JPH03184954A

JPH03184954A - チエナマイシン合成中間体及びその製造方法

Info

Publication number: JPH03184954A
Application number: JP2336948A
Authority: JP
Inventors: Burton G Christensen; バートン　グラント　クリステンセン; Ronald W Ratcliffe; ロナルド　ウイリアム　ラトクリフ; Thomas N Salzmann; トーマス　ノース　サルツマン
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1978-08-14
Filing date: 1990-11-30
Publication date: 1991-08-12
Also published as: JPH0780884B2; EP0007973B1; ES480127A1; DE2966598D1; IE790374L; EP0007973A1; JPH05384B2; US4174316A; JPS5527169A; DK169971B1; JPH0248556B2; FI66001C; JPH0353313B2; DK178979A; JPS6479182A; ES492056A0; FI66001B; JPH03184979A; ES8104295A1; IE48728B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ■ の全合成用の中間体に関する。

Ｌ−アスパラギン酸から出発し、下記の中量体■、１ ■ Ｈ ■ ■ を経由して立体選択的に合成を進行させる。

式中、Ｘ＃′ｉ通常の脱離基であり・、′Ｒは水素、通
常の容易に除去される保護基又は塩陽イオンである。全
合成の詳細は以下に記すと唱りである。

本発明の方法は、以下の反応図式によ．り都合良くまと
めることができるー。

Ｈ２ＪＩＨ。

Ｒ０ＭＲ２ＯＲ２］ＯＲ” ）１１２ＲＩＲ２ＨＫＨ上述の図式に関して云えば、Ｌ−アスパラギン酸ＩＦｉ
良く知られている方法によってエステル化される。典型
的には、ベンゼン、トルエン、クロロホルム等の溶媒中
の１を、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｈα、ＨＥｒ等の存
在下ベンジルアルコール、メタノール、エタノール、イ
ンプロパツール等のエステル化剤により０からｌｌ０Ｃ
Ｏ温度で１ないし２４時間処理して所望する反応を遂行
し、カルボキシル官能基を保護する。得られた２をエー
テル、ＴＨＦ％ＤＭＥ等の溶媒中トリメチルクロロシラ
ン等で、次いでＥｉＪＩ、Ｅｒ。

Ｊｆ、Ｉｔ、ｌ、φＭ、Ｅｒ％ｇ−Ｅ、Ｍ、α等で−４
０から５０ｔｌ’の温度に於て工ないし７２時間処理し
、アゼチジノン３を得る。３をＮａＢＨ３等の還元剤で
、メタノール、エタノール、インプロパツール等の溶媒
中−１０から４０ごの温度で１ないし６時間還元すると
４が得られる。（ここでの目的のた°めに記号Ｅ１％Ｅ
−１φ、４Ｆ、及びｌ−Ｅ％　はそれぞれエチル、メチ
ル、フェニル、イソプロピル、３級ブチルを表す。）４を塩化メチレン、ＵＫ０１３等の溶媒中、メタンスル
ホニルクロリド、無水メタンスルホン酸等によ、すＥ　
ｔ３　Ｎ％ｉ　Ｐ　ｙ　２／／　Ａ’　１　　等の塩基
の存在下処理し、次いで化学ｔａ的にアセトン中の５倍
ＪｌｌＪｆｔのヨウ化ナトリウムで処理すせる。この保
護基は例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジ
フェニルシリル、トリフェニルシリル、イソプロピルジ
メチルシリル等のトリオルガノシリル基、又は例えば３
．４−ジメトキシベンジル等であることができる。シリ
ル基による保護が好ましく、典型的には、ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミド
、テトラヒドロフラン等の溶媒中５をｔ−ブチルジメチ
ルクロロシラン、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン、
トリフェニルクロロシラン等のシリル化剤により−２０
”″から２５ｃＯ温度で、トリエチルアミン、ジイソプ
ロゼルエチルアミン咬たはイミダゾール等の塩基の存在
下０．５ないし２４時間処理することによってＲ１を結
合させる。

メトキシエタン、ジエチルエーテル等の容媒中総括的に
次式で表される力゛ルバニオンで処理することによって行わ
れる。式中Ｊｆ＃：ｌ：、例えばリチウム、カリウム、
銅、マグネシウム等の金属カチオンであ、リ　Ｂｚ　　
Ｈｓ及びＲ４は例えばメチル、エチル、ベンジル、メト
キシベンジル、トリチル及びフェニルのようなアルキル
、アリール又はアルアルキルの中から選ばれ、温度は−
１’００＠からＯＣの間であり１時間は／２０．５から４時間の間である。典型的にはカルバニオン
試薬は、基質６を添加する直前にトリオルガノチオメタ
ンを外−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニ
ルリ、チウム、リチウムジインプロピルアミド（ＬＤＡ
）等の強塩基で処理することによって調製する。

アルキル化７−Ｐ８は、７をテトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン、ジエチルエーテル、ヘキサメチルホスホ
ラミド等の溶媒中、−１００°から一２０ｔｌ’の温度
でリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチ
ルジシラジド、リチウム、２，２．６，６−チトラメチ
ルビペリジド、水素化カリウム等の強塩基で処理し、次
いで当量ないし１０倍過ａｔのアセトアルデヒドを添加
することによって行う。この反応は異性体の混合物を与
え、これから所望するトランス−Ｅ−Ｗはクロマトグラ
フィー又は結晶化によって都合良く分離することができ
る。

−ル、インプロパツール、水などの溶媒中、０から８０
　ＣＩｙ）温度に於て塩化水銀、テトラフルオロホウ酸
銀３硝酸タリウム等のルイス酸で処理することによって
行う。Ｒ６の価は反応に用いたアルコールの同一性によ
って決まる。

９−？ｌＯの変換により水酸基の保護基Ｒ２を結合させ
る。最も好ましい保ｅ基Ｒ２Ｊｄｔ−ブチルジメチルシ
リル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリ
ル等のトリオルガノシリル基である。典型的にはシリル
化は、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン等の溶媒中、９を相当するトリオルガノシ
リルクロリドで−２０から８００の温度に於て０．５な
いし２４時間処理することによ、す１行う。

１Ｏ−Ｐｌｌの還元はトルエン、塩化メチレン、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中で１０　を
ジインブチルアルミニウムヒドリド、ナトリウムビス（
２−メトキシエトｌぐキシ）アルミニウムヒドリド等の還元剤で一１００°か
ら一４０Ｃの温度に於てｌないし１０時間処理すること
によって行う。

１１−１２の付加はテトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、ジメトキシエタン等の溶媒中１１　　を−１００
°からＯＣの温度に於て１５分間ないし２時間、Ｌ　ｉ
　０Ｈ２ＵＯ，Ｒｅ（Ａ’６はベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、２．４−ジメトキシベンジル等であり、この
試薬は典型的には適当なＲ６アセテートをＬＤｊＬ、リ
チウムヘキサメチルジシラジド、リチウム２，２，６，
６−チトラメチルピペリド等の強塩基で処理して反応液
中に発生させてその°ｉｔ使う）の存在下に処理するこ
とによ、り行う。

もし所望するならば、最初に尋人した基Ｒ６をカルボキ
シル保護基Ｒ７によって置換し、カルボキシル保護基を
よ、ｂ容易に除去し得る保護基に変えることも可能であ
る。この変換１２−ＰＩ３−９１４　は水素添加又は加
水分解／どによって選択的に１２　　を脱保護化して１３　　をつ
くることによって行う。典型的には、メタノール、エタ
ノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、水等の溶媒
中、工ないし４気圧の水素化圧のもとで、パラジウム付
チャコール、Ｐｄ（ＯＨ）、　　等の触媒の存在下０．
１ないを行う。中間体１３（ＪｆはＨ１Ｎα、Ｘ又は例
えばＥ　ｇ　ｓＮＨ等のアンモニウムであれば良い）を
単離する必要はない。中間体１４　はジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミド等の
溶媒中、Ｒ７を結合させることのできると思われる選ば
れた試薬（例えばアルフルキルハライド）を用い、０°
から５０℃の温度に於て０．５ないし１８時間処理する
ことにより本来添加反応混合物から得られる。Ｒ７の典
型的なものは、例えＩｄｐ−ニトロベンジルまたは０−
ニトロベンジルのようなアルアルキル基である。

酸化１４−１５は、塩化メチレン、アセトニトリル等の
溶媒中　１４をジピリジンクロミウム師オキシド、３，
５−ジメチルビラゾールクロミウムＭオキシド、ピリジ
ニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、
無水トリフルオロ酢酸−ジメチルスルホキシド、無水酢
酸−ジメチルスルホキシド等の酸化系を用い一７８Ｃか
ら２５Ｃの温度に於て５分間ないし８時間処理すること
によ、り行う。

保護基Ｒ１及びＲ２の除去（１５−ＰＩ６）は、メタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
の溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸等の存在下０ないし１００
Ｃの温度に於て、２ないも１８時間１５　　を酸性で水
性加水分解することによって行う。

ジアゾ化合物１７　は、０Ｈ３ＯＮ、　ＯＫ、α８、Ｔ
ＨＦ等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、（σ！
ＨＩり　！ＮＨ等の塩基の存在下に１６をｐ−カルボキ
シベンゼンスルホニルアジド、トルエンスルホニルアジ
ド、メタンスルホニルアジド等のアジドで１ないし５０
時間０〜２５Ｃで処理することによ、す１６　からｇｌ
ｌｇされる。

塩化（１７−１８）はベンゼン、トルエン、ＴＨＦ等の
溶媒中、５０〜１１０Ｃの温度に於て１〜５時間、ビス
（アセチルアセトナート）’ｕ　（ｍ）Ｃ’ｕＣａｃａ
ｃ）２〕、ｃ、ｓｏ４、Ｃ。

粉、＃Ａ（ＯＡ、）２又ｆ−１Ｐｄ（ＯＡｅ）、等の触
媒の存在下に１７　　を処理することによって行う。

別法として、この環化はベンゼン、Ｃα４、ジエチルエ
ーテル等の溶媒中、０〜２５Ｃの温度に於てα５ないし
２時間パイレックスフィルター（波長３００　ｎｍ以上
）を通して１７　　を照射す°ることによっても行うこ
とができる。〔％０ＡｃＩ　Ｆｉアセテートのことであ
る〕脱離基Ｘの結合（１８−？１９）はケトエステ２ル
１８　　を無水ｐ−トルエンスルホン酸、無水ｐ−ニト
ロフェニルスルホン酸、無水２，４゜６−ドリインプロ
ビルフエニルスルホン酸、無水メタンスルホン酸、トル
エンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモフェニルスルホニ
ルクロリド等のアシル化剤ＢＯＸでアシル化することに
よって行う。ここでＸはトルエンスルホニル、ｐ−ニト
ロフェニルスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ
、ｐ−ブロモフェニルスルホニルオキシ等の相当する脱
離基及び常法によって結合させることができ、更に当業
界で良く知られている他の、脱離基である。

典型的には、脱離基Ｘを結合させるための上述のアシル
化は、塩化メチレン、アセトニトリル又はジメチルホル
ムアミド等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、ト
リエチルアミン、４−ジメチルアミノ−ピリジン等の塩
基の存在下、−２０ないし４００ｆ）ｔＢ度に於て０．
５ないし５時間行う。中間体１９　　の脱離、基Ｘは゛
ハロゲンであっても良い。ハロゲン脱離基はφ５Ｐｃｌ
ｚ、φＰＢｒ、％（φ０）、ＰＢｆｆｆｉ。

オキガーリ＼Ｊレクロリド等のハロゲン化剤を用いて、
ＯＨｚ　（＃　’、σｘｓｏｘ、ｒ’ｉｐ等の溶媒中、
ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又は
４−ジメチルアミノピリジン等の塩／７基の存在下１８　　を処理することによって結合させる
。〔φはフェニルである〕反応１９−？２０は、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメ
チルホスホラミド等の溶媒中、はぼ当量ないし過剰のメ
ルカプタン試薬ｇｋ　ａｘ、１ＨＢｓ　（式中、ＢｓＢ
、水Ｒ又ｔｊ：　ｐニトロベンジルオキシカルボニル、
Ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル等の容易に除去し
得るＮ−保護基である）の存在下、そして炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン等の°塩基の存°在下、−４０ないし
２５Ｃの温度に於て工ないし７２時間１９　を処理する
ことによって−行う。メルカプタン試薬ＨＥ　（）Ｈｚ　ＯＨｚ　ｌ’　”Ｅ”　　ｉｆ　典Ｗ
　的Ｋ　ｔ！　Ｆ５ｊ　Ｔｌｉ　ｔ　ルＭｌクロリドの
存在下、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩基
の存在下水性ジエチルエーテル、水性ジオキサン、水性
アセトン等の溶媒中０から２５Ｃの温度に於て、０．５
ないし４時間アミノエチルメルカプタンを処理すること
によって調製される。最終脱保護段Ｒｋ２０−ＩＦｉ加
水分解又は水素添加等の常法に従って行う。典型的には
、ジオキサン−水−エタノール、テトラヒドロ７ランー
水性リン酸水素２カリウム−イソプロパツール等の／溶媒中２０　　を１ないし４気圧の水素圧のもとで、パ
ラジウム付チャコール、水酸化パラジウム等の水素添加
触媒の存在下０ないし５０Ｃの温度に於て０．５ないし
４時間処理してＩを供給する。

ヒドロキシエチル側鎖ｆ、導入するための上述のフルド
ール反応７叫８に於て、反応式は直接に異性体のあ金物
（トランス−Ｅ、）ランス−Ｂ及びシス−Ｂ）を与える
よ゛うに進行し、この混合物から所望するトランス−Ｒ
異性体をクロマトグラフィーにより、或は結晶化により
分離することができる。次式の反応によル、間接−的な
アルドール反応は立体選択的に所望するトランス−Ｒ異
性体を与える：式中すべての記号は前に定義した通りで
ある。

上述の反応図式に関していえば、段階ｌは既に上で説明
しである。直接のアセチル化、段階Ｂは例えばテトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル又はジメトキシエタン等
の溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘ
キサメチルジシラジド、リチウム２　、２　、６゜６−
チトラメチルピペリジド等の塩基２当量以上を用いて７
を−１００’から一２０Ｃ（７）温度に於てＮ−アセチ
ルイミダゾール等のアシル化剤と共に処理することによ
って行う。

７と塩基の混合物をアシル化剤に添加するのが好ましい
。

酸化段階ＣはジピリジンクロミウムＭオキシド、無水ト
リフルオロ酢哉−ジメチルスルホキシド−トリエチルア
ミン、ピリジニウムジクロメート、無水酢酸−ジメチル
スルホキシド等の酸化剤を用い、塩化メチレン、アセト
ニトリル等の溶媒中、−７８°から２５Ｃの温度に於て
５分間ないし５時間行う。

９− 還元段階りは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、トルエン等の溶媒中、カリウムトリ（二級−ブチル）
ポロヒドリド、リチウムトリ（二級−ブチル）ポロヒド
リド、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムトリス（メ
トキシエト牛シ）アルミニウムヒドリド、リチウムアル
ミニウムヒドリド等の還元剤とケトンを−２０から２５
Ｃの温度で接触させることによって行う。この反応はヨ
ウ化カリウム、臭化マグネシウム等の添加複合塩の存在
下都合良く行うことが可能である。

チェナマイシン全合成の上述した反応図式の記述に於て
、正確な反応パラメーターを選択する際、かな、りの許
容範囲があることが理解されなければならない。この許
容範囲及びその広さの指示は・、同等の溶媒系、温度範
囲、保護基の列挙、使用する試薬の同一性の範囲によっ
て一般的に示される。更に、一定の順序の異なる段階か
らなる合成図式の表示は、その性質に於て必然的なもの
であるよりは便宜的に記述したものであるということが
理解されるべきである。従って、機械的に分割された図
式は合成の統一した図式を表すものであり、実際の施行
に於ては、あるいくつかの段ｐ＃は併合したり、同時に
行ったり或は、物質的に合成の進行を変えることなく反
応順序を変えることが可能であるということが認められ
るであろう。

以下の実施例は全合成の正確な図式を列挙している。こ
の詳細な説明の目的は全合成を更に詳しく図示するもの
であ、す、何らの制約をおしつけるものではないことが
理解されなければならない。

実施例１４（７）−４−ヨードメチルアゼチジン−２−オンの製
造工程ｌ牛シレートエ０００−の分液ロートにベンジル（７）−アスパラギ
ン酸−Ｆ−）−ルエンスルホン酸塩（４８，ｃ；ｒ、ｏ
、１モル）、氷冷したジエチルエーテル（３００ｔ１１
ｇ）、氷冷水（１００ｍ）及び氷冷した飽和炭酸カリウ
ム水溶液（５〇−）を加える。この混合物を激しく攪拌
し、）−７２層を分離する。水層をさらにジエチルエーテル（２Ｘ
１００ｉ）で抽出する。エーテル溶液を合わせ、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧＃縮す
ることにより、ジベンジルの一アスパラギン酸（３１，
４ｆ、０．１モル）ｆ、、無色の液体として得る。

無水ジエチルエーテル中、このジベンジル（８）−アス
パラギン酸を窒素気流下、水浴中で冷却する。この溶液
を攪拌しながらトリメチルクロロシラ：／（ＩＺ７ＴＲ
ｔ、０．１−Ｅル）ｋ加えると白色の沈澱が得られる。

次に、この混合物にトリエチルアミン（１４０ｔｎｔ、
０．１モル）を加える。水浴を除去し、混合物を室温（
２２〜２５Ｃ）、２時間攪拌する。この混合物を焼結ガ
ラスロート、マグネチツクスターラー及び窒素−真空導
入口を付けたＬＯリットルの三つ日丸底フラスコに直接
、Ｆ遇する。この操作は窒素のブランケット中で行ない
、大気中の湿気を除くように注意する。次に焼結ガラス
ロートを共栓に換え、エーテル′）−２を攪拌しながら、除去することによ、ｂ１ベンジル（ト
）−Ｎ−トリメチルシリル−７スパルテート（３５，５
ｆ、０．０９２モル）を油状物質として得る。

次に無水ジエチルエーテル（２ｓ　ｏｇｇ）を、シリル
誘導体を含むフラスコに加え、マグネチツクスターラー
をメカニカルスターラーと換える。得られた溶液を、窒
素気流下、水浴で冷却しながら、攪拌する。次に、エチ
ルマグネシウムブロマイドのエーテル溶液（２，９４ｊｌｆ溶液を３４−１０．１−Ｅ　／Ｌ　）
を４０分間にわたって、滴下することによ、す、クリー
ム色をした、さらさらの沈澱が得られる。

次に水浴を除去し、混合物？：、室温で攪拌する。

１、５時間後に粘性のあるガム状物質が生成する。この
混合物を室温で１晩放置する。次にこの混合物を冷却し
たメタノール浴で冷却し。

塩化アンモニウムで飽和した２規定塩酸（’１００ｍ）
を攪拌しながらゆっくり加える。

得られた混合物を酢酸エチル（１００ｔｄ）と水（１・
ｏｏｔｒｔ）で希釈し、２層を分離する。

水層はさらに酢酸エチル（３Ｘ１００ｍ）で抽出する。

有機層を集め、水（２００ｓｔｔ）、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液（１００ｍ）水（１００ｇ）及び飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後戸別する。溶媒
を減圧することにより細かい粒状の沈澱が混ざった赤褐
色の油状物質（２５，３Ｆ）が得られる。

この物質を温クロロホルム（７５ｍ）に溶解し、石油エ
ーテル（１２ｓｔｘｔ）で希釈し、結晶のたねを植え、
容器の壁をこすり、水浴で冷却する。得られた沈澱を集
め石油エーテルで洗浄し、真空下、乾燥することにより
、ベンジル−（８）−７ゼチジンー２−オン−４−カル
ボキシレート（ａｓｓｒ）を、白色の固体として得る。

次に母液、及び洗浄液を合わせ、石油エーテルで希釈し
て全量を５００−とし１、結°晶のｍｔ−植え、冷蔵庫
中に数日間放置する。

得られた沈澱を集め、石油エーテルで洗浄し、真空下、
乾燥することによりさらに生成物（ｏ、５２ｒ）淡黄色
の結晶として得られる。

試料をクロロホルム−石油エーテルで再結晶することに
より、生成物が小さ次白色の板状晶として得られる：融
点１４１〜１４３°　；［ａ）＝−４３Ｌ４°（ｅ　３
−２７５　ｍ　”’Ｃ１ｓ　）　；　ＩＲ（Ｃ’ＨＣ／
５）３４２５．１７７８．１７４６ｃ！ｎ　。

’ＨＮＭＲ（（ｊＤ（２３）δ３．００（ｄｄｄ　、１
、−’＝１．９　。

３．２及び１４．６Ｈｚ　、Ｈ−３ａ　）　、δ３．３
５Ｃｄｄｄ。

１　、　Ｊ＝　１．５　、５．４及び１４．６Ｈｚ　、
Ｈ−３ｂ　）、δ４．２０Ｃｄｄ、１．Ｊ＝３．２及び
５．４Ｈｔ　、Ｈ−４）　。

δ５．２２　（ｓ　、　２　、０”ｚＰ　ｈ　）　＃δ
６．４８（餌、１゜ＮＨ）、６７．３８（Ｊｌ、５．フ
ェニル）；マススペクトルｍ／　ａ　　２０５　（”）
　＊　１６３　。

９１．７０，４３゜元素分析：σ、！Ｈ１１１ＶＯ３に対する計算値：　（
／６４．３８　、Ｈ５，４０、Ｈ６，８３実験値：　ａ
６−４．ｘｏ　、Ｈ５，７Ｇ　、７６．７７エ程Ｂ２−オンＯＣＫ於て１．３００ｍの無水メタノールに懸濁したベ
ンジル４（ト）−７ゼチジンー２−オン−４−カルボキ
シレート（２０，Ｏｆ。

９７．５ミリモル）に水素化ホウ素ナトリウム（３，６
９ｆ、９７．５ミリモル）を−度に加える。この混合物
を、３０Ｃ以下になるように周期的に冷却しながら、ゆ
つ〈、り加温する。

２時間、攪拌した後、氷酢酸Ｃ２３，４ｆ。

３９０ミリモル）ｔ−加え反応混合物を真空下濃縮する
。残渣を５００−のクロロホルムに溶解しＦ遇する。炉
液を真空下濃縮し、残渣を２５０ｆのシリカゲル（４：
１．クロロホルム：メタノール）によ、リクロマトを行
なうＪ′／ことにより４（至）−ヒドロキシメチルアゼチジン−２
−オンを白色の固体として得る：融点５１〜５３Ｃ：〔
α３　　＝＋６８．０゜ＣｅＺ、６７６、σＨ（１，）
；　ＩＢ（（ｊＨｃｔ３）３４１０　。

１１１７６５ｏｎ　　　　　１１’−ＮＪｆＥ　（に　Ｄｃ
ｔ、　）δ７．０７０Ｈ）、δ３．７７　（２Ｈ、ｍ　
、Ｈ４、Ｈ−５ａ又ｕｂ＞。

δ３−５８　ＣＩ　Ｈｔ　ｔｉ　ｄ　ｅ　’　＝１１　
ｅ　６　ｔ　”−５ａ又は５ｂ）、６２．９７（ＬＭ、
ｄｄｄ、Ｊ＝ｘ４．ｓ、４．８゜１．３　、Ｈ３ｂ　）
　、δＺ、７ＣＬＨ，ｂｒ、ｄ、Ｊ＝Ｌ４．５゜Ｈ３α
）；マススペクトル情／ｇ　　１０１　（ｊ’　　）。

８３゜工程ＣＯＣに於て、無水塩化メチレン（１５ｍ）中の＜−（８
）−＜−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オン（１０
，１Ｆ、１００ミリモル）とトリエチルアミン（１０，
ＩＰ、１００ミリモル）の溶液に、メタンスルホニルク
ロリド（１１，４６ｆ、１００ミリモル）を注射器で滴
下する。（アルコールを溶解させる為に、加熱すること
が必要であるが、その他の試薬を加える前１でに溶液は
ＯＣに下げる。）このようにして得られた溶液をＱＣ，
１時間攪拌し、この間に、大量の沈澱が生成する。１時
間後、反応混合物を濾過し、炉液は真空下濃縮する。２
つの残渣を合わせ、これに５００−のクロロホルムを加
える。得られた混合物をＦ遇することによ、り殆んど純
粋な４σ）−４−メタンスルホニルオキシメチルアゼチ
ジン−２−オンを白色の固体として得る。

炉液は殆んどのトリエチルアミン塩酸塩が含まれている
が、これを真空下濃縮を行ない、２００ｆのシリ・カゲ
ル（４：１．クロロホルム：メタノール）でクロマトを
行なうことによりさらにメシル化物が得られる。ここで
得られた物質と前に得られた物質を合わせ、クロロホル
ムから再結晶すると１５．５７＄’（８７％）の４　体
）　−４−メタンスルホニルオキシメチルアゼチジン−
２−オンｔＳ色針状結晶として得る：融点１０９．５〜
１１ｏ、ｓｃ［ａ］　２５．８°（，１，０２５、Ｈ，
０）　；ＮＪｄＲ（Ｄ２０）δ４．６２（ＩＨ，ｄｄ、
−７＝１１．２，３．０．Ｂ−５Ｇ又はｂ）、６４．４
３　（ＩＨ，ｄｄ　、’＝Ｉ　Ｌ２　、６　、Ｈ−５ａ
Ｊ＝１５．４５．＃３６）、δｚ８８（ｉＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１５．２．．５．Ｈ３ｔＬ）：マススペクトルｍ／
　ａ１７９（ｉ　）、１３６；元素分析：計算値：σ３　ａ５１　、Ｈ５，０６、Ｎ７．８２　、
８１７．８９実験値＝０３３．５４　、Ｈ５，０Ｂ　、
Ｎ７．７２．８１７．９３工程Ｄ４（６１）−４−ヨウ化メチルアゼチジン−２−オン１３０−のアセトン中の４　体）　−４−メタンスルホ
ニルオキシアゼチジン２−オン（１１，８ｒ、６・５．９ミリモル）とヨウ化ナトリウ
ム（１９，８Ｆ、１３２ミリモル）粉末の混合物を６時
間加熱還流する。得られた混合物を真空下濃縮し、２０
０ｔｎｔのクロロホルムを加え、ｐ遇する。Ｆ液を５０
−の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。

有機層をＦ遇し、真空下濃縮し１．２５０ｆのシリカゲ
ル（酢酸エチル）でクロマトすることによ、す、ＩＬ９
４ｆ（８６多）の４（ト）−４−ヨウ化メチル−アゼチ
ジン−２−オンを白色ノリの固体として得る。この物質をエーテル−石油エーテル
から再結晶すること白色の結晶が得られる：融点９１〜
９２ｃ；（ａ）、＝−２３，７°（ｃ　ｉ−３５４＋　
”α３）；ノＡ’　（０Ｈ（１，）３４５０．１７６５
の　、ＨＮＪｆＲ（ＵＨα３）４６−１３　（ｂ　ｒ、
　ｓ　、Ａ’　−＃）　、δ３．９４（ｙａ、ＬＨ。

Ｈ−（ｊ）、δ３．３６　（ｍ　、　２Ｈ，Ｈｄ及びｅ
）、δ３，１６Ｃｄｄｄ、ＩＨＩ’＝１４．９＋５．４
＋２．３．Ｈａ）ｐδ２．７２Ｃｆｄｄ、ｌＨ，Ｊ＝１
４．９．２−１．２．Ｈｂ）マススペクトルｍ／ｅ　　
２１１（Ｍ　）、１６８゜１４２．１２７．８４゜実施例２の製造Ｃ４８）−４−ヨウ化メチル−アゼチジン−２−オン（
１０ｔ、４７．４ミリモル）とトリエチルアミン（５，
０４ｆ　、　４９．８ミリモル）の無水ジメチルホルム
アミド（１００ｙ）溶液全水冷、攪拌しこれに１−ブチ
ルジメチルクロロシランＣ７，５１ｆ、４９．８ミリモ
ル）を−度に加える。大量の白色の沈澱がすぐに析出す
る。反応混合物を０〜５°で１時間攪拌し、次に、室温
筒で暖める。真空下、大部分の溶媒を除くことによ、す
、残渣が得られ、これを、ジエチルエーテル（２５０ｔ
ｎｔ）と水の間で分配する。エーテル層を２．５規定塩
酸（５０ａｄ）、水（３Ｘ５０ｍ）及び飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、真空°下濃
縮することにより、Ｃ４Ｂ）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−４−ヨウトメチル−アゼチジン−２−オン
ｃ　ｉ　ｓ、　１ｔ）を白６の固体として得る。石油エ
ーテル−エーテルによる再結晶によ、り無色板状結晶が
得られる。融点７１〜７２°；　ＮＭＥ（ＵＤα３）δ
３．８（ｍ、１）、δ２６〜３．６ＣＡＢ型のｄが重な
っている。４）、δｘ、０（ｊ＊９）＋δ０．３（＋、
６）、δ０．２５（ａ、６）。

実施例３一７８Ｃに於て、蒸留したばかｈのＴＨＦ（１５０ｔＩ
ｔ）に溶解したトリ（メチルチオ）メタン（７，４７ｔ
　、　４８．５ミリモル）にれ−ブチルリチウム（２，
５Ｍヘキサン溶液１９６４ａｎｔ、４８．５ミリモル）
を注射器でゆつ〈ｂ加える。次に得られた溶液を一７８
Ｃで３０分攪拌Ｌ、Ｍい−Ｃ５０−ｏｒｌｌｐ中ｆ）＜
４８）−−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−ヨ
ウトメチルアゼチジン−２−オン（１５，Ｏｆ、４６．
１５ミリモル）を加える。この溶液を一７８ｔ？３０分
攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応
を終了させる。

反応混合物ｆ、室温迄、暖め、次に、これを２５０ＩＩ
ｔｔのエーテルに注ぎ、水（２Ｘ１５０ｔｔ）、飽和食
塩水（１００＊）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
する。真空下、溶媒を除去することにより油状物質が得
られ、これを石油エーテルから再結晶することにより、
１３．３２（８２ｑｂ）のＣ４８）−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−４−（２，２，２−トリ（メチルチ
オ）エチル）アゼチジン−２−オンを無色柱状結晶とし
て得る：融点６１〜６２Ｕ；　ＩＲ（ＯＨ０ｇ）２９１
８，２８５０゜１７３０の−”：ＮＭＥ（σＤα３）６
本０（情、１）。

δ３．５５（ｄｄ、１．Ｊ＝５．５．１６）、δ２．８
３Ｃｄｄ。

１　ｔ　’＝３−１　ｊ５　）　−Ｊ　２．５　（”　
ｑ２　）　ｔδ１５（＃＃９Ｌδ０．９８（ｓ、９）、
δ０．２５（Ｊ、６）。

実施例４０一７８Ｃに於て、蒸留したばかりのテトラヒドロフラン
＜ｒｘｐ）＜１ｓｏｍｔ）に溶解したジイソプロピルア
ミン（ａ７４Ｆ。

３７．０ミリモル）に外−ブチルリチウム（２，５Ｎヘ
キサン溶液を１４８ｍ、３７．０ミリモル）を注射器に
より加える。この溶液を一７８Ｃで１５分攪拌し、続い
て３５−中のＴＨＦ中の（４，！？）　−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）−４−（２，２，２−トリ（メチ
ルチオ）エチル〕アゼチジンー２−オン（１２，，３４
Ｆ、３５．１６ミリモル）を加える。

この溶液を一７８Ｃで１０分間攪拌した後、アセトアル
デヒド（４，６２Ｆ、１０５ミリモル）を加える。この
溶液をさらに一７８Ｃで５分攪拌した後、飽和塩化アン
モニウム水溶液を加えることにより、反応を終了せしめ
、次に、溶液を室温まで暖める。この混合物を２５０−
のエーテル中に注ぎ、水（２×１００−及び飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空下で溶媒
を除去することによｈ油状物質が得られ、これをシリカ
ゲルカラム（１：１．エーテル二石油エーテル）でクロ
マトを行なうことにより（３８゜４Ｅ）−ｘ−Ｃｔ−ブ
チルジメチルシリル）−３−〔に）−１−ヒドロキシエ
チル〕テ４−［２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル
〕−アゼチジンー２−オン（７，（１’、５０．４％）
′ｆｔＩｇ＝０．２で得る。生成物は石油エーテルから
再結晶され得る。一方、トランス−Ｒの生成物は粗反応
混合物を直接石油エーテルから結晶化することにより得
られる。

実施例５Ａ、　−７８ｔｌ’に於て蒸留しｆｃｄかｂのｒＨＦ（
２ｓ＊）に溶解したジイソプロピルアミン（５９ニゲ、
５．８４ミリモル）に竹−ブチルリチウム（２，４＃溶
液を２．４３　ｍ、５．８４ミリモル）を注射器で加え
る。この溶液’ｔ−７８Ｃで１５分間攪拌した後、テト
ラヒドロフラン（５ｔｎｔ）中の（４Ｒ）　−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−４−（２，２゜２−トリ（
メチルチオ）エチル〕アゼチジンー２−オニ／（ＬＯＯ
Ｐ　；ｚｇＦ；ミリモル）ｆ。

加える。この溶液を一７８Ｃ，１５分間攪拌した後、−
７８ｔｌｌｌ’テ、２５−（ＤＴＨＦ中ｆ）Ｉ’１−ア
セチルイミダゾール（６４２雫、５．８４ミリモル）を
テフロン管を通して加える。得られた黄色の反応混合物
を一７８ｔｌ’１１０分’Ａ間、攪拌し、続いて、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
えて反応を停止させる。この混合物をエーテル（２００
ｍ）で希釈し、２．．５規定塩酸（５０ｄ）、水（ｓ　
Ｏｍｇ）及び飽和食塩水（５０ｔＦＬｔ）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。真空下で溶媒を除去し、得
られた黄色の油状ｔｆｊｌＪ′Ｘをシリカゲル（石油エ
ーテル中３０％エーテル）でクロマトを行なうことによ
り＜３８．４Ｂ）−１−Ｃｔ−ブチル−ジメチルシリル
）−３−（１−オ牛ンエチル）−４−Ｃ２，２，ｚ−ト
リ（メチルチオ）エチル〕アゼチジンー２−オンを得る
：ＮＪ！Ｒ（ＵＤα３）６４．４２（情、１）、δ４３
２（ｄ、１．）。

δＺ３５（＠、２）、δＺ３２（ｇ、３）、δ２２（ａ
。

９）ｆδｏ、９ｓ（ｇ、９）、δ０．３（２Ｊ、６）。

Ｅ、−７８１：’に於て、無水塩化メチレン（２Ｍ１ｔ
）中のジメチルスルホキシド（２５３ｊｖモル）に無水
トリフルオロ酢酸（４００”ｆ、１．９０５ｊｖモル）
を注射器で加える。

この混合物を一７８Ｃで３０分攪拌し、続いて、無水塩
化メチレン（１ｄ）中の（３，ＢＳ。

４ｇ＞−１−Ｃｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（（
ＲＥ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−（２，２，２−
トリ（メチルチオ）エチル〕アセチジンー２−オニ／（
５００１Ｉｖ。

１．２７ミリモル）を加える。得られた溶液を３０分攪
拌し、続いてトリエチルアミン（３６０ｊｖ、３．５６
ミリモル）を加える。次に冷却浴を除く。４０分後、反
応混合物を塩化メチレンで希釈し、水及び飽和食塩水で
希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空下で溶媒を
除去することによ如油状物質が得られ、これを上述と同
様に′Ｎ製する。収量４３２’ｖ（８６％）。

実施例６ル〕アゼチジンー２−オンの製造０Ｈ室温に於て、蒸留したばか、りのエチルエーテル（８ｔ
ｎｔ）中のヨウ化カリウム（１２６ｊｖ。

１０、７５８ミリモル）とＣ３８，４Ａ’）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−３−（１−オキソエチル）
−４−（２，２，２−）す（メチルチオ）エチル〕アゼ
チジンー２−オン（２９８ｑ″、０．７５８ミリモル）
の混合物中にＸ−セレクトライド（０，５ｊ／溶液を３
．６４ｓｄ、１．８２ミリモル）を注射器で加える。こ
の溶液を室温、２．．５時間攪拌し、次にな７酢酸（２１８ｊｖ、３．６４ミリモル）を加えて反応を
終了する。得られた混合物を酢酸エチル（２５ｗｔ）で
希釈し、セライトでＦ遇する。

真空下、溶媒を除去し、得られた油状物質をシリカゲル
（エーテル二石油エーテル）でクロマトを行なうことに
より、２５２”７のＣ３８，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−３−［（イ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−Ｃ２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕
アゼチジンー２−オンを得る＝ＩＩＭＥ（Ｂ−異性体＋
　’　ＤＣｌｓ　＋Ｄｚ　０）６４．１５　（ｄ　ｑ＊
　１　）６３．９５（ｄｄｄ、Ｊ＝９．５１３）、δ３
．２６（ｄｄ＊１ｇ、、ｙ＝Ｂ、２．３）、δ１３７（
情、２）、δ１１６（ａ、９）、δ１．３７　（ｄ　、
３　、Ｊ＝６．６）　、δ１０（１１９）、δ０−２６
（ａｓ６）。

実施例７ケｒＯ０Ｃに於て、２５０−の無水メタノールに溶解した＜３
８．４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
１：（ロ）−ニーヒドロキシエチル］−４−（２，２，
２−トリ（メチルチオ）−エチル〕アゼチジンー２−オ
ン（６，Ｏｒ、１５．２ミリモル）に塩化第二水銀（１
２，３７Ｆ、４５．６４リモル）を−度に加える。得ら
れた混合物（白色沈澱）を００３分、攪拌した後、炭酸
水素ナトリウム（８，９９Ｆ、１０７ミリモル）を加え反応を停止させ
る。この混合物を濾過し、固体残渣をメタノールで洗浄
する。Ｆ液と洗浄液を合わせ、真空下濃縮し、得られた
残渣を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配
を行なう。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム、水
及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を真空下除去することにより油状物質が得られ、
これを、シリカゲルカラム（３：２．シクロヘキサン：
酢酸エチル）でクロマトを行なうとＣ３８，４Ｒ）−１
−（＃−ブチルジメチルシリル）−３−〔（ロ）−１−
ヒドロキシエチル））−４−カルボメトキシメチルアゼ
チジン−２−オンカ；得られる。

実施例８ジメチル−７ゼチジンー２−オンの製造ＨＯ］ −ｓｈ。

０Ｃに於て、１５−の無水ジメチルホルムアミドに溶解
した（３８，４Ａ’）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−（（イ）−１−ヒドロキシエル〕−４−カル
ボメトキシメチルアゼチジン−２−オン（Ｌ８８ｆ、６
．２５ミリモル）にｔ−ブチルジメチルクロロシラン（
９４０Ｊ％Ｆ、６．２５ミリモル）を−度に加える。１
５分ＯＣに放置した後、冷却浴を除去し、反応混合物を
室温で２４時間、攪拌する。

次にエーテル（１００Ｍｔ）を加え、この混合り物を濾過後、２．．５規定塩酸（２ｍｍｇ）、水（３Ｘ
２０ｍ／）及び飽和食塩水で洗浄する。

有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、真空下で濃縮する
。得られた残渣をシリカゲル（７：３　、石油エーテル
：エーテル）でクロマトを行なうことにより、Ｃ３８，
４Ｂ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（（
Ｑ−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕
−４−カルポメトキシメチルアゼチジ、−２−オンを得
る：ＮＪＩＩｌ（ＵＤα３）６４．１（ｍ、２）、δ３
．６８（ｇ、３）、６３．０３　Ｃｄｄ　、　１　。

Ｊ＝４３　、２．７　）　、δｙ、ｓｃ”ｑ−２）＊δ
１１７＜　ｔ　＊　３ｍ　’＝ｓ−ｅ　）　＃δ０．９
８（Ｊ−９Ｌδ０．８９（ｊ、９）、６０．２３（ａ、
６）、６０．１（ａ、６）。

実施例９り上一７８Ｃに於て、蒸留したばかりのトルエン（２５ｔｒ
ｔｔ）に溶解したく３Ｂ、４Ｂ）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−３−（（ロ）−ｘ−Ｃｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル〕−４−カルボメトキシメチ
ル−アゼチジン−２−オン（９３６ダ、２．２６ミリモ
ル）に水素化ジインブチルアルミニウム（０，９１Ｘヘ
キサン溶液を３．７２ｍ、３．３８ミリモル）を、注射
器でゆっくり加える。得られた溶液を一７８Ｃ１３時間
攪拌し、次に２５規定塩酸（５ｄ）を加えて、反応を終
了させる。得られた混合物を２分間、攪拌した後１００
ｍのエーテル、及び酒石酸で飽和した１、　２５７塩酸
が入った分液ロート中に注ぐ。有機Ｎを分離し、水Ｎｆ
、エーテルＣ２ｘｓＯ１１ｔｔ）で抽出する。有機層を
合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を真空下、除去することにより白色の固
体が得られ、これをエーテル−石油エーテルから再結晶
することにより、＜３８　、４Ｒ）−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−３−［（ロ）−１−Ｃｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル）−４−（２−オキソエチ
ル）−７ゼチジンー２−オンを得る：融点１１５〜１１
６ｃ；　ＮＪＩＲ（σＤｃｔＳ）δ４４−１（，１）、
δ４０３（情、１）、６２．７〜３．２（ｍ、３）、δ
１．２３（ｄ、３゜Ｊ＝ａ４）ｅδ１０８（ａ、９）、
６０．９Ｃａｅ９）ｅδ０．２５（ｊ、６）、δ０．１
（ｓ、６）、、δ９．８３（ｔ。

ｌＨ，Ｊ＝Ｌ４）。

実施例１Ｏ −７８Ｃに於て、９−の蒸留したばかりのＴＨＦに溶解したジイソプロピルアミン（１，８１ミリ
モル）に外−ブチルリチウム（１，８１ミリモル）を注
射器で加える。この溶液を一７８Ｕ、１５分間攪拌する
。次にベンジルアセテート（１，８１ミリモル）を注射
器で滴下し、得られた溶液を一７８Ｃ２０分間攪拌する
。次にこの溶液に、３−のＴＨＦに溶解した（３８　ｅ
　４　”　）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３
−１：（イ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）エチル〕−４−（２−オキソエチル）アゼチジン−２
−オン（１，６４ミリモル）を注射器でゆっくり加える
。反応混合物を一７８ｒでさら［１５分攪拌し、次に飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を終了させる。

次に酢酸エチル（５０ｍ）を加え、有機層を分離し、水
（２Ｘ１０ｍ）、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を真空下除去することによ、り得ら
れた８色固体を、短かいシリカゲルカラム（石油工・−
チル中４０％エーテル）でクロマトを行なうことにより
、Ｃ３８，４１１）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
）−３−Ｃ（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル）−４−（３−ベンジルオキシカルボニル
−２−ヒドロキシプロピル）−アゼチジン−２−オンを
得る：ＮＪｉＲＣ（’ＤＣ１ｓ）　δ７．３２（Ｊｌ　、５）
　、　ｄ５．１　（７１、２）−６４，０（ｚ、３）、
δｚ４〜３．８（ｍ、４）、δｚＯ（飢、２）、６１．
２５（重さなり合ったｄｐ３Ｌδ０．９５（ｇ、９）、
δｏ、ｃ＋（ｇ＋ｌ＋δ０．３（ｇ、６）。

δ０．１８（Ｊｌ、６）。

実施例１１製造２　Ｏｔｔｌｆ）　４　：　１　、ｆ’　ＨＦ−”ｚｏ
中ｆ）、＜３８，４１１）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−３−（（ロ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル）−４−（３−ベンジルオキシカル
ボニル−２−ヒドロキシプロピル）−アゼチジン−２−
オン（１，００ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（１，
００ミリモル）及び１０％Ｐｄ７σ　の混合物をパーシ
ェーカＣＰａｒｒ　５ｈａｋｅｒ）中、３０分、４０ｐ
ａｉ　　で水素添加を行なう。この混合物をセライトで
Ｆｉを行ない、触媒を１０−の水で洗浄する。

Ｅ液と洗浄液を合わせ、２．ｍ迄ｔａｍし、凍結乾燥す
る。得られたふんわりした白色の固体を５−のジメチル
ホルムアミドに溶解し、臭ｆとｐ−ニトロベンジル（２
ｘ６ｊ＋ｙ、ｚ、００ミリモル）を−／ｉｔ／ｃ加える
。鞠られた溶液を室温、５ＨＦｊ間攪拌し、次にエーテ
ル＜　５０ｇｇ）で希釈し、水（３Ｘ１０ｍ）及び飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで１１ｉ、燥する。

溶媒を真空下除去し、得られた残渣をシリカゲルでクロ
マトすることによＪ−（３８＃４Ｒ）−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）−３−〔■−１−Ｃｔブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル）−４−［３−（４−ニトロベ
ンジル）−オキシカルボニル−２−とドロキシプロピル
〕７ゼチジンー２−オンを得る：ＮＭＲ（ＯＤα３）δ
７．８５Ｃ２４−芳香族、４）。

δ５．２６（ｇ、２）、δ４２（ｍ、３）、６２５〜３
．６（°ｔｒＬ１４Ｌδ２．ＯＣｍ、２）、δＬ４（２
つの重さなり合ったｄ＊３）ｅδ１．０ｃ２ｚ、ＩＢ）
。

６０．２５Ｃ２ｇ、１２）。

実施例１シリルオキシ）エチル）−４−［（３０ｔＲｔの無水塩化メチレンに溶解した無水ピリジン
（２０ミリモル）に無水３酸化クロム（１０ミリモル）
を加える。１５分室温で攪拌後、反応混合物を無水塩化
メチレン（８−）に溶解した。Ｃ３８，４Ｂ）−１−（
ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−Ｃ（句−１−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−（３−（
４−二トロベンジル）オキシカルボニル−２−ヒドロキ
シプロピル〕−７ゼチジンー２−オンに、−度に加える
。得られた混合物を室温−５分間攪拌する。塩化メチレ
ン層を黒いタール状の残渣から傾斜法で分離し、残渣は
塩化メチレンで洗浄する。次にこれらの塩化メチレン層
を真空下濃縮する。得られた残液をエーテルで抽出し、
このエーテル抽出物を戸別する。得られた戸液ｆｆ−５
％炭酸水素ナトリウム水溶液、Ｚ　５　Ｊ／Ｈα、５％
Ｎ、ＨＯＯ，及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、真空下濃縮することにより、Ｃｓｓ、４Ｅ
）−ｘ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（（ロ）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−
４−（３−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−
２−オキソプロピル〕−アゼチジン−２−オンを得る：
ＮＪｆＥ（ＵＤα３）δ７．８５．（２ｄ−芳香族、４
）、６５．２７（ｊ、２）、６４．０５（情、２）。

δ３．６（８，２）、δ２．．４〜３．２（ｄｄがＡＥ
ｑ　　と重なり合っている。３）、δ１．２（ｄ、３．
Ｊ二６．６）、δ０．９（２ｍ、１ｇ）ｊδ０．２２（
１，６）。

δ０．０５（ａ、６）。

実施例１３Ｈｏ＜３８．４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルメチルシリル）−３
−１：（ハ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）エチル）−４−（３−（４−ニトロベンジル）オキシ
カルボニル−２−オキンプロビル〕アゼチジンー２−オ
ン（７，９ミリモル）を１６ｏｔＬｔの９＝ｉ（Ｖ／Ｖ
）メタノール−水に溶解し、Ｏｃに冷却する。この溶液
に濃塩酸（ｚｙｓ−）を加え、”ｏｃ１５分間攪拌し、
次に室温まで暖める。゛この溶液を室温２．．５時間攪
拌し、次に、酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、真空下濃縮することにより、（１，４１
１）−３−Ｃ（Ｒ）　−１−ヒドロキシエチル）−４−
（３−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−
オキソプロピル〕−７ゼチジンー２−オンを得る：実施例１４ＯＨ０Ｃに於て、無水アセトニトリル中の（３８，４Ｂ）−３−（（７？１−１−ヒドロキシエチ
ル）−４−１１３−（４−二トロベンジル）〕〕オンジ
カルボニルー２−オキンプロビル〕７ゼチジンー２−オ
ン（２５３’Ｉｉ’　、　０．７２ミリモル）及びｐ−
カルボキシベンゼンスルホニルアジド（１９（３ｆｆｉ
Ｆ、０．８４ミリモル）にトリエチルアミン（２６３’
１５’、１６ミリモル）を注射器で加える。添加を終了
した時、冷却浴を除去し、反応混合物を室温、１時間攪
拌する。次に混合物を酢酸エチル（Ｓ　ＯＷ）で希釈し
、Ｐｉ１４する。Ｐ液を真空下凝縮し、残渣を短かいシ
リカゲルカラム（酢酸エチル）でクロマトを行なうこと
により、Ｃ３Ｂ、４Ｂ）−３−〔■−１−ヒドロキシエ
チル〕−４−［３−（４−二トロベンジル）オキシカル
ボ２ρ ニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル〕−アゼチジン
−２−オンを収量２２２’％’（（：ｌ、１２）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）　−３−Ｃの−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−（：３
−（４ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−オキソ
プロピル〕アゼチジンー２−オンから８１多の収率）で
白色の固体として得る＝ａ点（分Ｍ　）　１６３　Ｃ；
　’ＲＣ（ｊＨＣｌｓ　、ｃｍ−”　）３４１０．２工
３２，１７５６，１７１８，１６５０゜１３５０．１２
８０，１１２０；ＮＪＡ’（σρα３）δ７゜９（２ｄ
−芳香族、４）、６５．４（ａ、２）、δ６．２（６ｒ
、ａ、１）、δ４１（ｍ、２）、δＺ６〜３．６（ｍ。

４）、δＬ３２Ｃｄ　、３　ＪＪ＝６．２）。

実施例１５ＯＨ無水ベンゼン（３ｄ）中Ｃ３８，４Ａ’）−３−〔（イ
）−１−ヒドロキシエチル）−４−［３−（４−ニトロ
ベンジル）オキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾ
プロピル〕アゼチジンー２−オン（，５６，４り、０．
１５ミリモル）及びロジウム（ｆｆ）アセテート（０，
１”Ｎの懸濁液ｔ−窒素ガスを通しながら１０分間、脱
酸素を行なう。次に、この混合物を７８Ｃ，１時間、加
熱する。加熱中に固体である出発物質は徐々に溶液とな
る。次にこの混合物冷却し、濾過することにより触媒を
除き、Ｆ液を真空７下濃縮することにより、（５Ｒ，６Ｂ）−ｐ−二トロベ
ンジル−６−［（Ａ）−１−ヒドロキシエチル）−１−
アザビシクロＣ３，２，０）−ヘプタン−３，７−シオ
ンー２−カルボキシレート（５１ａＦ、９８％）を無色
、油状物質として得、これは、室温（２２Ｃ）でゆっく
り結晶化する。

物理的性質：ＫＦＥＥ＝、−二トロベンジル ”Ｒ：　（３００Ｊ’Ｈｇ　、０ＤＣｔｓ）ｌｊ８．．
２６　、δ７．５４（芳香族水素、４）、δｓ、２９ｃ
ＡＥ、２）。

δ４．７７（ｇ、１）、δ４．３２　（ｄ　ｑ　ｚ　１
−　’＝６．６−７）。

δ４．１６　（ｄｄｄ　、　１　、Ｊ＝７．、７．５　
、　Ｚ２）　、　δ３．２１Ｃｄｄ、１．Ｊ＝７．Ｌ２
）、δ２．９４（ｄｄ、１゜Ｊ＝１９．５．７）、δ１
５０（ｄｄ、１．Ｊ＝１９．５，７．５）δ２．２（６
ｒ、ａ、１）、δ１．３７　（ｄ　、３、−７＝６．６
）。

２♂ ”　’　（ＣＢ’Ｃ１ｓ　　ｔ　ｔＭ）　１７７０−　
Ｉ　７５８５１６１０．１５２２＊１３５３゜融点１１
０〜工０実施例１６Ｈ８ハフ１１Ｈ２，Ｈα＋一〉　　Ｈδ／へｙＮＨ（７０２ｐＮＥ水浴中６００−
のジエチルエーテルＣＥｔｘ’）７５　ｍｌのＨ，０を
攪拌し、これに３．２ｆのシステアミン塩酸塩（Ｊ／Ｗ
＝ｌ　１４　；　２８．１ミリモル）を加える。これに
、７５７　Ｈｌ　’中の７、１４　ｆ　ＮａＨ（ｊＯｍ
　（ＪＦ＝　８４　；　８５ミリモル）溶液を加える。

水溶を除き、室温に於て、２７０　ｅｓｌＥ　ｔ２０に
溶解した６、　７５　ｆのｐ−二トロペンシルクロロホ
ルメート（ＭＷ＝２１６３１．３ミリモル）を１時間に
渡って滴下する。

その後１０分、経過すると２層が分離する。

エーテル層を１５０ｍの０．２５　ＮＭＣＩ％続いて２
００−の飽和食塩水で抽出する。次にこれらの水層を１
００−のＥｌ、０で十分に洗浄する。得られたＥｔ、０
層を合わせ、無水Ｍｇ８０４で乾燥し、ｐ過後、窒素気
流下で濃縮する。

結晶性の残渣を少量のエーテルに懸濁し、濾過を行ない
得られる淡黄色の結晶を高真空で乾燥することにより４
．７ｆのｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ、
エタンチオールを得る（収率６５貸）。

ＮＪＩＩＩ（０９０ｇ）　：　　８．１８　（ｄ　、Ｊ
　＝８＃ｇ　、ニトロに対し、オルトの芳香族水素）、
５．２７（”’　）　−５，２０（ｚ　、−（ｊＨｚ　
　ＮＨ）　、　２６７（情、　−ＯＨ２−８Ｍ）　、　
１．３５　（ｔ　、　Ｊ＝８．５Ｈｔ　。

８Ｍ）：ＩＢ（σＨＣｌ５溶液）　：　１７２５６ｎ−
”（カルボニル）。ＪＩＢ：分子イオンピーク２５６．
２０９ＣＩ−４７）、１２０（’Ｊｆ−１３６）。

１３６（ＯＨ，ｐＰＪＩＯ，）実施例１７ −（Ｆ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノエチ
ルチオ）−６−（（Ａ）−１−ヒドロカルボキシレート
の製造ＨＨＣ５１１，６８）−ｐ−二トロベンジル−６−〔に）−
ニーヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［：３，２
，０）−へブタン−３，７−シオンー２−カルボキシレ
ート（５１ダ。

０、１４７ミリモル）をアセトニトリル（３−）に溶解
し、この溶液をＯＣＫ冷却する。ジイソプロピルエチル
アミン（２２’７，０．１７ミリモル）を注射器によ、
ｂ加え、得られた溶液をＱＣ，１分攪拌し、続いて無水
アセトニトリル中の無水ｐ−トルエンスルホン酸（５１
’ｌｉ’　、　０．１５６ミリモル、再結したてのもの
）を加える。得られた単離できる中間体、＜５８，６Ｂ
）ｐ−二トロベンジル−３−（、−トルエンスルホニル
オンシー・６（（４−１−ヒドロキシエチル）−１−ア
ザビシクロ〔３゜２．０〕へブタ−２−エン−７−オン
−２−カルボキシレートを含む溶液を００％　１時間攪
拌し、−２５ｔｌ’に冷却する。ジインプロピルアミン
（８０，５ｍ！、　０．６２４ミリモル）を注射器で加
え、そのすぐ後にＩｍの無水アセトニトリルに溶解した
Ｎ−ｐ−二トロペンジルオキシ力ルポニルシステアミン
（４０Ｆ。

０、１５６ミリモル）を加える。この反応混合物を、次
に７０時間、冷ＸＩｔ庫中に放置する。

この混合物を２５−の酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空下
除去することにより黄色油状物質が得られ、これをシリ
カゲルの薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル、Ｒｆ＝
０．４）で′＃ｉ製することにより、Ｃ５Ｂ、６Ｂ）ｐ
−ニトロベンジル−３（２−Ｃｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）アミノエチルチオＪ−６−［（イ）−１
−ヒドロキシエチルツー１−アザビシクロ（３，２，０
）−へブタ−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
トを黄色固体として得る＝ｒａ点１６７〜１６９７：：
ＩＢ（又ショール）１７７３及び１６９０ｔｙＩ；１Ｉ
Ｊｆ１１（ＯＤα３）６７．５４〜８．２６（重なりあ
った”　Ｑ　ｚ　４　）　ｅδ５−４０　（”　ｑ　ｙ
　２　）　＊δ５−２２　（Ｊ　、２　）　ｔδ４．２
７（情、２）、δ３．４７（Ｗ）δａ２３（ｄｆ、１）
、δａｘ４（ｄｄ、ｚ）、δ３．４０（ｄｄ、ｘ）、δ
ａ０４（ｗ、２）−６１，３７（ｄ、３）。

実施例１Ｈ１ｒテトラヒドロフラン（２ｔｎｔ）、０．１Ｍリン酸２カ
リ溶液（１４ｍｇ）及び２−プロパツールｃ　０．２　
ｔｘｔ　）の混合液中のＮ−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルチェナマイシンｐ−二トロベンジルエステル
（１０ｊｖ、０．０１７ミリモル）及び１０％Ｐｄ／゛
０−ボルホファーＭｊｉ　（Ｅｏｌｈｏｆｇｒ　ｔｙｐ
ｇ）の混合物をパーシェーカー　（Ｐａｒｒ　５ｈａｋ
ｅｒ）中、４０ｐａｔ　で３０分、水素添加を行がう。

次にこの混合物を濾過し、触媒を水（３Ｘ３ｍ／）で洗
浄する。ｐ液と洗浄液を合わせ、酢酸エチル−エチルエ
ーテルで抽出し、次に３−に濃縮し、凍結乾燥する。

得られた白色の粉末は天然のチェナマイシンと全ての点
で同一である。

すを− 以下に本発明の別の態様を示す。

次式：の化合物（式中、Ｒｔｉ保護基、Ｘは脱離基）ヲｌｉＢ
　（ｊＨ，０Ｈ２１ＶＨＲＬ　（式中、Ａ”　ｔｉ水素
或℃ いは保護基）と反応させることを特徴とする次式：）の化合物及びその薬学的に許容される塩及びエステル誘
導体の製法。

次式：の化合物（式中、ＲＩｆｉ、保護基である）を活性化し
、続いてＨＥ／＼／ＮＩＩＢ’　　（式中、Ｒ１は水素
、或いは保護基）を反応させることを特徴とする次式：の化合物及びその薬学的に許容される塩、及びエステル
９４体の製法。

クク次式：の化合物（式中、Ｒは保護基）を活性化剤で処理するこ
とにより活性化し、次式：の化合物（式中、ＸＦｉ、Ｂ
Ｒ，離基）を調製し、次に該化合物をＨ８／Ｘ／Ｎ＃Ａ
’　１　　（式中、３１は水素或いは保銭基）と反応さ
せることｆｔ特徴とする次式：０Ｈの化合物及びその薬学的＋ｃＦＦ容される塩、及びエス
テル誘導体の製法。

次式：の化合物（式中、Ｒは保護基）を環化させ、次式：］の化合物を調製し、次に、活性化させて次式：の化合物を調製し、次に、この化合物をＨ８〜ｗｎｈｌ（式中、１は水素、或いは保護基）と反応させることを特徴とする次式：の化合物及びその薬学的に許容される塩、及びエステル
誘導体の製法。

、Ｐ。

次式：その塩、及びエステル誘導体。

次式：その塩、及びエステル誘導体（式中、Ｘはハロゲン及び有機スルホニルオキシから選ばれる脱離基である）。

２／次式：の化合物（式中、Ａ′１は水素または保護基）。

８　次式：で示される化合物（式中、Ｒ１は保護基であり、Ｅは１
〜６個嫉累原子をもつ低級アルキル、アリール及び６〜
１０個の炭素原子をもつアルアルキルである）。

１？２９次式：で示される化合物（式中、Ｒは保護基）。

次式：で示される化合物（式中、Ｒは保護基）。

Claims

【特許請求の範囲】１、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物（式中、Ｒは保護基）。２、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物（式中、Ｒは保護基）を塩基の存在下
にアジドで処理することを特徴とする、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物（式中、Ｒは保護基）の製造方法。