DK170231B1 - Medicinsk udstyr og fremgangsmåder til fremstilling deraf - Google Patents

Description

ψ DK 170231 B1

Den foreliggende opfindelse angår et medicinsk udstyr som anført i den indledende del af krav 1 samt fremgangsmåder til fremstilling deraf.

Den i litteraturen (fx The Journal of Urology, 121, Januar 5 1979, 40 ff.) ofte som oligodynamisk betegnede mikrobicide virkning af tungmetalioner såsom guld, sølv og kobber udnyttes i den medicinske teknik til at gøre plast-endoproteser eller slangeformede katetre, som fx urinrørskatetre, mikrobicide over længere tidsrum.

10 I US patent nr. 4.054.139 foreslås det således at forsyne et rørformet kateter på henholdsvis dets indre og ydre overflade med mindst ét oligodynamisk middel, fx sølv eller sølvforbindelser.

I US patent nr. 4.612.337 beskrives, at man for kvantitativt 15 at gøre overfladen på et sådant medicinsk udstyr mere receptivt for metalionafgivende stoffer kan behandle det polymere materiale, fx en polyurethan- eller silikone-elastomer, ved to gange at gennemvæde eller kvælde det med egnede opløsningsmidler (for mikrobicidet og for metalsaltet) og hver 20 gang at tørre det, den sidste gang efter en udvaskning.

Ved alle kendte metoder til mikrobicidt at udstyre de indre og ydre overflader på sådant udstyr er det utilfredsstillende at skulle yde den store arbejdsindsats, som er nødvendig i forbindelse med coatningen af overfladerne.

25 Da de metalionafgivende stoffer ydermere altid kun findes bundet i det polymere materiales overfladeregion, er deres tilgængelighed både tidsmæssigt og mængdemæssigt begrænset, hvilket ved langvarige behandlinger nødvendiggør hyppige, risikofyldte og smertefulde udskiftninger med nyt, coated 30 udstyr.

I alt udstyr til intrakorporal anvendelse, der ikke er i form af flader, men derimod rumligt opbygget, fx katetre eller DK 170231 B1 2 proteser, støder man allerede ved lidt større materialetyk-kelser på grænserne for de metalionafgivende stoffers muligheder for at blive indlejret og afgivet: i tilfældet silikone-elastomerer er der det problem, at dette materiales 5 indre regioner på grund af deres hydrofobe egenskaber ikke eller ikke i tilstrækkeligt omfang er tilgængelige for legemsvæske. Dette betyder dog ikke andet end, at der for de l ioner, der er inkorporeret dybere i matrixen, ikke længere er noget bæremedium, ved hjælp af hvilket de atter ville have 10 kunnet migrere mod overfladen for at udfolde deres mikrobici-de virkning i legemsvævet, der omgiver kateteret. Det er således kun de midler, der befinder sig ved overfladen, der er virksomme.

Alternativet, som er at fremstille matrixen til de metalion-15 afgivende stoffer af polyurethan, tillader nok en reversibel inkorporering af disse stoffer helt ind til de inderste materialezoner, idet polyurethan også i sit indre er tilstrækkeligt hydrofilt og således bestemt ville kunne afgive metalioner ved indvirkning af legemsvæske. Som målinger har 20 vist, fremviser sådant opbygget udstyr imidlertid så lave afgivelseshastigheder for oligodynamisk virksomme stoffer, at der ved langtidsbrug ikke vil være en i forhold til koncentrationen af mikroorganismer, der skal tilintetgøres, tilstrækkelig mængde virksomme ioner til rådighed.

25 Fra EP patent nr. 68 385 kendes et termoplastisk polyurethan-silikone-elastomermateriales udpræget antithrombogene virkning og materialets fordelagtige anvendelse til medicinske formlegemer, som bringes i direkte kontakt med blod. Sammesteds diskuteres også de fra US patent nr. 3.562.352 kendte 30 blok-copolymere af en polyurethan og en organisk silikonepolymer med færre silikoneenheder end polyurethanenheder, hvad ' angår deres mekaniske og antithrombogene egenskaber ved direkte blodkontakt, ligesom der udførligt beskrives en * hidtil ukendt, fordelagtig variant: i denne indgår der i 35 polymerhovedkæden 4-15 vægtprocent af en organisk silikonepolymer med en molekylvægt på 500-10.000 og blødgørende poly- r DK 170231 B1 3 ether- eller polyestersegmenter. Heller ikke dette materiale indeholder medicinsk virksomme aktive stoffer, der skal afgives fra overfladen; ej heller indeholder det europæiske patentskrift nogen antydning af dets anvendelighed til mikro-5 bicidt virkende medicinsk udstyr, der ikke står i direkte forbindelse med blod.

Til grund for den foreliggende opfindelse ligger den opgave at anvise et medicinsk udstyr til anvendelse i det levende legeme, hvilket udstyr kan gennemtrænge legemsvæv, og som 10 fremviser en væsentligt forhøjet afgivelseskapacitet for mikrobicide, metalionafgivende stoffer og en god vævsforligelighed, og fra hvilket metalionerne kan afgives i kontrollerede mængder over et længere tidsrum, når udstyret kommer i berøring med legemsvæske. Tillige anvises fremgangsmåder 15 til fremstilling af et sådant medicinsk udstyr, hvorved det er muligt i regelmæssig rumlig fordeling at inkorporere det metalionafgivende stof i polymermatrixen i den mest findelte form allerede under fremstilling af denne matrix, uden at denne fremgangsmåde omfatter omstændelig mekanisk eller 20 kemisk efterbehandling af materialet eller af det færdige udstyr.

Opfindelsen angår således et vævsforligeligt medicinsk udstyr til indføring i legemsvæv, hvilket udstyr ved kontakt med legemsvæske afgiver baktericide eller mikrobicide metalioner, 25 bestående af en polyurethan-elastomer, i hvis hovedkæde der forekommer mindre end 50 vægtprocent af en organisk silikone-polymer med en molekylvægt på 500-10000, eventuelt blødgørende polyether- eller polyester-segmenter og yderligere, afhængigt af de ønskede materialeegenskaber, kædeforlængere, 30 som virker som additiv, der giver termoplastiske egenskaber, eller kædeforlængere og/eller tværbindingsmidler, der virker som additiv, der giver duroplastiske egenskaber, og af et metalionafgivende stof, hvilket udstyr er ejendommeligt ved, at det metalionafgivende stof er indlejret i regelmæssig 35 rumlig fordeling i hele elastomerens tværsnit i en mængde på 1-15 vægtprocent, beregnet på elastomerens samlede vægt.

DK 170231 B1 4 På baggrund af det i US patent nr. 4.054.139 angivne består løsningen på denne opgave i et passende medicinsk udstyr af den i den kendetegnende del af krav 1 beskrevne art. Særligt foretrukne fremgangsmåder til fremstilling er anført i krave- * 5 ne 2 og 3.

Å

Den ifølge opfindelsen foreslåede, i og for sig kendte klasse af materialer benævnes i det følgende som "silikonepolyure-than". Fremstilling af og egenskaber hos dette materiale er ikke afgørende for den foreliggende opfindelse og kan, alt 10 efter de ønskede krav, uden opfinderisk indsats inden for rammerne af den foreliggende opfindelse udledes ud fra den kendte teknik.

Ved metalionafgivende, mikrobicidt, oligodynamisk virksomt stof forstås fx metalsalte og oxider og carbider deraf samt 15 metalorganiske forbindelser, hvilke stoffer er kendt indenfor det medicinske område hvad angår deres anvendelse og virkning .

Den ifølge opfindelsen tilvejebragte rumlige inkorporering af 1-15 procent aktive stoffer i silikonepolyurethanmatrixen 20 forøger den udnyttelige andel af de til rådighed værende ioner med mere end 40 procent i forhold til den hidtil kendte coatning.

Det har overraskende vist sig, at der dermed er sikret kontakt mellem legemsvæsken og silikonepolyurethanmaterialets 25 indre zoner, hvilket materiale hidtil kun har været kendt som fordelagtigt til andre formål, også når polymermatrixen har de til medicinsk udstyr sædvanlige tykkelser på indtil 2 mm.

Den foreliggende opfindelse angår et medicinsk udstyr, som ' fortrinsvis anvendes til sådant udstyr, som ikke kun er i 30 forbigående kontakt med legemsvæv, men derimod i længere tid DK 170231 B1 5 ψ må forblive heri; opfindelsen omfatter fx endoproteser, katetre, sonder, endoskoper, implantater og dræn.

Da den polymere matrix af silikonepolyurethan, som udgør udstyret, ifølge opfindelsen overalt indeholder det oligody-5 namisk aktive stof, er der ud over fordelen ved afgivelse af metalioner såvel til udstyrets indre som til dets ydre overflade også den fordelagtige effekt, at udstyret ved dets ibrugtagning, hvor der kan være et forøget antal af bakterier, mikrober og kim til stede, afgiver en forøget mængde 10 aktivt stof, ligeså snart hele matrixens overfladezone er gennemvædet med legemsvæske. Efter længere opholdstid står et stadig mindre udbud af metalioner til rådighed, og disses afgivelse vil nu bestemmes af den strækningslængde, som de skal tilbagelægge fra matrixens indre til dens overflade.

15 På dette tidspunkt må det imidlertid stadig sikres, at det -ringe - antal af nye, tilkommende kim straks bliver uskade-liggjort. Udformningen af det medicinske udstyr ifølge opfindelsen tilpasser altså selv afgivelseshastigheden af metalioner, således at mængden er tilstrækkelig til at be-20 kæmpe de organismer, der på det pågældende tidspunkt er til stede.

Det metalionafgivende stof i matrixen bør hensigtsmæssigt ikke indeholde kornstørrelser på mere end 50 μπι, da en overskridelse af denne størrelse kan have negativ indflydelse på 25 matrixens stabilitet.

Ved udformning ifølge opfindelsen af urinrørskatetre kunne yderligere iagttages den fordelagtige effekt, at der i tydelig mindsket omfang eller slet ikke optrådte inkrustationer på katetret, hvilket vil sige mineralske skorper.

30 Ved fremgangsmåderne ifølge opfindelsen til fremstilling af udstyret ifølge opfindelsen lader man polyolen, den organiske silikonepolymer samt isocyanatet og eventuelt også kædefor- DK 170231 B1 6 længerne og/eller tværbindingsmidlerne reagere indbyrdes og derefter bringer dem i den ønskede form.

Fremgangsmåden ifølge krav 2 er ejendommelig ved, at det metalionafgivende stof i form af et pulver med en kornstør- * 5 relse på s50 /zm og i en vægtmængde på 1-15 vægtprocent til den samlede polymermasse iblandes før tilsætningen af isocya- * natet, og blandingen dehydratiseres sammen med polyolen. Ved denne fremgangsmåderækkefølge samt det aktive stofs finkornethed ved tilsætningen opnås følgende fordele: 10 De adskilte arbejdstrin ved tørringen dels af det metalionafgivende stof og dels af polyolerne og/eller polyolblanding-erne sammenfattes i et enkelt fremgangsmådetrin. Finkornet-heden garanterer muligheden for særligt regelmæssigt at kunne inkorporere det aktive stof i hele polymermatrixens tværsnit.

15 Fremgangsmåden ifølge krav 3 er ejendommelig ved, at man anvender et i vand letopløseligt, metalionafgivende stof, og at dette blandes i form af en vandig opløsning med en andel af fast stof, som er 1-15 vægtprocent af den samlede polymermasse, før tilsætningen af isocyanatet og dehydratiserer det 20 sammen med polyolen.

Denne fremgangsmådevariant frembyder den fordel, at det aktive stof vil kunne inkorporeres i matrixen i den mindst mulige størrelse, nemlig som diskrete ioner, og dermed med optimal ensartethed.

25 Den efterfølgende dehydratisering danner ikke større krystal-agglomerater, idet den polymere matrix kun tillader dannelsen af mindre krystaller (s 50 μια.). Som et i den forbindelse hensigtsmæssigt oligodynamisk aktivt stof inkorporeres sølv- ' nitrat.

* 30 Fremgangsmåderne ifølge opfindelsen har endvidere følgende fordele: DK 170231 B1 7 r I ét og samme trin opnår man at formgive det medicinske udstyr og bibringe det baktericide/mikrobicide egenskaber. Al efterbehandling undgås, hvorved håndtering af opløsningsmidler, udblødning eller ætsning af materialet og problemer 5 vedrørende coatningens påhæftning fuldstændigt kan undgås.

ønsker man at få et termoplastisk materiale, skal den færdigfremstillede polyurethan indeholdende aktivt stof granuleres, tørres og derefter enten sprøjtestøbes eller extruderes. Ved fremstilling af duroplastiskt udstyr, fx sonder, følger 10 formgivningen umiddelbart efter reaktionen mellem udgangsmaterialerne, idet reaktionsblandingen hældes direkte ud i en form.

I begge tilfælde kan det ønskede medicinske udstyr fremstilles i ét kontinuert forløbende fremgangsmådetrin.

15 Ved hjælp af de følgende ikke-begrænsende eksempler beskrives i detaljer en fremgangsmåde ifølge opfindelsen til fremstilling af et medicinsk udstyr ud fra et termoplastisk materiale.

100 dele af en OH-termineret, bifunktionel polyester med 20 molekylvægten 2000 g/mol (basis: adipinsyre, neopentylglykol og hexandiol), hvilken polyester findes som handelsvare under betegnelsen Desmophen 2028 fra Bayer AG, blandes med 20 dele af en lineær polydimethylsiloxan indeholdende terminale hydroxylgrupper og med 6 dele pulveriseret sølvnitrat (korn-25 størrelse (s 50 μιη) , hvorefter blandingen dehydratiseres i 1 time ved 120°C under vakuum. Derefter blandes den fremkomne præpolymer med 40 dele diphenylmethan-4,4'-diisocyanat, og efter at reaktion er tilendebragt, forlænges polymerkæden med 9 delé butandiol.

30 Det færdige produkt hærdes på varmeplade, granuleres derefter og tørres i en varmluftovn i 2 timer ved 110°C. Til slut formes granulatet i en sprøjtestøbemaskine til et urinrørs-kateter.

DK 170231 B1 8

Det således frembragte kateter har følgende materialeegenskaber :

Tenacitet (DIN 53 504) : 20 MPa 5 Brudforlængelse (DIN 53 504) : 500% f‘

Hårdhed (DIN 53 305) : 70 Shore A

♦

Disse materialedata belyser det termoplastiske materiales mekaniske egnethed til fremstilling af katetre og implanta ter.

10 Den nedenstående tabel viser både kvalitativt og kvantitativt såvel den mikrobicide virkning som afgivelseskapaciteten for oligodynamisk virkende sølvioner i en kendt polyurethanmatrix i sammenligning med en silikonepolyurethanmatrix ifølge den foreliggende opfindelse: 15 Matrix med Ag+

Test

Polyurethan Silikonepolyurethan (kendt teknik) (som eksempel; opfindelse) 20 _

Ag+-diffusion 0,57 0,89 (mg/1)1)

Mikrobiologisk pladediffusion 25 ifølge 2) 2 dage ++++ ++++ 4 dage ++++ ++++ 8 dage + + + + + + 16 dage + + + + + 30 32 dage ingen Hemmhof + + + + 9

Bestemmelse af sølvionkoncentrationen i synteseurin ved 2 hjælp af atomabsorptionsspektralanalyse.

Claims (3)

1. Vævsforligeligt medicinsk udstyr til indføring i legemsvæv, hvilket udstyr ved kontakt med legemsvæske afgiver 10 baktericide eller mikrobicide metalioner, bestående af en polyurethan-elastomer, i hvis hovedkæde der forekommer mindre end 50 vægtprocent af en organisk silikonepolymer med en molekylvægt på 500-10000, eventuelt blødgørende polyether-eller polyester-segmenter og yderligere, afhængigt af de 15 ønskede materialeegenskaber, kædeforlængere, som virker som additiv, der giver termoplastiske egenskaber, eller kædeforlængere og/eller tværbindingsmidler, der virker som additiv, der giver duroplastiske egenskaber, og af et metalionafgivende stof, 20 kendetegnet ved, at det metalionafgivende stof er indlejret i regelmæssig rumlig fordeling i hele elastomerens tværsnit i en mængde på 1-15 vægtprocent, beregnet på elastomerens samlede vægt.

2. Fremgangsmåde til fremstilling af et medicinsk udstyr 25 ifølge krav 1, ved hvilken man lader polyolen, den organiske silikonepolymer samt isocyanatet og eventuelt også kædefor-længeme og/eller tværbindingsmidlerne reagere indbyrdes og derefter bringer dem i den ønskede form, kendetegnet ved, at det metalionafgivende stof i 30 form af pulver med en kornstørrelse på s 50 μιη og i en vægt-mængde på 1-15 vægtprocent af den samlede polymermasse iblandes før tilsætningen af isocyanatet og dehydratiseres sammen med polyolen. 10 DK 170231 B1

3. Fremgangsmåde til fremstilling af et medicinsk udstyr ifølge krav 1, ved hvilken man lader polyolen, den organiske silikonepolymer samt isocyanatet og eventuelt også kædeforlængerne og/eller tværbindingsmidlerne reagere indbyrdes og 5 derefter bringer dem i den ønskede form, kendetegnet ved, at man anvender et i vand letopløseligt, metalionafgivende stof og iblander dette i form af * en vandig opløsning med en andel af fast stof, som er 1-15 vægtprocent af den samlede polymermasse, før tilsætningen af 10 isocyanatet og dehydratiserer det sammen med polyolen. *