NO174573B - Fremgangsmaate for fremstilling av en vevs-talbar medisinsk innret ning - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en vevs-tålbar medisinsk innretning.

Den i litteraturen (f.eks.: The Journal of Urology, 121

<januar 1979>, 40 ff.) ofte som oligodynamisk betegnede mikrobiocidvirkningen av tungmetallioner, som gull, sølv eller kobber, anvendes innenfor den medisinske teknikken for å gjøre plast-endoproteser eller slangeformige katetere, som f.eks. urinrørkatetere, mikrobicide for et lengere tidsrom.

US-PS 4 054 139 foreslår videre å utstyre et rørformig kateter, på de indre og ytre overflatene, med minst en oligodynamisk agens, f.eks. sølv eller forbindelser derav.

For å gjøre overflaten av en slik medisinsk innretning, i kvantitativ forstand, enda mer opptaksdyktig for stoffer som avgir metallioner, foreslås i US-PS 4 612 337 å behandle polymermaterialet, f.eks. en polyuretan eller silikon-elastomer, ved to gangers neddypping hhv. oppsvelling med egnede oppløsningsmidler (for mikrobicidet hhv. for metall-saltet) og deretter etter vaskingen, å foreta tørking.

Utilfredsstillende er ved alle kjente løsninger, hvorved det

er ønsket å gi en innretning, på inn- og utsiden, en mikrobicid utrustning, den store arbeidsinnsatsen ved besjiktning av overflatene.

Idet videre stoffene som avgir metallioner ofte bare foreligger bundet i overflateområdene av polymermaterialet,

er deres tilgjengelighet tidsmessig og mengdemessig begren-

set, hvilket ved langtidsbehandling ofte gjør en risikofylt og smertefull utbytting med nybelagte innretninger påkrevet.

Fordi alle ikke-flateformig oppbyggede, innretninger, som viser en romform ofte anvendes inne i kroppen, f.eks. katetere eller proteser, støter man allerede ved noe større materialtykkelser på grensene for innlagrings- eller avgivelsesevnen for stoffene som avgir metallioner: I tilfellet med silikon-elastomerer opplever man at de indre områdene av disse materialene, på grunn av deres hydrofobi for kroppsvæske, ikke, eller ikke i tilstrekkelig grad, er tilgjengelige. Dette betyr imidlertid ikke noe annet enn at det for ionene som er innstøpt i matriksen ikke lenger finnes noe bærermedium tilgjengelig ved hjelp av hvilket de kan bevege seg utover, for å utfolde sin mikrobicide virkning i kroppsvevet som omgir kateteret. Følgelig er som før bare de agensene som befinner seg på overflaten virksomme.

Alternativet, å fremstille matriksen for stoffene som avgir metallioner av polyuretan tillater riktignok en reversibel innstøpning av disse stoffene inn i de innerste material-sonene, idet polyuretan er tilstrekkelig hydrofilt også i det indre og under innvirkning av kroppsvæske følgelig fullstendig vil kunne avgi metallioner. Innretninger som er oppbygget på denne måten oppviser imidlertid, som målinger har vist, så lave avgivelseshastigheter for oligodynamisk virksomme stoffer at en tilstrekkelig mengde virksomme ioner ikke står til disposisjon ved varig anvendelse, målt som konsentrasjonen av kim som skulle tilintetgjøres.

Kjent fra EP-PS 0 068 385 er den utpreget antitrombogene virkningen av et termoplastisk polyuretan-silikon-elastomer-materiale og dettes fordelaktige anvendelse for medisinske formdeler, som bringes i umiddelbar kontakt med blod. I dette skriftet diskuteres de fra US-PS 3 562 352 tidligere kjente blokk-kopolymerene av en polyuretan og en organisk silikonpolymer med færre silikon- enn polyuretan-enheter med hensyn til mekaniske, samt antitrombogene, egenskaper ved umiddelbar blodkontakt, videre beskrives en ny fordelaktig variant utførlig: Ved denne er det i polymer-hovedkjeden innført 4 til 15 vekt-# av en organisk silikonpolymer med en molekylvekt fra 500 til 10.000 og myknende polyeter- eller polyester-segmenter. Heller ikke dette materialet inneholder noen medisinsk virksomme virkestoffer som avgis utover; noen angivelse av anvendeligheten for medisinske innretninger som virker mikrobiocid og som ikke står i forbindelse med blod, finnes heller ikke i det europeiske patentskriftet.

US-PS 4,612,337 beskriver en fremgangsmåte hvorved et innenfor medisinen anvendbart polymersubstratlegeme, fortrinnsvis PTFE, gjennomfuktes to ganger med to forskjel-lige antimikrobielle stoffer, som begge er oppløste i organiske oppløsningsmiddelblandinger. Ved hjelp av forsøks-rekker vises det at enhver behandling av de polymere substratene med sølvsaltoppløsning alene, uten tilsats av tridodcylmetylammoniumklorid, ikke fører til noen anti-bakteriell aktivitet.

Til grunn for oppfinnelsen lå den oppgaven å gi anvisning til fremstillingen av en medisinsk innretning som trenger gjennom kroppsvev og som anvendes i et levende legeme som viser en vesentlig forhøyet avgivelsesevne for mikrobicide stoffer som avgir metallioner og en god vevs-tålbarhet og som er i stand til å avgi metallionene i kontrollert mengde over et lengere tidsrom til hver av sine yttersider, når det kommer i berøring med kroppsvæske. Fremgangsmåtenfor fremstilling av en slik medisinsk innretning skal, uten omstendelig mekanisk eller kjemisk etterbehandling av materialet eller den ferdige delen, muliggjøre en romlig regelmessig innstøpning av stoffet som avgir metallioner i kimfordelt form i polymermatriksen allerede under dens fremstilling.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av en vevs-tålbar medisinsk innretning som skal innføres i kroppsvev og som ved kontakt med kroppsvæske avgir baktericide hhv. mikrobicide metallioner, bestående av en polyuretanelastomer, i hvis hoved-kjede det er til stede mindre enn 50 vekt-# av en organisk silikonpolymer med en molekylvekt fra 500 til 10.000, og av et stoff som avgir metallioner, hvorved man lar polyol, den organiske silikonpolymeren samt isocyanat reagere med hverandre og deretter overfører produktet til den ønskede formen. Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at man før tilsatsen av isocyanatet tilsetter 1-15 vekt-#, beregnet på den samlede polymermasse, av ett eneste rent, oligodynamisk stoff som avgir metallioner, som pulver med en kornstørrelse

< 50 pm, og avvanner stoffet sammen med polyolen.

Den ifølge oppfinnelsen foreslåtte, i og for seg kjente materialklassen benevnes i det følgende "silikonpolyuretan". Fremstilling og egenskaper for disse materialene er ikke kritisk ved foreliggende oppfinnelse og kan avledes fra teknikkens stand i henhold til kravene som stilles uten oppfinnerisk virksomhet innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.

Som mikrobicid, oligodynamisk virksomt stoff som avgir metallioner forstås f.eks. metallsalter, deres oksyder eller karbider samt organometalliske forbindelser, som er kjente innenfor medisinen vedrørende virkning og anvendelse.

Den romlige innstøpningen på 1 til 15% av de aktive stoffene i silikonpolyuretan-matriksen ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen forhøyer den nyttbare mengden av ioner som står til disposisjon sammenlignet med vanlige belegninger på 40$ eller mer.

Overraskende er det funnet at kontakten mellom kroppsvæske og de indre områdene av det hittil bare for andre formål som fordelaktig kjente silikonpolyurétanmaterialet er sikret, også når polymermatriksen oppviser vanlige tykkelser for tilsvarende innretninger på opptil 2 mm.

Oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis, men ikke utelukkende, når de aktuelle innretningene ikke bare kortvarig, men i lengere tid skal stå i kontakt med kroppsvev; de omfatter f.eks. endoproteser, katetere, sonder, endoskoper, implantater og dreneringsinnretninger.

Idet den polymere matriksen av silikonpolyuretan som utgjør innretningen som fremstilles ifølge oppfinnelsen fullstendig inneholder det oligodynamiske virksomme stoffet opptrer, ved siden av fordelen med avgivelse av metallioner for å bygge de ytre overflatene av innretningen, også den fordelaktige effekten at det ved begynnelsen av anvendelsen, hvor et forhøyet antall bakterier, mikrober og kim kan være til-stedeværende, avgis en forhøyet mengde virksomt stoff så snart alle overflateområdene av matriksen gjennomfuktes med kroppsvæske. Etter lengere varighet står et stadig redusert tilbud av metallioner til disposisjon, deres avgivelse er nå bestemt av veilengden ved vandring fra det indre av matriksen til overflaten.

Ved dette tidspunktet må det imidlertid også sikres at det - lave - antallet potensielle nytilkomne kim straks avlives. Utformingen av den medisinske innretningen som fremstilles ifølge oppfinnelsen tilpasser følgelig selv avgivelseshastig-heten av metallioner avhengig av mengden organismer som momentant skal bekjempes.

Hensiktsmessig bør stoffet som avgir metallionene i matriksen ikke inneholde kornstørrelser større enn 50 pm, idet en overskridelse av denne grensen kan påvirke den mekaniske stabiliteten for matriksen i negativ retning.

Ved urinrørkateteret utformet ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ble videre den fordelaktige effekten observert at avleiringer på kateteret, dvs. innleiring med mineraler, opptrådte i tydelig redusert grad eller overhodet ikke.

Ved den fremgangsmåterekkefølgen som anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, og det fine kornet i det virksomme stoffet ved tilsatsen, oppnås følgende fordeler: De adskilte arbeidstrinnene med tørking av stoffet som avgir metallioner samt polyolen og/eller polyolblandingen slås sammen til et enkelt fremgangsmåtetrinn. Finkornetheten garanterer muligheten for å bringe inn det aktive stoffet over det samlede tverrsnittet av polyolmatriksen på en spesielt regelmessig måte. En ytterligere, spesielt foretrukket fremgangsmåte består i at man i stedet for pulver anvender et godt oppløselig stoff som avgir metallioner, og blander dette som vandig oppløsning med en faststoffandel som ved den ovenfor omtalte pulvertilsatsen og ved samme tidspunkt som angitt ovenfor, deretter fjernes vannet og til sist tilsettes isocyanatet.

Denne fremgangsmåtevarianten gir den fordelen at det aktive stoffet i minst mulig form, nemlig som adskilte ioner og dermed optimalt regelmessig, kan innføres i matriksen.

Den etterfølgende vannfjernelsen fører ikke til større krystall-agglomerater, idet den polymere matriksen bare tillater dannelse av små krystaller (< 50 jjm). Hensiktsmessig anvendes det som oligodynamisk aktivt stoff sølv-nitrat.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har videre følgende fordeler: Det oppnås en ettrinns formgivning og baktericid/mikrobiocid utrustning av den medisinske innretningen. Enhver etterbehandling faller bort, hvorved håndteringen av oppløsnings-midler, oppsvelling eller fraløsning av substratet eller problemer med hensyn til fastheftingen av belegget fullstendig kan omgås.

Dersom man ønsker å oppnå et termoplastisk materiale, granuleres den ferdig fremstilte, med virksomt stoff utrustede polyuretanen, tørkes og blir deretter enten sprøytestøpt eller ekstrudert. For fremstillingen av duroplastiske innretninger, f.eks. sonder, foregår formgivel-sen straks etter reaksjonen mellom utgangsstoffene ved utstøpning i en formdel.

I ethvert tilfelle kan den ønskede medisinske innretningen fremstilles i et kontinuerlig forløpende fremgangsmåtetrinn.

Ved hjelp av det følgende eksempelet skal en fremgangsmåte for fremstilling av en medisinsk innretning av et termoplastisk materiale beskrives detaljert: 100 deler av en OH-terminert, bifunksjonell polyester med molekylvekt 2.000 g/mol (basis: adipinsyre, neopentylglykol pluss heksandiol), som er tilgjengelig under betegnelsen "Desmophen 2028" fra Bayer AG, blandes med 20 deler av et lineært polydimetylsiloksan med endestående hydroksylgrupper (molekylvekt 2.000 g/mol) og 6 deler pulverisert sølvnitrat (kornstørrelse < 50 jjm) og vannet fjernes i vakuum i en time ved 120°C. Deretter blandes den dannede prepolymeren med 40 deler difenylmetan-4,4'-diisocyanat og polymerkjeden forlenges etter utreagering med 9 deler butandiol.

Det ferdige produktet utherdes på varmeplaten, granuleres deretter og tørkes så i to timer ved 110°C i en varmluftovn.

Til slutt bringes granulatet på en sprøytestøpemaskin til form som et urinrørkateter.

Det derved fremstilte kateteret har følgende materialegen-skaper:

Strekkfasthet (DIN 53 504) : 20 MPa

Bruddforlengelse (DIN 53 504) : 500$

Hardhet (DIN 53 305) : 70 Shore A

Disse materialdataene viser den mekaniske egnetheten av det termoplastiske materialet for fremstilling av katetere og implantater.

Den følgende tabellen viser kvalitativt og kvantitativt den mikrobicide virkningen samt avgivelsesevnen av oligodynamisk virkende sølvioner for en polyuretanmatriks ifølge teknikkens stand sammenlignet med en silikonpolyuretan-matriks i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en vevs-tålbar medisinsk innretning som skal innføres i kroppsvev og som ved kontakt med kroppsvæske avgir baktericide hhv. mikrobicide metallioner, bestående av en polyuretanelastomer, i hvis hoved-kjede det er til stede mindre enn 50 vekt-# av en organisk silikonpolymer med en molekylvekt fra 500 til 10.000, og av et stoff som avgir metallioner, hvorved man lar polyol, den organiske silikonpolymeren samt isocyanat reagere med hverandre og deretter overfører produktet til den ønskede formen, karakterisert ved at man før tilsatsen av isocyanatet tilsetter 1-15 vekt-#, beregnet på den samlede polymermasse, av ett eneste rent, oligodynamisk stoff som avgir metallioner, som pulver med en kornstørrelse 50 pm, og avvanner stoffet sammen med polyolen.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man før tilsatsen av isocyanatet tilsetter et godt vannoppløselig, oligodynamisk stoff som avgir metallioner i form av en vandig oppløsning med et faststoffinnhold, beregnet på den samlede polymermassen, på 1 til 15 vekt-#, og avvanner stoffet sammen med polyolen.