPCWKDN-BYPYZUCNSA-N [(2S)-4-oxoazetidin-2-yl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@H]1CC(N1)=O HFRGQJTZPCWKDN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HLMUYZYLPUHSNV-NTISSMGPSA-N [(2s)-1,4-dioxo-1,4-bis(phenylmethoxy)butan-2-yl]azanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HLMUYZYLPUHSNV-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- UEZICNJAMKJQMZ-UHFFFAOYSA-N [2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]sulfonyl 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=C(C(C)C)C=C(C(C)C)C=C1C(C)C UEZICNJAMKJQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005595 acetylacetonate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- WGLLBHSIXLWVFU-VIFPVBQESA-N benzyl (2s)-4-oxoazetidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1NC(=O)C1)OCC1=CC=CC=C1 WGLLBHSIXLWVFU-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229940117949 captan Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- MNKYQPOFRKPUAE-UHFFFAOYSA-N chloro(triphenyl)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 MNKYQPOFRKPUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAUONJSLIRWLFU-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) 3,5-dimethyl-1H-pyrazole oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].CC=1C=C(C)NN=1 RAUONJSLIRWLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- VHUSSMUVAUQBHE-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate propan-2-ol Chemical compound [K+].[K+].CC(C)O.OP([O-])([O-])=O VHUSSMUVAUQBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XAMIDDYNDGZERX-BFYDXBDKSA-N methyl 2-[(2r,3s)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl]acetate Chemical compound COC(=O)C[C@@H]1[C@@H]([C@@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)N1[Si](C)(C)C(C)(C)C XAMIDDYNDGZERX-BFYDXBDKSA-N 0.000 description 1
- RPDQUAKUPUJHIR-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;(2,2,2-trifluoroacetyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound CS(C)=O.FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F RPDQUAKUPUJHIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTFVNNYLZWFHSI-UHFFFAOYSA-N molecular chlorine;pyridine Chemical compound ClCl.C1=CC=NC=C1 UTFVNNYLZWFHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- YJMNLPRMBFMFDL-UHFFFAOYSA-N n-diazo-2-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N=[N+]=[N-] YJMNLPRMBFMFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQIGUWUNPQBJY-UHFFFAOYSA-N n-diazomethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N=[N+]=[N-] BHQIGUWUNPQBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- ITDJKCJYYAQMRO-UHFFFAOYSA-L rhodium(2+);diacetate Chemical compound [Rh+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O ITDJKCJYYAQMRO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001494 silver tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- JERVILBAYMKXRX-UHFFFAOYSA-N sodium;tris(2-methoxyethoxy)alumane Chemical compound [Na].COCCO[Al](OCCOC)OCCOC JERVILBAYMKXRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KLBIUKJOZFWCLW-UHFFFAOYSA-N thallium(iii) nitrate Chemical compound [Tl+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O KLBIUKJOZFWCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMZQCCTZUJXEB-UHFFFAOYSA-N tris(methylsulfanyl)methane Chemical compound CSC(SC)SC YFMZQCCTZUJXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
- C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
i DK 169971 B1
Den foreliggende opfindelse angår totalsyntesen af det kendte antibiotikum thienamycin
OH
J— N-J— COOH
O
10 og farmaceutisk acceptable salt- og/eller esterderivater deraf, ved hvilken man omsætter
OH
15 A-rvo )—N-COOR7
O
7 hvori R er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe med et 20 acyleringsmiddel eller et halogeneringsmiddel som aktiveringsmiddel, omsætter den opnåede forbindelse
OH
25 "VO"* -1— COOR7 0 o hvori X er en fraspaltelig gruppe, med HSCI^CI^NHR , 30 hvori R® er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, og 7 8 fjerner af beskyttelsesgrupperne R og R . 1 ovennævnte proces er X en konventionel beskyttelses- n gruppe, såsom halogen eller organosulfonyloxy, og R er 35 hydrogen, en konventionel, let fraspaltelig beskyttelsesgruppe, såsom en ester, eller en salt-kation. Detaljer ved totalsyntesen fremgår af det følgende.
DK 169971 B1 2
Omfattende fremstillingen af udgangsforbindelser kan fremgangsmåden ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt opsummeres ved hjælp af følgende diagram, idet man starter med L-asparaginsyre: 5
A
^COgH /v ^C02R
HO20^T _, B02C-^ _ nh2 nh2 ~ 1 1 2 10
CO-R
P^0H_, J—NH 1 —NH ~ ’ ^ Ό 0 4 3 15 oso2ch3 rf^1 i_N -► i-NH -> O H o 4a 5 20 25 30 35 DK 169971 B1 3 ~~ pTi”‘ — 6 <? 7
5 OH OH
I SR2 i SR3 ^']-I^COgR5 J—NR^ sr4 ^ i—nr1
0^ O
8 g 10 OR2 0r2
A-1^C02R5 Λ-f^CHO
J_NR1 * /— NR1 * 15 ° 10 11 f f 6 'f"O^C02M _» 20 J3,’ ^ -„ )-**' o 13 12 OR2 or2 » toC~ 'tov—* 14 15
OH OH
so ^"r<X _» ^"pO(0 —” L-NH co2r7 J_nh Pco2r7 o o c 16 17
OH OH
tor ^ — "tov —* O O 2 18 19 DK 169971 B1 4
OH OH
An'V~'“'_> 'Vor~"·
1—N-«— co R7 #—N-*“ COOH
O 2 O
5 20 '
Under henvisning til det i det foregående angivne reaktionsskema vil det ses, at L-asparaginsyre 1 forestres på en eller anden velkendt måde. Forbindelsen 1 behandles 10 typisk i et opløsningsmiddel, såsom benzen, toluen eller chloroform, med et forestringsmiddel, såsom benzylalko-hol, methanol, ethanol eller isopropanol, i nærværelse af f.eks. p-toluensulfonsyre, HC1 eller HBr, ved en temperatur på 0 til 110 °C i 1 til 24 timer til opnåelse af det 15 ønskede produkt og derfor beskyttelse af carboxylgrupper-ne. De resulterende forbindelser 2 behandles i et opløsningsmiddel, såsom ether, THF eller DME med f.eks. trime-thylchlorsilan, efterfulgt af behandling med f.eks. EtMgBr, MeMgl, <$MgBr, t-BuMgCl, ved en temperatur på -40 20 til 50 °C i 1 til 72 timer til tilvejebringelse af azeti-dinon 3. Reduktion af forbindelse 3 med et reduktionsmiddel, såsom NaBH^, i et opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol eller isopropanol, ved en temperatur på -10 til 40 °C i 1 til 6 timer giver 4. Her står symbolerne Et, 25 Me, Φ, iPr og t-Bu for ethyl, methyl, phenyl, isopropyl og henholdsvis tert-butyl.
Behandling af 4 i et opløsningsmiddel, såsom methylen-chlorid eller CHClg, med f.eks. methansulfonylchlorid el-30 ler methansulfonsyreanhydrid i nærværelse af en base, såsom Et^N eller iP^NEt, efterfulgt af behandling med en støkiometrisk mængde til et 5-dobbelt overskud af natri-umiodid i acetone giver 5 via 4a.
35 Overføringen 5 6 giver beskyttelsesgruppen R1, som kan være en triorganosilylgruppe, såsom t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, triphenylsilyl og isopropyldime- DK 169971 B1 5 thylsilyl, eller som kan være 3,4-dimethoxybenzyl. Silyl-beskyttelse foretrækkes, og R^ dannes typisk ved behandling af 5 i et opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, acetonitril, hexamethylphosphoramid og tetrahydrofuran, 5 med et silyleringsmiddel, såsom f.eks. t-butyldimethyl-chlorsilan, t-butyldiphenylchlorsilan og triphenylchlor-silan, ved en temperatur på -20 til 25 °C i 0,5 til 24 timer i nærværelse af en base, såsom triethylamin, diiso-propylethylamin eller imidazol.
10
Overføringen 6 -* 7 udføres ved behandling af 6 i et opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, dimethoxyethan eller diethylether, med en carbanion, der generisk repræsenteres ved hjælp af følgende struktur 15 SR2 M®C®-SR3 SR4 20 hvori M er en metalkation, såsom f.eks. lithium, kalium, 2 3 4 kobber eller magnesium, og R , R og R er valgt blandt alkyl specielt med 1 til 6 carbonatomer, aryl eller aralkyl specielt med 6 til 10 carbonatomer, såsom f.eks. me-25 thyl, ethyl, benzyl, methoxybenzyl, trityl og phenyl, ved en temperatur på -100 til 0 "C i 0,5 til 4 timer.
Carbanion-reagenset fremstilles typisk før tilsætning til stoffet 6 ved behandling af triorganothiomethan med en 30 stærk base, såsom n-butyllithium, t-butyllithium, phenyl-lithium eller lithiumdiisopropylamid (LDA).
Alkyleringen 7 -» 8 udføres ved behandling af 7 i et opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, dimethoxyethan, 35 diethylether og hexamethylphosphoramid, ved en temperatur på -100 til -20 °C med en stærk base, såsom lithiumdiisopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid, lithium-2,2,6,6- DK 169971 B1 6 tetramethylpiperidid eller kaliumhydrid, efterfulgt af tilsætningen af et ækvivalent til et 10-dobbelt overskud af acetaldehyd. Denne reaktion giver en blanding af isomere, fra hvilken den ønskede trans-R-form hensigtsmæs-5 sigt kan fraskilles ved chromatografi eller krystallisa- + tion.
Overføringen 8 -♦ 9 udføres ved behandling af 8 i et opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, isopropanol el-10 ler vand, ved en temperatur på 0 til 80 °C med en Lewis-syre, såsom mercurichlorid, sølvtetrafluorborat eller 5 thalliumtrinitrat. Betydningen af R er bestemt af den alkohol, der er taget i arbejde.
15 Overføringen 9 -► 10 udføres ved at beskytte hydroxylgrup- 2 pen med gruppen R . De mest foretrukne beskyttelsesgrup-2 per R er triorganosilylgrupper, såsom t-butyldimethylsi-lyl, t-butyldiphenylsilyl og triphenylsilyl. Silylering udføres typisk ved at behandle 9 med det tilsvarende tri-20 organosilylchlorid i et opløsningsmiddel, såsom dimethyl-formamid, acetonitril og tetrahydrofuran ved en temperatur på fra -20 til 80 °C i 0,5 til 24 timer.
Reduktionen 10 -♦ 11 udføres ved behandling af 10 i et op-25 løsningsmiddel, såsom toluen, methylenchlorid, diethyl-ether og tetrahydrofuran, med et reduktionsmiddel, såsom diisobutylaluminiumhydrid eller natrium-bis(2-methoxy-ethoxy)aluminiumhydrid, ved en temperatur på -100 til -40 °C i 1 til 10 timer.
30
Additionen 11 -♦ 12 udføres ved behandling af 11 i et opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, diethylether eller dimethoxyethan, ved en temperatur på -100 til 0 °C i 15 minutter til 2 timer i nærværelse af LiCI^CC^R^, hvori R^ 35 er benzyl, p-methoxybenzyl eller 2,4-dimethoxybenzyl, hvilket reagens typisk dannes in situ ved behandling af det tilsvarende R^-acetat med en stærk base, såsom LDA, DK 169971 B1 7 lithiumhexamethyldisilazid eller lithium-2,2,6,6-tetrame-thylpiperid.
Om ønsket kan en lettere fraspaltelig carboxylbeskyttel-5 sesgruppe hensigtsmæssigt erstatte den først dannede gruppe, R^, ved hjælp af den carboxylbeskyttende gruppe 7 R . Denne overføring 12 -♦ 13 -» 14 udføres ved selektiv deblokering af 12 til dannelse af 13 ved hydrogenering eller hydrolyse. Reaktionen udføres typisk ved behandling 10 af 12 i et opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, di-oxan, tetrahydrofuran eller vand, under et hydrogeneringstryk på 1 til 4 atmosfærer i nærværelse af en katalysator, såsom Pd på kul eller PdiOH^, i 0,1 til 10 timer. Mellemproduktet 13 (M kan være H, Na, K eller ammo-15 nium, såsom f.eks. EtgNH) behøver ikke isoleres. Mellemproduktet 14 opnås fra hydrogeneringsblandingen ved behandling med et udvalgt reagens, der er beregnet til at etablere beskyttelsesgruppen R , såsom et aralkylhaloge-nid i et opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, aceto-20 nitril eller hexamethylphosphoramid, ved en temperatur på 7 0 til 50 °C i 0,5 til 18 timer. R er typisk en aralkyl-gruppe, såsom f.eks. p-nitrobenzyl eller o-nitrobenzyl.
Oxidationen 14 -► 15 udføres ved behandling af 14 i et op-25 løsningsmiddel, såsom methylenchlorid eller acetonitril, med et oxiderende system, såsom dipyridin-chrom(VI)oxid, 3,5-dimethylpyrazol-chrom(VI)oxid, pyridiniumchlorchro- mat, pyridiniumdichromat, trifluoreddikesyreanhydrid-di-methylsulfoxid eller eddikesyreanhydrid-dimethylsulfoxid, 30 ved en temperatur på -78 til 25 °C i 5 minutter til 8 timer.
1 2
Fjernelse af beskyttelsesgrupper R og R (15 — 16) udføres ved sur vandig hydrolyse af 15 i et opløsningsmiddel, 35 såsom methanol, ethanol, tetrahydrofuran eller dioxan, i nærværelse af en syre, såsom saltsyre, svovlsyre eller eddikesyre, ved en temperatur på 0 til 100 °C i 2 til 18 DK 169971 Bl 8 timer.
Diazoforbindelserne 17 fremstilles ud fra 16 ved behandling af 16 i et opløsningsmiddel, såsom CH^CN, CI^C^ el-5 ler THF, med et azid, såsom p-carboxybenzensulfonylazid, toluensulfonylazid eller methansulfonylazid, i nærværelse af en base, såsom triethylamin, pyridin eller (^2Η5^2ΝΗ' i 1 til 50 timer ved 0 til 25 °C.
10 Ringslutning (17 -► 18) udføres ved behandling af 17 i et opløsningsmiddel, såsom benzen, toluen eller THF, ved en temperatur på 50 til 110 °C i 1 til 5 timer i nærværelse af en katalysator, såsom bis-(acetylacetonato)Cu-(II)-[Cuiacac^], CuSO^, kobberpulver, Rh(0Ac)2 eller 15 Pd(OAc)2· Alternativt kan ringslutningen udføres ved bestråling af 17 gennem et pyrex-filter (en bølgelængde større end 300 nm) i et opløsningsmiddel, såsom benzen, CCl^ eller diethylether, ved en temperatur på 0 til 25 °C i 0,5 til 2 timer. "OAc" betegner acetat.
20
Indføringen af den fraspaltelige gruppe X (18 -» 19) udføres ved acylering af ketoesteren 18 med et acyleringsmiddel R°X, såsom p-toluensulfonsyreanhydrid, p-nitrophenyl-sulfonsyreanhydrid, 2,4,6-triisopropylphenylsulfonsyrean-25 hydrid, methansulfonsyreanhydrid, toluensulfonylchlorid eller p-bromphenylsulfonylchlorid, hvori X er den tilsvarende fraspaltelige gruppe, såsom toluensulfonyloxy, p-nitrophenylsulfonyloxy, methansulfonyloxy, p-bromphenyl-sulfonyloxy og andre fraspaltelige grupper, som dannes på 30 konventionel måde, og som er velkendte i teknikken. Ovennævnte acylering til indføring af de fraspaltelige grupper X udføres typisk i et opløsningsmiddel, såsom methy-lenchlorid, acetonitril eller dimethylformamid, i nærværelse af en base, såsom diisopropylethylamin eller tri-35 ethylamin, 4-dimethylaminopyridin, ved en temperatur på -20 til 40 °C i 0,5 til 5 timer. Den fraspaltelige gruppe X i mellemproduktet 19 kan også være halogen. Det fra- DK 169971 B1 9 spaltelige halogen dannes ved behandling af 18 med et ha-logeneringsmiddel, såsom Φ^ΡΟ^, Φ^ΡΒ^, (ΦΟ)3ΡΒγ2 eller oxalylchlorid, i et opløsningsmiddel, såsom CI^Clj, CHgCN eller THF, i nærværelse af en base, såsom diisopropyl-5 ethylamin, triethylamin eller 4-dimethylaminopyridin. [Φ » phenyl].
Omsætningen 19 -* 20 udføres ved behandling af 19 i et opløsningsmiddel, såsom dioxan, dimethylformamid, dimethyl-10 sulfoxid, acetonitril eller hexamethylphosphoramid, i nærværelse af en omtrent ækvivalent mængde til et over- o o skud af mercaptanreagenset HSCI^CI^NHR , hvori R er hydrogen eller en let fjernelig N-beskyttelsesgruppe, såsom p-nitrobenzyloxycarbonyl eller o-nitrobenzyloxycarbonyl, 15 i nærværelse af en base, såsom natriumhydrogencarbonat, kaliumcarbonat, triethylamin eller diisopropylethylamin, ved en temperatur på -40 til 25 "C i 1 til 72 timer. Mer-
Q
captanreagenset HSCI^CI^NHR fremstilles typisk ved behandling af aminoethylmercaptan i nærværelse af en base, 20 såsom natriumcarbonat eller natriumhydroxid, i et opløsningsmiddel, såsom vandig diethylether, vandig dioxan eller vandig acetone, ved en temperatur på 0 til 25 °C i 0,5 til 4 timer. Omsætningen af et alkylsulfid med et alkyl- eller arylhalogenid eller et arylsulfonat er kendt 25 fra Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 1955,
Vo. IX, side 103 og 114, men der nævnes intet om reaktionen med sulfider af organiske halogenider med en lactam-ring.
30 Det endelige fraspaltningstrin 20 -* I udføres ved konventionelle procedurer, såsom hydrolyse eller hydrogenering. Typisk behandles 20 i et opløsningsmiddel, såsom dioxan-vand-ethanol eller tetrahydrofuran-vandig dikaliumhydro-genphosphat-isopropanol, under et hydrogentryk på ca. 1 35 til 4 bar (atmosfærer) i nærværelse af en hydrogenerings-katalysator, ved en temperatur på 0 til 50 °C i 0,5 til 4 timer til tilvejebringelse af en forbindelse med formlen I.
DK 169971 B1 10 I ovennævnte aldolreaktion 7 -* 8 til indføring af hydro-xyethylsidekæden skrider reaktionen frem efter skemaet 5 til direkte dannelse af en blanding af isomere (trans-R, trans-S og cis-R), hvorfra den ønskede trans-R-isomere kan fraskilles ved chromatografi eller krystallisation.
Et indirekte aldolreaktionsskema giver stereoselektivt den ønskede trans-R-isomere efter følgende reaktionsske-10 ma: SR2 Y-sr3 J—nr1 sr4 o
7 OH
(B) \(A) A. ^ ySR
X5 \ Λ-τ^γ1^3 J—nr1 sr4 /°01
O P
20 11 .SR2 ^“‘p^^Y-SR3 J-NR1 Sr4 θ' (Dl.
25 OH p
| SR
on ^S-t^V^SR3 30 I * *4
i-NR’ SR
0/
S
hvori alle symboler er som tidligere angivet.
35 Under henvisning til det i det foregående angivne reaktionsskema er trin A blevet beskrevet i det foregående.
Den direkte acetylering, trin B, udføres ved behandling DK 169971 B1 11 af 7 med to eller flere ækvivalenter af en base, såsom lithiumdiisopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid, 11-thium-2,2,6,6-tetramethylpiperidid, i et opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, diethylether og dimethoxy-5 ethan, ved en temperatur på -100 til -20 °C med et acyle-ringsmiddel, såsom N-acetylimidazol eller lignende. Tilsætningen af 7 plus baseblanding til acyleringsmidlet foretrækkes .
10 Oxidationstrinnet C udføres med et oxidationsmiddel, så som dipyridin-chrom(VI)oxid, trifluoreddikesyreanhydrid-dimethylsulfoxid-trimethylamin, pyridiniumdichromat eller eddikesyreanhydrid-dimethylsulfoxid, i et opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid eller acetonitril, ved en tem-15 peratur på -78 til 25 °C i fra 5 minutter til 5 timer.
Reduktionstrinnet D udføres ved at bringe ketonen i kontakt med et reducerende middel, såsom kalium-tri(sec.-bu-tyl )borhydrid, lithium-tri(sec.-butyl)borhydrid, natrium-20 borhydrid, natrium-tris(methoxyethoxy)aluminiumhydrid el ler lithiumaluminiumhydrid, i et opløsningsmiddel, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller toluen, ved en temperatur på -20 til 25 °C. Reaktionen kan hensigtsmæssigt udføres i nærværelse af et tilsat komplexdannende salt, 25 såsom kaliumiodid eller magnesiumbromid.
Det vil forstås, at der for totalsyntesen af thienamycin som beskrevet under henvisning til reaktionsskemaet i det foregående er stor valgfrihed i henseende til bestemte 30 reaktionsparametre. Der kan således opremses en række ækvivalente opløsningsmiddelsystemer, temperaturområder, beskyttelsesgrupper og forskellige reagenser. Det skal endvidere forstås, at det fremsatte reaktionsskema, der omfatter bestemte trin i en given rækkefølge, er angivet 35 for at beskrive fremgangsmåden. Det er ikke nødvendigt at udføre trinnene i den nævnte rækkefølge, og nogle trin kan f.eks. udføres samtidig eller udføres i omvendt ræk- DK 169971 B1 12 kefølge uden at ændre syntesen materielt.
De efterfølgende eksempler forklarer fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere.
5 EKSEMPEL 1
Fremstilling af 4(S)-iodmethy3wzfttldin-2-on 10 Trin Å ^co2ch2ø co2ch ζφ _ 1—1 øch2o2c nh2-tsoh --» ØCH202C nh2 15 C02CH 20 rr —·-11" > ØCH202C NHSiMeg ^ ^.go2ch2ø 20 I '
^— NH O
Benzyl-(S)-azetidin-2-on-4-carboxvlat 25
Til en 1000 ml skilletragt sættes dibenzyl-(S)-aspartat-p-toluensulfonsyresalt (48,6 g, 0,1 mol), iskold diethyl-ether (300 ml), iskoldt vand (100 ml) og iskoldt mættet vandig natriumcarbonat (50 ml). Blandingen rystes kraf-30 tigt, og lagene adskilles. Den vandige del ekstraheres med mere kold diethylether (2 x 100 ml). Den kombinerede etheropløsning vaskes med saltvand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes under vakuum til tilvejebringelse af dibenzyl-(S)-aspartat (31,4 g, 0,1 mol) som en farveløs 35 væske.
DK 169971 B1 13
Dibenzyl-(S)-aspartatet i vandfri diethylether (200 ml) afkøles i et isbad under nitrogenatmosfære. Trimethyl-chlorsilanen (12,7 ml, 0,1 mol) sættes til den omrørte opløsning for at give et hvidt bundfald. Derpå sættes 5 triethylamin (14,0 ml, 0,1 mol) til blandingen. Kølebadet fjernes, og blandingen omrøres ved rumtemperatur (22 til 25 °C) i 2 timer. Blandingen filtreres derpå direkte ned i en trehalset rundbundet kolbe på 1 liter udstyret med en tragt med sintret glas, magnetisk omrører og en va-10 kuum-nitrogen-indgang. Denne operation udføres under et tæppe af nitrogen, idet der drages omsorg for at udelukke atmosfærisk fugt. Tragten med sintret glas erstattes med en prop, og etheren afdampes under vakuum under omrøring til tilvejebringelse af dibenzyl-(S)-N-trimethylsilylas-15 partat (35,5 g, 0,092 mol) som en let uklar olie.
Der sættes vandfri diethylether (250 ml) til kolben indeholdende silylderivatet, og den magnetiske omrører erstattes med en mekanisk omrører. Den resulterende opløs-20 ning omrøres under nitrogenatmosfære med køling i isbad. Etherisk ethylmagnesiumbromid (34 ml af en 2,94 M's opløsning, 0,1 mol) tilsættes dråbevis i løbet af 40 minutter til opnåelse af et cremefarvet bundfald, der kan omrøres. Kølebadet fjernes, og blandingen omrøres ved stue-25 temperatur. Efter 1,5 timers forløb dannes en viskos gummi. Blandingen får lov at henstå natten over ved stuetemperatur. Derpå afkøles den i et is/methanol-bad, idet der under omrøring langsomt tilsættes 2 N saltsyre mættet med ammoniumchlorid (100 ml). Den resulterende blanding for-30 tyndes med ethylacetat (100 ml) og vand (100 ml), og lagene adskilles. Den vandige del ekstraheres med mere ethylacetat (3 x 100 ml). Den kombinerede organiske opløsning vaskes med vand (200 ml), 5%’s vandig natriumbi-carbonatopløsning (100 ml), vand (100 ml) og saltvand 35 tørret med magnesiumsulfat, og der filtreres. Inddampning af opløsningsmidlet under vakuum giver en orangefarvet olie med et fint, granuleret bundfald (25,3 g). Dette ma- DK 169971 B1 14 teriale opløses i varm chloroform (75 ml), fortyndes med petroleumsether (125 ml), podes, skrabes og afkøles i et isbad. Bundfaldet samles, vaskes med petroleumsether og tørres under vakuum til opnåelse af benzyl-(S)-azetidin-5 2-on-4-carboxylat (3,85 g) som et off-white fast stof med et smeltepunkt på 136 til 139 °C. De forskellige portioner moderlud og vaskevæske kombineres, fortyndes med petroleumsether til 500 ml, podes og henstår i køleskab i flere dage. Det resulterende bundfald samles, vaskes med 10 petroleumsether og tørres under vakuum til opnåelse af mere produkt (0,82 g) som bleggule krystaller. Omkrystallisering af en prøve fra chloroform-petroleumsether gav produktet som små, hvide flager: 15 smp. 141-142 °C [a]D = -43,4° (c 3,275 i CHClg); IR (CHC13) 3425, 1778, 1746 cm”1? NMR (CDC13) δ 3,00 (ddd, 1, J - 1,9, 3,2 og 14,6 Hz, 20 H-3a), δ 3,35 (ddd, 1, J * 1,5, 5,4 og 14,6 Hz, H-3b), δ 4,20 (dd, 1, J = 3,2 og 5,4 Hz, H-4), δ 5,22 (s, 2, 0CH2Ph), δ 6,48 (m, 1, NH), 7,38 (s, 5, phenyl); massespektrum m/e 205 (M+), 163, 91, 70, 43.
25
Analyse for C^H^NOg?
Beregnet: C 64,38, H 5,40, N 6,83 Fundet: C 64,10, H 5,70, N 6,77.
30 35 DK 169971 Bl 15
Trin B
COoCHoå
5 I-r* _ I-[^OM
cf~UH ” 0^~H
10 4(S)-4-Hydroxymethylazetidin-2-on
Natriumborhydrid (3,69 g, 97,5 mmol) sættes på én gang til en suspension af benzyl-4(S)-azetidin-2-on-4-carboxy-lat (20,0 g, 97,5 mmol) i 300 ml absolut methanol ved 0 15 °C. Blandingen får derpå lov til langsomt at opvarme un der periodisk afkøling for at holde den indre temperatur mindre end 30 °C. Efter omrøring i 2 timer tilsættes iseddikesyre (23,4 g, 390 mmol), og reaktionsblandingen koncentreres i vakuum. Resten behandles med 500 ml chlo-20 roform og filtreres. Filtratet koncentreres i vakuum, og resten chromatograferes på 250 g silicagel (4:1, chloroform: methanol) til opnåelse af 9,62 g (98%) 4(S)-hydroxy-methylazetidin-2-on som et hvidt fast stof: 25 smp. 51-53 °C [a]D = +68,0° (c 2,676 i CHC13); IR (CHC13) 3410, 1765 cm"1; XH NMR (CDC13) 6 7,07 (IH, br, s, NH), δ 4,05 (IH, br, S, 30 OH), δ 3,77 (2H, m, H4, H-5a eller b), δ 3,58 (IH, dd, J = 11, 6, H-5a eller b), δ 2,97 (IH, ddd, J - 14,5, 4,8, 1,3, H3b), δ 2,7 (IH, br, d, J = 14,5, H3a); massespektrum m/e 101 (M+), 83.
35 DK 169971 B1 16
Trin C
o
5 I—Γ^0Η i—OSCH
P -' J-N i 3
O H O H
10 4(S)-4-Methansulfonyloxymethylazetidin-2-on
Methansulfonylchlorid (11,46 g, 100 mmol) sættes dråbevis med sprøjte til en opløsning af (4(S)-4-hydroxymethylaze-tidin-2-on (10,1 g, 100 mmol) og triethylamin (10,1 g, 15 100 mmol) i 15 ml tør methylenchlorid ved 0 °C. (Opvarm ning er nødvendig for indledningsvis at solubilisere alkoholen. Den resulterende opløsning afkøles derpå til 0 °C før tilsætning af de øvrige reagenser). Den resulterende opløsning omrøres ved 0 °C i 1 time, i løbet af 20 hvilket tidsrum der dannes et voluminøst bundfald. Efter forløbet af dette tidsrum filtreres blandingen, og filtratet koncentreres under vakuum. De to faste rester kombineres og behandles med 500 ml chloroform. Den resulterende blanding filtreres til opnåelse af i det væsentlige 25 ren 4(S)-4-methansulfonyloxymethylazetidin-2-on som et hvidt fast stof. Filtratet, som indeholder det meste af triethylaminchloridet, koncentreres i vakuum og chromato-graferes på 200 g silicagel (4:1 chloroform:methanol) til opnåelse af endnu en portion mesylat. Dette materiale 30 kombineres med det, der i forvejen er opnået, og omkrystalliseres af chloroform til opnåelse af 15,57 g (87%) 4(S)-4-methansulfonyloxymethylazetidin-2-on som farveløse nåle: 35 smp. 109,5-110,5 °C [a]D * +25,8° (c 1,025 i H20); DK 169971 B1 17 NMR (D20) & 4,62 (IH, dd, J =· 11,2, 3,0, H-5a eller b), δ 4,43 (IH, dd, J - 11,2, 6, H-5a eller b), δ 4,12 (IH, 0 m, H4), δ 3,26 (3H, s, -SCHQ), δ 3,19 (IH, dd, J = 15, 5 r
O
H3b), δ 2,88 (IH, dd, J = 15, 2,5 H3a); massespektrum m/e 179 (M+), 136; 10
Analyse:
Beregnet: C 33,51, H 5,06, N 7,82, S 17,89.
Fundet: C 33,54, H 5,08, N 7,72, S 17,93.
15
Trin D
O
20 ^ pPp pp· -P \ acetone v v o nh o \h 4( S) -4-Iodmethylazetidin-2-on
En blanding af 4(S)-4-methansulfonyloxyazetidin-2-on (11,8 g, 65,9 mmol) og pulverformig natriumiodid (19,8 g, 132 mmol) i 130 ml acetone opvarmes ved tilbagesvaling i 6 timer. Den resulterende reaktionsblanding koncentreres i vakuum, behandles med 200 ml chloroform og filtreres. Filtratet vaskes med 2 x 50 ml vand og tørres over magnesiumsulfat. Den organiske fase filtreres, koncentreres i vakuum og chromatograferes på 250 g silicagel (ethylace-tat) til opnåelse af 11,94 g (96%) 4(S)-4-iodmethylazeti- DK 169971 B1 18 din-2-on som et hvidt fast stof. Dette materiale omkrystalliseres af ether/petroleumsether til opnåelse af hvide krystaller: 5 smp. 91-92 °C [a]Q = -23,7° (c 1,354 i CHC13); IR (CHC13) 3450, 1765 cm-1; XH NMR (CDClg) δ 6,13 (br, N-H), δ 3,94 (m, IH, Hc), δ 10 3,36 (m, 2H, Hd og e), δ 3,16 (ddd, IH, J = 14,9, 5,4, 2,3, Ha), δ 2,72 (d,d,d, IH, J = 14,9, 2,1, 2, Hb); massespektrum m/e 211 (M+), 168, 142, 127, 84.
15 EKSEMPEL 2
Fremstilling af (4S)-l-(t-butyldimethylsilyl)-4-iodme-thylazetidin-2-on 20 i—P1 pP1 ” oKs,+ /\ 25 t-Butyldimethylchlorsilan (7,51 g, 49,8 mmol) sættes på én gang til en iskold omrørt opløsning (4S)-4-iodmethyl-azetidin-2-on (10,0 g, 47,4 mmol) og triethylamin (5,04 g, 49,8 mmol) i vandfrit dimethylformamid (100 ml). Der dannes næsten øjeblikkeligt et voluminøst hvidt bundfald.
30 Reaktionsblandingen omrøres ved 0 til 5 °C i 1 time og får derpå lov at opvarme til stuetemperatur. Det meste af opløsningsmidlet fjernes under vakuum til opnåelse af en rest, som fordeles mellem diethylether (250 ml) og vand.
Den etheriske fase vaskes med 2,5 N saltsyre (50 ml), 35 vand (3 x 50 ml) og saltvand, tørres med magnesiumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum til tilvejebringelse af (4S)-1-(t-butyldimethylsilyl)-4-iodmethyl-azetidin-2-on DK 169971 B1 19 (15,1 g) som et hvidt fast stof. Omkrystallisering fra petroleumsether/ethylether giver produktet som farveløse plader: 5 smp. 71-72 °C; NMR (CDClg) δ 3,8 (m, IH), 6 2,6-3,6 (2 overlappende d af AB, 4), δ 1,0 (s, 9), δ 0,3 (s, 6), δ 0,25 (s, 6).
10 EKSEMPEL 3
Fremstilling af (4S)-l-(t-butyldimethylsllyl)-4-(2,2,2-tri(methylthio)ethyl)azetidin-2-on 15 /SCH, ΠΓΐ —> ίΐΎ·».
o Ni 4- o' \si SCH3 /\T A-p 20 n-Butyllithium (19,4 ml 2,5 M hexanopløsning, 48,5 ramol) sættes langsomt ved hjælp af en sprøjte til en opløsning af tri(methylthio)methan (7,47 g, 48,5 mmol) i 150 ml frisk destilleret tetrahydrofuran ved -78 °C. Den resul-25 terende opløsning omrøres ved -78 °C i 30 minutter før tilsætningen af en opløsning af (4S)-1-(tert.-butyldime-thylsilyl)-4-iodmethylazetidin-2-on (15,0 g, 46,15 mmol) i 50 ml tetrahydrofuran. Denne opløsning omrøres ved -78 °C i 30 minutter, afskrækkes derpå ved tilsætning af 30 mættet vandig ammoniumchloridopløsning. Reaktionsblandingen får lov at opvarme til stuetemperatur, udhældes derpå i ether (250 ml), vaskes med vand (2 x 100 ml), saltvand (100 ml) og tørres over natriumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidler i vakuum giver en olie, som udkry-35 stalliseres fra petroleumsether til opnåelse af 13,3 g (82%) (4S)—1—(t-butyldimethylsilyl)-4-(2,2,2-tri(methyl- thio)ethyl)azetidin-2-on som farveløse prismer. Smp. 61- DK 169971 B1 20 62 °C, IR (CHClg, cm"1) 2918, 2850, 1730; NMR (CDClg) δ 4,0 (m, IH), δ 3,35 (dd, 1, J - 5,5, 16), δ 2,83 (dd, 1, J - 3, 16) δ 2,5 (ABq, 2) δ 2,15 (s, 9), δ 0,98 (s, 9), δ 0,25 (s, 6).
5 EKSEMPEL 4
Fremstilling af (3S,4R)-l-(t-butyldimethylsilyl)-3-[(R)-1-hydroxyethyl]-4-(2,2,2-tri(methylthio)ethyl]azetidin-2-10 on
HO
> J“NX sch3CH3 15 ° Λ+ 3 ° >+ 3 n-Butyllithium (14,8 ml 2,5 N hexanopløsning, 37,0 mmol) sættes ved hjælp af en sprøjte til en opløsning af diiso-propylamin (3,74 g, 37,0 mmol) i 180 ml frisk destilleret 20 tetrahydrofuran ved -78 °C. Den resulterende opløsning omrøres ved -78 °C i 15 minutter før tilsætningen af en opløsning af (4S)-l-(t-butyldimethylsilyl)-4-[2,2,2-tri-(methylthio)ethyl]azetidin-2-on (12,34 g, 35,16 mmol) i 35 ml tetrahydrofuran. Denne opløsning omrøres ved -78 °C 25 i 10 minutter før tilsætningen af acetaldehyd (4,62 g, 105 mmol). Opløsningen omrøres i yderligere 5 minutter ved -78 °C og afskrækkes derpå ved tilsætning af mættet vandig natriumchloridopløsning og får lov at opvarme til stuetemperatur. Blandingen udhældes i 250 ml ether og 30 vaskes med vand (2 x 100 ml) og saltvand og tørres over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidler i vakuum giver en olie, som chromatograferes på silicagelsøjle (1:1 ether:petroleumsether) til opnåelse af (3S,4R)-1-(t-butyldimethylsilyl)-3-[(R)-l-hydroxyethyl]-4-[2,2,2-tri-35 (methylthio)ethyl]azetidin-2-on (7,0 g, 50,4%) med Rf « 0,2. Produktet kan omkrystalliseres fra petroleumsether. Alternativt kan trans-R-produktet isoleres fra den rå re DK 169971 B1 21 aktionsblanding ved direkte krystallisering fra en petro-leumsetheropløsning.
EKSEMPEL 5 5
Fremstilling af (3S,4R)-1-(t-butyldimethylsilyl)-3-(1-oxoethyl)-4-[2,2,2-tri(methylthio)ethyl]azetidin-2-on o H° P^C, b ArO<l? / \ I O ^Si-jiCH3 o 3
15 Trin A
n-Butyllithium (2,43 ml 2,4 M opløsning, 5,84 mmol) sættes ved hjælp af en sprøjte til en opløsning af diisopro-pylamin (591 mg, 5,84 mmol) i 25 ml frisk destilleret te-20 trahydrofuran ved -78 °C. Den resulterende opløsning omrøres ved -78 °C i 15 minutter før tilsætningen af en opløsning af (4R)-1-(t-butyldimethylsilyl)-4-[2,2,2-tri(methyl thio) ethyl ]azetidin-2-on (1,00 g, 2,85 mmol) i tetra-hydrofuran (5 ml). Denne opløsning omrøres ved -78 °C i 25 15 minutter, sættes derpå via et teflonrør til en blan ding af N-acetylimidazol (642 mg, 5,84 mmol) i 25 ml te-trahydrofuran ved -78 °C. Den resulterende gule reaktionsblanding omrøres ved -78 °C i 10 minutter, afskrækkes derpå ved tilsætning af mættet vandig ammoniumchlo-30 ridopløsning. Blandingen fortyndes med ether (200 ml) og vaskes med 2,5 N saltsyre (50 ml), vand (50 ml) og saltvand (50 ml) og tørres over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidler i vakuum giver en gul olie, som chroma-tograferes på silicagel (30% ether i petroleumsether) til 35 opnåelse af (3S,4R)-1-(t-butyldimethylsilyl)-3-(1-oxo-ethyl)-4-[2,2,2-tri(methylthio)ethyl]-azetidin-2-on. NMR (CDClg) δ 4,42 (m, 1), δ 4,32 (d, 1) δ 2,35 (m, 2), δ DK 169971 B1 22 2,32 (s, 3), δ 2,2 (s, 9), δ 0,98 (s, 9), δ 0,3 (2s, 6).
Trin B
5 Trifluoreddikesyreanhydrid (400 mg, 1,905 mmol) sættes ved hjælp af en sprøjte til en opløsning af dimethylsulf-oxid (2,53 mmol) i tør methylenchlorid (5 ml) ved -78 °C.
Den resulterende blanding omrøres ved -78 °C i 30 minutter før tilsætningen af en opløsning af (3RS,4R)-1-(t-bu-10 tyldimethylsilyl)-3-[(RS)-1-hydroxyethyl]-4-[2,2,2-tri- (methylthio)ethyl]azetidin-2-on (500 mg, 1,27 mmol) i tør CH2C12 (1 ml). Den resulterende opløsning omrøres i 30 minutter før tilsætningen af triethylamin (360 mg, 3,56 mmol). Kølebadet fjernes. Efter 40 minutters forløb for-15 tyndes reaktionsblandingen med CH2C12, vaskes med vand og saltvand og tørres over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidler i vakuum giver en olie, som renses som angivet i det foregående. Udbytte 432 mg (86%).
20 EKSEMPEL 6
Fremstilling af (3S,4R)-l-(t-butyldimethylsilyl)-3-[(R)-1-hydroxyethyl]-4-[2,2,2-tri(methylthio)ethyl]azetidin-2-on 25
o HO
j^T|\sCH3 -> JZipSCH3 CT XSi-j£CH3 O \Si_j^CH3
on A /V
30 K-selectride® (3,64 ml 0,5 M, 1,82 mmol) sættes ved hjælp af en sprøjte til en blanding af kaliumiodid (126 mg, 0,758 mmol) og (3S,4R)-1-(t-butyldimethylsilyl)-3-(1-oxo-35 ethyl)-4-[2,2,2-tri(methylthio)ethyl]azetidin-2-on (298 mg, 0,758 mmol) i frisk destilleret ethylether (8 ml) ved stuetemperatur. Den resulterende blanding omrøres ved DK 169971 B1 23 stuetemperatur i 2,5 timer, afskrækkes derpå ved tilsætning af eddikesyre (218 mg, 3,64 mmol). Den resulterende blanding fortyndes med ethylacetat (25 ml) og filtreres gennem celit. Fjernelse af opløsningsmidler i vakuum gi-5 ver en olie, som chromatograferes på silicagel (ether:pe-troleumsether) til opnåelse af 252 mg (3S,4R)-1-(t-butyl-dimethy1sily1)-3-[(R)-l-hydroxyethy1]-4-[2,2,2-tri(me-thylthio)ethyl]azetidin-2-on. NMR (R-isomer, CDCI2+D2O) 6 4,15 (dq, 1), δ 3,95 (ddd, 1, J - 9,5, 2,3), δ 3,26 (dd, 10 1, J = 8, 2,3), δ 2,37 (m, 2), δ 2,16 (s, 9), δ 1,37 (d, 3, J * 6,6), δ 1,0 (s, 9), δ 0,26 (s, 6).
EKSEMPEL 7 15 Fremstilling af (3S,4R)-l-(t-butyldimethylsilyl)-3-((R)- 1-hydroxyethyl)-4-carbomethoxymethylazetidin-2-on
ho HO
tf ^SySCH3 tf \si-f-
Mercurichlorid (12,37 g, 45,6 mmol) sættes på en gang til 25 en opløsning af (3S,4R)-l-(t-butyldimethylsilyl)-3-[(R)- 1- hydroxyethyl]-4-[2,2,2-tri(methylthio)-ethyl]azetidin- 2- on (6,0 g, 15,2 mmol) i 250 ml absolut methanol ved 0 °C. Den resulterende blanding (et tungt hvidt bundfald) omrøres ved 0 °C i 3 minutter og af skrækkes derpå ved 30 tilsætning af natriumhydrogencarbonat (8,99 g, 107 mmol). Denne blanding filtreres derpå, og den faste rest vaskes med yderligere methanol. Kombinationen af filtrat og vaskevæske koncentreres i vakuum, og resten fordeles mellem ethylacetat og mættet vandig ammoniumchloridopløs-35 ning. Den organiske fase fraskilles, vaskes med mættet vandig ammoniumchloridopløsning, vand og saltvand og tørres over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlerne DK 169971 B1 24 i vakuum giver en olie, som chr omat ograf er es på en sili-cagelsøjle (3:2 cyclohexan:ethylacetat) til opnåelse af (3S,4R)-1-(t-butyldimethylsilyl)-3-[(R)-1-hydroxyethyl) ]- 4-carbomethoxymethylazetidin-2-on.
5 EKSEMPEL 8
Fremstilling af (3S,4R)-l-(t-butyldimethylsilyl)-3-[(R)- 1- (t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-carbomethoxy-methyl- 10 azetidin-2-on
, I
HO -i- SiO
is ArCco^—> 0>" >1+ 0 >1+ t-butyldimethylchlorsilan (940 mg, 6,25 mmol) sættes på 20 én gang til en opløsning af (3S,4R)-l-(t-butyldimethylsi-lyl) -3 - [ (R) -1-hydroxyethyl] -4-carbomethoxymethylazetidin- 2- on (1,88 g, 6,25 mmol) og triethylamin (1,27 g, 6,25 mmol) i 15 ml vandfri dimethylformamid ved 0 °C. Efter 15 minutters forløb ved 0 °C fjernes kølebadet, og reak- 25 tionsblandingen omrøres ved rumtemperatur i 24 timer. Der tilsættes ether (100 ml), og blandingen filtreres, vaskes derpå med 2,5 N saltsyre (20 ml), vand (3 x 20 ml) og saltvand. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og koncentreres derpå i vakuum. Resten chromatograferes 30 på silicagel (7:3 petroleumsether:ether) til opnåelse af (3S,4R)-1-(t-butyldimethylsilyl)-3-[(R)-l-(t-butyldime-thylsilyloxy) ethyl] -4-carbomethoxymethylazetidin-2-on.
NMR (CDClg) 6 4,1 (m, 2), 6 3,68 (s, 3), δ 3,03 (dd, 1, J - 4,3, 2,7), 6 2,8 (ABq, 2), δ 1,17 (d, 3, J - 6,6), δ 35 0,98 (s, 9), δ 0,89 (s, 9), δ 0,23 (s, 6), δ 0,1 (s, 6).
Fremstilling af (3S,4R)-l-(t-butyldimethylsilyl)-3-[(R)- l-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl] -4-(2-oxoethyl )azetidin- 5 2-on EKSEMPEL 9 DK 169971 B1 25 I , i ^ U u. s
-Γ^*^· C02CH3 -» ''p^^CHO
J_N i-N
1° o'" + o N/{+
Diisobutylaluminiumhydrid (3,72 ml 0,92 M i hexan, 3,38 mmol) sættes langsomt ved hjælp af en sprøjte til en op-15 løsning af (3S,4R)-l-(t-butyldimethylsilyl)-3-[(R)-l-(t- butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-carbomethoxymethylazeti-din-2-on (936 mg, 2,26 mmol) i 25 ml frisk destilleret toluen ved -78 °C. Den resulterende opløsning omrøres ved -78 °C i 3 timer og afskrækkes derpå ved tilsætning af 20 2,5 N saltsyre (5 ml). Den resulterende blanding omrøres i 2 minutter, udhældes derpå i en skilletragt indeholdende 100 ml ether og 50 ml 1,25 N saltsyre mættet med vinsyre. Den organiske fase fraskilles, og den vandige fase ekstraheres med ether (2 x 50 ml). De kombinerede orga-25 niske faser vaskes med saltvand og tørres over magnesium sulfat. Fjernelse af opløsningsmidler i vakuum giver et hvidt fast stof, som omkrystalliseres fra ether/petrole-umsether til opnåelse af (3S,4R)-l-(t-butyldimethylsi-lyl)-3-[(R)-1-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-(2-oxo-30 ethyl)azetidin-2-on. Smp. 115-116 °C? NMR (CDClg) 6 4,1 (m, 1), 6 4,03 (m, 1), 6 2,7-3,2 (m, 3), δ 1,23 (d, 3, J * 6,4), δ 1,08 (s, 9), δ 0,9 (s, 9), δ 0,25 (s, 6), δ 0,1 (s, 6), δ 9,83 (t, 1, J - 1,4).
35 EKSEMPEL 10
Fremstilling af (3S,4R)-l-(t-butyldimethylsilyl)-3-[(R)- 1-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-(3-benzyloxycarbonyl- 5 2-hydroxypropyl)azetidin-2-on DK 169971 B1 26 , ' ,1 ~\\ “li xVr^eHo —> "rTX°H , ίο n. . y~ν%..
n-Butyllithium (1,81 mmol) sættes ved hjælp af en sprøjte til en opløsning af diisopropylamin (1,81 mmol) i 9 ml 15 frisk destilleret tetrahydrofuran ved -78 °C. Den resulterende opløsning omrøres i 15 minutter ved -78 °C. Ben-zylacetat (1,81 mmol) tilsættes derpå dråbevis ved hjælp af en sprøjte, og den resulterende opløsning omrøres ved -78 °C i 20 minutter. En opløsning af (3S,4R)-1-(t-butyl-20 dimethylsilyl)-3-[(R)-l-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]- 4-(2-oxoethyl)azetidin-2-on (1,64 mmol) i 3 ml vandfri tetrahydrofuran sættes langsomt til ved hjælp af en sprøjte. Reaktionsblandingen omrøres ved -78 °C i yderligere 15 minutter og afskrækkes derpå ved tilsætning af 25 mættet vandig ammoniumchloridopløsning. Ethylacetat (50 ml) tilsættes, og den organiske fase fraskilles, vaskes med vand (2 x 10 ml) og saltvand og tørres over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidler i vakuum giver et hvidt fast stof, som chromatograferes på en kort silica-30 gelsøjle (40% ether i petroleumsether) til opnåelse af (3S,4R)-1-(t-butyldimethylsilyl)-3-[(R)-1-(t-butyldimethylsilyloxy ) ethyl] -4-(3-benzyloxycarbonyl-2-hydroxypro-pyl)azetidin-2-on. NMR (CDCl^) δ 7,32 (s, 5), δ 5,1 (s, 2), δ 4,0 (m, 3), δ 2,4-3,8 (m, 4), δ 2,0 (m, 2), δ 1,25 f 35 (overlappende d, 3), δ 0,95 (s, 9), δ 0,9 (s, 9), δ 0,3 (s, 6), δ 0,18 (s, 6).
Fremstilling af (3S,4R)-l-(t-butyldimethylsilyl)-3-[(R)- l-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[3-(4-nitrobenzyl)- 5 oxycarbonyl-2-hydroxypropyl]azetidin-2-on EKSEMPEL 11 DK 169971 B1 27 I I ,1 + Ϊ1 ^"rrrH —» πχοη 10
En blanding af (3S,4R)-l-(t-butyldimethylsilyl)-3-[(R)-l-(t-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -4- (3-benzyloxycarbonyl-2-15 hydroxypropyl)azetidin-2-on (1,00 mmol), natriumhydrogen- carbonat (1,00 mmol) og 10%·s Pd/C i 20 ml 4:1 tetrahy-drofuran/vand hydrogeneres ved 40 psi i en Parr-ryster i 30 minutter. Blandingen filtreres derpå gennem celit, og katalysatoren vaskes med 10 ml vand. Kombinationen af 20 vaskevæske og filtrat koncentreres i vakuum til 2 ml og lyofiliseres. Det resulterende fnuggede hvide faste stof opløses i 5 ml vandfri dimethylformamid, og p-nitroben-zylbromid (216 mg, 1,00 mmol) tilsættes på én gang. Den resulterende opløsning omrøres ved stuetemperatur i 3 25 timer, fortyndes derpå med ether (50 ml) og vaskes med vand (3 x 10 ml) og saltvand og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlerne fjernes i vakuum, og resten chro-matograferes på silicagel til opnåelse af (3S,4R)-1-(t-butyldimethylsilyl)-3-[(R)-l-(t-butyldimethylsilyloxy)-30 ethyl] -4- [3-(4-nitrobenzyl )oxycarbonyl-2-hydroxypropyl] -azetidin-2-on. NMR (CDClg) 6 7,85 (2d-aromatisk, 4), c 5,26 (s, 2), 6 4,2 (m, 3), 6 2,5-3,6 (m, 4H), 6 2,0 (m, 2), 6 1,14 (2 overlappende d, 3), δ 1,0 (2S, 18), 6 0,25 (2s, 12).
35
Fremstilling af (3S,4R)-l-(t-butyldimethylsilyl)-3-[(R)- l-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[3-(4-nitrobenzyl)- 5 oxycarbony1-2-oxopropyl]azetidin-2-on DK 169971 B1 28 EKSEMPEL 12 I i 1 +?! +h "Vrv°H _„ o-rr
10 0i-Nxs,>^B o^-NxSi>2pNB
Vandfri chromtrioxid (10,0 mmol) sættes til en opløsning af vandfri pyridin (20,0 mmol) i 30 ml vandfri methylen-15 chlorid. Efter omrøring ved stuetemperatur i 15 minutter behandles reaktionsblandingen på én gang med en opløsning af (3S,4R)-1-(t-butyldimethylsilyl)-3-[(R)-1-(t-butyldi-methy1sily1oxy)ethyl]-4-[3-(4-nitrobenzyl)oxycarbonyl- 2 -hydroxypropyl]azetidin-2-on (1,00 mmol) i vandfri methy-20 lenchlorid (8 ml). Den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur i 5 minutter. CH2Cl2-laget dekanteres fra den mørke, tjæreagtige rest, som tritureres med mere CH2C12. Kombinationen af CH2C12-faserne koncentreres i vakuum. Resten tritureres med ether (100 ml), og ether-25 ekstrakterne filtreres. Filtratet vaskes med 5% vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, 2,5 N HC1, 5%'s NaHCO^ og saltvand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres i vakuum til opnåelse af (3S,4R)-l-(t-butyldimethylsilyl ) -3- [ (R)-l-( t-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -4-[3-(4-ni-30 trobenzyl )oxycarbonyl-2-oxopropyl]azetidin-2-on. NMR
(CDClg) 6 7,85 (2d-aromatisk, 4), 6 5,27 (s, 2), 6 4,05 (m, 2), 6 3,6 (s, 2), 2,4-3,2 (dd overlappende ABq, 3), 1,2 (d, 3, J = 6,6), δ 0,9 (2s, 18), δ 0,22 (s, 6).
35 EKSEMPEL 13 DK 169971 B1 29
Fremstilling af (3S,4R)-3-[(R)-l-hydroxyethyl]-4-[3-(4-nitrobenzyl)oxycarbonyl-2-oxopropyl]azetidin-2-on
5 I
-)- SiO HO
J—N XCO?pNB J—[j C02pNB
o' ''SI 4- 2 0 H
10 (3S,4R)-1-(t-butyldimethylsilyl)-3-[(R)-1-(t-butyldime-thy1sily1oxy)ethyl]-4-[3-(4-nitrobenzy1)oxycarbony1-2-oxopropyl]azetidin-2-on (7,9 mmol) opløses i 160 ml 9:1 15 (vol./vol.) methanol:vand og afkøles til 0 °C. Koncentreret saltsyre (2,75 ml) tilsættes, og den resulterende opløsning omrøres ved 0 °C i 15 minutter, og derpå får den lov at opvarmes til stuetemperatur. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 2,5 timer, fortyndes derpå med me-20 thylacetat (200 ml) og vaskes med vand, mættet vandig na-triumhydrogencarbonatopløsning og saltvand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres i vakuum til opnåelse af (3S,4R)-3-[(R)-l-hydroxyethyl]-4-[3-(4-nitrobenzyl)oxy-carbonyl-2-oxopropyl]azetidin-2-on.
25 EKSEMPEL 14
Fremstilling af (3S,4R)-3-[(R)-l-hydroxyethyl-4-[3-(4-nitrobenzyl )oxycarbonyl-2-oxo-3-diazopropyl]azetidin-2-on 30 HO H0 '‘tpC- — "tec O H * O "i 35 DK 169971 B1 30
Triethylamin (263 mg, 2,6 mmol) sættes ved hjælp af en sprøjte til en blanding af (3S,4R)-3-[(R)-l-hydroxy-ethyl]-4-[3-(4-nitrobenzyl)oxycarbonyl-2-oxopropyl]azeti-din-2-on (253 mg, 0,72 mmol) og p-carboxybenzensulfonyl-5 azid (196 mg, 0,84 mmol) i tør acetonitril (6 ml) ved 0 °C. Efter fuldendt tilsætning fjernes kølebadet, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Blandingen fortyndes derpå med ethylacetat (50 ml) og filtreres. Filtratet koncentreres i vakuum, og resten 10 chromatograferes på en kort silicagelsøjle (ethylacetat) til opnåelse af 222 mg (81% ialt ud fra (3S,4R)-l-(t-bu-tyldimethylsilyl)-3-[(R)-1-(t-butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[3-(4-nitrobenzyl)oxycarbonyl-2-oxopropyl]azeti-din-2-on) af (3S,4R)-3-(R)-l-hydroxyethyl)]-4-[3-(4-ni-15 trobenzyl)oxycarbonyl-2-oxo-3-diazopropyl]azetidin-2-on som et hvidt fast stof, smp. (dek.) 163 °C. IR (CHClg, cm”1), 3410, 2132, 1756, 1718, 1650, 1350, 1280, 1120; NMR (CDC13) δ 7,9 (2d-aromatisk, 4), 6 5,4 (s, 2), 6 6,2 (brs, 1), δ 4,1 (m, 2), δ 2,6-3,6 (m, 4), δ 1,32 (d, 3, J 20 = 6,2).
EKSEMPEL 15
Fremstilling af (5R,6S)-p-nitrobenzyl-6-[(R)-l-hydroxy-25 ethyl]-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-3,7-dion-2-carboxylat
HO HO
'Vof _, Vy
30 N2 COjPNB N COjPNB
En suspension af (3S,4R)-3-[(R)-l-hydroxyethyl]-4-[3-(4-nitrobenzyl)oxycarbonyl-2-oxo-3-diazopropyl]azetidin-2-on (56,4 mg, 0,15 mmol) og rhodium-(II)-acetat (0,1 mg) i 35 tør benzen (3 ml) deoxygeneres ved gennembobling af nitrogen i 10 minutter. Blandingen opvarmes derpå til 78 °C i 1 time. Under opvarmningen går det faste udgangsmate- DK 169971 B1 31 riale gradvis i opløsning. Blandingen afkøles derpå, filtreres til fjernelse af katalysatoren, og filtratet koncentreres i vakuum til opnåelse af (5R,6S)-p-nitrobenzyl- 6-[(R)-1-hydroxyethyl]-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-3,7-di-5 on-2-carboxylat, 51 mg (98%) som en farveløs olie, som langsomt krystalliserede ved stuetemperatur (22 °C).
Fysiske egenskaber:
OH
10 i .
"VOT
}— N-1— CO^PNB
O
PNB * p-nitrobenzyl 15 NMR: (300 MHz, CDClg) 8,26, 7,54 (aromatisk, 4), 5,29 (AB, 2), 4,77 (s, 1), 4,32 (dq, I, J - 6,6, 7), 4,16 (ddd, 1, J = 7, 7,5, 2,2), 3,21 (dd, 1, J = 7, 2,2), 2,94 (dd, 1, J - 19,5, 7), 2,50 (dd, 1, J * 19,5, 7,5), 2,2 (brs, 1), 1,37 (d, 3, J = 6,6).
20 IR: (CHC13, cm-1) 1770, 1758, 1610, 1522, 1353 Smp. 110-111 °C 25 EKSEMPEL 16
Fremstilling af p-nitrobenzyloxycarbonylaminoethanthiol „ + ci-coch2—t! Vno„ 30 hs-^nHj-hci I 2 / 2
-5» HS »'N/ NHC02PNB
Til 600 ml diethylether (Εΐ30) - 75 ml i et isbad 35 sættes der under omrøring 3,2 g cysteaminhydrochlorid (M = 114, 28,1 mmol). En opløsning af 7,14 g NaHCOg (M « 84, 85 mmol) i 75 ml vand tilsættes. Isbadet fjernes, og der DK 169971 B1 32 tilsættes dråbevis i løbet af et tidsrum på 1 time ved stuetemperatur en opløsning af 6,75 g p-nitrobenzylchlor-formiat (M = 216, 31,3 mmol) i 270 ml Et20. Efter yderligere 10 minutters forløb er lagene adskilte. Etherlaget 5 ekstraheres med 150 ml 0,25 N HC1 og derpå med 200 ml saltvand. Hvert vandigt lag vaskes derpå tilbage successivt med 100 ml Et20. De kombinerede Et20-lag tørres over vandfrit MgSO^, filtreres og koncentreres under en Ν2~ strøm. Den krystallinske rest opslæmmes i en lille smule 10 ether, filtreres, og de bleggule krystaller tørres under højvakuum til opnåelse af 4,7 g p-nitrobenzyloxycarbonyl-aminoethanthiol (65%'s udbytte).
NMR (CDClg): 8,18 (d, J = 8 Hz, aromatiske protoner ortho 15 til nitro, 7,47 (d, J = 8 Hz, aromatiske protoner meta til nitro), 5,27 (-NH-), 5,20 (s, -CH2-NH-), 2,67 (m, -CH2SH), 1,35 (t, J » 8 Hz, -SH) i ppm efter TMS.
IR (CHClg-opløsning): carbonyl- 1725 . M.S.: molekylion- 20 256, (M-47) ved 209, (M-136) ved 120, +CH2$pN02 ved 136.
EKSEMPEL 17
Fremstilling af (5R,6S)-p-nitrobenzyl-3-[2-(p-nitroben-25 zyloxycarbony1)aminoethylthio]-6-[(R)-l-hydroxyethyl]-1- azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-7-on-2-carboxylat
OH OH
---nhco2pnb
30 J—N-*— C0,PNB Jr— N-L-C02PNB
o 2 o (5R,5S)-p-nitrobenzyl-6-[(R)-hydroxyethyl]-1-azabicyclo- [3.2.0]-heptan-3,7-dion-2-carboxylat (51 mg, 0,147 mmol) opløses i acetonitril (3 ml), og den resulterende opløs-35 ning afkøles til 0 °C. Diisopropylethylamin (22 mg, 0,17 mmol) tilsættes ved hjælp af en sprøjte, og den resulterende opløsning omrøres ved 0 °C i 1 minut før tilsætnin- DK 169971 B1 33 gen af en opløsning af frisk omkrystalliseret p-toluen-sulfonsyreanhydrid (51 mg, 0,156 mmol) i tør acetonitril (1 ml). Den resulterende opløsning indeholdende det iso-lerbare mellemprodukt (5R,5S)-p-nitrobenzyl-3-(p-toluen-5 sulfonyloxy-6-[(R)-hydroxyethyl]-1-azabicyclo[3.2.0]- hept-2-en-7-on-2-carboxy!at omrøres ved 0 °C i 1 time og afkøles derpå til -25 °C. Diisopropylethylamin (80,5 mg, 0,624 mmol) tilsættes ved hjælp af en sprøjte efterfulgt af tilsætning af en opløsning af N-p-nitrobenzyloxycarbo-10 nylcysteamin (40 mg, 0,156 mmol) i 1 ml tør acetonitril kort tid derefter. Reaktionsblandingen opbevares derpå i et køleskab i 70 timer. Blandingen fortyndes med 25 ml ethylacetat, vaskes med saltvand og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidler fjernes i vakuum til opnåelse 15 af en gul olie, som chromatograferes på en silicagel-pla-de (ethylacetat, Rf - 0,4) til opnåelse af (5R,5S)-p-ni-trobenzyl-3-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)aminoethylthio]- 6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-7-dion-2-carboxylat som et gult fast stof, smp. 167-169 °C.
20 IR (nujol mull) 1773 og 1690 cm-*; NMR (CDClg) δ 7,54- 8,26 (overlappende ABq, 4), δ 5,40 (ABq, 2), 6 5,22 (s, 2), δ 4,27 (m, 2), δ 3,47 (m), δ 3,23 (dd, 1), δ 3,14 (dd, 1), δ 3,40 (dd, 1), δ 3,04 (m, 2) δ 1,37 (d, 3).
25 EKSEMPEL 18
Fremstilling af thienamycin 30 OH OH
^•-pY-N|_S^'NHC02PNB _^ ^"pOrS-------
i—N-!l_C02PNB f—N-C02H
O O
35 En blanding af N-p-nitrobenzyloxycarbonylthienamycin-p-nitrobenzylester (10 mg, 0,017 mmol) og 10%’s Pd/C-Bol-hofertype i tetrahydrofuran (2 ml), 0,1 M dikaliumhydro- DK 169971 B1 34 genphosphatopløsning (1,4 ml) og 2-propanol (0,2 ml) hydrogeneres ved 40 psi på Parr-rysteren i 30 minutter. Blandingen filtreres derpå, og katalysatoren vaskes med vand (3 x 3 ml). Kombinationen af filtrat og vaskevæske 5 ekstraheres med ethylacetat/ethylether, koncentreres derpå til ca. 3 ml og lyofiliseres. Det resulterende hvide 5 pulver er identisk med naturligt thienamycin i alle henseender .
10 15 20 25 30 35
Claims (6)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med 5 formlen OH -Vor—1 N-COOH 0
10 I eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen 15 OH i—N-L-coor? O 20 7 hvori R er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, med et acyleringsmiddel eller et halogeneringsmiddel som aktiverende middel, omsætter den opnåede forbindelse: 25 OH ^*'j-X J—N-Lqoqr7 O 30 hvori X betegner en let fraspaltelig gruppe, med HSCH2CH2NHR , hvori R° betegner hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, hvorpå man fjerner eventuelle beskyttelses-7 8 35 grupper R og R .
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller udgangsforbindelsen 36 DK 169971 B1 OH Ap^>° — N-1— COOR7 ved at ringslutte 10 Vx° 7 ^—NH N2 COOR7
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendeteg net ved, at man fremstiller udgangsforbindelsen OH 'ttQC 17 ved at overføre 25 rT" i beskyttet J—nr1 5 ° 6 30 hvori R er en beskyttelsesgruppe, transformere 6 i et opløsningsmiddel med en carbanion med formlen: ^^SR2
35 M®c®-SB3 SR4 DK 169971 B1 37 2 3 4 hvori M er en metalkation, og R , R og R er valgt blandt alkyl, aryl og aralkyl, til sr2 5 rtr-s*3 J-NR1 SR4 0 7 alkylering af 7 i et opløsningsmiddel ved en temperatur på -100 til -20 °C med en stærk base efterfulgt af addi-10 tion af et ækvivalent til 10 fold overskud af acetaldehyd til dannelse af OH 1 sr2 ^Yi>'si^sr3 15 \NR1 SR4 8 omsætning af 8 i en alkohol som opløsningsmiddel ved en temperatur på 0 til 80 °C med en Lewis-syre og indsættel- 2 20 se af hydroxyl-beskyttelsesgruppen R til dannelse af OR2 25 0 10 5 hvor betydningen af R er bestemt af identiteten af den alkohol, der omsættes, reduktion af 10 til dannelse af OR2 30 i Λ,ρΓ"° o 11 35 behandling af 11 i et opløsningsmiddel ved en temperatur på -100 til 0 °C i 15 minutter til 2 timer i nærværelse 6 6 af LiCH2C00R , hvori R° er benzyl, p-methoxybenzyl eller DK 169971 B1 38 2,4-dimethoxybenzyl, til dannelse af OR2 JL ^ . oh 12 om ønsket udskiftning af en lettere fraspaltelig carb- 7 10 oxylbeskyttelsesgruppe, R , ved selektiv afblokering af 12 ved hydrogenering eller hydrolyse til dannelse af OR2
15 JIIr1 ^-C02“ ° 13 hvori M kan være H, Na, K eller ammonium, og behandling af hydrogeneringsblandingen med det valgte reagens bereg-20 net til at etablere beskyttelsesgruppen R ved en temperatur på 0 til 50 °C i 0,5 til 18 timer til dannelse af OR2 cr 14 behandling af 14 i et opløsningsmiddel med et oxidationssystem ved en temperatur på -78 °C til 25 °C i 5 minutter 30 til 8 timer til dannelse af °r2 ^"pOC i_NR1 XC02R7 <y 35 15 DK 169971 B1 39 1 2 fjernelse af beskyttelsesgrupper R og R ved sur, vandig hydrolyse i et opløsningsmiddel i nærværelse af en syre ved en temperatur på 0 til 100 °C i 2 til 18 timer til dannelse af 5 OH ΛΓ-Τχ° }—nh XC02R7 16 10 behandling af 16 i et opløsningsmiddel med et azid i nærværelse af en base i 1 til 50 timer ved 0 til 25 °C til dannelse af 17.
4. Forbindelsen OH i—N-1— C0QH 20 0 eller et salt eller en ester deraf.
5. Forbindelsen OH '\fγχ i—N *—COOH 30 ° eller er et salt eller en ester deraf, hvori X er en fraspaltelig gruppe valgt blandt halogen og organosulfonyl-oxy. 35 DK 169971 B1 40
6. Forbindelsen OH ^PQC : 17 hvori R betegner en beskyttelsesgruppe. 10 15 20 25 30 * 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/933,323 US4174316A (en) | 1978-08-14 | 1978-08-14 | 4-Iodomethylazetidin-2-one |
| US93332378 | 1978-08-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK178979A DK178979A (da) | 1980-02-15 |
| DK169971B1 true DK169971B1 (da) | 1995-04-18 |
Family
ID=25463739
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK178979A DK169971B1 (da) | 1978-08-14 | 1979-05-01 | Fremgangsmåde til fremstilling af thienamycin og mellemprodukter til brug ved udøvelse af fremgangsmåden |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4174316A (da) |
| EP (1) | EP0007973B1 (da) |
| JP (4) | JPS5527169A (da) |
| DE (1) | DE2966598D1 (da) |
| DK (1) | DK169971B1 (da) |
| ES (2) | ES480127A1 (da) |
| FI (1) | FI66001C (da) |
| IE (1) | IE48728B1 (da) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4275207A (en) * | 1978-08-14 | 1981-06-23 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 7-(1-hydroxyethyl)-3-(2-aminoethylthio)-1-carbadethiaceph-3-em-3-carboxylic acid and intermediate therefor |
| JPS55147284A (en) * | 1979-04-17 | 1980-11-17 | Sanraku Inc | Novel beta-lactam derivative and its preparation |
| DE3071008D1 (en) * | 1979-04-27 | 1985-09-26 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of 3-(1-hydroxyethyl)-azetidinones |
| US4400323A (en) * | 1979-07-23 | 1983-08-23 | Merck & Co., Inc. | 3-[1-Hydroxyethyl]-4-carboxymethyl-azetidin-2-one |
| PT71553B (en) * | 1979-07-23 | 1981-12-14 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of thienamycin and intermediates |
| PT71552B (en) * | 1979-07-23 | 1981-12-14 | Merck & Co Inc | Process for preparation of thienamycin and intermediates |
| EP0028151A1 (en) * | 1979-10-29 | 1981-05-06 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of antibiotics |
| GR72296B (da) * | 1979-12-03 | 1983-10-18 | Merck & Co Inc | |
| US4262010A (en) * | 1979-12-03 | 1981-04-14 | Merck & Co., Inc. | 6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-aminoethylthio)-1,1-disubstituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| ATE10838T1 (de) * | 1980-02-28 | 1985-01-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-substituierte 2-oxoazetidin-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung zur antibiotika-herstellung. |
| DE3169321D1 (en) * | 1980-03-27 | 1985-04-25 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals |
| US4309346A (en) * | 1980-03-27 | 1982-01-05 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via trithioorthoacetates |
| IE52147B1 (en) * | 1980-03-27 | 1987-07-08 | Merck & Co Inc | 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation |
| EP0038869A1 (en) * | 1980-04-30 | 1981-11-04 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation |
| JPS56154484A (en) * | 1980-05-01 | 1981-11-30 | Merck & Co Inc | 1-carbapenems derived from-4azetidinone and manufacture of intermediate therefor |
| JPS5777670A (en) * | 1980-10-31 | 1982-05-15 | Microbial Chem Res Found | Preparation of 2-azetidinone derivative |
| JPS57123182A (en) * | 1980-12-18 | 1982-07-31 | Merck & Co Inc | 6- and 4-substituted-1-azabicyclo(3,1,2,0)heptane- 3,7-dione-2-carboxylate |
| US4348325A (en) * | 1981-03-30 | 1982-09-07 | Merck & Co., Inc. | Methyl 3-azido-4-C-cyano-2,3,4,6-tetradeoxy-α-D-arabino-hexopyranoside |
| DE3276316D1 (en) * | 1981-08-27 | 1987-06-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Carbapenam compound and processes for the preparation thereof |
| WO1983002614A1 (fr) * | 1982-02-02 | 1983-08-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Derives de l'acide 5,6-cis-carbapenem-3-carboxylique et leur procede de preparation |
| JPS5865291A (ja) * | 1981-10-14 | 1983-04-18 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法 |
| CA1190236A (en) * | 1981-10-23 | 1985-07-09 | Edward J.J. Grabowski | Antibiotic synthesis |
| JPS58103391A (ja) * | 1981-12-11 | 1983-06-20 | Meiji Seika Kaisha Ltd | １−オキサデチア−セフエム誘導体の製造法 |
| US4683301A (en) * | 1982-04-08 | 1987-07-28 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4642341A (en) * | 1982-04-09 | 1987-02-10 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4710568A (en) * | 1982-04-09 | 1987-12-01 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4665170A (en) * | 1982-06-18 | 1987-05-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4536335A (en) * | 1982-06-18 | 1985-08-20 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4640799A (en) * | 1982-06-18 | 1987-02-03 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4746736A (en) * | 1982-09-28 | 1988-05-24 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4732977A (en) * | 1982-09-28 | 1988-03-22 | Bristol Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4472576A (en) * | 1982-12-03 | 1984-09-18 | Merck & Co., Inc. | Processes for the production of antibiotic 1-oxadethiacephalosporins |
| EP0117053A1 (en) * | 1983-02-10 | 1984-08-29 | Ajinomoto Co., Inc. | Azetidinone derivatives |
| CA1220215A (en) * | 1983-03-07 | 1987-04-07 | Yasutsugu Ueda | Carbapenem intermediates |
| EP0133670A3 (de) * | 1983-08-09 | 1985-12-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-hydrocy-cephem-4-carbonsäuren und 7-Acylamino-3-hydroxy-1-de-thia-1-oxacephem-4-carbonsäuren |
| JPS60260580A (ja) * | 1985-04-05 | 1985-12-23 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法 |
| US4665171A (en) * | 1985-07-17 | 1987-05-12 | Harvard University | Process and intermediates for β-lactam antibiotics |
| US4892869A (en) * | 1985-06-10 | 1990-01-09 | Merck & Co., Inc. | 2-aza substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4833167A (en) * | 1985-06-10 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4782051A (en) * | 1985-06-10 | 1988-11-01 | Merck & Co., Inc. | 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3 carboxylic acids |
| US4783453A (en) * | 1985-06-10 | 1988-11-08 | Merck & Co., Inc. | 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4751296A (en) * | 1986-08-06 | 1988-06-14 | University Of Notre Dame Du Lac | Process for 4-halomethyl-azetidinones by cyclization of O-acylhydroxamates |
| JPS6354359A (ja) * | 1987-03-05 | 1988-03-08 | Sankyo Co Ltd | ４―カルボキシメチルアゼチジノン誘導体の製法 |
| JPS6345250A (ja) * | 1987-03-05 | 1988-02-26 | Sankyo Co Ltd | β−ラクタム化合物 |
| JP2503247B2 (ja) * | 1988-04-01 | 1996-06-05 | 三共株式会社 | アゼチジノン誘導体 |
| US5051502A (en) * | 1990-06-06 | 1991-09-24 | University Of Notre Dame Du Lac | Rhodium catalyzed cyclization process for bicyclic β-lactams |
| US5189158A (en) * | 1991-03-20 | 1993-02-23 | American Cyanamid Company | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them |
| EP0567949B1 (en) * | 1992-04-28 | 2001-02-21 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Method for removing silyl protecting groups for hydroxy group |
| US5587474A (en) * | 1992-06-18 | 1996-12-24 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Method for removing the protecting group for carboxyl group |
| BRPI0611257A2 (pt) * | 2005-05-06 | 2010-08-24 | Allergan Inc | beta-lactamas substituÍdas e uso em medicina do mesmo |
| US8202855B2 (en) | 2008-03-04 | 2012-06-19 | Allergan, Inc | Substituted beta-lactams |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4122086A (en) * | 1977-07-26 | 1978-10-24 | Smithkline Corporation | Isopenicillins |
| JPS55147284A (en) * | 1979-04-17 | 1980-11-17 | Sanraku Inc | Novel beta-lactam derivative and its preparation |
-
1978
- 1978-08-14 US US05/933,323 patent/US4174316A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-04-20 IE IE374/79A patent/IE48728B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-04-27 FI FI791378A patent/FI66001C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-04-30 ES ES480127A patent/ES480127A1/es not_active Expired
- 1979-05-01 DK DK178979A patent/DK169971B1/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-01 DE DE7979101307T patent/DE2966598D1/de not_active Expired
- 1979-05-01 EP EP79101307A patent/EP0007973B1/en not_active Expired
- 1979-05-02 JP JP5353279A patent/JPS5527169A/ja active Granted
-
1980
- 1980-05-30 ES ES492056A patent/ES492056A0/es active Granted
-
1988
- 1988-08-24 JP JP63208472A patent/JPS6479182A/ja active Granted
-
1990
- 1990-11-30 JP JP2336948A patent/JPH03184954A/ja active Granted
- 1990-11-30 JP JP2336947A patent/JPH0780884B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0353313B2 (da) | 1991-08-14 |
| ES8104295A1 (es) | 1981-04-16 |
| DE2966598D1 (en) | 1984-03-08 |
| JPS5527169A (en) | 1980-02-27 |
| JPH05384B2 (da) | 1993-01-05 |
| JPH03184979A (ja) | 1991-08-12 |
| EP0007973A1 (en) | 1980-02-20 |
| FI66001C (fi) | 1984-08-10 |
| EP0007973B1 (en) | 1984-02-01 |
| IE790374L (en) | 1980-02-14 |
| JPH0248556B2 (da) | 1990-10-25 |
| ES492056A0 (es) | 1981-04-16 |
| JPH03184954A (ja) | 1991-08-12 |
| JPH0780884B2 (ja) | 1995-08-30 |
| IE48728B1 (en) | 1985-05-01 |
| FI66001B (fi) | 1984-04-30 |
| JPS6479182A (en) | 1989-03-24 |
| ES480127A1 (es) | 1980-09-01 |
| US4174316A (en) | 1979-11-13 |
| DK178979A (da) | 1980-02-15 |
| FI791378A7 (fi) | 1980-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169971B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af thienamycin og mellemprodukter til brug ved udøvelse af fremgangsmåden | |
| US4290947A (en) | Process for the preparation of thienamycin and intermediates | |
| EP0037080B1 (en) | 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidino-2-ones and process for their preparation | |
| US4273709A (en) | Process for the preparation of thienamycin and intermediates | |
| EP0037081A1 (en) | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via trithioorthoacetates | |
| Jen et al. | Stereospecific synthesis of C-6 (7) methoxypenicillin and cephalosporin derivatives | |
| JPS60233076A (ja) | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 | |
| JPH04211687A (ja) | カルバペネム中間体の新規な合成 | |
| US4237051A (en) | Stereospecific production of 6- or 7-carbon-substituted-β-lactams | |
| EP0026816B1 (en) | Intermediates for the preparation of thienamycin and process for preparing intermediates | |
| EP0037082A1 (en) | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals | |
| IE853300L (en) | Carbapenem compounds | |
| US4378315A (en) | Process for the preparation of thienamycin and intermediates | |
| US4739048A (en) | Process for the preparation of thienamycin and intermediates | |
| US4610820A (en) | Process for the preparation of thienamycin and intermediates | |
| US4400323A (en) | 3-[1-Hydroxyethyl]-4-carboxymethyl-azetidin-2-one | |
| JPS6019764A (ja) | アゼチジノン誘導体の製造法 | |
| US4736025A (en) | Process for the preparation of thienamycin and intermediates | |
| DK161970B (da) | Azetidinonderivater | |
| EP0066301B1 (en) | Intermediates for the preparation of thienamycin and process for preparing the same | |
| EP0026817B1 (en) | Preparation of azetidin-2-ones suitable for the synthesis of thienamycin and azetidin-2-ones useful in a synthesis of that kind | |
| US6080854A (en) | Process for synthesizing carbapenem intermediates | |
| FI78071B (fi) | Mellanprodukt anvaendbar vid framstaellning av tienamycin. | |
| IE48729B1 (en) | Intermediates for the preparation of thienamycin and process for preparing same | |
| WO2001053305A1 (en) | Processes for the preparation of carbapenem derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |