DK170277B1

DK170277B1 - Sulfonsyreestere samt fremgangsmåder til deres fremstilling

Info

Publication number: DK170277B1
Application number: DK276386A
Authority: DK
Inventors: Hans-Ulrich Blaser; Hans-Peter Jalett; Gottfried Sedelmeier
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1985-06-13
Filing date: 1986-06-12
Publication date: 1995-07-24
Also published as: CA1338089C; CY1710A; KR870000291A; IL79077A0; DD266097A5; IE58477B1; US4785089A; PT82744A; IL79077A; IE861571L; ES8802013A1; DE3671439D1; DK39695A; FI862462A0; ATE53014T1; PT82744B; HK63293A; FI862462A7; JPS61289073A; DK276386A

Description

i DK 170277 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte sulfonsyreestere samt fremgangsmåder til deres fremstilling. Sulfonsyreesterne ifølge opfindelsen er anvendelige som mellemprodukter til 5 fremstilling af ACE-inhibitorer eller deres forstadier.

Sulfonsyreesterne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har den almene formel OC00R2 ch2-ch2-ch-oso2-r3 (I) hvori r2 betyder C(1-7)-alkyl, R3 betyder phenyl, som er 10 substitueret med halogen eller nitro, og symbolet * betegner et carbonatom, som hos det overvejende antal af molekyler enten har S-konfiguration eller hos det overvejende antal molekyler har R-konfiguration.

Ci_7-Alkyl er især methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl 15 eller tert-butyl, men kan også være pentyl, hexyl eller heptyl.

Halogen er f.eks. fluor eller iod, men især chlor eller brom.

Nitrosubstitueret phenyl R3 er f.eks. mono- eller dinitro-20 phenyl, såsom 2-, 3-, 4-nitrophenyl eller 2,4-dinitro- phenyl.

Halogensubsitueret phenyl R3 er phenyl substitueret en til fem gange med halogen, såsom fluor, chlor eller brom, og betyder f.eks. bromphenyl, trichlorphenyl eller penta-25 fluorphenyl.

DK 170277 B1 2

Symbolet *, som betegner et carbonatom, som hos det overvejende antal af molekyler har S-konfiguration eller hos det overvejende antal af molekyler har R-konfigura- * 5 tion, karakteriserer den omstændighed, at forbindelserne med formel I, hvad angår dette carbonatom, ikke opnås som * racemater, men overvejende som rene enantiomere. Begrebet "overvejende ren" betyder i forbindelse med formel 1 en fra fordelingen 50:50 af et racemat afvigende fordeling af 10 enantiomere, idet den mindst udgør 90:10, fortrinsvis mindst 95:5 og især 98:2 til 100:0, til fordel for R-eller S-formen. Der foretrækkes forbindelser med formel 1, som har en, som ovenfor defineret, overvejende R-andel.

Der fortrækkes forbindelser med formel I, hvori R2 bety-15 der Ci_4-alkyl, R2 betyder 2-, 3- eller 4-nitrophenyl, 2,4-dinitrophenyl eller pentafluorphenyl, og symbolet * betegner et carbonatom, som enten hos det overvejende antal af molekyler har S-konfiguration eller hos det overvejende antal af molekyler har R-konfigurationen, især dog 20 R-konfiguration.

Særligt foretrækkes forbindelser med formel 1, hvori R2 betyder Ci»4-alkyl, R2 er 4-nitrophenyl eller 2,4-dinitrophenyl, og symbolet * betegner et carbonatom, som hos det overvejende antal af molekyler har R-konfiguration.

25 Især foretrækkes forbindelser med formel I, hvori R2 betyder Ci_4~alkyl, R2 er 4-nitrophenyl eller 2,4-dinitrophenyl, og symbolet * betegner et carbonatom, som hos det overvejende antal af molekyler har R-konfiguration, blandt disse foretrækkes fremfor alt de forbindelser, i hvilke R2 * 30 betyder ethyl.

*

En fremgangsmåde ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen I er ejendommelig ved, at man omsætter en α-hydroxyester med formlen DK 170277 B1 3 OC00R2 CH2-CH2-CH-OH (II) hvori r2 har den ovenfor angivne betydning, og symbolet * betegner et carbonatom, som hos det overvejende antal af 5 molekyler har S-konfiguration eller hos det overvejende antal molekyler har R-konfiguration, med en forbindelse, der omdanner substituenten -OH til gruppen med formlen -0-S02“R3, hvori R3 har den ovenfor angivne betydning.

De forbindelser, der omdanner substituenten -OH til 10 gruppen med formlen -0S02~R^, er f.eks. R3—sulfonsyrean-hydrider,såsom blandede anhydrider, f.eks. med hydrogen-halogenidsyrer, dvs. R3-sulfonsyrehalogenider, såsom -chlorider eller -bromider, samt anhydrider af de pågældende R3-sulfonsyrer selv, dvs. forbindelser af typen 15 R3-S02“0-S02-r3. Omsætningen udføres fordelagtigt i et indifferent opløsningsmiddel samt i nærværelse af en base.

Som opløsningsmidler anvendes f.eks. halogenerede carbon-hydrider, såsom dichlormethan, chloroform eller carbon-tetrachlorid, endvidere carbonhydrider, såsom toluen, 20 benzen eller hexan. Som baser kan uorganiske eller organiske baser anvendes, f.eks. basiske jordalkalimetal-eller alkalimetalsalte, såsom alkalimetalcarbonat, f.eks. kaliumcarbonat, natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, samt f.eks. tertiære aminer, såsom pyridin eller trialkyl-25 amin, som f.eks. triethylamin.

Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt ved temperaturer mellem -50°C og 110°C, eventuelt under beskyttelsesgas, DK 170277 B1 4 såsom under nitrogen eller argon.

Omsætningen forløber stereokemisk ensartet på den måde, at konfigurationen ved det med * betegnede carbonatom behol-5 des. Således betyder symbolet * i sammenhæng med formel II * en fordeling af enantiomerer i en sammensætning, som defineret for formel I, men mindst en fordeling af enantiomerer på 80:20, fortrinsvis på mindst 85:15.

Udgangsforbindelser med formlen II er kendte eller kan 10 fremstilles på kendt måde. Talrige kendte fremstillingsområder (se f.eks. europæisk patentansøgning nr. 126.986), såsom reduktionen af den tilsvarende or-ketoester med Raney-nikkel og hydrogen eller den sure hydrolyse af det tilsvarende α-hydroxynitril med efterfølgende for-15 estring, fører til racemiske α-hydroxyestere, som må adskilles i et efterfølgende trin, f.eks. over de diaste-reomere, kromatografisk eller ved hjælp af fraktioneret krystallisation* Dette separationstrin medfører sædvanligvis tabet af mindst 50% af det materiale, der blev 20 taget i arbejde ved separationen. Der er således behov for en fremgangsmåde, hvorved en sådan tabsgivende adskillelse af isomerer undgås.

Det har vist sig, at en i og for sig kendt fremgangsmåde til asymmetrisk reduktion af visse α-ketoestere (se f.eks.

25 US-patentskrift nr. 4.329.487 eller japansk offentliggørelsesskrift nr. 80 35.060) ifølge opfindelsen med godt resultat kan overføres på forbindelser med formlen « / V ?°°r2 ( Vch2-ch2-c*o (III) hvori R^ er defineret som for formlen I.

DK 170277 B1 5 I overensstemmelse hermed er en anden fremgangsmåde ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen I ejendommelig ved, at man enantioselektivt reducerer 5 en forbindelse med formlen >-v COOR2 i Ych2-ch2-c=o (III) hvori R2 har den ovenfor angivne betydning, i nærværelse af en platinkatalysator på et bærestof samt et cinchona-alkaloid til en forbindelse med formlen 10 OC00R2 CH2-CH2-CH-OH (II) hvori R2 har den ovenfor angivne betydning, og symbolet * betegner et carbonatom, som hos det overvejende antal af molekyler har S-konfiguration eller hos det overvejende antal af molekyler har R-konfiguration, og omsætter den 15 opnåede forbindelse med formlen II med en forbindelse, der omdanner substituenten -OH til gruppen med formlen -O-SO2-R2, hvori R2 har den ovenfor angivne betydning.

Reduktionen af forbindelsen med formlen III betegnes som enantioselektiv, når det optiske udbytte udgør 60% eller 20 mere, fortrinsvis 70% eller mere, særligt 80% eller mere.

DK 170277 B1 6

Den overvejende forekomst af én konfiguration ved det med * betegnede carbonatom refererer i forbindelse med formlen II til enantiomerfordelinger på mindst 80:20, fortrinsvis 5 til mindst 85:15 og især mindst 90:10, til fordel for R-eller S-formen.

Den enantioselektive reduktion gennemføres på i og for sig kendt måde. De anvendte platinkatalysatorer er anbragt på indifferente bærestoffer, som f.eks. kul, aluminiumoxid, 10 calciumcarbonat eller bariumsulfat, fortrinsvis på aluminiumoxid. Katalysatorerne aktiveres på kendt måde med hydrogen ved 200-400°C og modificeres (imprægneres) derpå med en opløsning af et cinchonaalkaloid, og/eller et cinchonaalkaloid tilsættes direkte ved reduktionen. Ved 15 cinchonaalkaloider, som også kaldes guinaalkaloider, forstås gruppen af quinolin-plantebaser, som især kan isoleres fra barken af træer tilhørende slægterne Cinchona og Remijia. Særligt omfattet af denne gruppe er alkaloiderne (-)-guinin, (+)-quinidin, (+)-cinchonin og (-)-cin-20 chonidin. Således fører anvendelsen af (-)-guinin og (-)-cinchonidin til forbindelser med formel II på R-form, medens anvendelsen af (+)-quinidin og (+)-cinchonin giver forbindelser med formel II på S-form. Anvendelsen af (-)-cinchonidin foretrækkes. Hydrogeneringen foretages 25 hensigtsmæssigt i en trykbeholder, såsom en autoklave, ved et hydrogentryk på 10 til 170 bar, særligt på 50-150, bar og ved en temperatur på stuetemperatur ±30°C, særligt ved 0°C til 30°C. Foretrukne opløsningsmidler til imprægneringen er sådanne, som opløser det anvendte quinaalka-30 loid, især Cx-7-alkanoler, såsom ethanol, eller ethere, * såsom tetrahydrofuran. Egnede opløsningsmidler til hydrogeneringen er f.eks. aromatiske carbonhydrider, som i* benzen eller toluen, endvidere halogenerede carbonhydrider, såsom dichlormethan, ethere, såsom tertiær butyl-35 methylether, eller lavtkogende carboxylsyreestere, såsom eddikesyreethylester.

DK 170277 B1 7

Som det fremgår af definitionen af symbolet * i forbindelse med formel II, opnås forbindelserne med formel II ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder i optiske udbytter 5 på mindst 60%, især 70% og særligt 80%. I løbet af den videre omsætning til sulfonsyreestere med formlen I, som ovenfor beskrevet, stiger det optiske udbytte således, at forbindelser med formlen I overvejende opnås rene, dvs. i optiske udbytter på mindst 95%, især mindst 97,5% og sær-10 ligt 99-100%.

Forbindelserne med formlen I er værdifulde mellemprodukter ved fremstillingen af ACE-inhibitorer eller disses forstadier. Denne gruppe aktive stoffer er i de sidste år blevet stadig mere interessante. De udvider potentialet 15 af de til rådighed værende antihypertensiva og dermed de terapeutiske muligheder for behandling af forhøjet blodtryk. Hos en række virksomme ACE-inhibitorer (se f.eks. europæisk patentansøgning nr. 50 850 og 72 352) er strukturelementet med delformlen COOR2

20 I

R1-CH2-CH2-CH-NH- (IV) * hvori R·*- blandt andet kan betyde phenyl, r2 kan have den ovenfor anførte betydning, og symbolet * betegner et car-bonatom, som foreligger i S-konfiguration, betydningsfuldt.

25 Bindingen mellem nitrogenatomet i delformlen IV og det tilstødende carbonatom i delformlen IV er ifølge de hidtil kendte fremgangsmåder f.eks. blevet etableret ved, at en forbindelse med formlen III under reduktive alkylerings-betingelser omsættes med en primær eller sekundær amin 30 (reaktion 1) DK 170277 B1 8 C00R2

Rl-CH2-CH2-C«0 + H-A- (Reaktion 1) (III)

S

eller ved anvendelse af en α-bromester med formlen Va (reaktion 2) C00R2 R1-CH2-CH2-CH-Br + H-A- (Reaktion 2) (Va) eller ved anvendelse af en umættet forbindelse med formlen Vb (reaktion 3) coor2 R1 -C-CH*CH + H-A- (Reaktion 3) (Vb) idet Ri betyder phenyl, og R^ er som defineret oven-10 for.

Ved fremgangsmåderne ifølge reaktion 1 og 2 kan de ønskede forbindelser med S-konfigurationen som i delformel IV ikke fås på direkte måde. I stedet må det opnåede, racemiske produkt underkastes en racematspaltning, der medfører tab 15 af mindst 50% af det tilsatte materiale. Eftersom nitrogenatomet i delformlen IV på det tidspunkt, hvor omsætningen ifølge reaktion 1 eller reaktion 2 finder sted, allerede overvejende er bestanddel af et komplekst, chiralt molekyle, er et stoftab på mindst 50% ikke til-20 fredsstillende i denne sene fase af totalsyntesen af en * ACE-hæmmer.

Ved fremgangsmåden ifølge reaktion 3 kan der ganske vist opnås et noget bedre isomerforhold, end det et racemat DK 170277 B1 9 giver, nemlig op til 2:1. Det er dog nødvendigt med et yderligere reaktionstrin, en reduktion, i tilslutning hertil.

5 Ved anvendelsen af forbindelserne med formel I undgås de ovenfor beskrevne ulemper. Ved at gå ud fra forbindelser med formlen III kan forbindelser, som Indeholder delformlen IV, nemlig opnås i kemiske udbytter på mere end 50%.

I detaljer beror denne fordelagtige anvendelse bl.a. på, 10 at forbindelserne med formel I kan omsættes med primære eller sekundære aminer uden nævneværdig racemisering eller optræden af elimineringsprodukter. Således opnås forbindelser med delformel IV i høje kemiske og optiske udbytter under inversion, når der anvendes forbindelser med 15 formel I, i hvilke * betegner et carbonatom, som hos det overvejende antal af molekyler har R-konfiguration. Ligeledes kan man gå ud fra forbindelser med formlen I, i hvilke * betegner et carbonatom, som hos det overvejende antal af molekyler har S-konfiguration til fremstilling af 20 forbindelser, som har den iifølge delformel IV tilsvarende struktur, i hvilken symbolet * betegner et carbonatom, som foreligger i R-konfiguration.

Dette er uventet og overraskende, idet man som følge af den kendte teknik må regne med sidereaktioner såvel som 25 med racemisering. Begge dele ville tydeligt sænke det kemiske udbytte under 50%.

Ganske vist har F. Effenberger et al., Angew. Chem. £5, 50, (1983) beskrevet en fraspaltningsgruppe, som er egnet til en racemiseringsfri syntese af N-substituerede 30 α-aminosyrer ud fra α-hydroxycarboxylsyreestere. Det drejer sig i dette tilfælde om a-trifluormethansulfonyloxy-gruppen. I samme litteratursted frarådes det imidlertid at anvende andre udgangsgrupper, idet der ved a-methansulfo-nyloxy- og α-toluensulfonyloxycarboxyl-syrederivater som DK 170277 B1 10 følge af drastiske reaktionsbetingelser - bl.a. optræder racemiserings- og elimineringsprodukter. Endvidere ligger udbytterne ved anvendelse af α-brom-, a-methansulfonyl-5 oxy-, a-toluensulfonyloxy- og a-chlorpropionsyreethyl-ester efter 22 timer på henholdsvis 40, 10, 5 og 1%, medens omsætningen med den foreslåede a-trifluormethan-sulfonyloxyforbindelse efter 20 minutter udgør 100%.

Bortset fra det helt uventede resultat, at aromatiske 10 sulfonyloxyforbindelser er velegnede til racemiseringsfri syntese af α-aminosyrer, giver de anvendte forbindelser med gruppen r3 virkelige fordele i forhold til de kendte forbindelser med udgangsgruppen CF3S02-0-. Således er de betydeligt billigere, mere miljøvenlige og meget mindre 15 toksiske.

Forbindelserne med formlen I kan anvendes til fremstilling af forbindelser med formlen 1 i COOR2 ^_^-CH2-CH2-CH-|-R (vi) idet man alkylerer en forbindelse med formlen 20 H-l—R (VII) under inversion med en forbindelse med formlen OC00R2 ch2-ch2-ch-oso2-r3 (I) ♦ hvori r2 og r3 er defineret som ovenfor, symbolet * betegner et carbonatom, som enten hos det overvejende antal af DK 170277 B1 11 molekyler har S-konfiguration eller hos det overvejende antal af molekyler har R-konfiguration, og hvori R* betyder hydrogen eller Ci_7-alkyl, og R betyder gruppen med 5 delformlen v.

V\ / \ Ϊ « (VIII) «! R2-CH-COR7 idet i delformen VIII grupperne R2, R3, R4, R7 (med sænkede indexer) og X har de betydninger, som er defineret i den europæiske patentansøgning nr. 72.352, eller hvor R' 10 er hydrogen eller Ci_7-alkyl, og R betyder gruppen med delformlen /=\ i S >- «X) R2-CH-COR7 idet i denne delformel IX grupperne R2, R3, R4 og R7 har de i den europæiske patentansøgning nr. 72.352 anførte 15 betydninger, eller hvor R' er hydrogen, og R er 1-aryl-Ci-7-alkyl, eller hvor R’ og R betyder hydrogen.

Betydningerne af substituenteme i delformlen VIII eller IX i henhold til den europæiske patentansøgning nr. 72.352, er hydrogen eller en lavalkylgruppe for R2, for R3 20 og R4, uafhængigt af hinanden hydrogen, en lavalkylgruppe, en lavalkoxygruppe, en lavalkanoyl- oxygruppe, hydroxy, halogen eller trifluormethyl, eller R3 og R4 betyder sammen en lavalkylendioxygruppe, R7 danner sammen med 9 DK 170277 B1 12

carbonylgruppen, til hvilke den er bundet, en carboxy-gruppe eller en funktionelt modificeret carboxy-C0R7, og X

står for en oxogruppe, to hydrogenatomer eller et 5 hydrogenatom sammen med en hydroxygruppe. Her betegner begrebet "lav” betegner organiske grupper, f.eks. forbin- * delser, som indeholder indtil 7, især indtil 4, og fortrinsvis 1 eller 2 carbonatomer. Vedrørende yderligere definitioner henvises til det nævnte offentliggørel-10 sesskrift.

Den ovenfor omtalte omsætning, en substitutiv alkylering, gennemføres under sædvanlige almene betingelser ved temperaturer i området fra ca. 0°C op til reaktionsblandingens kogepunktstemperatur, fortrinsvis ved temperaturer mellem 15 stuetemperatur og ca. 100°C. Omsætningen finder med fordel sted under tilstedeværelse af et opløsningsmiddel, som er indifferent over for reaktanterne, såsom ved tilstedeværelse af en chloreret lavalkan (f.eks. chloroform eller methylenchlorid), en acyclisk eller cyclisk ether (f.eks.

20 diethylether, 1,2-dimethoxyethan, dioxan eller tetrahydro-furan), et lavalkancarbonitril (f.eks. acetonitril), en let flygtig lavalkancarboxylsyrelavalkylester (f.eks. eddikesyreethylester) eller et tertiært amid med en lav molekylvægt (f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethyl-25 acetamid, N-methylpyrrolidon, N-ethylpiperidon og hexa-methylphosphorsyretrisamid). Det er fordelagtigt at binde den under reaktionen frigivne stærke syre H0S02~r3 ved tilsætning af et syrebindende middel, såsom fortrinsvis en uorganisk syrebinder, såsom et alkalimetalhydrogencarbo-30 nat, -carbonat eller -hydroxid, et organisk, kvatemært ammoniumsalt (f.eks. et tetrabutylammoniumsalt) eller en organisk, tertiær base, såsom triethylamin, N-ethyl-piperidin, N-ethylmorpholin, pyridin eller quinolin.

Denne omsætning forløber under inversion, dvs. stereo-35 kemisk ensartet på den måde, at konfigurationen ved det med * betegnede carbonatom vendes om. Når således symbolet DK 170277 B1 13 * i en forbindelse med formel I betegner et carbonatom, som hos det overvejende antal af molekyler foreligger i R-konfiguration, betegner symbolet 1 i den fra denne 5 forbindelse I fremkomne forbindelse med formel VI et carbonatom, som hos hvilket det overvejende antal af molekyler foreligger i S-konfiguration, og vice versa. Begrebet "overvejende foreligger i en konfiguration" har i sammenhæng med formel VI den allerede for formel I angivne 10 betydning. I det tilfælde at R og R', betyder hydrogen i formel VII, dvs. at det drejer sig om omsætningen af en forbindelse med formlen I med ammoniak, gennemføres reaktionen hensigtsmæssigt under forhøjet tryk, f.eks. ved 10 til 20 bar i et indifferent opløsningsmiddel, såsom aceto-15 nitril.

Udgangsforbindelserne med formlen VII er kendte eller kan fremstilles på kendt måde (se f.eks. europæisk patentansøgning nr. 72.352). De opnåede forbindelser med formlen VI er enten ACE-hæmmere med formlen **yO—v 1 ii \-A-CH-CH2-CH2-R1 (Via) 2o >/>/ 1 f Ν» R2-CH-COR7 hvori R1, r2, r’, 1 samt R2, R3, R4, R7 og X er defineret ovenfor, eller det er forbindelser med formlen V/”\ !TR2 1 II >—Å-åH-CHi-CHs-R1 (VIb) R2-CH-C0R7 DK 170277 B1 14 hvori R1, R2, R’, * såvel som R2, R3, R4 og R7 er defineret ovenfor, eller det er forstadier til ACE-hæmmere med formlen * C00R2 5 ri-ch2-ch24h-|-r (VIc) hvori R1, R2 og * er defineret som ovenfor, og R betyder l-aryl-Ci-7-alkyl, f.eks. for benzyl, 1-phenylethyl eller 1-naphthylethyl, eller, når også R er hydrogen, det er forstadier til ACE-hæmmere med formlen COOR2 10 R1 -CH2-CH2-CH-NH2 (VId) * hvori R1, R2 og * er defineret som ovenfor.

Sammenfattende kan siges, at de hidtil ukendte forbindelser med formlen I er nøgleforbindelser til fremstilling af ACE-inhibitorer, det være sig ved den direkte 15 fremgangsmåde fra I til Via, ved fremgangsmåden fra I over Vlb til Via eller ved fremgangsmåden gående ud fra I over Vid, hvorved man tillige eventuelt kan gå over forbindelser med formlen VIc. Tillige udmærker fremgangsmåden' ifølge opfindelsen sig ved høje kemiske og optiske 20 udbytter.

De efterfølgende eksempler tjener til belysning af den foreliggende opfindelse. De med tilføjelsen "ee" forsynede procentangivelser er optiske udbytter.

Eksempel 1.

DK 170277 B1 15

Forberedelsen af katalysatoren og gennemførelsen af hydrogeneringen kan udføres på analog måde til angivel-5 serne i US-patentskrift nr. 4.329.487:

Forberedelse af katalysatoren: 1 g 5% Pt/C (f.eks. Degussa type F 101 R) opvarmes i 3 timer under en let hydrogenstrøm til 300°C. Efter afkøling under argon koges katalysatoren i 80 ml af en 1%’s ethanolisk cinchonidinopløs-10 ning under tilbagesvaling, frafiltreres og vaskes med en smule ethanol og derpå med det ved hydrogeneringen anvendte opløsningsmiddel.

Gennemføring af hydrogeneringen: 20 g 4-phenyl-2-oxosmør-syreethylester opløses i 100 ml benzen og skylles i en 300 15 ml-autoklave, der er udstyret med begasningsomrører. Derpå tilsættes 0,1 g cinchonidin og den forberedte katalysator, og hydrogeneringen gennemføres på sædvanlig måde ved et totaltryk på 150 bar og 20-30°C. Efter at hydrogenoptagelsen er slut, filtreres katalysatoren fra, og opløs-20 ningsmidlet fjernes i rotationsfordamper. Det kemiske udbytte af 2-hydroxy-4-phenylsmørsyreethylester udgør ca. 95%, det optiske udbytte af R-formen udgør 70%.

Eksempel 2.

Man går frem som i eksempel 1, dog anvendes 1 g 5%’ s 25 Pt/Al203 (f.eks. Engelhard type 4759 b), og hydrogenbehandlingen gennemføres i 2 timer ved 400°C. Det kemiske udbytte udgør ca. 95%, det optiske udbytte 72%.

DK 170277 B1

Eksempel 3.

16 ♦

Man går fremsom i eksempel 2, dog forbehandles katalysatoren ikke med en cinchonidinopløsning. Det kemiske udbyt-5 te udgør ca. 95%, det optiske udbytte 68%. *

Eksempel 4.

Man går frem som i eksempel 2, samtidigt anvendes til hydrogeneringen følgende opløsningsmidler: a) toluen, b) dichlormethan, c) eddikesyreethylester, d) t-butyl-meth-10 ylether. De kemiske udbytter ca. 95%, de optiske udbytter ligger mellem 60 og 70%.

Eksempel 5.

Reaktionen gennemføres analogt til eksempel 3, dog ved en reaktionstemperatur på 5°C. Det kemiske udbytte udgør ca.

15 95%, det optiske udbytte 80%.

Eksempel 6.

104,16 g (-)-R-2-hydroxy-4-phenylsmørsyreethylester med den specifikke drejning [a]2® - -17,0° (82% ee) og 121,89 g 4-nitrobenzensulfonylchlorid opløses ved stuetemperatur 20 i 500 ml toluen. Ved en indre temperatur på 0°C tilsættes dråbevis i løbet af 1 time 66,8 g triethylamin. Derefter omrøres i endnu 1 time ved stuetemperatur. Efter vandig oparbejdning og ekstraktion af toluenfasen med 1 N saltsyre filtreres de samlede toluenfaser over en smule kisel- - 25 gel og inddampes i rotationsfordamper. Den tilbageblevne olie optages i 100 ml cyclohexan/eddikesyreethylester

.V

(4:1) og omrøres i 48 timer ved stuetemperatur, derpå 8 timer ved 0°C, og filtreres derpå. Remanensen fra filtreringen tørres og giver 41,5 g racemisk 2-(4-nitrobenzen-30 sulfonyloxy)-4- phenylsmørsyreethylester, smp. 68-70°C. Filtratet inddampes i rotationsfordamper, befries for DK 170277 B1 17 gasser i højvakuum ved 45°C og giver 146,5 g opkon-centreret (+)-R-2-(4-nitrobenzensulfonyloxy)-4-phenyl- smørsyreethylester med den specifikke drejning [ a ]2° = 5 +10,6° (3%, ethanol abs.)· Det på denne måde fremstillede produkt har et enantiomeroverskud på 90% og, ifølge HPLC, en renhed på 95%.

Den ifølge ovenstående fremgangsmåde af rent (-)-R-2-hydr-oxy-4-phenylsmørsyreethylester ([ag® = -20,8°, 1%, 10 chloroform) fremstillede (+)-R-2-(4-nitrobenzensulfony1-oxy)-4-phenylsmørsyreethylester udviser en specifik drejning på [agO = +13,2° (3%, ethanol abs.).

Eksempel 7.

På analog måde som i eksempel 6 fremstilles ud fra (-)-R-15 2-hydroxy-4-phenylsmørsyreethylester (82% ee) med 2-ni-trobenzensulfonylchlorid den tilsvarende (-)-R-2-(2- nitrobenzensulfonyloxy)-4-phenylsmørsyreethylester. Den dannede ester fås i et udbytte på 95% i form af en olie med en specifik drejning på [ a g0 = -9,6° (3%, ethanol 20 abs.).

Eksempel 8.

På analog måde som i eksempel 6 fremstilles ud fra (-)-R- 2-hydroxy-4-phenylsmørsyreethylester (82% ee) med 3-nitro-benzensulfonylchlorid (+)-R-2-(3-nitrobenzensulfonyloxy)-25 4-phenylsmørsyreethylester, [agO - +6,9° (3%, ethanol abs.).

Eksempel 9.

På analog måde som i eksempel 6 opnås ud fra (-)-R-2-hydroxy-4-phenylsmørsyreethylester (84% ee) med penta-30 fluorbenzen- sulfonylchlorid i et udbytte på 98% (-)-R-2-(pentafluorbenzensulfonyloxy)-4-phenylsmørsyreethylester.

DK 170277 B1 18

Smp. 64-65°C (fra ether/cyclohexan), [a]g0 = -2,5° ± 0,2°, al§6 = “12,4° (5%, chloroform).

*

Eksempel 10.

5 På analog måde som 1 eksempel 6 opnås ud fra (-)-R-2-hydroxy-4-phenylsmørsyreethylester (100% ee) med 2,4-dini-trobenzensulfonylchlorid i et udbytte på 95% (-)-R-2-(2,4-dinitrobenzensulfonyloxy)-4-phenylsmørsyreethylester som olie. Olien krystalliseres ud fra eddikesyreethyl-10 ester/cyclohexan (1:4) og giver et fast, hvidt krystallinsk stof (83,7% udbytte), smp. 69-71°C, [a]g° = -10,6° (3%, ethanol abs.).

Eksempel 11.

393,4 g opkoncentreret (+)-R-2(4-nitrobenzensulfonyl-15 oxy)-4-phenylsmørsyreethylester (90% ee) opløses i 600 ml acetonitril, og ved stuetemperatur sættes der 121,4 g tri-ethylamin til. Efter opvarmning til 70°C tildryppes i løbet af 2 timer 210 g ( + )-R-l-phenyl- ethylamin. Derpå omrøres i yderligere 16 timer ved 70°C. Efter fuldstændig 20 omsætning afkøles, det udfældede ammoniumsalt filtreres fra, og filtratet inddampes. Derpå fordeles blandingen mellem vand og dichlormethan, idet den vandige fase er indstillet på pH - 6 med 2 N saltsyre. De forenede organiske faser inddampes i rotationsfordamper, den op-25 nåede olie opløses derpå i en blanding af 1000 ml di-ethylether og 250 ml dichlormethan og mættes under omrøring med gasformigt hydrogenchlorid. Til den udfældede krystalsuspension sættes ved 0°C 700 ml cyclohexan, og der filtreres ved -12°C, vaskes med cyclohexan og tørres i 30 højvakuum til konstant vægt opnås. Udbyttet udgør 287,5 g.

Det ved HPLC bestemte diastereomerforhold udgør SR:SS = 98,5:1,5. Ved en enkel omkrystallisation opnås N-(R-1-phenylethyl)-S-homophenylalaninethylesterhydrochlorid som ren SR-isomer, smp. 181,5-182,5°C, [a]g0 = +52,5° (1%, ~ Eksempel 12.

19 DK 170277 B1 methanol).

86,88 g N-(R-l-phenylethyl)-S-homophenylalaninmethyl- 5 esterhydrochlorid med en specifik drejning på +52,5° opløses i 870 ml ethanol og 87 ml deioniseret vand og hydrogeneres med 17 g Pd/C (5%) ved normaltryk i 1 time. Efter en hydrogenoptagelse på 109% afbrydes hydrogeneringen. Efter filtrering opkoncentreres filtratet til et 10 rumfang på ca. 200 ml. Under omrøring tildryppes 750 ml diethylether, og den dannede krystalsuspension afkøles til 0°C, frafiltreres og vaskes med iskold ether. Efter tørring i højvakuum fås 55,23 g (+)-S-homophenylalanin-ethylesterhydrochlorid med den specifikke drejning [ a ]§° = 15 +41,1° (1%, ethanol). Fra moderluden opnås ved opkoncen trering yderligere 3,96 g produkt af tilsvarende renhed.

Eksempel 13.

Den opkoncentrerede, ethanoliske, hydrogeneringsopløsning (0,7 molær blanding fra eksempel 12 fortyndes med 500 20 ml methanol og omrøres i 36 timer med en opløsning af 58,8 g natriumhydroxid og 58,8 g vand ved stuetemperatur. Det udfældede natriumchlorid filtreres fra. Filtratet opkoncentreres til ca. 300 ml, hvorved homophenylalaninna-triumsaltet allerede begynder at udkrystallisere. Krystal-25 lisationen fuldstændiggøres ved tildrypnlng af 1000 ml acetonitril under omrøring og efterfølgende afkøling til 0°C. Produktet filtreres fra, vaskes med koldt acetonitril og tørres ved stuetemperatur i højvakuum, indtil konstant vægt opnås. Det isolerede natriumsalt har en specifik 30 drejning på [ a jj§0 * +37,2° (1%, 1 N saltsyre).

Eksempel 14.

DK 170277 B1 20 10.0 g homoalanin-natriumsalt opløses i 60 ml deioniseret vand og dryppes i løbet af 1 time til 24 ml 2 N saltsyre.

5 Der fremkommer en hvid, let glinsende krystalsuspension.

Denne suspension indstilles med 1 N natriumhydroxidopløsning på pH = 4,0, omrøres derpå i yderligere 2 timer ved stuetemperatur, filtreres og vaskes med deioniseret vand. Efter tørring ved stuetemperatur i højvakuum opnås 10 rent (+)-S-homophenylalanin med den specifikke drejning * +45,6° (1%, 1 N saltsyre), smp. 287-290°C, udbytte: 89,6%.

Eksempel 15.

Til en autoklave sættes 78,7 g (+)-R-2-(4-nitrobenzen-15 sulfonyloxy)-4-phenylsmørsyreethylester i 40 ml aceto-nitril og omsættes med 7,5 g ammoniak ved 60°C og 12-18 bar. Efter 6-7 timer er reaktionen tilendebragt. Reaktionsopløsningen inddampes, og remanensen optages i 200 ml diethylether. Til etheropløsningen sættes 130 ml 20 hydrogenchlorid i eddikesyreethylester (1,7 N), hvoraf næsten hvide krystaller udfælder af (+)-S-homophenyl-alaninethyl-ester med den specifikke drejning [ a]20 ” +37,8°C, udbytte: 95,6%. En specifik drejning på +37,8° (1%, ethanol) svarer til 93% ee.

25 Eksempel 16.

l-Carboxymethyl-3S-[(lS-ethoxycarbonyl-3-phenyl-propyl)-amino]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[1J-benzazepin-2-on r 46.1 g 3-(S)-aminobenzazepin-2-on-l-N-eddikesyre-tert-butylester, 84,3 g af 90% ee opkoncentreret (+)-R-2-(4- nitro-benzensulfonyloxy)-4-phenylsmørsyreethylester og 19,53 g N-methylmorpholin omsættes, uden opløsningsmiddel, DK 170277 B1 21 ved 75-80°C i 9 timer. Det udfældede N-methylmorpholinsalt af 4-nitrobenzensulfonsyre bringes i opløsning ved tilsætning af 250 ml eddikesyreethylester og 150 ml vand. Med 5 ca. 150 ml 2 N natrium-carbonatopløsning indstilles blandingen på pH s 8,8, eddikesyreethylesterfasen skilles fra, og der vaskes endnu to gange med vand. Den efter afdestillationen af eddikesyreethylesteren tilbageværende olie (98 g) har ved HPLC et diastereomerforhold på SS:SR = 10 96:4.

Fremstillingen af råproduktet af det aktive stof følger derpå ved tilledning af 54 g gasformigt hydrogenchlorid i en opløsning af 96 g af de ovenfor omtalte olie i 200 ml eddikesyreethylester ved 0-10°C. Efter fuldstændig 15 solvolyse af den tert-butylester udfælder råproduktet af det aktive stof som en finkrystallinsk suspension. Den overskydende mængde hydrogenchlorid fjernes fuldstændigt ved gentagen afdestillation af eddikesyreethylesteren i vakuum. Derpå fortyndes den stærkt opkoncentrerede kry-20 stalsuspension med 200 ml acetone, frafiltreres ved 15°C, og bundfaldet vaskes med to gange 50 ml eddikesyreethylester. Efter tørring i vakuum ved 60°C indtil opnåelse af konstant vægt, isoleres 62,5 g (85,4%) næsten hvidt aktivt stof med et diastereomerforhold på SS:SR = 99,1:0,9. Disse 25 62,5 g råprodukt af det aktive stof suspenderes med hen blik på videre rensning i 250 ml eddikesyreethylester, opvarmes i 6 timer under tilbagesvaling, filtreres ved 15°C, vaskes og tørres ved 60°C i højvakuum. Udbytte: 61,15 g (83,6%), forhold SS:SR = 99,7:0,3, [ajg° = -137,3° 30 (1%, ethanol abs.), smp. 181°C.

Claims

1. Sulfonsyreestere, kendetegnet ved, at de har den almene formel OC00R2 CH2-CH2-CH-0S02-R3 (I) 5 hvori r2 betyder C(1-7)-alkyl, r3 betyder phenyl, som er substitueret med halogen eller nitro, og symbolet * betegner et carbonatom, som hos det overvejende antal af molekyler enten har S-konfiguration eller hos det overvejende antal molekyler har R-konfiguration.

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at r2 betyder C(1-4)-alkyl, og R^ betyder 2-, 3- eller 4-nitrophenyl, 2,4-dinitrophenyl eller pentafluorphenyl.

3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er (+)-R-2-(4-nitrobenzensulfonyloxy)-4-phenyl-smør-15 syreethylester eller (-)-R-2-(2,4-dinitrobenzensulfon-yloxy)-4- phenyl-smøresyreethylester,

4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter en a-hydr-oxyester med formlen 20 /-v C00R2 \ y-CH2-CH2-CH-OH (XI) DK 170277 B1 hvori r2 har de i krav 1 eller 2 angivne betydninger, og symbolet * betegner et carbonatom, som hos det overvejende antal af molekyler har S-konfiguration eller hos det 5 overvejende antal molekyler har R-konfiguration, med en forbindelse, der omdanner substituenten -OH til gruppen med formlen -0-S02~r3, hvori R3 har de i krav 1 eller 2 angivne betydninger.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at 10 man som forbindelse, der omdanner substituenten -OH til gruppen med formlen -0-S02-R3, anvender et R3-sulfonsyre-anhydrid.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at man som R3-sulfonsyreanhydrid anvender et R3-sulfonsyre- 15 halogenid.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at man som R3-sulfonsyrehalogenid anvender 4-nitrobenzensul-fonylhalogenid, 3-nitrobenzensulfonylhalogenid, 2,4-di-nitrobenzensulfonylhalogenid eller pentafluorbenzensulfo- 20 nylhalogenid.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at man som R3-sulfonsyreanhydrid anvender en forbindelse af typen R3-S02~0-S02-R^.

9. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser 25 ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at man enantiose- lektivt reducerer en forbindelse med formlen /~\ ?°°r2 _^/-CH2-CH2-C=0 (III) DK 170277 B1 hvori har den i krav 1 eller 2 angivne betydning, i nærværelse af en platinkatalysator på et bærestof samt et 0 cinchonaalkaloid til en forbindelse med formlen V OC00R2 CH2-CH2-CH-OH (II) 5 hvori har den i krav 1 eller 2 angivne betydning, og symbolet * betegner et carbonatom, som hos det overvejende antal af molekyler har S-konfiguration eller hos det overvejende antal af molekyler har R-konfiguration, og omsætter den opnåede forbindelse med formlen II med en forbin-10 delse, der omdanner substituenten -OH til gruppen med formlen -0-S02-R3, hvori r3 har den i krav 1 eller 2 angivne betydning.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at bærestoffet er kul, aluminiumoxid, calciumcarbonat eller 15 bariumsulfat.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at cinchonaalkaloidet er (-)-quinin, (+)-quinidin, (+)-cin-chonin eller (-)-cinchonidin.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved, at 20 cinchonaalkaloidet er (-)-cinchonidin. * t