DK170776B1 - N-[[[1-(Naphth-2-ylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]-carbonyl]-pyridincarboxamid, og salte deraf samt farmaceutisk præparat indeholdende dem. - Google Patents
N-[[[1-(Naphth-2-ylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]-carbonyl]-pyridincarboxamid, og salte deraf samt farmaceutisk præparat indeholdende dem. Download PDFInfo
- Publication number
- DK170776B1 DK170776B1 DK546386A DK546386A DK170776B1 DK 170776 B1 DK170776 B1 DK 170776B1 DK 546386 A DK546386 A DK 546386A DK 546386 A DK546386 A DK 546386A DK 170776 B1 DK170776 B1 DK 170776B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- carbonyl
- piperidinyl
- pyridinecarboxamide
- compound
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- AZBZTJCNHYWUAF-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(naphthalen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1CN(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=N1 AZBZTJCNHYWUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- YYWKMPCKXDNMTJ-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(6-fluoronaphthalen-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]pyridine-3-carboxamide Chemical group C1=CC2=CC(F)=CC=C2C=C1CN(CC1)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CN=C1 YYWKMPCKXDNMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UGZGSRSVQUEJDA-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(6-fluoronaphthalen-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]pyridine-4-carboxamide Chemical group C1=CC2=CC(F)=CC=C2C=C1CN(CC1)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=NC=C1 UGZGSRSVQUEJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 abstract description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 2
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 abstract description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N para-chloroamphetamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- -1 sulphonylamino Chemical group 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 3
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229950010577 panuramine Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- FQNISYMJARSLPX-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-6-fluoronaphthalene Chemical compound C1=C(CBr)C=CC2=CC(F)=CC=C21 FQNISYMJARSLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000003350 crude synaptosomal preparation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWIQUODKEGCXCV-UHFFFAOYSA-N n-carbamoylpyridine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)NC(=O)C1=CC=NC=C1 PWIQUODKEGCXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- AQFFJGJVFJCQQL-UHFFFAOYSA-N panuramine Chemical compound C1CN(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 AQFFJGJVFJCQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010002493 Arachin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WNPXRNJEBMRJGV-UHFFFAOYSA-N chembl1399590 Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(N3C(CCCC3)C)N=2)=C1O WNPXRNJEBMRJGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- PCWSITVCWKDOIY-UHFFFAOYSA-N n-(pyridin-4-ylcarbamoyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=NC=CC=1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CN=C1 PCWSITVCWKDOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 235000014786 phosphorus Nutrition 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSWHDPPHBYXOHR-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CN=C1 FSWHDPPHBYXOHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWXFVEAYSPPGJH-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=NC=C1 GWXFVEAYSPPGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/98—Nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Air Bags (AREA)
Description
i DK 170776 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte N-[C[1-(naphth-2-ylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]-carbonyl]--pyridincarboxamider, og salte deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende dem.
5 I GB-OS nr. 2.073.176 B beskrives en klasse piperi- dinderivater, som udviser psykotrop virkning ved farmakologiske standardforsøgsmetoder og er potentielt værdifulde som anti-depressive midler. I almindelighed er forbindelserne specifikke inhibitorer for 5-hydroxytryptamin-genoptagelse 10 in vitro og in vivo og er derfor også værdifulde ved alle andre terapeutiske anvendelser, hvor en sådan farmakologisk specifik virkning er gunstig. De i GB-OS nr. 2.073.176 B beskrevne piperidinderivater har formlen (II) 15 ^ 9 2 / V 1 '
Ar-Y-CHR -(CHR ) -N ')—NR CXN-ZR
n Y_/ 20 og syreadditions- og kvarternære ammoniumsalte deraf, hvor den punkterede linie repræsenterer en eventuel binding, Ar er et ringsystem med formlen hvori Q er O, S, -CR7=CR8-, -N=CR8- eller -N=N-; R4, 5 6 7 8 R og R , og R og R , når de er til stede, er hver 30 især hydrogen eller en substituent valgt blandt halogen, lavere alky^ lavere alkenyl, lavere alkoxy, N02# NH2, halogen-(lavere)-alkyl, hydroxy-(lavere)-alkyl, amino-(lavere)-alkyl, substitueret amino, lavere alkoxycarbonyl, cyano, CONH, og hydroxy; og desuden betyder 35 4 5 ^ 6 ft enten R og R , når de er tilstødende, eller R og R , DK 170776 B1 2 når de er tilstødende, sammen med de carbonatomer, hvortil de er knyttede, også en anelleret 5- eller 6-leddet carbocyclisk eller heterocyclisk ring, som eventuelt bærer en eller flere substituenter som oven-5 for defineret; R er en eventuelt substiueret aryl- eller heteroarylgruppe eller en cycloalkylgruppe med 12 3 9 5-7 carbonatomer; R , R , R og R er hver især hydrogen eller en lavere alkylgruppe; n er 0 eller 1; X er =0 eller =S, Y er -0- eller en direkte binding, 10 og Z er -CO- eller -CH_- forudsat, at (i) når Ar er usubstitueret phenyl, og R er hydrogen, er Y —0—/ og (ii) når Z er CH2i og Ar er en phenyl- eller pyridylgruppe, som hver især kan være substitueret, er R·*· hydrogen.
15 Udtrykket "lavere" anvendt i forbindelse med alkyl- eller alkoxygrupper betyder, at sådanne grupper indeholder 1-6 carbonatomer. "Substitueret amino" omfatter sådanne grupper som f.eks. alkyl- eller dialkyl-amino, acylamino, f.eks. lavere alkylcarbonylamino, ureido 20 eller sulphonylamino, f.eks. lavere alkylsulphonami-do eller di-(lavere)-alkylsulphonylamino.
Farmaceutiske præparater indeholdende forbindelser med formlen (II) er beskrevet i GB -OS nr. 2.108.489 B.
Forbindelserne med formlen (II) er blevet un-25 dersøgt for psykotrop virkning ved deres evne til at inhibere p-chlor-amphetamin-(pCA)-fremkaldt hyperaktivitet og/eller deres evne til at inhibere 5-hydroxy-tryptamin-(5-HT)-genoptagelse i snit af hjernen.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer et N-[[[l-30 (naphth-2-ylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]-carbonyl]-pyridin-carboxamid, som er ejendommeligt ved, at det har formlen CHj-N NHCONHCOR1 (I) 35 DK 170776 B1 3 hvor R er hydrogen eller fluor, og R1 er 3- eller 4-pyridyl, og salte deraf.
I forbindelserne med formel (I) kan substituenten R være bundet til en hvilken som helst af de ledige naphthalen-5 ringstillinger, f.eks. 5- eller 7-stillingen. I formlen (X) betyder R fortrinsvis hydrogen, i hvilket tilfælde forbindelsen er N-[[[l-[(6-fluor-2-naphthalenyl)-methyl]-4-piperi-dinyl]-amino]-carbonyl]-3-pyridincarboxamid (A) eller N-[[[l-[(6-fluor-2-naphthalenyl)-methyl]-4-piperidinyl]-amino]-10 carbonyl]-4-pyridincarboxamid (B).
Det har overraskende vist sig, at forbindelserne med formel (I) har markant bedre virkning end beslægtede, kendte forbindelser, herunder panuramin (kemisk betegnelse angivet i det følgende) og den tilsvarende forbindelse med pyrid-4-15 -oyl i stedet for benzoyl (begge kendte fra ovennævnte GB-OS nr. 2.073.176 B) samt den tilsvarende pyrid-3-oyl-forbindelse (kendt fra DK-PA nr. 0878/81), når det gælder inhibering af pCA-fremkaldt stereotypi. Denne bedre virkning er belyst i det følgende.
20 Repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen undersøges for deres evne til at inhibere pCA-fremkaldt syndrom hos rotter ved hjælp af den nedenfor beskrevne standardmetode: 25 Inhibering af p-chloramphetamin-(pCA)-fremkaldt stereotypi
En grundmasse eller farmaceutisk stof (5 dosismængder) indgives p.o. til 6 grupper på 6-8 Sprague--Dawley hanrotter, der vejer 300-400 g, 90 minutter 30 senere efterfulgt af pCA (10 mg/kg i.p.). Dyrene anbringes derpå i individuelle iagttagelseskamre, og 30 minutter efter pCA-indgift bestemmes intensiteten af det pCA-fremkaldte 5-HT-syndrom ifølge nedenstående bedømmelsessystem: 35 DK 170776 B1 4
Bagben-abduktion ) 0f lf 2 eller 3 iføige alvorlighed Rokken med hovedet)
Forpote-trippen ) 5 _ .0 (fravær) eller 1 (til stede)
Tremor )
Derfor er det maksimale antal point for hvert dyr 10.
Inhibering af pCA-fremkaldt stereotypi bereg-10 nes for hver dosismængde som følger: C~T 100%
C
15 hvor C = totalt pointantal for kontrolgruppe 30 minutter efter pCA.
T = totalt pointantal for behandlet gruppe 30 minutter efter pCA.
For hver dosis beregnes en procentvis virkning.
20 Resultaterne opnået fra forsøgene ved anvendelse af fem forskellige dosismængder af farmaceutisk stof gør det muligt at beregne ED5Q-værdien (dvs. den dosis, der er nødvendig til at fremkalde 50% inhibering af pCA-fremkaldt stereotypi).
25 I ovennævnte forsøg antagoniserer forbindelserne A og B pCA-fremkaldt stereotypi på en dosisafhængig måde.
Forsøget gennemføres ved anvendelse af forbindelse A i den frie basisform og også som monohydro-chloridsaltet. Forbindelse B anvendes i form af ravsyre-30 saltet.
De opnåede EDsø-værdier er for A 2,5 mg/kg (fri base) og 2,3 mg/kg (monohydrochlorid, korrigeret for mængden af aktiv bestanddel) og for B 3,8 mg/kg (succinat, korrigeret for mængden af aktiv bestanddel). Ved 50 mg/kg udviser for-35 bindelse A en 99% syndrominhibering.
I samme forsøg har den foretrukne forbindelse fra 5 DK 170776 B1 GB-os nr. 2.073.176 B, nemlig l-benzoyl-3-[l-(naphth-2-yl-roethyl)-piperid-4-yl]-urinstof (som har det generiske navn panuramin), en ED50 på 16,2 mg/kg (monohydrochlorid, korrigeret for mængden af aktiv bestanddel). Ved 50 mg/kg ud-5 viser panuramin en ca. 78%'s syndrominhibering.
For de tilsvarende 1-(pyrid-4-oyl)- og l-(pyrid-3--oyl)-forbindelser er ED50-v*rdierne ved samme forsøg 8,0 mg/kg hhv. 5,0 mg/kg (monohydrochlorid, korrigeret for aktiv bestanddel).
10 Det er således tydeligt, at forbindelserne med formel (I) er overraskende bedre end de kendte forbindelser ved dette forsøg.
Forbindelse (A) undersøges også for dens evne til at forstærke 5-hydroxy-L-tryptophan-fremkaldt 35 adfærdssyndrom hos rotter. Forsøgsmetoden er beskrevet nedenfor (ajourført fra den i GB -OS nr. 2.073.176 B beskrevne forsøgsmetode).
Potentierinq af 5-hydroxytryptophen-(5-HTP)-fremkaldt 20 adfærd
Grupper på 10 Sprague-Dawley hanrotter, der vejer 310-360 g, doseres p.o. med en grundmasse eller farmaceutiske stoffer. 90 minutter senere indgives 25 5-HTP (50 mg/kg s.c.), og dyrene anbringes i individuelle iagttagelseskamre (perifer decarboxylering forhindres ved hjælp af 25 mg/kg i.p. carbidopa indgivet 60 minutter inden 5-HTP). Antal hove dcystelser optælles over en periode på 30-45 minutter efter 5-HTP, 30 og intensiteten af 5-HT-syndromet bedømmes umiddelbart efter under anvendelse af det ovenfor for pCA-metoden beskrevne system. Den procentvise potentiering af syndrom beregnes som følger: 35 0 DK 170776 B1 6
Bagben-abduktion jv ja. 0,1. 2 eller 3 ifølge alvorlighed Rokken med hovedet ^ ^ 5 Tremor q (fravær) eller 1 (til stede)
Forpote-trippen
Den procentvise potentiering beregnes som følger:
Antal point for forsøgsgruppe - antal point for kontrolgruppe ____—- x 100 10 Maksimalt muligt antal point - antal point for kontrolgruppe I dette forsøg har forbindelse (A) som citratsaltet en EDj.0-værdi på 5,0 mg/kg (korrigeret for mængden af base).
>5 Denne værdi er også tydeligt lavere end den for panuramin-HCl-salt fundne værdi, som i samme forsøg har en ED^g-værdi på 27,4 mg/kg (korrigeret for mængden af base).
In vitro-forsøg har vist, at forbindelser med 20 formlen I også har en mærkbar grad af selektivitet ved inhibering af optagelsen af 5-HT i hjernesynapto-somer hos rotter i forhold til optagelsen af 3H-noradre-nalin. Ved forsøgsmetoden opnås synaptosomal-præpare-ringer fra Sprague-Dawley-hanrotter ifølge den af 25 Grey og Whittaker* beskrevne og af Wood og Wyllie** modificerede metode. Portioner af synaptosomalpræparat inkuberes derpå med tritiummærket noradrenalin (NA) eller 5-HT ved en temperatur på 37°C i 4 minutter. Den aktive synaptosomalakkumulering af mærket substrat måles ved 30 filtrering og scintillationstælling. Virkningen i et koncentrationsområde for forsøgsforbindelse gør det muligt at beregne IC5g-værdier og selektivitetsforholdet.
De for forbindelse A og panuramin fundne værdier 35 er vist nedenfor: 0 DK 170776 B1 7
Forbindelse IC50 *μΜ* 5-HT-optagelse NA Selektivitets-5 forhold A 0,044 20,0 455
Panuramin 0,063 8,5 135 * Grey og Whittaker, - J. Anat. 96 79 (1962) 10 ** Wood og Wyllie, J. Neurochemistry, 37, 795 (1981)
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ifølge de i GR-OS nr. 2.073.176 B 15 beskrevne, hensigtsmæssige almene metoder.
De her omhandlede forbindelser kan især fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen ,co 25 hvor R har ovennævnte betydning, og W er en udtrædende gruppe, såsom halogen (f.eks. chlor, brom eller iod) , en organisk sulphonyloxygruppe (f.eks. tosyloxy, 2 mesyloxy) eller en gruppe med formlen -OSO-OR , hvor 2 z R er 30 -ch2 35 8 DK 170776 B1 0 med en forbindelse med formlen Illa 5
Hif NHCONHCOR1 (Illa) 10 hvor R* har ovennævnte betydning.
Denne omsætning gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en base, f.eks. et alkalimetalcarbonat, 15 såsom I^CO^i eller en amin, såsom triethylamin eller diisopropylethylamin. Ellers kan omsætningen gennemføres ved opvarmning i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. toluen.
En anden metode til fremstilling af de her om- 20 handlede forbindelser er, at man omsætter en forbindelse med formlen 25 Vy^cb2»Q^nb2 (iv> 30 hvori R har ovennævnte betydning, med et 3- eller 4-pyridoylisocyanat. Denne omsætning gennemføres hensigtsmæssigt ved stuetemperatur og i et indifferent opløsningsmiddel. Udgangsmaterialet (IV) kan fremstilles ifølge de i GB-PS nr. 1.345.872 beskrevne metoder.
35 9 DK 170776 B1
En yderligere fremgangsmåde til fremstilling af de her omhandlede forbindelser er, at man omsætter udgangsmaterialet (IV) med 3- eller 4-pyridoylurinstof. Denne omsætning gennemfores hensigtsmæssigt i nærværelse af et hen-5 sigtsmæssigt indifferent opløsningsmiddel, f.eks. toluen, pyridin, xylen, chlorbenzen, dimethylformamid eller dioxan, idet pyridin foretrækkes. Omsætningen gennemføres fortrinsvis ved opvarmning under tilbagesvaling, indtil den er afsluttet.
Endnu en fremgangsmåde til fremstilling af de her 10 omhandlede forbindelser er, at man acylerer en forbindelse med formlen ^ / \ i /V ^ CH-N )—NHC NH, 15 ΓΥτ 2\_y 2 (V) 20 hvor R har ovennævnte betydning, med et acyleringsmid-del indeholdende gruppen -COR^, hvor har ovennævnte betydning.
Eksempler herpå er reaktive derivater af pyri-din-3-eller-4-carboxylsyre, såsom syreanhydrid, blan- 25 det anhydrid, syrehalogenid eller aktiveret ester, som anvendt inden for peptidkemien. Andre acyleringsmetoder er velkendte inden for området, f.eks. sådanne, der anvender koblingsreagenser, såsom carboiimider, f.eks. dicyclohexylcarbodiimid.
2q De her omhandlede forbindelser kan også frem stilles ved at reducere en tilsvarende forbindelse med formlen 35 DK 170776 B1 10 o /—V (VI) CH2N NHCONHCOR1
5 rVJ
eller ^-NHCONHCOR1 (VII) hvor B er en anion, f.eks. en halogenidion. Kata-lytisk hydrogenering, f.eks. i nærværelse af Raney--nikkel eller platinkatalysator, tilvejebringer f.eks. forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse. Reduktionen kan også gennemføres ifølge den i GB-PS nr. 1.542.137 beskrevne fremgangsmåde. Ved en sådan re-20 duktionsmetode anvendes et alkalimetalborhydrid i en sekundær alkanol med 3-5 carbonatomer, f.eks. iso-propanol. Alternativt tilvejebringer reduktion af forbindelsen med formel (VII) under anvendelse af et alkalimetalborhydrid i methanol dehydropiperidin-forbindelsen med formlen (VI).
Yderligere en fremgangsmåde til fremstilling af de her omhandlede forbindelser er, at man omsætter en forbindelse med formlen III, hvor W er hydroxy, med en forbindelse med formlen Illa i nærværelse af 3Q en katalysator, f.eks. en nikkelkatalysator, såsom
Raney-nikkel.
Ved en hvilken som helst af de ovenfor nævnte fremgangsmåder kan de her omhandlede forbindelser isoleres i fri baseform eller som salte, f.eks. et syre-35 additionssalt. Kvarternisering af det tertiære nitro genatom i piperidinringen kan være omfattet som et even- DK 170776 B1 11 tuelt eftertrin, f.eks. ved anvendelse af alkyl- eller aryl-(lavere)-alkylhalogenider, f.eks. methyliodid eller benzylchlorid.
Syreadditionssalte omfatter salte med farma-5 ceutisk acceptable syrer, såsom salt-, svovl-, salpeter, hydrobromid-, hydroiodid-, eddike-, citron-, vin-, phosphor-, fumar-, malon-, myre- og maleinsyre-additionssalte.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer desuden 10 et farmaceutisk præparat, der er ejendommeligt ved, at det indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditions- eller kvaternært ammoniumsalt deraf og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
Et hvilket som helst bærestof, der er kendt inden 15 for området, kan anvendes til fremstilling af det farmaceutiske præparat. I et sådant præparat er bærestoffet almindeligvis et faststof eller en væske eller en blanding af et faststof og en væske.
Præparater i fast form omfatter pulvere, granuler, 20 tabletter, kapsler (f.eks. hårde og bløde gelatinekapsler) , suppositorier og pessarer. Et fast bærestof kan f.eks. være et eller flere stoffer, som også kan virke som smagsstoffer, smøremidler, opløseliggørende midler, suspenderingsmidler, fyldstoffer, glidemidler, kom-25 pressionshjælpestoffer, bindemidler eller tablet--disintegreringsmidler. Det kan også være et indkapslingsmateriale. I pulvere er bærestoffet et fint fordelt faststof, som er i blanding med den fint fordelte aktive bestanddel. I tabletter er den aktive be-30 standdel blandet med et bærestof med de nødvendige kompressionsegenskaber i egnede forhold og sammenpresset til den ønskede form og størrelse. Pulverne og tabletterne indeholder fortrinsvis indtil 99%, f.eks. fra 0,03 til 99%, fortrinsvis 1 til 80%, af den aktive bestanddel.
3^ Egnede faste bærestoffer omfatter f.eks. calciumphos-phat, magnesiumstearat, talkum, sukkerarter, lactose, 0 DK 170776 B1 12 dextrin, stivelse, gelatine, cellulose, methylcellu-lose, natriumcarboxylmethylcellulose, polyvinylpyrro-lidin. lavtsmeltende voksarter og ionbytterharpikser.
Udtrykket "præparat" skal omfatte formuleringen 5 af en aktiv bestanddel med et indkapslingsmateriale som bærestof til tilvejebringelse af en kapsel, hvor den aktive bestanddel (med eller uden bærestoffer) er omgivet af bærestoffet, som således er forbundet hermed.
På samme måde er oblatkapsler omfattet.
10 Præparater i flydende form omfatter f.eks. opløs ninger, suspensioner, emulsioner, sirupper, eliksirer og under tryk stående midler. Den aktive bestanddel kan f.eks. opløses eller suspenderes i et farmaceutisk acceptabelt flydende bærestof, f.eks. vand, et organisk op-15 løsningsmiddel, en blanding af begge eller farmaceutisk acceptable olie eller fedtstoffer. Det flydende bærestof kan indeholde andre egnede farmaceutiske additiver, såsom opløseliggørende midler, emulgeringsmidler, puffere, konserveringsmidler, sødemidler, smagsstoffer, suspende- 20 ringsmidler, fortykkelsesmidler, farvestoffer, viskositetsregulerende midler, stabiliseringsmidler eller osmoregulerende midler. Egnede eksempler på flydende bærestoffer til oral og parenteral indgift omfatter vand (især indeholdende additiver som ovenfor, f.eks.
25 cellulosederivater, især natriumcarboxymethylcellulose- opløsning), alkoholer (herunder monovalente alkoholder og polyvalente alkoholer, f.eks. glycerol og glycoler) og deres derivater, og olier (f.eks. fraktioneret kokos- nøddeolie og arachinolie). Til parenteral injektion.
30 kan bærestoffet også være en olieholdig ester, såsom ethyloleat og isopropylmyristat. Sterile flydende bærestoffer anvendes i præparater i steril, flydende form til parenteral indgift.
Flydende farmaceutiske præparater, som er sterile 35 opløsninger eller suspensioner, kan anvendes ved f.eks.
0 DK 170776 B1 13 intramuskulær, intraperitoneal eller subkutan indgift. Sterile opløsninger kan også indgives intravenøst.
Når forbindelsen er oralt aktiv, kan den indgives oralt enten i fast eller flydende form.
5 Det farmaceutiske præparat foreligger fortrinsvis i dosisenhedsform, f.eks. som tabletter eller kapsler.
I en sådan form inddeles præparatet i enhedsdoser indeholdende hensigtsmæssige mængder af den aktive bestanddel. Dosisenhedsformerne kan være præparater i pakninger, f.eks. 10 pakkede pulvere, hætteglas, ampuller, i forvejen fyldte sprøjter eller lugteposer indeholdende væsker. Dosisenhedsformen kan f.eks. være selve kapslen eller tabletten, eller den kan være et hensigtsmæssigt antal af alle sådanne præparater i pakningsform. Mængden af den ak-15 tive bestanddel i en dosis af præparatet kan varieres eller indstilles på fra 0,5 mg eller mindre til 750 mg eller mere, alt efter det specielle behov og virkningen af den den aktive bestanddel. Den foreliggende opfindelse omfatter også forbindelserne i fravær af bærestoffet, hvor 20 forbindelserne er i dosisenhedsform.
Nedenstående eksempler illustrerer den foreliggende opfindelse.
Eksempel 1 25 N-[[[1-[1-[(6-Fluor-2-naphthalenyl)-methyl]-4-piperidi- nyl]-amino^carbonyl]-3-pyridincarboxamid_
En opløsning af 99 g 2-brommethyl-6-fluornaphtha-len i 400 ml dimethylformamid sættes i løbet af én time 30 til en omrørt suspension af 102,5 g N-[[[4-piperi- dinyl]-amino]-carbonyl-3-pyridincarboxamid i 1000 ml dimethylformamid og 72 ml diisopropylethylamin. Efter omrøring i yderligere én time fortyndes reaktionsblandingen med vand, og det udfældede produkt opsamles, 35 vaskes med vand, derpå med ether og tørres til tilveje bringelse af 132 g (78,5%). Basen opløses i 700 ml chlo- 0 DK 170776 B1 14 roform og sættes til en opløsning af 40 g malein-syre i 400 ml ethanol til udfældning af 142 g (65,8%) af maleatsaltet af titelforbindelsen. Smp.: 206-207°C.
5 Analyse for C23H23N4F02·C4H404:
Beregnet: C, 62,1%; H, 5,2%; N, 10,7%.
Fundet: C, 61,7%; H, 5,2%; N, 10,6%.
10 Eksempel 2 N-[[[1-[(6-Fluor-2-naphthalenyl)-methyl]-4-piperidi-nyl]-amino]-carbonyl]-4-pyridincarboxamid_
En blanding af 1,3 g (5 mmol) 4-amino-l-[(6-15 -fluor-2-naphthalenyl)-methyl]-piperidin, 0,9 g (5 mmol) 4-pyridoylurinstof og 6 ml pyridin omrøres ved tilbagesvaling i 16 timer. Opløsningen fortyndes med 8 ml vand, og det udfældede, mørkebrune produkt opsamles ved filtrering til tilvejebringelse af 1,5 g. Råproduk-20 tet opløses i 25 ml chloroform, omrystes med affarven de trækul, filtreres og inddampes. Remanensen suspenderes i 20 ml varmt ethanol, og 0,44 g ravsyre tilsættes til tilvejebringelse af en klar opløsning, som krystalliserer ved henstand. Produktkrystallerne opsam-25 les ved filtrering og vaskes med ethanol til tilveje bringelse af succinatsaltet af titelforbindelsen.
Smp.: 187-18 8°C.
Analyse for C23H23N4F02·C4H,04: 30
Beregnet: C, 61,82%; H, 5,57%; N, 10,68%.
Fundet: C, 61,89%; H, 5,66%; N, 10,51%.
Eksempel 3 35 Forbindelsen ifølge eksempel 1 har i form af den frie base et smeltepunkt på 199-200°C. Citratsaltet har 0 DK 170776 B1 15 et smeltepunkt på 141-142°C. Monohydrochlorid-3/4 1^0--salt har et smeltepunkt på 242-244°C.
Eksempel 4 5 N-[[[1-[(6-Fluor-2-naphthalenyl)-methyl]-4-piperi- dinyl]-amino]-carbonyl]-3-pyridincarboxamid_
En opløsning af 1,55 g (5% overskud) 3-nicotinoylisocyanat i 10 ml CHjClj sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 2,6 g 10 (10 mmol) 4-amino-l-[(6-fluor-2-naphthalenyl)-methyl]- -piperidin i 50 ml CI^C^ beskyttet imod atmosfærisk fugt. Efter at tilsætningen er afsluttet, omrøres reaktionsblandingen i yderligere én time og inddampes derpå. Remanensen opløses i 5 ml dimethylformamid, og 0,8 g 15 methansulfonsyre i 5 ml isopropanol tilsættes for at udfælde methansulphonatsaltet, smp.: 227-228°C.
Analyse for C23H23N4F02-CH403S.0,25 H20: 2Q Beregnet: C, 56,85%; H, 5,47%; N, 11,05%.
Fundet: C, 56,68%; H, 5,40%; N, 11,37%.
Eksempel 5 N-[[[1-[(6-Fluor-2-naphthalenyl)-methyl]-4-piperidinyl]--amino]-carbonyl]-3-pyridincarboxamid_
En blanding af 3,1 g (22 mmol) nicotinoylchlo-rid, 6,02 g (20 mmol) N-[[(6-fluor-2-naphthalenyl-methyl]-4-piperidinyl]-urinstof, 2,5 ml tørt pyri-30 din og 30 ml 1,2-dichlorethan omrøres og opvarmes ved tilbagesvaling i 16 timer. Opløsningen afkøles derpå, vaskes med vandig natriumcarbonatopløsning, tørres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra ethanol og behandles med maleinsyre til tilvejebringelse af titel-35 maleatet, smp.: 206-207°C.
0 DK 170776 B1 16
Eksempel 6 N- [ [ [1-[<6-Fluor-2-naphthalenyl)-methyl]-4-piperidinyl]--amino]-carbonyl]-3-pyridincarboxamid_ 5 12 g (50 mmol) 2-brommethyl-6-fluornaphthalen sættes i én portion til en opløsning af 12,1 g (50 mmol) N-[[[4-pyridyl]-amino]-carbonyl]-3-pyridincarboxamid i 50 ml dimethylformamid. Blandingen omrøres i 2 timer 10 og fortyndes derpå med 100 ml vand til udfældning af 12 g (50%) N-[[[1-[(6-fluor-2-naphthalenyl)-methyl]--4-pyridinium]-amino]-carbonyl]-3-pyridincarboxamid-bromid.
Ovennævnte produkt suspenderes i 100 ml isopro-15 panol, 6 g (180 mmol) natriumborhydrid tilsættes, og blandingen omrøres ved tilbagesvaling i 16 timer. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen fortyndes med vand. Det udfældede produkt opsamles ved filtrering og krystalliseres fra ethanol.
20 25 30 35
Claims (7)
1. N-[[[1-(Naphth-2-ylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]-carbonyl]-pyridincarboxamid, kendetegnet ved, at det har formlen 5 ^ CH0N >— NHCONHCOR r_L i Ύ 2V^/ (i) 10 hvor R er hydrogen eller fluor, og R1 er 3-pyridyl eller 4-pyridyl, og salte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-[[[l-[(6-fluor-2-naphthalenyl)-methyl]-4--piperidinyl]-amino]-carbonyl]-3-pyridincarboxamid eller et 15 farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-[[[l-[(6-fluor-2-naphthalenyl)-methyl]-4--piperidinyl]-amino]-carbonyl]-4-pyridincarboxamid eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at den foreligger i form af maleatsaltet.
5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen (I) ifølge 25 krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionseller kvarternært ammoniumsalt deraf og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
6. Præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det foreligger i form af tabletter eller kapsler.
7. Præparat ifølge krav 5 eller 6, kendeteg net ved, at forbindelsen med formlen (I) er N-[[[l-[(6-fluor-2-naphthalenyl)-methyl]-4-piperidinyl]-amino]-carbonyl ]-3-pyridincarboxamid eller N-[[[1-[(6-fluor-2-naph-thalenyl)-methyl]-4-piperidinyl]-amino]-carbonyl]-4-pyridin- 35 carboxamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionseller kvarternært ammoniumsalt deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858528235A GB8528235D0 (en) | 1985-11-15 | 1985-11-15 | Heterocyclic compounds |
| GB8528235 | 1985-11-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK546386D0 DK546386D0 (da) | 1986-11-14 |
| DK546386A DK546386A (da) | 1987-05-16 |
| DK170776B1 true DK170776B1 (da) | 1996-01-15 |
Family
ID=10588307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK546386A DK170776B1 (da) | 1985-11-15 | 1986-11-14 | N-[[[1-(Naphth-2-ylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]-carbonyl]-pyridincarboxamid, og salte deraf samt farmaceutisk præparat indeholdende dem. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0228795B1 (da) |
| JP (1) | JPH0723371B2 (da) |
| KR (1) | KR940008303B1 (da) |
| AT (1) | ATE60770T1 (da) |
| AU (1) | AU585087B2 (da) |
| CA (1) | CA1276150C (da) |
| DE (1) | DE3677486D1 (da) |
| DK (1) | DK170776B1 (da) |
| ES (1) | ES2031823T3 (da) |
| FI (1) | FI85699C (da) |
| GB (2) | GB8528235D0 (da) |
| GR (1) | GR3001483T3 (da) |
| HU (1) | HU197739B (da) |
| IE (1) | IE59007B1 (da) |
| IL (1) | IL80639A (da) |
| PH (1) | PH22436A (da) |
| PT (1) | PT83715B (da) |
| ZA (1) | ZA868557B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9508438D0 (en) * | 1995-04-26 | 1995-06-14 | Wyeth John & Brother Ltd | Medical treatment |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1573066A (en) * | 1977-09-08 | 1980-08-13 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidylureas and thioreas |
| ES8100015A1 (es) * | 1978-07-18 | 1980-04-01 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de 2-(4-aminopiperidino)-3,4-dihidroquinoleina. |
| GB2034305B (en) * | 1978-10-24 | 1982-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Preparation of piperidine derivatives |
| GB2108489B (en) * | 1980-03-01 | 1984-06-06 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutical composition comprising piperidine derivatives |
| GB2073176B (en) * | 1980-03-01 | 1984-01-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| IL62200A (en) * | 1980-03-01 | 1984-09-30 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB2106108B (en) * | 1981-09-10 | 1985-05-01 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
-
1985
- 1985-11-15 GB GB858528235A patent/GB8528235D0/en active Pending
-
1986
- 1986-11-11 ZA ZA868557A patent/ZA868557B/xx unknown
- 1986-11-11 PT PT83715A patent/PT83715B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-11-12 CA CA000522789A patent/CA1276150C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-12 AU AU65045/86A patent/AU585087B2/en not_active Ceased
- 1986-11-13 PH PH34478A patent/PH22436A/en unknown
- 1986-11-13 JP JP61270812A patent/JPH0723371B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-14 DE DE8686308899T patent/DE3677486D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-14 FI FI864641A patent/FI85699C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-11-14 AT AT86308899T patent/ATE60770T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-14 DK DK546386A patent/DK170776B1/da active
- 1986-11-14 IL IL80639A patent/IL80639A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-11-14 IE IE301586A patent/IE59007B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-11-14 ES ES198686308899T patent/ES2031823T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-14 KR KR1019860009618A patent/KR940008303B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-14 HU HU864708A patent/HU197739B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-11-14 EP EP86308899A patent/EP0228795B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-14 GB GB8627301A patent/GB2182934B/en not_active Expired
-
1991
- 1991-02-19 GR GR91400200T patent/GR3001483T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA868557B (en) | 1988-06-29 |
| HUT43842A (en) | 1987-12-28 |
| DE3677486D1 (de) | 1991-03-14 |
| PT83715B (pt) | 1989-06-30 |
| DK546386A (da) | 1987-05-16 |
| PH22436A (en) | 1988-09-12 |
| IE59007B1 (en) | 1993-12-15 |
| GB8528235D0 (en) | 1985-12-18 |
| AU6504586A (en) | 1987-05-21 |
| ATE60770T1 (de) | 1991-02-15 |
| DK546386D0 (da) | 1986-11-14 |
| FI85699C (fi) | 1992-05-25 |
| KR940008303B1 (ko) | 1994-09-12 |
| FI85699B (fi) | 1992-02-14 |
| EP0228795A1 (en) | 1987-07-15 |
| ES2031823T3 (es) | 1993-01-01 |
| GB8627301D0 (en) | 1986-12-17 |
| PT83715A (en) | 1986-12-01 |
| KR870004958A (ko) | 1987-06-02 |
| AU585087B2 (en) | 1989-06-08 |
| IE863015L (en) | 1987-05-15 |
| GB2182934A (en) | 1987-05-28 |
| CA1276150C (en) | 1990-11-13 |
| JPH0723371B2 (ja) | 1995-03-15 |
| FI864641L (fi) | 1987-05-16 |
| JPS62135471A (ja) | 1987-06-18 |
| FI864641A0 (fi) | 1986-11-14 |
| IL80639A (en) | 1990-07-12 |
| GR3001483T3 (en) | 1992-10-08 |
| IL80639A0 (en) | 1987-02-27 |
| EP0228795B1 (en) | 1991-02-06 |
| GB2182934B (en) | 1989-09-27 |
| HU197739B (en) | 1989-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4426387A (en) | Piperid-4-yl ureas and thio ureas used as anti-depressant agents | |
| NO158419B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner. | |
| NO144262B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme n-substituerte benzamidderivater | |
| CA2003665C (en) | Pharmaceutical composition containing 1-[mono- or bis (trifluoromethyl)-2-pyridinyl] piperazines | |
| AU747815B2 (en) | Cyclic amide compounds | |
| NO322432B1 (no) | Nye forbindelser, deres anvendelse og farmasoytiske sammensetninger som omfatter de nye forbindelsene | |
| DK170643B1 (da) | N-(((1-(Naphthyl- eller quinolyl-methyl)-4-piperidinyl)-amino)-carbonyl)-quinolincarboxamider samt salte heraf og farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| DK170776B1 (da) | N-[[[1-(Naphth-2-ylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]-carbonyl]-pyridincarboxamid, og salte deraf samt farmaceutisk præparat indeholdende dem. | |
| CZ270193A3 (en) | Novel amidoalkyl- and imidoalkyl piperazines | |
| SK281387B6 (sk) | Deriváty kyseliny hydroxímovej, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu | |
| US4514408A (en) | N-substituted nicotinamide 1-oxide as histamine H2 receptor blockers | |
| US4806552A (en) | Pyridyl- and/or pyridoyl-(piperid-4-yl) ureas and analogues thereof | |
| US5057524A (en) | 4-[diaryl)hydroxymethyl]-1-piperidinealkylcarboxylic acids, salts and esters useful in the treatment of allergic disorders | |
| US4722930A (en) | 3-benzoyl-1-[(oxo or thioheteroaryl-ylalkyl)-piperid-4-yl]ureas and derivatives | |
| US2846438A (en) | Nu-(beta-diethylaminoethyl) isonicotinamide | |
| US4218456A (en) | 1-(4-Fluorophenyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-phenoxy-1-pyridinyl)-butanones | |
| US2556566A (en) | Method for preparing n-pyridyl-n-thenyl alkylene diamines | |
| Vadodaria et al. | Synthesis and central nervous system depressant activity of new piperazine derivatives and related compounds. II | |
| DK161322B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-((4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylen)azaspiroalkandioner samt mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden | |
| CS234043B2 (cs) | Způsob Výroby derivátů piperidinu | |
| CS234048B2 (cs) | Způsob výroby derivátů piperidinu |