DK170340B1 - Purinylcyclobutaner og trans-2-hydroxymethyl-5-oxabicyclo(2,1,0)pentan-derivater til fremstilling deraf - Google Patents

Purinylcyclobutaner og trans-2-hydroxymethyl-5-oxabicyclo(2,1,0)pentan-derivater til fremstilling deraf Download PDF

Info

Publication number
DK170340B1
DK170340B1 DK724088A DK724088A DK170340B1 DK 170340 B1 DK170340 B1 DK 170340B1 DK 724088 A DK724088 A DK 724088A DK 724088 A DK724088 A DK 724088A DK 170340 B1 DK170340 B1 DK 170340B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
formula
group
trans
mixture
Prior art date
Application number
DK724088A
Other languages
English (en)
Other versions
DK724088D0 (da
DK724088A (da
Inventor
Robert Zahler
Glenn Anthony Jacobs
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of DK724088D0 publication Critical patent/DK724088D0/da
Publication of DK724088A publication Critical patent/DK724088A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170340B1 publication Critical patent/DK170340B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

i DK 170340 B1
Den foreliggende opfindelse angår purinylcyclobutaner med formlen H2 5 HO-CHja / X/\ (i)
H /C/>^ H H ' 0 H
10 og farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori er O MH2 15 <AX eller
Forbindelserne med formlen 1 og deres farmaceutisk acceptable salte udviser antiviral virkning.
20 I US patentskrift nr. 4.605.659 beskrives antivirale purinyl- og pyrimidinyl-substituerede hydroxycyclopentanfor-bindelser. I US patentskrift nr. 4.617.304 beskrives antivirale cyclopropylforbindelser, der har en hydroxymethyl-substituent og en purin-9-yl- eller pyrimidin-l-yl-gruppe 25 bundet til cyclopropylringen via en methylengruppe. (2-Hy-droxy-3-hydroxymethyl) -cyclobutyl-forbindelserne ifølge opfindelsen udviser imidlertid en overraskende forbedret antiviral virkning sammenlignet med forbindelserne ifølge denne kendte teknik.
30 Forbindelserne med formlen 1. og de farmaceutisk accep table salte deraf er antivirale midler, som kan anvendes til behandling af viral infektion hos pattedyrarter, såsom husdyr (f.eks. hunde, katte, heste og lignende) og mennesker og fjerkræarter (f.eks. kyllinger og kalkuner). De er således 35 effektive over for herpes simplex-virus 1 og 2, varicella zoster-virus, cytomegalovirus og vaccinia-virus. De kan 2 DK 170340 B1 også være effektive over for en lang række retrovira og andre DNA-vira. Eksempler på DNA-vira udover dem, der er nævnt ovenfor, omfatter andre herpesvira (f.eks. Epstein- v
Barr-virus, pseudorabies-virus og lignende), andre poxvira 5 (f.eks. abepox og myxoma), papovavira (f.eks. papilloma-vira), hepatitis B-virus og adenovira. Eksempler på retrovira er de, der påvirker mennesket, såsom human immunodefekt-vira (HIV) og human T-celle lymphotropi-vira I og II (HTLV-I og II), og de, der påvirker andre pattedyr, såsom katteleukæmi-10 virus, museleukæmivirus og infektiøs anæmivirus hos heste.
Til interne infektioner kan forbindelserne indgives oralt eller parenteralt i en mængde, der er effektiv til behandling af infektionen. Dosisen vil naturligvis afhænge af infektionens sværhedsgrad, men vil sandsynligvis ligge i 15 området fra ca. 1,0 til 30 mg/kg kropsvægt.
Til øjeninfektioner eller andet eksternt væv (f.eks. mund og hud) kan præparaterne topisk påføres patientens inficerede kropsdel som en salve, creme, aerosol, gel, et pulver, en lotion, suspension eller opløsning (f.eks. som 20 øjendråber) . Koncentrationen af forbindelsen i bærematerialet vil naturligvis afhænge af infektionens sværhedsgrad, men vil sandsynligvis ligge i området fra ca. 0,1 til 7 vægt-%.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ud fra den kendte kemiske forbindelse l-chlor-3-(hydroxymethyl)-25 cyclobutan, som er en racemisk blanding af cis- og trans-diastereomere. Dens hydroxymethylgruppe beskyttes først under anvendelse af f.eks. en silylholdig gruppe (f.eks. en hindret trisubstitueret silylgruppe, såsom tert.butyldi-phenylsilyl, di-tert.butylmethylsilyl eller triisopropyl-30 silyl), trityl, substitueret trityl (f.eks. 4-monomethoxy- trityl eller 4,4’-dimethoxytrityl) eller en benzylbeskyttel- * sesgruppe. Beskyttelsesreaktionen giver en forbindelse med formlen 35 3 DK 170340 B1 %
H\ /\/CBi‘°'P
/c\ /c\ (21 5 cr «Γ H
h2 hvori beskyttelsesgruppen "P" tjener til at beskytte hy-droxylgruppen mod deltagelse i efterfølgende reaktioner.
10 Det beskyttede cyclobutan er en blanding af cis- og trans-isomere.
Beskyttelse med en benzylgruppe kan ske ved behandling af l-chlor-3-(hydroxymethyl)-cyclobutan med natriumhydrid i nærværelse af benzylbromid i et polært aprotisk opløsnings-15 middel, såsom dimethyl formamid, dimethylsulfoxid eller tetra-hydrofuran. Beskyttelse med en tert.butyldiphenylsilylgruppe kan ske ved behandling af en dimethylformamidopløsning af l-chlor-3-(hydroxymethyl)-cyclobutan med tert.butyldiphenyl-silylchlorid i nærværelse af imidazol. Beskyttelse med en 20 tritylgruppe eller substitueret tritylgruppe kan ske ved (i) behandling af en pyridinopløsning af l-chlor-3-(hydroxymethyl) -cyclobutan med tritylchlorid eller substitueret tritylchlorid, (ii) behandling af en dimethylformamidopløsning af l-chlor-3-(hydroxymethyl)-cyclobutan med trityl-25 chlorid eller substitueret tritylchlorid i nærværelse af 4-Ν,Ν-dimethylaminopyridin eller (iii) behandling af en di-chlormethanopløsning af l-chlor-3-(hydroxymethyl)-cyclobutan med tritylchlorid eller substitueret tritylchlorid i nærværelse af triethylamin.
30 Basisk fjernelse af hydrogenchlorid fra en forbindelse med formlen 2 under anvendelse af en base, såsom kalium-tert.butoxid, i et polært aprotisk opløsningsmiddel, såsom dimethylsulfoxid eller tetrahydrofuran, giver den tilsvarende forbindelse med formlen 35 4 DK 170340 B1
H
/C\ CH,-0-P
Hc' (3)
5 ^CT H
h2 som en racemisk blanding. Alternativt kan en base, såsom lithiumdiisopropylamid, i et opløsningsmiddel, såsom tetra-10 hydrofuran, anvendes til at bevirke fjernelsen.
Epoxidering af en forbindelse med formlen 3 under anvendelse af en persyre, såsom m-chlorperoxybenzoesyre, giver den tilsvarende forbindelse med formlen
15 S
°C7\ æt-o-? E*c\ /c\ c 3 (1) H* 20 som en racemisk blanding af cis- og trans-diastereomere. Fraskillelse af diastereomerene under anvendelse af gængse metoder giver den ønskede trans-stereoisomer med formlen
H
25 °j/c\ ch2-0-p h-c c; (s) \ b2 1 2 3 4 5 6 som en racemisk blanding.
2
Forbindelserne 5 er til dels hidtil ukendte. Opfindel 3 sen angår således også trans-2-hydroxymethyl-5-oxabicyclo- 4 [2,1,0]pentanderivater til anvendelse som mellemprodukter 5 ved fremstilling af forbindelser med den formel (1), hvilke 6 derivater er ejendommelige ved, at den har formlen 5 DK 170340 B1
E
S-C X. (5‘) 5 S' \ B2 hvori P er en hydroxyl-beskyttelsesgruppe valgt blandt benzyl, tert.butyldiphenylsilyl og trityl.
10 Alternativt kan foretrukken dannelse af trans-epoxidet opnås ved behandling af en methanolopløsning af en forbindelse med formlen 3. med benzonitril/30% hydrogenperoxid i fiærværelse af en puffer (f.eks. kaliumhydrogencarbonat eller monobasisk kaliumphosphat/natriumhydroxid).
15 Nucleofil substitution på epoxidet af en forbindelse med formlen 5 under anvendelse af en forbindelse med formlen
Cl 20 <' || \ (i) f TA' KHj a i nærværelse af en base, såsom kaliumcarbonat, natriumhydrid 25 eller kaliumhydrid, i et aprotisk polært opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller sulfolan (tetramethylensulfon) giver den tilsvarende forbindelse med formlen
Cl 30
35 OH
6 DK 170340 B1
Eventuelt kan reaktionen gennemføres i nærværelse af en metalchelateringskatalysator, såsom 18-krone-6 (1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecan) eller 15-krone-5 (1,4,7,10,13-pentaoxacyclopentadecan).
5 Behandling af en forbindelse med formlen 7 med metha- * nolisk ammoniak og efterfølgende fjernelse af beskyttelsesgruppen P giver forbindelsen med formlen lr hvori R^ er KS2
vO
Når beskyttelsesgruppen P er benzyl, kan gruppen fjernes ved behandling med bortrichlorid i dichlormethan.
15 Når beskyttelsesgruppen P er en silylbeskyttelsesgruppe, kan fjernelse af gruppen ske under anvendelse af fluoridioner (f.eks. tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran). Når beskyttelsesgruppen P er en tritylgruppe eller en substitueret tritylgruppe, kan fjernelse af gruppen ske under anven- 20 delse af vandig syre (f.eks. vandig eddikesyre) ifølge metoder, der er kendte inden for teknikken.
Alternativt kan denne forbindelse med formlen 1 fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen 5 med en forbindelse med formlen 25 « N ^.OSn ('i I (20)
H
30 ved en metode, der er analog med metoden anvendt til fremstilling af en forbindelse med formlen 7 og efterfølgende fjernelse af beskyttelsesgruppen P.
Hvis beskyttelsesgruppen P er en benzylgruppe, kan denne gruppe fjernes ved hydrogenolyse (f.eks. palladium- 35 hydroxid på carbon, cyclohexen, ethanol) eller ved anvendelse af natrium i flydende ammoniak.
7 DK 170340 B1
Omsætning af en forbindelse med formlen 5 med en beskyttet form af guanin, såsom en forbindelse med formlen ? (8) e if i
B
10 under betingelser, der er analoge med betingelserne anvendt ved fremstillingen af forbindelsen 7, giver en forbindelse med formlen <' il J (a> 20 s-0C3«v/\>· v
OH
25 Fjernelse af beskyttelsesgrupperne fra en forbindelse med formlen 9 giver en forbindelse med formlen 1, hvori er i? 30 j ΧΝΗ2 Når beskyttelsesgruppen P i forbindelsen 9 er benzyl, kan samtidig fjernelse af P-gruppen og purin-O-benzyl-gruppen 35 foretages ved anvendelse af natrium i flydende ammoniak, ved hydrogenolyse (f.eks. palladiumhydroxid på carbon, cyclohexen 8 DK 170340 B1 og ethanol) eller ved anvendelse af bortrichlorid i dichlor-methan. Alternativt kan purin-O-benzylgruppen fjernes ved først anvendelse af vandig alkoholisk mineralsyre og derefter fjernelse af P-gruppen under anvendelse af f.eks. natrium 5 i flydende ammoniak eller hydrogenolyse. Når beskyttelsesgruppen P er en silylbeskyttelsesgruppe, kan fjernelse af P-gruppen gennemføres ved anvendelse af fluoridion (f.eks. tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran). Purin-O-benzylgruppen kan derpå fjernes med vandig alkoholisk mineralsyre, 10 ved hydrogenolyse, eller med natrium i flydende ammoniak. Alternativt kan purin-O-benzylgruppen først afbeskyttes ved hydrogenolyse efterfulgt af fjernelse af silyl-P-gruppen under anvendelse af fluoridion. Når beskyttelsesgruppen P er en tritylgruppe eller en substitueret tritylgruppe, kan 15 fjernelsen af P-gruppen og purin-O-benzyl-gruppen ske samtidigt under anvendelse af vandig/alkoholisk mineralsyre.
Alternativt kan denne forbindelse med formlen 1 fremstilles ud fra en forbindelse med formlen 7. Når f.eks. beskyttelsesgruppen P i forbindelsen 7 er benzyl, kan fjer-20 nelse af P-gruppen ske ved først at behandle med bortrichlorid, og derpå kan chlorgruppen hydrolyseres under anvendelse af vandig syre (f.eks. vandig saltsyre). Alternativt kan chlorgruppen først hydrolyseres, hvorefter benzylgruppen fjernes. Når beskyttelsesgruppen P i forbindelsen 7 er silyl, 25 kan beskyttelsesgruppen fjernes ved behandling med fluoridion, og derpå kan chlorgruppen hydrolyseres. Når beskyttelsesgruppen P i forbindelsen 2 er en tritylgruppe eller en substitueret tritylgruppe, kan beskyttelsesgruppen fjernes, og chlorgruppen kan samtidig hydrolyseres under anvendelse 30 af vandig syre.
Alternativt kan denne forbindelse med formlen 1 fremstilles ved fjernelse af beskyttelsesgruppen P fra en forbindelse med formlen 7 efterfulgt af behandling med adenosin-deaminase ved metoder, der er kendte inden for teknikken 35 (f.eks. M.J. Robins og P.W. Hatfield, Can. J. Chem., 60.
547 (1982)).
9 DK 170340 B1
Forbindelserne med formlen 1 kan danne syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer. Illustrative salte er hydrohalogenidsalte (f.eks. hydrochlorid og hydro-bromid), alkylsulfonatsalte, sulfatsalte, phosphatsalte og 5 carboxylatsalte.
Forbindelserne med formlen 1 kan danne basiske salte med uorganiske og organiske baser. Illustrative salte er alkalimetalsalte (f.eks. af natrium og kalium), jordalkali-metalsalte (f.eks. af calcium og magnesium), ammoniumsalte 10 og substituerede ammoniumsalte.
Stereokemien vist for forbindelserne ifølge opfindelsen er relativ, ikke absolut. Den er angivet for at vise, at i forbindelserne ifølge opfindelsen er basen (R^) cis med hensyn til -CH2-OH-substituenten og trans med hensyn til 15 OH-substituenten.
De følgende eksempler er specifikke udførelsesformer ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 20 (Ια, 2β, 3a) -9- r2-Hvdroxv-3- (hvdroxvmethvl) -cvclobutvll-cruanin A) Γ Γn-Chlorcvclobutvl)methoxylmethyll-benzen
En blanding af 17,3 g (0,143 mol) 3-chlorcyclobutan-methanol og 26,96 g (0,158 mol) benzylbromid i 123 ml tørt 25 dimethylformamid omrøres ved stuetemperatur under en argon-atmosfære, og der tilsættes en 60%’s suspension af natrium-hydrid (6,31 g, 0,158 mol). Reaktionsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 22,5 timer. Reaktionsblandingen hældes i 600 ml vand, og den vandige blanding ekstraheres med 4 x 30 500 ml ethylacetat. Ethylacetatekstrakterne kombineres og tørres over vandfrit natriumsulfat, og ethylacetatet afdampes i vakuum, hvilket giver råproduktet som en gul olie. Materialet renses på en 2-liters silicagelsøjle (Merck), idet der elueres med 3 liter hexan og derefter med 5%'s ethyl-35 acetat/hexan. Fraktionerne indeholdende det ønskede produkt kombineres, og de flygtige stoffer afdampes i vakuum, hvorved 10 DK 170340 B1 fås 28,6 g af titélforbindelsen som en bleggul olie.
B) Γ(2-Cvclobuten-l-vlmethoxv)methvl1-benzen 82 g (0,39 mol) [[(3-chlorcyclobutyl)methoxy]methyl ]-5 benzen i 390 ml tørt dimethylsulfoxid sættes langsomt til en opløsning af 132 g (1,17 mol) kalium-tert.butoxid i 390 ml tørt dimethylsulfoxid i et vandbad ved 18°C under en tør argonatmosfære. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur hældes reaktionsblandingen i 1600 ml vand og ekstraheres 10 med 3 x 1000 ml ether. De kombinerede etherekstrakter til-bageekstraheres med 4 x 2000 ml vand, ekstrakterne tørres derpå over natriumsulfat, og de flygtige stoffer fjernes i vakuum. Råproduktet deles i to lige store portioner, og hver portion renses på særskilte 3,5 liters silicagelsøjler 15 (Merck), idet der elueres med 3%'s ethylacetat-hexan. Passende fraktioner kombineres, og opløsningsmidlerne fjernes i vakuum, hvorved fås 60,0 g af titelforbindelsen som en farveløs væske. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 C) (Ια.2α,4α)-2-Γ fPhenvlmethoxv)methvl1-5-oxabicvclor2,1.01- 2 pentan 3
En opløsning af 19,0 g (0,088 mol) 80%'s m-chlor- 4 peroxybenzoesyre i 600 ml dichlormethan afkøles til 0°C, 5 der tilsættes en opløsning af 14,0 g (0,080 mol) [(2-cyclo- 6 buten-l-ylmethoxy)methyl]-benzen i 50 ml dichlormethan, og 7 den fremkomne blanding omrøres natten over ved 5°C under en 8 argonatmosfære. Den udfældede m-chlorbenzoesyre fjernes ved 9 filtrering, og dichlormethanopløsningen vaskes med 1 x 500 10 ml 5%'s natriumthiosulfat, 3 x 500 ml mættet natriumhydrogen- 11 carbonat og 2 x 500 ml vand. Dichlormethanopløsningen tørres 12 derpå over vandfrit natriumsulfat. Opløsningen filtreres, 13 og dichlormethanet afdampes i vakuum, hvorved fås 11,6 g af 14 en l:l-blanding af cis- og trans-produkt. En portion af 15 cis-trans-isomerene (1:1) adskilles ved præparativ højtryks- 16 væskechromatografi (HPLC) under anvendelse af en "Water's Prep 500" med en 500 ml-silicagelsøjle, idet der elueres med 11 DK 170340 B1 2,5%‘s ethylacetat/hexan og anvendes 2 g blanding ved 100 ml/minut, hvorpå søjlen elueres ved en strømningshastighed på 200 ml/minut (ialt anvendes 10 g blanding). "Peak shaving"-teknik anvendes til at berige den ene isomer i 5 forhold til den anden, idet blandingen recirkuleres gennem søjlen 3 gange. Der isoleres en samlet mængde på 2,1 g trans-epoxid og 2,48 g cis-epoxid.
Alternativ fraskillelse af cis- oa trans-isomer 10 En rå blanding af 58 g cis- og trans-epoxid (1:1) isoleres fra to separate m-chlorperoxybenzoesyre-oxidationer af to 27,05 g's batcher af [(2-cyclobuten-l-ylmethoxy)methyl] -benzen under anvendelse af den generelle procedure beskrevet ovenfor. To lige store portioner på 29 g renses 15 på to separate 3,5 liters silicagelsøjler, idet der elueres med 5%' s ethylacetat/pentan. Fraktionerne indeholdende i alt væsentligt rent (la,2a,4a)-2-[ (phenylmethoxy)methyl]-5-oxabicyclo[2,1,0]pentan kombineres, og opløsningsmidlerne fjernes i vakuum, hvorved fås 4,02 g af den ønskede forbin-20 delse. Fraktioner med et større forhold af trans-epoxid end 1:1, kombineres, og opløsningsmidlerne fjernes i vakuum, hvorved fås 20,5 g af en blanding, der er beriget med trans-epoxid.
Den trans-berigede blanding renses yderligere ved 25 præparativ HPLC under anvendelse af en "Waters Prep 500" udstyret med to 500 ml's tandemsilicagelsøjler, idet der elueres med 5%'s ethylacetat/pentan og anvendes 4 g af blandingen ad gangen (ved en strømningshastighed på 250 ml/-minut). Der tilføres på denne måde en samlet mængde på 30 20,5 g af materialet. "Peak shaving"-teknik anvendes til at berige den ene isomer i forhold til den anden, idet blandingen recirkuleres tilbage gennem søjlen én gang. Der isoleres til sidst på denne måde 6,91 g i alt væsentligt rent (la,2a,4a)-2-[ (phenylmethoxy)-methy 1 ]-5-oxabicyclo[2,1,0]pen-35 tan. Det totale udbytte er på 10,93 g.
12 DK 170340 B1
Alternativ epoxiderincrsreaktion Til en blanding af 0,80 ml (7,8 mmol) og 170 mg (1,7 mmol) kaliumhydrogencarbonat i 12 ml methanol sættes 523 mg (3,0 mmol) [(2-cyclobuten-l-ylmethoxy)methyl]-benzen i 12 5 ml chloroform, hvorefter der tilsættes 1 ml 30%'s hydrogen- c peroxid. Blandingen omrøres hurtigt ved stuetemperatur under en argonatmosfære i 92 timer. Reaktionsblandingen hældes i 75 ml 5%'s natriumthiosulfat og ekstraheres med 200 ml ether. Etherekstrakten vaskes med 200 ml vand, 200 ml mættet natri-10 umhydrogencarbonat og 200 ml mættet natriumchloridopløsning. Etherekstrakten tørres over vandfrit natriumsulfat og filtreres, og etheren fjernes i vakuum, hvorved fås 1,1 g rå blanding. Det rå materiale renses på en 100 ml-silicagelsøjle (Merck) , idet der elueres med 500 ml hexaner og derefter med 15 1000 ml 2,5%'s ethylacetat/hexaner. Alle fraktioner indehold ende cis- og trans-epoxid kombineres. De flygtige stofferfjernes i vakuum, hvorved fås 478 mg af en l:2,5-blanding af cis- hhv. trans-isomere. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 D) (1α.2β.Αβ)-2-r2-Amino-6-fphenvlmethoxv)-9H-Purin-9-vl1- 2 4-Γ (’phenvlmethoxv^methvll-cvclobutanol 3 1,21 g (5,0 mmol) frisk tørret (65°C/0,1 mm Hg natten 4 over) 2-amino-6-benzyloxypurin og 571 mg (3,0 mmol) 5 (1α,2α,4α)-2-[ (phenylmethoxy)methyl]-5-oxabicyclo[2,1,0]- 6 pentan opløses i 13 ml tørt dimethylformamid under en argon- " 7 atmosfære. 60 mg (1,5 mmol) 60%'s natriumhydrid sættes til 8 reaktionsblandingen, og der opvarmes derpå ved 110°C i 3 9 dage. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, og 10 dimethylformamidet afdampes under vakuum ved 40°C, hvilket 11 giver råproduktet som et brunt fast stof. Remanensen opløses 12 delvist i 8 ml dichlormethan og renses på en 500 ml- 13 "Whatman LPSl"-silicagelsøjle, idet der elueres med 1500 ml 14 dichlormethan og derefter med 300 ml 2%'s methanol/dichlor- * 15 methan, og der opsamles fraktioner på 20 ml. Fraktionerne 16 indeholdende rent produkt kombineres, og de flygtige stoffer fjernes i vakuum, hvorved fås titelforbindelsen som en far- 13 DK 170340 B1 veløs olie i en mængde på 336 mg.
Alternativ omsætning
Til en omrørt suspension af 57,1 mg (0,30 mmol) 5 (Ια, 2a,4a) -2-[(phenyl-methoxy)methyl]-5-oxabicyclo[2,1,0]-pentan, 121,0 mg (0,50 mmol) 2-amino-6-benzyloxypurin (tørret i 24 timer ved 80°C, 1 mm Hg, over P205) °9 61,0 mg (0,23 mmol) 18-krone-6-ether i 1,3 ml sulfolan (tørret over 3Å-molekylsigter) ved stuetemperatur under argon sættes 7,0 mg 10 (0,175 mmol, 60%'s oliedispersion) natriumhydrid. Efter at blandingen er opvarmet til 110*0, bliver opløsningen homogen. Efter 21 timer ved 110°C afkøles reaktionsblandingen til stuetemperatur, og reaktionen standses med 0,025 ml eddikesyre.
15 Det meste af opløsningsmidlet fjernes ved destillation (0,3 mm Hg), hvorved der bliver en orangefarvet olieagtig remanens tilbage. Denne remanens renses ved silicagelchroma-tografi (Merck, 230-400 mesh), idet der elueres med CH2CI2, 1%, 2% og derpå 3% MeOH:CH2Cl2, hvorved fås det rene koblede 20 produkt i en mængde på 54,8 mg.
E) (la, 2/3,3a^-9-r2-Hvdroxv-3-(hydroxymethylΪ-cvclobutvll-quanin 336 mg (0,78 mmol) (la,2/3,4/3)-2-[2-amino-6-(phenyl-25 methoxy) -9H-purin-9-yl]-4-[ (phenylmethoxy)methyl]-cyclobu-tanol i 3 ml tørt, destilleret tetrahydrofuran sættes til 30 ml flydende ammoniak ved -78°C under en argonatmosfære. Under omrøring tilsættes 165 mg (7,2 mmol) finskåret natrium, og når blandingen antager en mørkeblå farve, fjernes køle-30 badet, og blandingen omrøres i 10 minutter. Reaktionen standses ved tilsætning af små portioner ammoniumchlorid, indtil reaktionsblandingen bliver farveløs. De flygtige stoffer fjernes derpå ved passage af en langsom nitrogenstrøm gennem reaktionsblandingen, hvilket giver råproduktet som et far-35 veløst fast stof. Det rå faste stof opløses i 20 ml vand, og pH-værdien reguleres fra 12,6 til en værdi på 7,0 ved 14 DK 170340 B1 tilsætning af IN saltsyreopløsning. Når pH-værdien når 10, begynder produktet af udfælde af opløsningen. Det udfældede produkt opsamles ved centrifugering og vaskes to gange med ? 2 x 4 ml koldt vand. Det fremkomne farveløse faste stof 5 tørres i vakuum natten over ved stuetemperatur, hvilket giver 134 mg af titelproduktet, som har et smeltepunkt på 246°C (sønderdeling).
Analyse for 0^0^^31^503^1,2511201 C% H% N% 10 Beregnet: 43,74 5,72 25,51
Fundet: 43,43 5,53 25,83.
Eksempel 2 (ία, 2B , 3tt) -3- f6-Amino-9H-purin-9-vl) -2-hvdroxvcvclobutan-15 methanol A) (Ια, 2β, 4/3)-2- (6-Amino-9H-purin-9-vl) -4-Γ (phenvlmethoxv) -methvl1-cvclobutanol
En blanding af 557 mg (4,125 mmol) tørret adenin og 20 523 mg (2,75 mmol, se eksempel 1C) (Ια,2α,4a)-2-[(phenyl- methoxy)methyl]-5-oxabicyclo[2,1,0]-pentan opløses delvist i 5,5 ml tørt dimethylformamid under en argonatmosfære. Til denne blanding sættes 95 mg (0,69 mmol) kaliumcarbonat og derpå 330 mg (1,25 mmol) 18-krone-6-ether, hvorpå blandingen 25 opvarmes ved 110°C i 50 timer. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, og de flygtige stoffer fjernes under vakuum ved 40°C, hvilket giver råproduktet som et brunt fast stof. Remanensen opløses delvist i 10 ml dichlormethan og renses på en 250 ml-nWhatman LPSln-silicagelsøjle, idet 30 der elueres med 750 ml dichlormethan og derpå med 2000 ml 2,5%'s methanol/dichlormethan. Fraktionerne indeholdende det rene ønskede produkt kombineres, og de flygtige stoffer fjernes i vakuum, hvilket giver titelforbindelsen som et 1 farveløst fast stof i en mængde på 212 mg.
35 15 DK 170340 B1 B) (la.2B. 3α) -3- (6-Amino-9H-Purin-9-vl) -2-hvdroxvcvclobutan-methanol 200 mg (0,615 mmol) (la,2/3,4/3)-2-(6-Amino-9H-purin-yl)-4-[(phenylmethoxy)methyl]-cyclobutanol opløses i 40 ml 5 absolut ethanol og 20 ml cyclohexen. Der tilsættes 140 mg 20%'s palladiumhydroxid, og blandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 24 timer. På dette tidspunkt tilsættes yderligere 70 mg 20%'s palladiumhydroxid-katalysator, og efter yderligere 8 og 10 timer tilsættes igen to 70 mg-portioner kata-10 lysator. Efter tilbagesvaling i i alt 66 timer filtreres reaktionsblandingen gennem et "millipore"-filter til fjernelse af katalysatoren, og katalysatoren vaskes med ca. 10 ml ethanol. De flygtige stoffer fjernes i vakuum, hvilket giver råproduktet som et farveløst fast stof. Materialet 15 opløses i 5 ml vand og renses på en 50 ml's nHP-20"-søjle, idet der elueres med 600 ml af en 50%'s acetonitril-vand/-vand-gradient. Fraktionerne indeholdende rent produkt kombineres, acetonitrilet fjernes i vakuum, og vandet lyofili-seres, hvorved fås 59 mg produkt som et farveløst fast stof, 20 som har et smeltepunkt på 240°C (sønderdeling).
25 - 1 35 DK 170340 B1 16
FORSØGSRAPPORT
I tabellen nedenfor er sammenfattet de antivirale egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen, dvs. forbindelserne ifølge eksempel 1 og 2.
5
TABEL
0
10 # VSv^HV^NH
\ 1 1 \ A
N N NH2
H0H2C O
m m m
OH
20 Forbindelse ifølge eksempel 1 ed50 HSV^2 "V2V !TMV ‘ (stamme Schooler) (stamme 186) (stamme Ellen) (stamme SD169) 25----- μπι 0.8 0.4 2-4 2-4 1 35 . .
17 DK 170340 B1 nh2
M
/Λ|Λ
boh2c*~N
10 Ih * Forbindelse ifølge eksempel 2 ed50 15 HSV-l HSV-i HSV-2 Vaccinia (stamme KOS) (stamme SCH) (stamme IS6) (stamme Cl) (Mg/ml) 2-5 1,0 1,0 0,5 5 20 μΜ 9 - 21 4,2 4,2 2,1 21
De anførte resultater kan sammenlignes med de publicerede data for de nærmestliggende forbindelser ifølge US 4.605.659 og US 4.617.304. Der henvises i denne sammenhæng 25 til artiklerne af Ashton et al., J. Med. Chem. 1988, bind 31, s. 2304-2315 (1988), og Madhavan et al., J. Med. Chem. 1988, bind 31, s. 1798-1804 (1988). I Ashton et al.-artiklen er forbindelserne 17a og 17b cis- og trans-formerne af cyc-lopropylforbindelsen med formlen 30 NH2 ^ n/V*
35 V V
Denne forbindelse er omfattet af US 4.617.304.
I Ashton et al.-artiklen er forbindelse 27 cycloprop- 18 DK 170340 B1 ylforbindelsen med formlen ΚΆ2
UD
^OH
10 Denne forbindelse er ligeledes omfattet af US
4.617.304.
I Madhavan et al.-artiklen er forbindelse 14 cyclo-pentylforbindelsen med formlen 15 «Η: ΎΙ j s»
Denne forbindelse er et typisk eksempel på forbindel- 25 ser beskrevet i US 4.605.659.
Cyclopropylforbindelserne 17a, 17b og 27 i Ashton et al.-artiklen udviser ED5ø-værdier på 50 til over 100 μg/ml mod HSV-1 og HSV-2 som anført i tabellen på side 2309 i artiklen.
30 Cyclopentylforbindelsen 14 i Madhavan et al.-artiklen udviser en EDsg-værdi på 100 μΜ mod HSV-1 og HSV-2 og 18 μΜ mod Vaccinia.
Det fremgår af en sammenligning af resultaterne for * forbindelserne ifølge den kendte teknik med resultaterne i 35 tabellen ovenfor, at forbindelserne ifølge opfindelsen har EDso-vaerdier, som er mere end en størrelsesorden lavere end 19 DK 170340 B1 ED50“værdierne for forbindelserne ifølge den kendte teknik.
5 10

Claims (3)

1. Purinylcyclobutaner, kendetegnet ved, at de har formlen " 5 ^2 c lw\/V ''OH 10 eller farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori er 0 15 (IX »"'Sr'S»* eller 20 <tX£ 1 2 3 4 5 6 35
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 2 ved, at den er (1α,2/3,3α)-9-[2-hydroxy-3-(hydroxymethyl)- 3 cyclobutyl]-guanin eller (Ια,2/3,3α)-3-(6-amino-9H-purin-9- 4 yl)-2-hydroxy-cyclobutanmethanol. 5
3. Trans-2-hydroxymethyl-5-oxabicyclo[2,1,0]pentan- 6 derivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af forbindelser med den i krav 1 angivne formel (1), k e n detegnet ved, at de har formlen DK 170340 B1 21 K/'N/*·0* s_cv X \ (5_!_) C E hvori P er en hydroxyl-beskyttelsesgruppe valgt blandt benzyl, tert.butyldiphenylsilyl og trityl. 10 9 15 20 25 30 35
DK724088A 1987-12-28 1988-12-27 Purinylcyclobutaner og trans-2-hydroxymethyl-5-oxabicyclo(2,1,0)pentan-derivater til fremstilling deraf DK170340B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/138,737 US4855466A (en) 1987-12-28 1987-12-28 Purinyl cyclobutanes
US13873787 1987-12-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK724088D0 DK724088D0 (da) 1988-12-27
DK724088A DK724088A (da) 1989-06-29
DK170340B1 true DK170340B1 (da) 1995-08-07

Family

ID=22483400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK724088A DK170340B1 (da) 1987-12-28 1988-12-27 Purinylcyclobutaner og trans-2-hydroxymethyl-5-oxabicyclo(2,1,0)pentan-derivater til fremstilling deraf

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4855466A (da)
EP (1) EP0322854B1 (da)
JP (1) JP2634215B2 (da)
KR (1) KR970007920B1 (da)
CN (1) CN1032205C (da)
AT (1) ATE108452T1 (da)
AU (2) AU614105B2 (da)
CA (1) CA1331607C (da)
DD (1) DD276687A5 (da)
DE (1) DE3850645T2 (da)
DK (1) DK170340B1 (da)
EG (1) EG18639A (da)
ES (1) ES2056096T3 (da)
FI (1) FI90422C (da)
HU (1) HU203236B (da)
IE (1) IE64591B1 (da)
IL (1) IL88755A (da)
MX (1) MX14358A (da)
NO (1) NO168036C (da)
NZ (1) NZ227431A (da)
PH (1) PH25191A (da)
PL (1) PL159302B1 (da)
PT (1) PT89349B (da)
YU (1) YU236288A (da)
ZA (1) ZA889499B (da)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5214048A (en) * 1987-05-19 1993-05-25 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Oxetanocins
US5597824A (en) * 1987-11-03 1997-01-28 Abbott Laboratories Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5723609A (en) * 1988-03-30 1998-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines
US5185459A (en) * 1988-03-30 1993-02-09 E. R. Squibb & Sons Inc. Bis protected (hydroxymethyl)cyclobutanols
US5130462A (en) * 1988-03-30 1992-07-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Cyclobutane derivatives
US5126345A (en) * 1988-03-30 1992-06-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl triazolopyrimidines
US5369098A (en) * 1988-07-18 1994-11-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl cyclobutyl purines
AU622926B2 (en) * 1988-09-09 1992-04-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives
IL92096A0 (en) 1988-10-25 1990-07-12 Abbott Lab Carboxylic nucleoside analogs
US5153352A (en) * 1988-10-25 1992-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs
US5246931A (en) * 1988-10-25 1993-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Carbocyclic nucleoside analogs
US5179084A (en) * 1989-04-10 1993-01-12 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Antiviral phosphoric acid esters of oxetanocins
US5164520A (en) * 1989-04-24 1992-11-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates for purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans
US5145960A (en) * 1989-04-24 1992-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrimidinyl tetrahydrofurans
US5059690A (en) * 1990-03-01 1991-10-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl tetrahydrofurans
NZ232993A (en) * 1989-04-24 1992-10-28 Squibb & Sons Inc Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans
US4988703A (en) * 1989-05-22 1991-01-29 Abbott Laboratories Carbocyclic nucleoside analogs with antiviral activity
US5202459A (en) * 1989-11-07 1993-04-13 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for producing cyclobutane derivative
US5064961A (en) * 1989-12-18 1991-11-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside
US5256806A (en) * 1989-12-18 1993-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates for the preparation of optically active cyclobutane nucleoside
US5198583A (en) * 1989-12-18 1993-03-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Optically active cyclobutane nucleoside and intermediates, therefor
US6001840A (en) * 1990-03-06 1999-12-14 Southern Research Institute Methods of treatment of viral infections using carbocyclic deoxyguanosine analogs
US5235052A (en) * 1990-04-16 1993-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing substituted cyclobutane purines
US5324730A (en) * 1990-05-24 1994-06-28 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Phenoxyphosphoryloxymethyl cyclobutyl purines
US5233076A (en) * 1990-05-24 1993-08-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing an optically active cyclobutanone, an intermediate in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside
US5344962A (en) * 1990-05-24 1994-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside
CA2042931A1 (en) * 1990-05-24 1991-11-25 Robert Zahler Fluorinated bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines and pyrimidines
EP0554025A3 (en) * 1992-01-27 1993-11-18 Squibb & Sons Inc Fluorinated cyclobutyl purines and pyrimidines
IL117574A0 (en) * 1995-04-03 1996-07-23 Bristol Myers Squibb Co Processes for the preparation of cyclobutanone derivatives
KR20030025153A (ko) * 2001-09-19 2003-03-28 이보섭 지방족 또는 방향족 관능기를 갖는 6-치환 아미노퓨린유도체 및 이를 함유한 화장료 조성물
MX2007006961A (es) * 2004-12-10 2007-10-04 Univ Emory Analogos nucleosidos de ciclobutilo 2' y 3'-sustituidos para el tratamiento de infeccciones virales y proliferacion celular anormal.
FR3092114B1 (fr) * 2019-01-28 2021-04-30 Univ Grenoble Alpes Nouveaux derives de purine et medicaments les comprenant

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ197714A (en) * 1980-07-15 1984-11-09 Glaxo Group Ltd Substituted pyrimidin-2-ones and pharmaceutical compositions
US4617304A (en) * 1984-04-10 1986-10-14 Merck & Co., Inc. Purine derivatives
GB8411291D0 (en) * 1984-05-02 1984-06-06 Nyegaard & Co As Chemical compounds
US4543255A (en) * 1984-05-10 1985-09-24 Southern Research Institute Carbocyclic analogs of purine 2'-deoxyribofuranosides
EP0184473A1 (en) * 1984-10-26 1986-06-11 Merck & Co. Inc. Regioselective synthesis of 9-substituted purine acyclonucleoside derivatives
US4743689A (en) * 1984-11-20 1988-05-10 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Antibiotic derivative of adenine
US4605659A (en) * 1985-04-30 1986-08-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals
GR862141B (en) * 1985-08-16 1986-12-23 Glaxo Group Ltd Guanine derivatives
EP0219838A3 (en) * 1985-10-22 1988-04-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Carbocyclic purine nucleosides, their production and use
JPH0228161A (ja) * 1987-05-25 1990-01-30 Nippon Kayaku Co Ltd 新規なシクロブタン誘導体
AU4378589A (en) * 1988-10-25 1990-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Carbocyclic nucleoside analogs

Also Published As

Publication number Publication date
CA1331607C (en) 1994-08-23
US4855466A (en) 1989-08-08
AU633437B2 (en) 1993-01-28
EP0322854B1 (en) 1994-07-13
PL276787A1 (en) 1989-07-10
PT89349B (pt) 1993-09-30
YU236288A (en) 1990-04-30
HU203236B (en) 1991-06-28
JP2634215B2 (ja) 1997-07-23
KR890009929A (ko) 1989-08-04
CN1036574A (zh) 1989-10-25
IL88755A0 (en) 1989-07-31
NO885768D0 (no) 1988-12-27
AU2747088A (en) 1989-06-29
PL159302B1 (pl) 1992-12-31
EP0322854A1 (en) 1989-07-05
ATE108452T1 (de) 1994-07-15
FI90422C (fi) 1994-02-10
MX14358A (es) 1993-11-01
IL88755A (en) 1993-01-31
ZA889499B (en) 1989-09-27
EG18639A (en) 1993-10-30
IE883827L (en) 1989-06-28
DK724088D0 (da) 1988-12-27
PH25191A (en) 1991-03-27
IE64591B1 (en) 1995-08-23
PT89349A (pt) 1989-12-29
AU7810791A (en) 1991-08-22
DE3850645T2 (de) 1994-10-27
ES2056096T3 (es) 1994-10-01
DE3850645D1 (de) 1994-08-18
JPH02780A (ja) 1990-01-05
HUT48886A (en) 1989-07-28
KR970007920B1 (ko) 1997-05-17
FI90422B (fi) 1993-10-29
FI885980L (fi) 1989-06-29
NO168036B (no) 1991-09-30
NZ227431A (en) 1991-05-28
AU614105B2 (en) 1991-08-22
NO168036C (no) 1992-01-08
CN1032205C (zh) 1996-07-03
DD276687A5 (de) 1990-03-07
DK724088A (da) 1989-06-29
NO885768L (no) 1989-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170340B1 (da) Purinylcyclobutaner og trans-2-hydroxymethyl-5-oxabicyclo(2,1,0)pentan-derivater til fremstilling deraf
DE69127336T2 (de) Hydroxymethyl(methylencyclopentyl)Purinen und Pyrimidinen
EP0141927B1 (en) Antiviral guanine derivatives
AU622926B2 (en) Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives
DK170749B1 (da) 1-Pyrimidin-, 9-purin- eller 9-(8-azapurin)-forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling samt ved fremgangsmåden anvendelige cyclobytanolderivater
IE843261L (en) Guanine derivatives
KR100232619B1 (ko) 사이클로프로판 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US20080176813A1 (en) Carbocyclic nucleosides and process for obtaining such
DD255351A5 (de) Verfahren zur herstellung von carbocyclischen purinnucleosiden
EP0458363A1 (en) Fluorinated bis(hydroxymethyl) cyclobutyl purines and pyrimidines
CA2012851C (en) Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans
US5374625A (en) Adenine and guanine derivatives for the treatment of hepatitis virus infections
DE69122437T2 (de) Purinyl und Pyrimidinyltetrahydrofurane
EP0352013B1 (en) Hydroxymethyl cyclobutyl purines
EP0554025A2 (en) Fluorinated cyclobutyl purines and pyrimidines
HK1001343B (en) Hydroxymethyl ( methylenecyclopentyl ) purines and pyrimidines
PH26922A (en) Purinyl cyclobutanes

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK