FI85699C - Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart piperidinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart piperidinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85699C FI85699C FI864641A FI864641A FI85699C FI 85699 C FI85699 C FI 85699C FI 864641 A FI864641 A FI 864641A FI 864641 A FI864641 A FI 864641A FI 85699 C FI85699 C FI 85699C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- defined above
- compounds
- fluoro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- YYWKMPCKXDNMTJ-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(6-fluoronaphthalen-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC2=CC(F)=CC=C2C=C1CN(CC1)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CN=C1 YYWKMPCKXDNMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 abstract description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 2
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 abstract description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N para-chloroamphetamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- -1 heteroaryl radical Chemical class 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 8
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AQFFJGJVFJCQQL-UHFFFAOYSA-N panuramine Chemical compound C1CN(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 AQFFJGJVFJCQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229950010577 panuramine Drugs 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- FQNISYMJARSLPX-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-6-fluoronaphthalene Chemical compound C1=C(CBr)C=CC2=CC(F)=CC=C21 FQNISYMJARSLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000289581 Macropus sp. Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000003350 crude synaptosomal preparation Methods 0.000 description 2
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- PWIQUODKEGCXCV-UHFFFAOYSA-N n-carbamoylpyridine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)NC(=O)C1=CC=NC=C1 PWIQUODKEGCXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VORWTFWMZCRIGW-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-fluoronaphthalen-2-yl)methyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=C(C=C(F)C=C2)C2=C1 VORWTFWMZCRIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- FMXSYRBHGUMFBA-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-azaniumylidene-9-[2-carboxy-4-[6-[4-[4-[4-[4-[3-carboxy-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]naphthalen-1-yl]phenyl]piperidin-1-yl]butyl]triazol-1-yl]hexylcarbamoyl]phenyl]-5-sulfoxanthene-4-sulfonate Chemical compound Nc1ccc2c(-c3ccc(cc3C(O)=O)C(=O)NCCCCCCn3cc(CCCCN4CCC(CC4)c4ccc(cc4)-c4cc(cc5cc(ccc45)-c4ccc(cc4)C(F)(F)F)C(O)=O)nn3)c3ccc(=[NH2+])c(c3oc2c1S(O)(=O)=O)S([O-])(=O)=O FMXSYRBHGUMFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ABLHTUUEAATXLA-UHFFFAOYSA-N n-(piperidin-4-ylcarbamoyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)NC(=O)NC1CCNCC1 ABLHTUUEAATXLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGZGSRSVQUEJDA-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(6-fluoronaphthalen-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]carbamoyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC2=CC(F)=CC=C2C=C1CN(CC1)CCC1NC(=O)NC(=O)C1=CC=NC=C1 UGZGSRSVQUEJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWXFVEAYSPPGJH-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=NC=C1 GWXFVEAYSPPGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/98—Nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Air Bags (AREA)
Description
χ 85599
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten heterosyklisten yhdisteiden, erityisesti piperidiini johdannaisten, valmistamiseksi.
GB-patenttijulkaisussa nro 2073176B on kuvailtu ja haettu patenttia ryhmälle piperidiinijohdannaisia, joilla on havaittu psykotrooppista vaikutusta farmakologisissa 10 tyyppikoemenetelmissä, ja ne ovat mahdollisesti käyttökelpoisia masennuslääkkeinä. Yleensä yhdisteet ovat spesifisiä 5-hydroksitryptamiinin uudelleentalteenoton inhibiit-toreita in vitro ja in vivo, ja siten ne ovat myös käyttökelpoisia mihin tahansa muuhun terapeuttiseen käyttöön, 15 jossa tällainen farmakologinen erityisyys on hyödyllistä. GB-pa tentti julkaisun 2073176B piperidiini johdannaisilla on kaava (II) _ R3
/ \ , I
20 Ar-Y-CHR9-(CHR2)n-N NR CXN-ZR
\_(/ <“> ja niiden happoadditiosuolat ja kvaternaariset ammonium-—: 25 suolat, jossa katkoviiva vastaa valinnaista sidosta, Ar vastaa rengassysteemiä, jolla on kaava
M
30 r4^q V
jossa Q on O, S, -CR7=CR8-, -N=CR8- ja -N=N-; R4, R5 ja R6, ja R7 ja R8 läsnäollessaan, kukin vastaavat vetyä tai subs-tituenttia, joka on valittu seuraavista: halogeeni, alempi 35 alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alkoksi, N02, NH2, halo- 2 P F> r 9 9 alempi alkyyli, hydroksyyli-alempi-alkyyli, amino-alempi-alkyyli, substituoitu amino, alempi alkoksikarbonyyli, syano, CONH2 ja hydroksi; ja lisäksi joko R4 ja R5, kun ne ovat vierekkäisiä, tai R6 ja R8, kun ne ovat vierekkäisiä, 5 yhdessä hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, vastaavat fuusioitunutta viisi- tai kuusijäsenistä karbo-syklistä tai heterosyklistä rengasta, johon voi valinnaisesti olla sitoutuneena yksi tai useampia edellä määritetyistä substituenteista; R on valinnaisesti substituoitu 10 aryyli- tai heteroaryyliradikaali tai sykloalkyyliradikaa-li, jossa on 5 - 7 hiiliatomia; R1, R2, R3 ja R9 ovat kukin vetyjä tai alempia alkyyliryhmiä; n on 0 tai 1; X on =0 tai =S; Y on -O- tai suora sidos ja Z on -CO- tai -CH2-, edellyttäen, että (i) kun Ar on substituoimaton fenyyli ja 15 R9 on vety, niin Y on -0- ja (ii) kun Z on CH2 ja Ar vastaa fenyyli- tai pyridyyliryhmää, joista kumpi tahansa voi olla substituoitu, niin R1 on vety.
Termi "alempi", jota käytetään alkyyli- tai alkok-siryhmien yhteydessä, tarkoittaa, että tällaisissa ryh-20 missä on 1 - 6 hiiliatomia. "Substituoitu amino" sisältää ryhmiä, kuten alkyyli- tai dialkyyliamino, asyyliamino, esimerkiksi alempi alkyylikarbonyyliamino, ureido- tai sulfonyyliamino, esimerkiksi alempi alkyylisulfonamido tai di-alempi-alkyylisulfonyyliamino.
25 Farmaseuttisille kokoonpanoille, jotka käsittävät kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, haetaan patenttia GB-pa-tenttijulkaisussa nro 2108489B.
GB-patenttihakemusjulkaisussa nro 2 034 305 esitetään menetelmä l-substituoitu-(piperidi-4-yyli)ureajohdan-30 naisten valmistamiseksi saattamalla vastaava 4-aminopipe-ridiini reagoimaan asyyliureajohdannaisen kanssa. Valmistettujen yhdisteiden sanotaan olevan arvokkaita lääkeaineina tai välituoteyhdisteinä.
GB-patenttijulkaisussa nro 2 016 305 kuvataan asyy-35 liaminopiperidyyli-indolyylijohdannaisia, joilla on veren painetta alentava ja psykotrooppinen vaikutus.
3 85699
Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden psykotrooppista vaikutusta testattiin niiden kyvyllä ehkäistä p-kloori-amfetamiinin (pCA) aiheuttamaa yliaktiivisuutta ja/tai niiden kyvyllä ehkäistä 5-hydroksitryptamiinin (5-HT) uu-5 delleentalteenottoa aivolohkoissa.
Nyt on yllättäen löydetty pieni yhdisteiden ryhmä, jossa ei erityisesti tule esille kumpikaan edellä mainituista määritelmistä, ja yhdisteet ovat todella mahdollisia pCA:n aiheuttaman oireyhtymän inhibiittoreita.
10 Keksinnön mukaisesti valmistetaan yhdisteitä, joil la on kaava:
R J V
j^^55:5s--CH2-'N \—NHCONHCOR1 ^ tai niiden suoloja, joissa R1 on 3- tai 4-pyridyyli, R on vety tai fluori, ja se on sitoutunut mihin tahansa vapaaseen kohtaan naftaleenirenkaassa, esimerkiksi 5- tai 7-20 kohtaan. Kaavassa (I) R on edullisesti vety, jolloin yhdiste on N-[[[l-[(6-fluori-2-naftalenyyli)metyyli]-4-piperidinyyli]amino Jkarbonyyli]-3-pyridiinikarboksamidi (A) tai N-[ [ [l-[ (6-fluori-2-naftalenyyli)metyyli]-4-piper-idinyyli]amino]karbonyyli]-4-pyridiinikarboksamidi (B).
25 Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, mitä vaatimuksessa 1 esitetään.
Keksintöä edustavien yhdisteiden kykyä estää pCA:n aiheuttama oireyhtymä rotissa testattiin tyyppimenetel-millä, jotka on kuvattu alla: 30 p-klooriamfetamiinin (pCAI aiheuttaman toistuvan pakkoliikkeen estäminen
Kuudelle, 6-8 urospuolista Sprague-Dawley -rottaa (300 - 400 g) käsittävälle ryhmälle annettiin lääkettä (5 annostasoa) suun kautta, apuneuvolla tai sellaisenaan, 35 minkä jälkeen, 90 minuuttia myöhemmin, rotille annettiin 4 85699 pCAsa (10 mg/kg vatsakalvon sisäpuolelle). Sitten eläimet laitettiin yksittäisiin seurantakoppeihin, ja 30 minuutin kuluttua pCA:n antamisesta, pCA:h aiheuttaman 5-HT-oire-yhtymän voimakkuus arvioitiin seuraavan arvostelusysteemin 5 mukaisesti: takaraajan loitonnus 0, 1, 2 tai 3 voimak- pään nykiminen (kankurinliike) kuuden mukaan eturaajalla polkeminen 0 (ei esiinny) tai 1 vapina (esiintyy) 10 Siten maksimiarvosana kullekin eläimelle oli 10.
pCA:n aiheuttaman toistuvan pakkoliikkeen ehkäisy lasketaan kullekin annostasolle seuraavasti: C - T 100 %
15 C
jossa C = seurantaryhmän kokonaisarvosana 30 minuuttia pCA:n antamisen jälkeen.
20 T = käsitellyn ryhmän ryhmäkokonaisarvosana 30 minuuttia pCA:n antamisen jälkeen.
Jokaiselle annokselle lasketaan prosentuaalinen teho.
Viiden erilaisen lääkkeen annostason koetulosten perusteella saadaan lasketuksi ED50-arvo (eli annos, joka 25 tarvitaan, jotta saavutettaisiin 50 %:n ehkäisy pCA:n ai-heuttamalle toistuvalle pakkoliikkeelle).
Edellä mainitussa kokeessa yhdisteillä A ja B on vastavaikutusta pCA:n aiheuttamaan toistuvaan pakkoliikkeeseen annoksesta riippuen.
30 Koe suoritettiin käyttäen yhdisteen A vapaata emäs- muotoa sekä yhdistettä monohydrokloridisuolana. Yhdistettä B käytettiin meripihkahapposuolan muodossa.
Saadut ED50-arvot olivat: A 2,5 mg/kg (vapaa emäs) ja 2,3 mg/kg (monohydrokloridi, korjattu aktiivisen aine-35 osan määräksi) ja B 3,8 mg/kg (korjattu aktiivisen aineosan määräksi). Yhdisteessä A ilmeni arvolla 50 mg/kg 99 % 5 85699 oireyhtymän ehkäisy. Nämä arvot ovat merkittävästi alhaisempia kuin mitkään arvoista, jotka on löydetty vastaaville yhdisteille, jotka on tuotu esille GB-patenttijulkaisun nro 2073176B eritelmässä.
5 Samassa kokeessa GB-patenttijulkaisun nro 2 073 176B edullisimman yhdisteen, l-bentsoyyli-3-[l-(naft-2-yylimetyyli)piperid-4-yyli]urean (jolla on yleisnimi pan-uramiini), ED50-arvo oli nimittäin 16,2 mg/kg (monohydro-kloridi, korjattu aktiivisen aineosan määräksi). Arvolla 10 50 mg/kg panuramiinin osoittaman oireyhtymän ehkäisy oli noin 78 %.
Yhdisteen (A) kykyä tehostaa 5-hydroksi-L-trypto-faanin aiheuttamaa käyttäytymisoireyhtymää rotissa kokeiltiin myös. Koemenetelmä selostetaan alla (uudistettuna 15 GB 2 073 179B:ssä kuvatusta).
5-hvdroksitrvptofaanin (5-HTP^ aiheuttaman käyttäytymisen tehostaminen
Ryhmälle, jossa oli 10 urospuolista Sprague Dawley-rottaa (310-360 g), annettiin annos lääkettä suun kautta, 20 apuneuvolla tai sellaisenaan. 90 minuuttia myöhemmin annettiin 5-HTP:a (50 mg/kg ihon alle), ja eläimet laitettiin yksittäisiin seurantakoppeihin (perifeerinen dekarb-oksylaatio estettiin antamalla 25 mg/kg karbidopaa vatsa-kalvon sisäpuolelle 60 minuuttia ennen 5-HTP:n antamista).
25 Pään ravistukset laskettiin 30-45 minuutin aikana 5-HTP:n antamisesta, ja 5-HT-oireyhtymän voimakkuus arvosteltiin välittömästi tämän jälkeen, käyttäen edellä selostettua systeemiä pCA-menetelmälle. Oireyhtymän tehostaminen prosentteina laskettiin seuraavasti: 30 takaraajan loitonnus 0, 1, 2 tai 3 voimak- pään nykiminen (kankurinliike) kuuden mukaan vapina 0 (ei esiinny) tai 1 eturaajalla polkeminen (esiintyy) 35 85699 6
Tehostaminen prosentteina laskettiin seuraavasta: koearvosana - seuranta-arvosana x 100 korkein mahdollinen arvosana -5 seuranta-arvosana Tässä kokeessa yhdisteellä (A) sitraattisuolana oli ED50-arvo 5,0 mg/kg (korjattu emäksen määräksi).
10 Tämä arvo on myös merkittävästi alhaisempi kuin arvo, joka on saatu panuramiini x HCl-suolalle, jolla samassa kokeessa oli ED50-arvo 27,4 mg/kg (korjattu emäksen määräksi).
In vitro kokeet ovat osoittaneet, että kaavan I 15 mukaisilla yhdisteillä on selvää valikoivuutta estää 5-HT:n talteenotto rotan aivosynaptosomeihin verrattuna 3H-noradrenaliinin talteenottoon. Koemenetelmään liittyi synaptosomaalisten preparaattien saaminen urospuolisista Sprague-Dawley -rotista Greyn ja Whittaker'n* menetelmän 20 mukaisesti, jonka Wood ja Wyllie** ovat määrittäneet. Tasaeriä synaptosomaalisia valmisteita inkuboitiin sitten titratun noradrenaliinin (NA) tai 5-HTsn kanssa, 37 °C lämpötilassa 4 minuutin ajan. Merkityn substraatin aktiivinen synaptosomaalinen kerääntyminen mitattiin suodatuk-25 sella ja tuikelaskennalla. Koeyhdisteen konsentraatio-alueella tapahtuvan vaikutuksen avulla saatiin lasketuksi IC50-arvot ja valikoivuussuhteet.
Yhdisteelle A ja panuramiinilie saadut arvot on esitetty alla: 30 Yhdiste IC50 (μΜ) 5-HT;n talteenotto NA Valikoivuussuhde A 0,044 20,0 455
Panuramiini 0,063 8,5 135 35 * Grey ja Whittaker, - J. Anat. 96 79 (1962) ** Wood ja Wyllie, J. Neurochemistry, 37, 795 (1981) 85699 7
Esillä olevan keksinnön yhdisteet voidaan valmistaa millä tahansa GB-patenttijulkaisussa 2073176B kuvatuilla sopivilla yleisillä menetelmillä.
Erityisesti esillä olevan keksinnön yhdisteet voi-5 daan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (III), . ,£xr jossa R on edellä määritelty ja W vastaa lähtevää ryhmää, kuten halogeenia (esimerkiksi kloori, bromi tai jodi), orgaanista sulfonyylioksiradikaalia (esimerkiksi tosyyli-15 oksi, mesyylioksi) tai radikaalia, jolla on kaava -0S020R2, jossa R2 on 20 reagoimaan kaavan lila mukaisen yhdisteen kanssa, 25 /-\ HN V-NHCONHCOR1 (Ula) jossa R1 on edellä määritelty.
30 Tämä reaktio suoritetaan edullisesti emäksen läsnä ollessa, esimerkiksi alkalimetallikarbonaatin, kuten K2C03:n tai amiinin, kuten trietyyliamiinin tai di-isopro-pyyliamiinin läsnäollessa. Muuten reaktio voidaan suorittaa kuumentamalla inertin liuottimen, esimerkiksi toluee-35 nin, läsnäollessa.
85699 8
Toinen menetelmä tämän keksinnön yhdisteiden valmistamiseksi käsittää reaktion, jossa yhdiste, jolla on kaava (IV), 5 R / \ y NH2 (IV) 10 jossa R on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan 3- tai 4-pyridoyyli-isosyanaatin kanssa. Tämä reaktio suoritetaan vaivattomasti huoneen lämpötilassa ja inertissä liuotti-messa. Lähtöaine (IV) voidaan valmistaa GB-patenttijulkai-15 sun eritelmässä nro 1 345 872 kuvatulla menetelmällä.
Lisämenetelmä tämän keksinnön yhdisteiden valmistamiseksi käsittää reaktion, jossa lähtöaine IV saatetaan reagoimaan 3- tai 4-pyridoyyliurean kanssa. Tämä reaktio suoritetaan vaivattomasti sopivan inertin liuottimen läs-20 näollessa, esimerkiksi tolueenin, pyridiinin, ksyleenin, klooribentseenin, dimetyyliformamidin tai dioksaanin läsnäollessa; pyridiinin ollessa edullinen. Reaktio suoritetaan edullisesti kuumentamalla palautusjäähdytyslämpötilassa, kunnes reaktio on päättynyt.
25 Edelleen lisämenetelmä tämän keksinnön yhdisteiden valmistamiseksi käsittää yhdisteen, jolla on kaava (V), * /"λ Ϊ 30 CH2Nx y-"110 NH2 (V) jossa R on edellä määritelty, asyloimisen asyloivan aineen 35 kanssa, jokä sisältää ryhmän -COR1, jossa R1 on edellä määritelty.
9 85629
Esimerkit ovat pyridiini-3- tai 4-karboksyylihapon, kuten happoanhydridin, seosanhydridin, happohalidin tai kuten peptidi-kemiassa käytetyn aktivoidun esterin, reaktiivisia johdannaisia. Muut asylointimenetelmät ovat hyvin 5 alalla tunnettuja, kuten sellaiset, joissa käytetään yhdistettyjä reagensseja, kuten karbodi-imidejä, esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidi.
Tämän keksinnön yhdisteet voidaan valmistaa myös pelkistämällä yhdiste, jolla on kaava (VI) 10 CH2N^ NHCONHCOR1 (VI> 15 tai R // CH-^n 'V- NHCONHCOR1 .XDOr r jossa B vastaa anionia, esimerkiksi halidi-ionia. Esimer-25 kiksi katalyyttisellä hydrauksella, esimerkiksi Raney-nik-kelin tai platina-katalyytin läsnäollessa, saadaan keksinnön yhdiste. Pelkistys voidaan saada aikaan myös menetelmällä, joka on kuvattu GB-patenttijulkaisueritelmässä nro 1 542 137. Tällaisessa pelkistysreaktiossa käytetään al-30 kai imetä lliboorihydridiä sekundaarisessa alkanolissa, jos sa on 3-5 hiiliatomia, esimerkiksi isopropanolia. Kaavan VII mukaisen yhdisteen pelkistämisestä, käyttäen alkalime-talliboorihydridiä metanolissa, saadaan dehydropiperidii-ni-yhdiste, jolla on kaava VI.
35 Λ 8 c -r) g
Jokaisessa edellä mainitussa menetelmässä tämän keksinnön yhdisteet voidaan erottaa vapaaseen emäsmuotoon tai suolana, esimerkiksi happoadditiosuolana. Piperidiini-renkaassa olevan tertiaarisen typen muuttaminen neliar-5 voiseksi voidaan laskea kuuluvaksi mukaan valinnaisena jälkivaiheena, esimerkiksi käyttäen alkyyli- tai aryyli-alempia alkyylihalideja, esimerkiksi metyylijodidia, bent-syylikloridia.
Hapon lisäyksellä saatuihin suoloihin sisältyvät 10 suolat, joissa on farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoja, kuten suola-, rikki-, typpi-, bromivety-, jodivety-, etikka-, sitruuna-, viini-, fosfori-, fumaari-, maloni-, muu-rahais- ja maleiinihappoadditiosuolat.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä: 15 Esimerkki 1 N-[ [ [ 1— [ (6-fluori-2-naftalenyyli)metyyli]-4-piperi-dinyyli]amino Jkarbonyyli]-3-pyridiinikarboksamidi
Liuos, jossa oli 2-bromimetyyli-6-fluorinaftaleenia (99 g) dimetyyliformamidissa (400 ml), lisättiin tunnin 20 aikana sekoitettuun suspensioon, jossa oli N-[[[4-pipe-ridinyyli]amino Jkarbonyyli]-3-pyridiinikarboksamidia (102,5 g) dimetyyliformamidissa (1000 ml) ja di-isopropyy-lietyyliamiinissa (72 ml). Kun oli sekoitettu vielä tunnin ajan, reaktio laimennettiin vedellä, ja saostunut tuote 25 otettiin talteen, pestiin vedellä, sitten eetterillä, ja kuivattiin, jolloin saatiin 132 g (78,5 %). Emäs liuotettiin kloroformiin (700 ml) ja lisättiin liuokseen, jossa oli maleiinihappoa (40 g) etanolissa (400 ml), jolloin saostui otsikon mukainen maleaattisuola 142 g (65,8 %), 30 sp. 206 -207 °C.
Analyysi . . C23H23N4F02.C4H404 vastaa: C, 62,1; H, 5,2; N, 10,7 %
Saatu: C, 61,7; H, 5,2; N, 10,6 %.
35 85699 11
Esimerkki 2 N-[[[1—[(6-fluori-2-naftalenyyli)metyyli-7-4-pipe-ridinyyli]amino]karbonyyli]-4-pyridiinikarboksamidi
Seosta, jossa oli 4-amino-l-[(6-fluori-2-naftalen-5 yyli)metyyli]piperidiiniä (1,3 g, 5 mmol), 4-pyridoyyli-ureaa (0,9 g, 5 mmol) ja pyridiiniä (6 ml), sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 16 tuntia. Liuos laimennettiin vedellä (8 ml) ja saostunut tumman ruskea tuote otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 1,5 g. Käsit-10 telemätön tuote liuotettiin kloroformiin (25 ml), sekoitettiin väriä poistavan puuhiilen kanssa, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös suspendoitiin kuumassa etanolissa (20 ml), ja lisättiin meripihkahappoa (0,44 g), jolloin saatiin kirkas liuos, joka kiteytyi seisoessaan. Tuoteki-15 teet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin otsikon mukaista meripihkahapon suolaa, sp. 187 - 188 °C.
Analyysi C23H23N4F02,C4H6°4 vastaai C' 61,82; H, 5,57; N, 10,68 % 20 Saatu: C, 61,89; H, 5,66; N, 10,51 %.
Esimerkki 3
Kun esimerkin 1 yhdiste on vapaan emäksen muodossa, sen sp. on 199 - 200 °C. Sitraattisuolan sp. on 141 -142 °C. Monohydrokloridi x 3/4 I^O-suolan sp. on 242 -25 244 °C.
Esimerkki 4 N-[[[—1—[(6-fluori-2-naftalenyyli)metyyli]-4-pipe-ridinyyli]amino]karbonyyli]-3-pyridiinikarboksamidi
Liuos, jossa oli 3-nikotinoyylisosyanaattia 30 (1,55 g, 5 % ylimäärä) CH2C12:ssa (10 ml), lisättiin ti poittaan sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-amino-l-[(6-fluori-2naftalenyyli)metyyli]piperidiiniä (2,6 g, 10 mmol) CH2Cl2:ssa (50 ml), ja joka oli suojattu ympäristön kosteudelta. Kun lisäys oli suoritettu loppuun, reaktiota 35 sekoitettiin vielä tunnin ajan, sitten se haihdutettiin.
8 5 699 12 Jäännös liuotettiin dimetyyliformamidiin (5 ml), ja lisäämällä metaanisulfonihappoa (0/8 g) isopropanolissa (5 ml), saostui metaanisulfonaattisuolaa, sp. 227 - 228 °C. Analyysi 5 C23H23N4F02,CH403S·0,25 H2° vastaa* C' 56,85; H, 5,47; N, 11,05 %
Saatu: C, 56,68; H, 5,40; N, 11,37 %.
Esimerkki 5 N-[[[—1—[(6-fluori-2-naftalenyyli)metyyli]-4-pipe-10 ridinyyli]amino]karbonyyli]-3-pyridiinikarboksamidi
Seosta, jossa on nikotinoyylikloridia (3,1 g, 22 mmol), N-[[(6-fluori-2-naftalenyylimetyyli]-4-piperi-dinyylijureaa (6,02 g tai 20 mmol), kuivaa pyridiiniä (2,5 ml) ja 1,2-dikloorietaania (30 ml), sekoitetaan ja 15 kuumennetaan palautusjäähdytyksellä 16 tuntia. Sitten liuos jäähdytetään, pestään natriumkarbonaatin vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään etanolilla, ja sitä käsitellään maleiinihapolla, jolloin saadaan otsikon maleaattia, sp. 206 - 207 °C.
20 Esimerkki 6 N-[[[-1-[(6-fluori-2-naftalenyyli)metyyli]-4-pipe-ridinyyli)amino Jkarbonyyli]-3-pyridiinikarboksamidi 2-bromimetyyli-6-fluorinaftaleenia (12 g, 50 mmol) lisättiin yhtenä annoksena liuokseen, jossa oli N-[[[4-25 pyridyyli]amino]karbonyyli]-3-pyridiinikarboksamidia (12,1 g, 50 mmol) dimetyyliformamidissa (50 ml). Seosta sekoitettiin kaksi tuntia, ja sitten se laimennettiin vedellä (100 ml), jolloin saostui N-[[[l-[(6-fluori-2-nafta-lenyyli )metyyli ] -4-pyridinium] amino ]karbonyyli ] -3-pyridii-30 nikarboksamidibromidia (12 g, 50 %).
Edellä oleva tuote suspendoitiin isopropanolissa (100 ml), lisättiin natriumboorihydridiä (6 g, 180 mmol), ja seosta sekoitettiin palautusjäähdytyksellä 16 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös laimennettiin vedellä. 35 Saostuma otettiin talteen suodattamalla, ja se kiteytet tiin etanolilla.
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen, jolla on kaava (I),
5 R a^CHjN V- NHCONHCOR 10 tai sen suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R on vety tai fluori ja R1 on 3-pyridyyli tai 4-pyridyyli, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava (III),
15 CH W 20 jossa R on edellä määritelty ja W vastaa lähtevää ryhmää tai radikaalia, jolla on kaava 0S020R2, jossa R2 on saatetaan reagoimaan kaavan (lila) mukaisen yhdisteen kanssa, : 30 /“V HN )—NHCONHCOR \ / (lila) 35 ,λ 85599 jossa R1 on kuten edellä on määritelty; (b) yhdiste, jolla on kaava (IV),
5 CH2N\ /" NH2 | \-' (IV) jossa R on kuten edellä on määritelty, saatetaan reagoi-10 maan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (IVa) 0CNC0R1 (IVa) tai kaavan (IVb) mukaisen yhdisteen kanssa, 15 H^NCONHCOR1 (IVb) jossa R1 on kuten edellä on määritelty, tai c) asyloidaan yhdiste, jolla on kaava (V), 20 V/Ch2n V-nhconh2 :·: 25 (V, jossa R on kuten edellä on määritelty, asyloivalla aineel-; la, jossa on ryhmä : -COR1 30 tai (d) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (VI) ^ / \ 1 >-NHC0NHC0R '35 ^ I (VI) 85699 tai nhconhcor1 ΓΤΤ X=A »e (VII) tai (e) emäksinen yhdiste, jolla on kaava (I), muu-10 tetaan happoadditiosuolaksi tai kvaternaariseksi ammonium-suolaksi; tai (f) happoadditiosuola, jolla on kaava (I), muutetaan vapaaseen emäsmuotoon.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että valmistettava yhdiste on N-[[[l-[ (6-f luori-2-naftalenyyli Jmetyyli]-4-piperidinyyli ]-amino ]-karbonyyli]-3-pyridiinikarboksamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 20 85599
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8528235 | 1985-11-15 | ||
| GB858528235A GB8528235D0 (en) | 1985-11-15 | 1985-11-15 | Heterocyclic compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI864641A0 FI864641A0 (fi) | 1986-11-14 |
| FI864641L FI864641L (fi) | 1987-05-16 |
| FI85699B FI85699B (fi) | 1992-02-14 |
| FI85699C true FI85699C (fi) | 1992-05-25 |
Family
ID=10588307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI864641A FI85699C (fi) | 1985-11-15 | 1986-11-14 | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart piperidinderivat. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0228795B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0723371B2 (fi) |
| KR (1) | KR940008303B1 (fi) |
| AT (1) | ATE60770T1 (fi) |
| AU (1) | AU585087B2 (fi) |
| CA (1) | CA1276150C (fi) |
| DE (1) | DE3677486D1 (fi) |
| DK (1) | DK170776B1 (fi) |
| ES (1) | ES2031823T3 (fi) |
| FI (1) | FI85699C (fi) |
| GB (2) | GB8528235D0 (fi) |
| GR (1) | GR3001483T3 (fi) |
| HU (1) | HU197739B (fi) |
| IE (1) | IE59007B1 (fi) |
| IL (1) | IL80639A (fi) |
| PH (1) | PH22436A (fi) |
| PT (1) | PT83715B (fi) |
| ZA (1) | ZA868557B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9508438D0 (en) * | 1995-04-26 | 1995-06-14 | Wyeth John & Brother Ltd | Medical treatment |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1573066A (en) * | 1977-09-08 | 1980-08-13 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidylureas and thioreas |
| ES8100015A1 (es) * | 1978-07-18 | 1980-04-01 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de 2-(4-aminopiperidino)-3,4-dihidroquinoleina. |
| GB2034305B (en) * | 1978-10-24 | 1982-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Preparation of piperidine derivatives |
| GB2108489B (en) * | 1980-03-01 | 1984-06-06 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutical composition comprising piperidine derivatives |
| GB2073176B (en) * | 1980-03-01 | 1984-01-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| PH17019A (en) * | 1980-03-01 | 1984-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | 4-piperidyl-or dehydropiperidyl-urea derivatives and method of use |
| GB2106108B (en) * | 1981-09-10 | 1985-05-01 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
-
1985
- 1985-11-15 GB GB858528235A patent/GB8528235D0/en active Pending
-
1986
- 1986-11-11 PT PT83715A patent/PT83715B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-11-11 ZA ZA868557A patent/ZA868557B/xx unknown
- 1986-11-12 CA CA000522789A patent/CA1276150C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-12 AU AU65045/86A patent/AU585087B2/en not_active Ceased
- 1986-11-13 PH PH34478A patent/PH22436A/en unknown
- 1986-11-13 JP JP61270812A patent/JPH0723371B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-14 IE IE301586A patent/IE59007B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-11-14 ES ES198686308899T patent/ES2031823T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-14 DE DE8686308899T patent/DE3677486D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-14 HU HU864708A patent/HU197739B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-11-14 FI FI864641A patent/FI85699C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-11-14 DK DK546386A patent/DK170776B1/da active
- 1986-11-14 AT AT86308899T patent/ATE60770T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-14 GB GB8627301A patent/GB2182934B/en not_active Expired
- 1986-11-14 KR KR1019860009618A patent/KR940008303B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-14 EP EP86308899A patent/EP0228795B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-14 IL IL80639A patent/IL80639A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-19 GR GR91400200T patent/GR3001483T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE60770T1 (de) | 1991-02-15 |
| AU585087B2 (en) | 1989-06-08 |
| PT83715A (en) | 1986-12-01 |
| GR3001483T3 (en) | 1992-10-08 |
| FI864641L (fi) | 1987-05-16 |
| AU6504586A (en) | 1987-05-21 |
| FI85699B (fi) | 1992-02-14 |
| DE3677486D1 (de) | 1991-03-14 |
| GB8528235D0 (en) | 1985-12-18 |
| EP0228795B1 (en) | 1991-02-06 |
| HU197739B (en) | 1989-05-29 |
| HUT43842A (en) | 1987-12-28 |
| IE863015L (en) | 1987-05-15 |
| DK546386A (da) | 1987-05-16 |
| GB2182934A (en) | 1987-05-28 |
| KR870004958A (ko) | 1987-06-02 |
| PH22436A (en) | 1988-09-12 |
| IL80639A0 (en) | 1987-02-27 |
| KR940008303B1 (ko) | 1994-09-12 |
| IL80639A (en) | 1990-07-12 |
| GB8627301D0 (en) | 1986-12-17 |
| FI864641A0 (fi) | 1986-11-14 |
| GB2182934B (en) | 1989-09-27 |
| ES2031823T3 (es) | 1993-01-01 |
| CA1276150C (en) | 1990-11-13 |
| PT83715B (pt) | 1989-06-30 |
| IE59007B1 (en) | 1993-12-15 |
| JPH0723371B2 (ja) | 1995-03-15 |
| DK546386D0 (da) | 1986-11-14 |
| DK170776B1 (da) | 1996-01-15 |
| ZA868557B (en) | 1988-06-29 |
| EP0228795A1 (en) | 1987-07-15 |
| JPS62135471A (ja) | 1987-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5253696B2 (ja) | 抗腫瘍作用を有するインドリル−３−グリオキシル酸誘導体 | |
| AU694465B2 (en) | Anthranilic acid derivative | |
| IE52014B1 (en) | Piperidine derivatives | |
| CZ287381B6 (en) | Piperazine derivatives, processes and intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical compositions based thereon | |
| FI83511C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva etylendiaminmonoamidderivat. | |
| NO178026B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,4- og 2,5-substituerte pyridin-N-oksider | |
| NZ519977A (en) | Substituted N-benzylindol-3-ylglyoxylic acid derivatives having antitumor action | |
| Carceller et al. | Synthesis and structure-activity relationships of 1-acyl-4-((2-methyl-3-pyridyl) cyanomethyl) piperazines as PAF antagonists | |
| US5574031A (en) | Piperazine carboxamides | |
| FI85699C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart piperidinderivat. | |
| JPH01131145A (ja) | 新規アミジノ誘導体 | |
| FI85700B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart piperidinderivat. | |
| FI107151B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-[4-(4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli)piperatsin-1-yyli]pyridin-3-yyli-karboksyyliestrereiden valmistamiseksi | |
| US4495194A (en) | Antihypertensive isoindole derivatives | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| SK45196A3 (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
| JPS60104064A (ja) | イソインドール利尿性誘導体 | |
| FI110364B (fi) | Uudet substituoidut sulfoniamidit ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset | |
| US5057524A (en) | 4-[diaryl)hydroxymethyl]-1-piperidinealkylcarboxylic acids, salts and esters useful in the treatment of allergic disorders | |
| Biava et al. | New pyrroles with potential antimycobacterial, antifungal and selective COX-2 inhibiting activities. Synthetic methodologies | |
| PT86251B (pt) | Processo de preparacao de derivados piridinilo de 2-aminoacetamida | |
| US5861402A (en) | 1,4-dihydropyridine compounds | |
| US4600758A (en) | Isoindole derivatives | |
| KR20080027925A (ko) | 신규한 1ｈ인돌피리딘카르복스아미드 유도체 및1ｈ인돌피페리딘카르복스아미드 및 이들의히드록실라아제 티로신 유도제로서의 용도 | |
| JPS62252762A (ja) | ピログルタミド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: JOHN WYETH & BROTHER LIMITED |