DK162888B - Ethylendiaminmonoamid-derivater og laegemidler indeholdende disse - Google Patents

Ethylendiaminmonoamid-derivater og laegemidler indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK162888B
DK162888B DK391485A DK391485A DK162888B DK 162888 B DK162888 B DK 162888B DK 391485 A DK391485 A DK 391485A DK 391485 A DK391485 A DK 391485A DK 162888 B DK162888 B DK 162888B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
aminoethyl
carboxamide
tert
carbamate
butyl
Prior art date
Application number
DK391485A
Other languages
English (en)
Other versions
DK391485A (da
DK162888C (da
DK391485D0 (da
Inventor
Rene Imhof
Emilio Kyburz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH4132/84A external-priority patent/CH661043A5/de
Priority claimed from CH2404/85A external-priority patent/CH664755A5/de
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK391485D0 publication Critical patent/DK391485D0/da
Publication of DK391485A publication Critical patent/DK391485A/da
Priority to DK039891A priority Critical patent/DK164310C/da
Publication of DK162888B publication Critical patent/DK162888B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162888C publication Critical patent/DK162888C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

DK 162888 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte ethylendiamin-monoamid-derivater med den almene formel Αλ.'”2 1
5 H
hvori R betyder en af grupperne p3 ? ni R? R5 q o 10 R\ / \ K /r8 Ϊ Jl i » 1Λ >-<
y V' «7/ V ' X
(.), IW , (C) , 15 RP ,r11 ,R14 R16 r13 X. ,°-< A-< - \οκ s (d) (e) tf) / t 9 20
Ris r21_ /R20 <">n 25 ν' N eller (g) ' hvori tre af substituenterne Ri, , R3 og R4 betyder hydrogen, og den fjerde betyder halogen, nitro, amino, hydroxy, 30 lavere alkoxy, lavere alkyl eller usubstitueret eller med halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy substitueret phe-nyloxy eller phenylmethyloxy, R5, R6 og R7 uafhængigt af hinanden hver for sig betyder hydrogen eller halogen, R8, R9 og R10 uafhængigt af hinanden hver for sig betyder hydro-35 gen, halogen eller lavere alkyl, idet dels mindst én af substituenterne R5, R6 og R7 og dels mindst én af substituen- 2
DK 162888 B
terne R8, R9 og R10 er forskellig fra hydrogen, R11, R12 og R13 uafhængigt af hinanden hver for sig betyder hydrogen eller halogen, idet mindst én af substituenterne R11, R12 og R13 er forskellig fra hydrogen, R14, R15, R3-6, R3-8 og 5 RlS uafhængigt af hinanden hver for sig betyder hydrogen, halogen eller lavere alkyl, R3-7 betyder hydrogen eller halogen, og R28 og R23- uafhængigt af hinanden hver for sig betyder hydrogen eller lavere alkyl, samt farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf.
10 Den foreliggende opfindelse angår forbindelserne med den almene formel I og deres farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte til anvendelse som terapeutisk virksomme stoffer, og lægemidler, især antidepressive midler og anti--Parkinsonmidler, indeholdende en forbindielse med den almene 15 formel I eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf. Det har således overraskende vist sig, jfr. de følgende forsøgsresultater, at forbindelserne og deres syreadditionssalte har monoaminoxidase (MAO)-hæmmende egenskaber og lav toksicitet.
20 Det i denne beskrivelse anvendte udtryk "lavere alkyl" henviser til ligekædede og forgrenede carbonhydridgrupper med 1-3 carbonatomer, dvs. methyl, ethyl, n-propyl og isopropyl. Udtrykket "lavere alkoxy" henviser til lavere alkyl-ethergrupper, hvori udtrykket "lavere alkyl" har den oven-25 nævnte betydning. Udtrykket "halogen" omfatter de fire halogener fluor, chlor, brom og iod. Udtrykket "fraspaltnings-gruppe" betyder indenfor den foreliggende opfindelses rammer kendte grupper såsom halogen, fortrinsvis chlor eller brom, arylsulfonyloxy, f.eks. tosyloxy, og alkylsulfonyloxy, 30 f.eks. mesyloxy.
Udtrykket "farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte" omfatter salte med uorganiske og organiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, citronsyre, myresyre, 35 maleinsyre, eddikesyre, ravsyre, vinsyre, methansulfon-syre og p-toluensulfonsyre. Sådanne salte kan med hen-
O
3
DK 162888 B
blik på teknikkens stade og af hensyn til arten af den forbindelse, der skal omdannes til et salt, uden videre fremstilles af en hvilken som helst fagmand.
Foretrukne forbindelser med formlen I er så- 5 danne, hvori R betyder gruppen (a), (f), (g) eller (h).
Særligt foretrukne forbindelser er sådanne med formlen I, hvori mindst tre af substituenterne r\ 2 3 4 R , R og R betyder hydrogen, og den fjerde substituent betyder hydrogen, halogen, amino, hydroxy eller 10 lavere alkoxy.
Særligt foretrukne forbindelser er også sådanne 16 17 med formlen I, hvori en af substituenterne R og R 18 19 henholdsvis R og R betyder hydrogen, og den respektive anden substituent betyder hydrogen eller halogen.
15 Ganske særligt foretrukne forbindelser med form len I er følgende: N-(2-aminoethyl)-4-methoxypyridin-2-carboxamid, N-(2-aminoethyl)-thiazol-2-carboxamid, 20 N-(2-aminoethyl)-4-brompyridin-2-carboxamid, N-(2-aminoethyl)-4-chlorpyridin-2-carboxamid, N-(2-aminoethyl)-2-chlorthiazol-4-carboxamid, N-(2-aminoethyl)-5-methylisoxazol-3-carboxamid, N-(2-aminoethyl)-6-brompyridin-2-carboxamid, 25 N-(2-aminoethyl)-6-chlorpyridin-2-carboxamid, N-(2-aminoethyl)-5-bromthiazol-4-carboxamid, N-(2-aminoethyl)-3-aminopyridin-2-carboxamid og N-(2-aminoethyl)-5-chlorpyridin-2-carboxamid.
30 Forbindelserne med formlen I og deres farma ceutisk anvendelige syreadditionssalte kan fremstilles ved, at a) en forbindelse med den almene formel
35 S-OH II
R
O
4
DK 162888 B
i hvilken R har den ovennævnte betydning, i form af den frie syre eller i form af et reaktionsdygtigt funktionelt derivat deraf omsættes med ethylendiamin, eller at b) en forbindelse med den almene formel 5 g
R/ ^2^23 «I
10 22 i hvilken R har den ovennævnte betydning, R betyder 23 hydrogen, og R betyder en fraspaltningsgruppe, omsættes med ammoniak, eller at 24 c) gruppen R i en forbindelse med den almene 15 formel 8 r24
e/6V‘n./ · IV
H
20 i hvilken R har den ovennævnte betydning, og R^ betyder en gruppe, der kan omdannes til en aminogruppe, omdannes til aminogruppen, eller at d) phenylmethylgruppen i en forbindelse med den almene formel 25 \ ^N\ /^\ /*\ /NH2 • · N · A s H Ib R3'^y v r2" 30 i hvilken to af substituenterne R2", R3" og R4" betyder hydrogen, og den tredje betyder halogen, nitro, amino, hydroxy, lavere alkoxy, lavere alkyl eller usubstitueret eller med halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy substitueret 35 phenyloxy, og R1" betyder phenylmethyloxy, fraspaltes, hvorefter om ønsket den fremkomne forbindelse omdannes til et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt.
5
O
DK 162888 B
Som reaktionsdygtige funktionelle derivater af syrerne med formlen II kommer eksempelvis halogenider, f.eks. chlorider, symmetriske eller blandede anhydrider, estere, f.eks. methylestere, p-nitrophenylestere eller 5 N-hydroxysuccinimidestere, azider og amider, f.eks. imidazolider eller succinimider, i betragtning.
Omsætningen af en syre med formlen II eller et reaktionsdygtigt funktionelt derivat deraf med ethylen-diamin ifølge fremgangsmådevariant a) kan gennemføres 10 ifølge gængse metoder. Således kan f.eks. en fri syre med formlen II omsættes med ethylendiamin i nærværelse af et kondensationsmiddel i et indifferent opløsningsmiddel. Såfremt der som kondensationsmiddel anvendes et carbodiimid såsom dicyclohexylcarbodiimid, gennem-15 føres omsætningen hensigtsmæssigt i en alkancarboxyl-syreester, f.eks. ethylacetat, en ether, f.eks. tetra-hydrofuran eller dioxan, et chloreret carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid eller chloroform, et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, toluen eller xylen, aceto-20 nitril eller dimethylformamid, ved en temperatur mellem ca. -20°C og stuetemperatur, fortrinsvis ved ca. 0°C.
Såfremt der som kondensationsmiddel anvendes phosphor-trichlorid, gennemføres omsætningen hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, f.eks. pyridin, ved en temperatur 25 mellem ca. 0°C og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. I en anden udførelsesform for variant a) omsættes ethylendiamin med et af de yderligere ovenfor nævnte reaktionsdygtige funktionelle derivater af en syre med formlen II. Således kan f.eks. et halogenid, 30 f.eks. chloridet, af en syre med formlen II ved ca. 0°C omsættes med ethylendiamin i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. diethylether.
Forbindelserne med formlen III er f.eks.
N-(2-haloethyl)-carboxamider, f.eks. N-(2-chlorethyl)-35 -carboxamider, N-(2-methylsulfonylethyl)-carboxamider eller N-(2-p-toluensulfonylethyl)-carboxamider.
6
O
DK 162888 B
Ifølge variant b) kan en forbindelse med formlen III på i og for sig kendt måde omsættes med ammoniak ved en temperatur mellem ca. -40°C og 50°C, eventuelt i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. dime-5 thylformamid, dimethylacetamid eller dimethylsulfoxid.
Der arbejdes hensigtsmæssigt i nærværelse af et opløsningsmiddel ved omkring stuetemperatur.
24
Omdannelsen af gruppen R til amino ifølge variant c) sker ligeledes på i og for sig kendt måde 24 10 afhængigt af arten af gruppen R . Såfremt denne er et amid, sker omdannelsen hensigtsmæssigt ved sur eller basisk hydrolyse. Til den sure hydrolyse anvendes der med fordel en opløsning af en mineralsyre, f.eks. saltsyre, vandigt hydrogenbromid, svovlsyre eller phosphor-15 syre, i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, f.eks. methanol eller ethanol, eller en ether, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan. Til den basiske hydrolyse kan der anvendes vandige opløsninger af alkalimetal-hydroxider, f.eks. kalium- eller natriumhydroxidopløs-20 ning. Indifferente organiske opløsningsmidler som dem, der er nævnt ovenfor til den sure hydrolyse, kan tilsættes som opløsningsformidlere. Reaktionstemperaturen kan til den sure og basiske hydrolyse varieres inden for et område fra omkring stuetemperatur til tilbagesvalings-25 temperatur, idet der fortrinsvis arbejdes ved reaktionsblandingens kogetemperatur eller lidt derunder. Såfremt 24 R er phthalimido, kan der foruden den sure og basiske hydrolyse også gennemføres en aminolyse med en vandig opløsning af en lavere alkylamin, f.eks. methyl-30 amin eller ethylamin. Som organisk opløsningsmiddel kan der anvendes en lavere alkanol såsom ethanol. Denne reaktion udføres fortrinsvis ved stuetemperatur. En tredje metode til omdannelse af phthalimido til amino går ud på, at forbindelser med formlen IV omsættes med hydrazin i et 35 indifferent opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, en blanding af etbanol og chloroform, tetrahydrofuran eller vandig ethanol.
O
7
DK 162888 B
Reaktionstemperaturen kan varieres inden for et område fra omkring stuetemperatur til ca. 100°C, idet der fortrinsvis arbejdes ved det valgte opløsningsmiddels kogetemperatur. Det fremkomne produkt kan udrystes med for-5 tyndet mineralsyre og opnås derefter ved at gøre den sure opløsning basisk. Tert.butoxycarbonylaminogruppen omdannes hensigtsmæssigt ved omkring stuetemperatur til aminogruppen med trifluoreddikesyre eller myresyre i nærværelse eller fraværelse af et indifferent opløsnings-10 middel, medens omdannelsen af trichlorethoxycarbonyl-gruppen sker med zink eller cadmium under sure betingelser. De sure betingelser opnås hensigtsmæssigt ved, at reaktionen gennemføres i eddikesyre i nærværelse eller fraværelse af et yderligere indifferent opløs-15 ningsmiddel såsom en alkohol, f.eks. methanol. Benzyloxy-carbonylaminogruppen kan på kendt måde ved sur hydrolyse som beskrevet nærmere ovenfor eller hydrogenoly-tisk omdannes til aminogruppen. En azidogruppe kan reduceres til aminogruppen ifølge kendte metoder, f.eks.
20 med elementært hydrogen i nærværelse af en katalysator, f.eks. palladium/kul, Raney-nikkel eller platinoxid. En hexamethylentetraammoniumgruppe kan ifølge ligeledes kendte metoder omdannes til aminogruppen ved sur hydrolyse.
25 Fraspaltningen af phenylmethylgruppen ifølge variant d) sker ifølge i og for sig kendte metoder, hensigtsmæssigt ved hydrogenolyse i nærværelse af palladium ved stuetemperatur eller ved hydrolyse med trifluoreddikesyre i nærværelse eller fraværelse af et 30 indifferent opløsningsmiddel ved en temperatur mellem omkring stuetemperatur og 100°C, fortrinsvis ved ca. 50°C.
De i variant a) som udgangsstoffer anvendte forbindelser med formlen II eller deres reaktionsdygtige 35 funktionelle derivater er kendte forbindelser eller kan opnås analogt med fremstillingen af de kendte forbindelser.
8
DK 162888 B
o
De i variant b) som udgangsstoffer anvendte forbindelser med formlen III er ligeledes kendte forbindelser eller analoge med kendte forbindelser og kan fremstilles på i og for sig kendt måde. Således kan eksem-5 pelvis en forbindelse med formlen II eller et reaktionsdygtigt funktionelt derivat deraf omsættes med ethanol-amin under de for variant a) angivne reaktionsbetingelser, hvorefter det fremkomne N-(2-hydroxyethyl)-carbox-amid på i og for sig kendt måde, f.eks. ved omsætning 10 med et halogeneringsmiddel, f.eks. phosphortrichlorid, phosphortribromid, phosphorpentachlorid eller phosphor-oxychlorid, et arylsulfonylhalogenid, f.eks. tosylchlo-rid, eller et alkylsulfonylhalogenid, f.eks. mesylchlo-rid, omdannes til den ønskede forbindelse med form-15 len III.
De i variant c) som udgangsstoffer anvendte forbindelser med formlen IV er ligeledes kendte forbindelser eller analoge med kendte forbindelser og kan fremstilles på i og for sig kendt måde. Således kan ek-20 sempelvis en forbindelse med formlen II eller et reaktionsdygtigt funktionelt derivat deraf under de for variant a) angivne reaktionsbetingelser omsættes med en forbindelse med den almene formel
25 h2n-ch2-ch2-r24 V
hvori R24 har den ovennævnte betydning. Forbindelserne med formlen V er kendte forbindelser eller kan opnås analogt med fremstillingen af de kendte forbindelser.
30 Ifølge en alternativ fremgangsmåde kan forbin- 24 delserne med formlen IV, hvori R betyder phthalimido, azido eller hexamethylentetrammonium, også opnås ved omsætning af en forbindelser med formlen III med phthal-imidkalium, et alkalimetalazid eller hexamethylentetra- ee min. Omsætningen sker på i og for sig kendt måde under de for variant b) angivne reaktionsbetingelser.
9
DK 162888 B
O
De i variant d) som udgangsstoffer anvendte forbindelser med formlen Ib falder ind under formlen I og kan således opnås ifølge de for fremstillingen af disse forbindelser beskrevne metoder.
5 Forbindelserne med formlen I og deres farmaceu tisk anvendelige syreadditionssalte har monoaminooxidase (MAO)-hæmmende aktivitet. På grund af denne aktivitet kan forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte anvendes til behandling af de-10 pressive tilstande og parkinsonisme.
Den MAO-hæmmende aktivitet af de her omhandlede forbindelser kan bestemmes under anvendelse af standardmetoder. Således får rotter indgivet forsøgspræparaterne p.o. To timer efter dræbes dyrene, og den 15 MAO-hæmmende aktivitet måles i homogenater af hjernen ifølge den i Biochem. Pharmacol., 12, 1439-1441 (1963) beskrevne metode, men under anvendelse af phenethylamin (2*10 ^ mol*l i stedet for tyramin som substrat. Den således konstaterede aktivitet af nogle 20 af de omhandlede forbindelser eller af enzymets restaktivitet (i % af kontrollen) 2 timer efter indgivelse af 100 pmol/kg p.o. til rotter, samt forbindelsernes toksicitet fremgår af de følgende ED^Q-værdier (μιηοΐ/kg, p.o. på rotter) eller LD^-værdier (mg/kg, p.o. på mus) : 25 1 35 10
DK 162888 B
o
Forbindelse EDC. LD..n bu 50 N-(2-aminoethyl)-4-brompyridin-5 -2-carboxamid-hydrochlorid 4 1000-2000 N-(2-aminoethyl)-4-chlorpyridin- -2-carboxamid-hydrochlorid 5 1250-2500 N-(2-aminoethyl)-2-chlorthiazol- -4-carboxamid-hydrochlorid 6 2500-5000 10 N-(2-aminoethyl)-5-methylisoxa- zol-3-carboxamid-hydrochlorid 20 >4000 N-(2-aminoethyl)-6-brompyridin- -2-carboxamid-hydrochlorid 8 1000-2000 N- (2-aminoethyl)-6-chlorpyridin-15 -2-carboxamid-hydrochlorid 10 625-1250 N-(2-aminoethyl)-5-bromthiazol- -4-carboxamid-hydrochlorid 10 1250-2500 N-(2-aminoethyl)-3-aminopyridin- -2-carboxamid-dihydrochlorid 5 2500-5000 20 N- (2-aminoethyl )-r5-chlorpyridin- -2-carboxamid-hydrochlorid 0,16 1000-2000 25 1 35
DK 162888 B
11 0'S o o o o o VJ g o in o o o C oMinooo m h pj ί· o n g.H i i 1 I I o ' C-jj o ιλ o o in o o m in o Λ o o · m vo pj o o in O pj i-ι pj h O · J ft o\f> M · •H 0) O · jjojQ. # df Λ> # # Λ* # <u<i) pj »o h ^ p- in JJftl ^ ^ ‘ K ' •HrHXMHHOHOHO^ -S S H+> +1 +1 +1 +* +l +l +l 2
Jj 4J O 4-) ,
,14 C g o o tn in <3* φ ^ H
«£0 3 5-1 « - ** “ * " ""
Tb [- o H cn (M CO o
OOHHPJHHHPJH
riJlHO-H
glDH+J
Ό Ό -Η Ό ·η g -σ ’ΰ •H g g "Η ’Η g Ό id X Β § § ·Η X Ο g g χ ε ο λ * * Ο id Λ 54 Ο Ο 43 X 54 id Λ Λ Μ Ο id Ο £ 54 (0 -Q O I « ΰ Λ 0 54 I Ν ϋ ·Η Ο ι «ο μ ι ι ε i (Μ ϋ I C f g ™ 1 I C <D ι X ι
C pj (D jd H O C
•H I 43 ft 0 Λ ·Η N C ft O N 54 Ό 5 a o -H Id (tf -η 54 p -Η Λ X ϋ 54 >, g 43 -P O I >1 6 +4 +5 ιΗ H si' ft 5-1 1 I 5* S? · £ 0 ^ Λ xi XJ H o
Η Η Η -P -P O H
43 >, >i O) Q) N 43 0, O 43 43 B B g 0
in 1+)+5 1 I X I
r4 ιηωαιιηιηοιης-
o i o O i i i i 'O
τί ^CC·— β i—I -r-l -H H H H r-l g 43 43Π5Π343ΛΛ43-Ρ
+) I I +J -P -P -P H
O η)ΡΟΡ5θ<1><1)ΦΠ5
fe O-'-OOOOW
C I I C C C C -
•Η Z Z *H -Η -Η -H
ε ι ι ε ε ε ε h
ι o o ι ι i 1 H
NPP<MPJP0P5-P
V— CD rQ w w — w C
1 i i I I I 10
Z in m ZZZZK
12
DK 162888 B
I GB patentskrift nr. 451.304 er der beskrevet pyra-zinmonocarboxylsyrederivater med usubstitueret pyrazinring som analeptica. I modsætning hertil er de her omhandlede forbindelser, der indeholder en substitueret pyrazinring, 5 MAO-hæmmere.
De omhandlede forbindelser med formlen I indeholder en primær aminogruppe og en monosubstitueret amidgruppe. I modsætning hertil indeholder de i US patentskrift nr.
3.865.828 (der svarer til DK patentskrift nr. 143.500) be-10 skrevne N-picolinoyl-piperaziner en sekundær eller tertiær aminogruppe og en disubstitueret amidgruppe, og de således kendte forbindelser er desuden forbindelserne ifølge opfindelsen, hvor R betyder gruppen (a), underlegne som antide-pressiva; det har således vist sig, at N-picolinoyl-benzyl-15 piperazin, jfr. krav 3 i US patentskriftet, ved de ovenfor beskrevne forsøg praktisk taget ikke har nogen MAO-hæmmende virkning.
Forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte kan anvendes som 20 lægemidler, f.eks. i form af farmaceutiske præparater.
De farmaceutiske præparater kan anvendes oralt, f.eks. i form af tabletter, laktabletter, dragées, hård- og blød-gelatinekapsler, opløsninger, emulsioner eller suspensioner. Anvendelsen kan dog også ske rektalt, f.eks. i 25 form af suppositorier, eller parenteralt, f.eks. i form af injektionsopløsninger.
Til fremstilling af tabletter, laktabletter, dragées og hårdgelatinekapsler kan forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk anvendelige syreadditions-30 salte forarbejdes med farmaceutisk indifferente, uorganiske eller organiske tilsætningsstoffer. Som sådanne tilsætningsstoffer kan der f.eks. til tabletter, dragées og hårdgelatinekapsler anvendes lactose, majsstivelse eller derivater deraf, talk, stearinsyre eller saltene deraf.
35 Til blødgelatinekapsler er f.eks. vegetabilske olier, voksarter, fedtstoffer samt halvfaste og flydende polyoler egnede som tilsætningsstoffer.
DK 162888 B
O I3
Til fremstilling af opløsninger og sirupper er f.eks. vand, polyoler, saccharose, invertsukker og glucose egnede som tilsætningsstoffer.
Til injektionsopløsninger er f.eks. vand, alko-5 holer, polyoler, glycerol og vegetabilske olier egnede som tilsætningsstoffer.
Til suppositorier er f.eks. naturlige eller hærdede olier, voksarter, fedtstoffer, halvflydende eller flydende polyoler egnede som tilsætningsstoffer.
10 De farmaceutiske præparater kan desuden også indeholde konserveringsmidler, opløsningsformidlere, stabiliseringsmidler, fugtemidler, emulgeringsmidler, sødemidler, farvemidler, aromatiseringsmidler, salte til ændring af det osmotiske tryk, pufferstoffer, over-15 træksmidler eller antioxidanter. Præparaterne kan også indeholde andre terapeutisk værdifulde forbindelser.
Forbindelserne med den almene formel I samt deres farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte kan som nævnt anvendes til bekæmpelse eller forebyggelse af depressive 20 tilstande og parkinsonisme. Doseringen kan varieres inden for brede grænser og må naturligvis i hvert enkelt tilfælde tilpasses de individuelle givne forhold. I almindelighed vil en daglig dosis på fra ca. 10 til ca. 100 mg af en forbindelse med den almene formel I ved oral indgivelse være 25 passende, idet dog den ovennævnte øvre grænse også kan overskrides, hvis dette skulle vise sig at være formålstjenligt.
Opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.
30 Eksempel 1 6,0 g (35,7 mmol) 4-nitro-2-pyridincarboxylsyre omrøres i 300 ml abs. tetrahydrofuran og 5,9 g (36,4 mmol) 1,1' -carbonyldiimidazol i 4 timer ved en bad temperatur på 35 60°C. Derefter tilsættes der der 6,0 g (36,1 mmol) tert.- butyl-(2-aminoethyl)-carbamat, og der opvarmes i 4 timer 14
O
DK 162888B
til tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes under formindsket tryk og fordeles derefter mellem eddikeester og vand. De forenede organiske faser tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen krystalliseres fra 5 eddikeester, hvorved der fås tert.butyl-[2-(4-nitropyri-din-2-carboxamido)-ethyl]-carbamat som hvide krystaller med smp. 130-131°C.
På samme måde som beskrevet ovenfor fås der ud fra 4,0 g (23,8 mmol) 5-nitro-2-pyridincarboxylsyre 10 tert.butyl-[2-(5-nitropyridin-2-carboxamido)-ethyl]- -carbamat med smp. 141-142°C, ud fra 4,0 g (19,8 mmol) 4-brom-2-pyridincarboxylsyre tert.butyl-[2-(4-brorapyridin-2-carboxamido)-ethyl]--carbamat med smp. 134°C, 15 ud fra 8,0 g (39,6 mmol) 5-brom-2-pyridincarboxylsyre tert.buty 1- [2- (5-brompyridin-2-carboxamido) -ethyl] -carbamat med smp. 118°C, ud fra 16,0 g (79,2 mmol) 6-brom-2-pyridincarboxylsyre tert.butyl-[2-(6-brompyridin-2-carboxamido)-ethyl]-car-20 bamat med smp. 108-109°C, ud fra 10,0 g (63,5 mmol) 6-chlor-2-pyridincarboxylsyre tert.butyl-[2-(6-chlorpyridin-2-carboxamido)-ethyl]-carbamat med smp. 114-115°C, ud fra 1,4 g (7,3 mmol) 4,6-dichlor-2-pyridincarboxylsyre 25 tert. butyl- [2- (4,6-dichlorpyridin-2-carboxamido) -ethyl] --carbamat med smp. 126-127°C, ud fra 5,9 g (22,3 mmol) af en blanding af 3-chlor-5--benzyloxy-2-pyridincarboxylsyre og 5-chlor-3-benzyloxy--2-pyridincarboxylsyre og påfølgende chromatografering 30 af den rå blanding på kiselgel tert.butyl-[2-(3-chlor-5-benzyloxy-2-carboxamido)-ethyl]--carbamat med smp. 127-130°C og tert.butyl-[2-(5-chlor-3--benzyloxy-2-carboxamido)-ethyl]-carbamat med smp.l30-133°C, ud fra 1,6 g (6,7 mmol) 3-methoxy-2-pyridincarboxylsyre 35 tert.butyl-[2-(3-methoxypyridin-2-carboxamido)-ethyl]-carbamat med smp. 115°C,
O
15
DK 162888 B
ud fra 3,7 g (24,2 mmol) 4-methoxy-2-pyridincarboxylsyre tert.butyl- [2- (4-methoxypyridin-2-carboxamido) -ethyl] --carbamat med smp. 106-107°C, ud fra 28,2 g (206 mmol) 6-methyl-2-pyridincarboxylsyre 5 tert.butyl- [2-(6-methylpyridin-2-carboxamido) -ethyl] --carbamat med smp. 94-95°C, ud fra 6,8 g (60 mmol) oxazol-4-carboxylsyre tert.butyl- [2- (oxazol-4-carboxamido) -ethyl] -carbamat med smp. 148-150°C, 10 ud fra 9,8 g (75,9 mol) thiazol-4-carboxylsyre tert.butyl-[2- (thiazol-4-carboxamido) -ethyl] -carbamat med smp. 112-118°C, ud fra 6,55 g (40 mmol) 2-chlorthiazol-4-carboxylsyre tert.butyl-[2-(2-chlorthiazol-4-carboxamido)-ethyl] -15 -carbamat med smp. 127-129°C, ud fra 7,0 g (33,6 mmol) 5-bromthiazol-4-carboxylsyre tert.butyl-[2-(5-bromthiazol-4-carboxamido) -ethyl] -carbamat med smp. 108-111°C, ud fra 7,3 g (30 mmol) 5-brom-2-chlorthiazol-4-carboxyl-20 syre tert. butyl- [2- (5-brom-2-chlorthiazol-4-carboxamido) --ethyl]-carbamat med smp. 142-144°C.
7,0 g (22,6 mmol) tert.butyl-[2-(4-nitropyri-25 din-2-carboxamido)-ethyl]-carbamat omrøres ved stuetemperatur sammen med 9 ml methylenchlorid og 9 ml tri-fluoreddikesyre. Derefter inddampes reaktionsblandingen under formindsket tryk. Remanensen omdannes med hydro-genchlorid i ethanol til hydrochloridet, og dette om-30 krystalliseres fra en blanding af ethanol og ether. Der fås N- (2-aminoethyl) -4-nitropyridin~2-carboxamid-hydro-chlorid som hvide krystaller med smp. 193-194°C.
Det i første afsnit som udgangsmateriale anvendte tert.butyl-(2-aminoethyl)-carbamat fremstilles 35 på følgende måde:
DK 162888 B
16 o
En blanding af 600 ml (8,98 mol) ethylendiamin i 3 liter dioxan, 1,5 liter vand og 90 g magnesiumoxid omrøres under argon ved stuetemperatur. Hertil sættes der dråbevis inden for 20 minutter en opløsning af 5 327 g di-tert.butyl-dicarbonat i 1,5 liter dioxan. Reak tionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 16 timer, hvorefter den fraskilles ved Nutsch-filtrering over dica-lit og inddampes under formindsket tryk. Den fedtede remanens opvarmes til tilbagesvaling fem gange med 10 500 ml ether hver gang og afdekanteres, tørres og fra skilles ved Nutschr-f il trering over dicalit hver gang.
Efter inddampning af den etheriske opløsning bliver der som remanens en gul olie tilbage, som destilleres i højvakuum, hvorved der fås tert.butyl-(2-aminoethyl)-15 -carbamat i form af en farveløs olie med kp. 84-86°C/46,5 Pa.
Eksempel 2 På samme måde som beskrevet ovenfor opnås 20 ud fra 5,7 g (0,018 mol) tert.butyl-[2-(5-nitropyridin--2-carboxamido)-ethyl]-carbamat med smp. 141-142°C N- (2-aminoethyl) -5-nitropyridin-2-carboxamid-hydrochlo-ridet med smp. 249-250°C.
25 Eksempel 3 10 g (49,5 mmol) 80%'s 3-brom-2-pyridincarboxyl-syre (indeholder 20% 5-brom-2-pyridincarboxylsyre) opvarmes i 600 ml abs. tetrahydrofuran og 8,1 g (50 mmol) 30 l,l’-carbonyldiimidazol i 2 timer til tilbagesvaling.
Derefter tilsættes der 8,4 g (52,4 mmol) tert.butyl--(2-aminoethyl)-carbamat, og der opvarmes i yderligere 4 timer til tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes under formindsket tryk. Remanensen fordeles mellem 35 methylenchlorid og vand. De forenede organiske faser vaskes med vand, tørres og inddampes. Remanensen (9,7 g)
O
17
DK 162888 B
chromatograferes på kiselgel med methylenchlorid og blandinger af methylenchlorid og eddikeester (7:3 og 6:4) som elueringsmiddel. Fraktionerne indeholdende det ønskede produkt samles og inddampes, og remanensen 5 omkrystalliseres fra en blanding af eddikeester og n-hexan. Der fås tert .butyl-[2-(3-brompyridin-2-carbox-amido)-ethyl]-carbamat som hvide krystaller med smp. 125-130°C.
3,2 g (9,3 mmol) tert.butyl-[2-(3-brompyridin-10 -2-carboxamido)-ethyl]-carbamat opvarmes til tilbagesvaling i 4 timer sammen med 3,5 ml methylenchlorid og 3,5 ml trifluoreddikesyre. Reaktionsblandingen inddampes under formindsket tryk, remanensen opløses i ethanol, og den ækvimolære mængde ethanolisk saltsyre sættes til rema-15 nensen. Hydrochloridet omkrystalliseres fra en blanding af methanol og ether, hvorved der fås N-(2-aminoethyl)--3-brompyridin-2-carboxamid-hydrochlorid som hvide krystaller med smp. 279°C.
Den som udgangsmateriale anvendte 80%'s 3-brom-20 -2-pyridincarboxylsyre fremstilles ved oxidation af 3-brom-2-methylpyridin ifølge R. Graf. J. Prakt. Chem., 133, 33 (1932), hvilken forbindelse for sin del er fremstillet ifølge J. Abblard. Bull. Soc. Chim. France, 2466 (1972).
25 På samme måde som beskrevet ovenfor opnås ud fra 4,4 g (0,013 mol) tert.butyl-[2-(4-brompyridin--2-carboxamido)-ethyl]-carbamat med smp. 134°C N-(2-aminoethyl)-4-brompyridin-2-carboxamid-hydrochlo-30 ridet med smp. 224-225°C, ud fra 9,2 g (0,027 mol) tert.butyl-[2-(5-brompyridin--2-carboxamido)-ethyl]-carbamat med smp. 118°C N-(2-aminoethyl)-5-brompyridin-2-carboxamid-hydrochloridet med smp. 220-221°C og
ud fra 8,0 g (0,023 mol) tert.butyl-[2-(6-brompyridin--2-carboxamido)-ethyl]-carbamat med smp. 108-109°C
O
DK 162888B
18 N-(2-aminoethyl)-6-brompyridin-2-carboxamid-hydrochlo-ridet med smp. 214-215°C.
Eksempel 4 5 8,0 g (50,8 mmol) 4-chlor-2-pyridincarboxylsyre omsættes med tert.butyl-(2-aminoethyl)-carbamat på samme måde som beskrevet i eksempel 3. Den efter oparbejdning fremkomne remanens (12,6 g) omkrystalliseres fra en 10 blanding af eddikeester og n-hexan, hvorved der fås tert .butyl- [2- (4-chlorpyridin-2-carboxamido) -ethyl] --carbamat som beige krystaller med smp. 120-123°C.
10,6 g (35,4 mmol) tert.butyl-[2-(4-chlorpyri-din-2-carboxamido)-ethyl]-carbamat omsættes med tri-15 fluoreddikesyre på samme måde som beskrevet i eksempel 3 afsnit 2. Remanensen omdannes til hydrochloridet, som omkrystalliseres fra en blanding af methanol og ether, hvorved der fås N-(2-aminoethyl)-4-chlorpyridin-2-carbox-amid-hydrochlorid som beige krystaller med smp. 228-229°C.
20 Den som udgangsmateriale anvendte 4-chlor-2-pyri- dincarboxylsyre fremstilles ifølge E. Matsumura et al.,
Bull. Chem. Soc. Jap., 43, 3210 (1970).
På samme måde som beskrevet ovenfor opnås 25 ud fra 10,5 g (0,035 mol) tert.butyl-[2-(6-chlorpyri-din-2-carboxamido)-ethyl]-carbamat med smp. 114-115°C N- (2-aminoethyl) -6-chlorpyridin-2-carboxamid-hydrochlo-ridet med smp. 223-224°C, og
ud fra 1,6 g (5,34 mmol) tert.butyl-[2-(5-chlorpyridin-30 -2-carboxamido)-ethyl]-carbamat med smp. 104-105°C
N-(2-aminoethyl)-5-chlorpyridin-2-carboxamid-hydrochlo-ridet med smp. 193-195°C.
Den som udgangsmateriale anvendte 5-chlor-2--pyridincarboxylsyre fremstilles ifølge J. Oehlke et al., 35 Pharmazie, 38 (9), 591 (1983) og R. Graf, J. Prakt.
Chemie 133, 31 (1932).
19
O
Eksempel 5
DK 162888 B
40,4 g (0,138 mol) 3-benzyloxy-2-pyridincarb-oxylsyre-hydrochlorid-sesquihydrat og 30,0 g (0,185 mol) 5 1,1'-carbonyldiimidazol omrøres i 600 ml tetrahydrofuran i 1 time ved 70°C. Til denne opløsning sættes der derefter dråbevis 29,7 g (0,185 mol) N-(tert.butoxycarbony1) --ethylendiamin i 100 ml tetrahydrofuran, og der omrøres i yderligere 2 timer ved 70°C.
10 Reaktionsblandingen afkøles derefter til stue temperatur og inddampes på rotationsfordamper under formindsket tryk til ca. 1/4 af rumfanget, hvorefter den optages i vand og ekstraheres tre gange med chloroform.
De over magnesiumsulfat tørrede chloroformekstrakter 15 inddampes fuldstændigt, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af chloroform og n-hexan, hvorved der fås tert.butyl-[2-(3-benzyloxypyridin-2-carboxamido)--ethyl]-carbamat med smp. 145-147°C.
En opløsning af 8,0 g (0,022 mol) tert.butyl-20 - [2 - (3-benzyloxypyridin-2-carboxamido) -ethyl] -carbamat i 100 ml trifluoreddikesyre omrøres i 1/2 time ved 20°C. Derefter inddampes der til tørhed på rotationsfordamper, remanensen opløses i ethanol, og der sættes hydrogenchlorid i methanol (6 N) til remanensen. Efter 25 omkrystallisation fra en blanding af methanol og ethanol fås der N-(2-aminoethyl)-3-benzyloxypyridin-2-carb-oxamid-dihydrochlorid med smp. 139-142 C.
På samme måde som beskrevet ovenfor opnås
30 ud fra 2,0 g (0,0049 mol) tert.butyl-[2-(3-{4-chlor-benzyloxy}-pyridin-2-carboxamido)-ethyl]-carbamat N- (2-aminoethyl) -3-(4-chlorbenzyloxy) -pyridin-2-carb-oxamid-dihydrochloridet med smp. 152-154°C, og ud fra 3,8 g (0,0099 mol) tert.butyl-[2-(3-{4-methyl-35 benzyloxy}-pyridin-2-carboxamido)-ethyl]-carbamat med smp. 139-141°C
20
DK 162888B
o N- (2-aminoethyl) -3-(4-methylbenzyloxy) -pyridin-2-carbox-amid-dihydrochloridet med smp. 227-228 C.
Eksempel 6 5 8/0 g (37/2 mmol) 3-phenoxy-2-pyridincarboxyl-syre omsættes på samme måde som beskrevet i eksempel 3 med tert.butyl-(2-aminoethyl)-carbamat. Den efter oparbejdning fremkomne remanens (12 g) omkrystalliseres fra 10 ether, hvorved der fås tert.butyl-[2-(3-phenoxypyridin--2-carboxamido)-ethyl]-carbamat som hvide krystaller med smp. 97-98°C.
8,7 g (24,3 mmol) tert.butyl-[2-(3-phenoxypyri-din-2-carboxamido)-ethyl]-carbamat omsættes på samme 15 måde som beskrevet i eksempel 3, afsnit 2 med trifluor-eddikesyre. Remanensen omdannes til hydrochloridet, som omkrystalliseres to gange fra en blanding af ethanol og ether, hvorved der fås N-(2-aminoethyl)-3-phenoxypyri-din-2-carboxamid-hydrochlorid som hvide krystaller med 20 smp. 180-186°C.
Den som udgangsmateriale anvendte 3-phenoxy-2--pyridincarboxylsyre fremstilles ved forsæbning med kaliumhydroxid i n-butanol ud fra 3-phenoxy-2-pyridin-carbonitrilen, som for sin del er opnået i henhold til 25 US-patent nr. 4.212.980. Smp. 120-121°C (fra eddikees ter/n-hexan) .
På samme måde som beskrevet ovenfor opnås ud fra 5/0 g (20 mmol) 3-(2-chlorphenoxy)-pyridin-2--carboxylsyre 30 tert.butyl-[2-(3-(2-chlorphenoxy)-pyridin-2-carboxamido)--ethyl]-carbamatet med smp. 86-87°C, som for sin del omsættes til N-(2-aminoethyl)-3-(2-chlorphenoxy)-pyridin--2-carboxamid-hydrochloridet (1,3 mol); hvide krystaller med smp. 117-123°C, 35 ud fra 5,0 g (20 mmol) 3-(3-chlorphenoxy)-pyridin-2--carboxylsyre
O
21
DK 162888 B
tert.butyl-[2-(3-(3-chlorphenoxy)-pyridin-2-carboxamido)--ethyl]-carbamatet med smp. 86-87°C, som for sin del omsættes til N-(2-aminoethyl)-3-(3-chlorphenoxy)-pyri-din-2-carboxamid-hydrochloridet; hvide krystaller 5 (alkohol) med smp. 160-161°C, ud fra 5,0 g (20 mmol) 3-(4-chlorphenoxy)-pyridin-2--carboxylsyre tert.butyl- [2- (3- (4-chlorphenoxy) -pyridin-2-carboxami-do)-ethyl]-carbamatet med smp. 120-122°C, som for sin 10 del omsættes til N-(2-aminoethyl)-3-(4-chlorphenoxy)--pyridin-2-carboxamid-hydrochloridet (1,8 mol); hvide krystaller (alkohol) med smp. 226-229°C og ud fra 5,0 g (20,4 mmol) 3-(3-methoxyphenoxy)-pyridin--2-carboxylsyre 15 tert. bu tyl- [2- (3- (3-methoxyphenoxy) -pyridin-2-carbox- amido)-ethyl]-carbamatet med smp. 81-82°c, som for sin del omsættes til N-(2-aminoethyl)-3-(3-methoxyphenoxy)--pyridin-2-carboxamid-hydrochloridet; hvide krystaller (alkohol/ether) med smp. 142-143°C.
20
De som udgangsmaterialer anvendte substituerede 3-phenoxy-2-pyridincarboxylsyrer fremstilles ved forsæbning med kaliumhydroxid i n-butanol ud fra de til-25 svarende substituerede 3-phenoxy-2-pyridincarbonitri-ler, som for deres del kan opnås ifølge US-patent nr. 4.212.980: 3-(2-chlorphenoxy)-pyridin-2-carboxylsyre; smp. 122-123°C (eddikeester/n-hexan),
30 3-(3-chlorphenoxy)-pyridin-2-carboxylsyre; smp. 126-127°C
(eddikeester/n-hexan), 3-(4-chlorphenoxy) -pyridin-2-carboxylsyre; smp. 136-137°C (eddikeester/n-hexan) og 3- (3-methoxyphenoxy) -pyridin-2-carboxylsyre; smp. 126°C 35 -feddikéester/n-hexan) .
22
Eksempel 7
O
DK 162888 B
4,0 g (0,024 mol) 3-ethoxy-2-pyridincarboxyl-syre og 4,1 g (0,025 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol omrø-5 res i 250 ml tetrahydrofuran i 2 timer ved 70°C- Til denne opløsning sættes der derefter dråbevis 4,1 g (0,025 mol) N-(tert.butoxycarbonyl)-ethylendiamin i 20 ml tetrahydrofuran, og der omrøres i yderligere 2 timer ved 70°C.
10 Reaktionsblandingen afkøles derefter til stue temperatur og inddampes på rotationsfordamper under formindsket tryk til ca. 1/4 af rumfanget, hvorefter den optages i vand og ekstraheres tre gange med chloroform.
De over magnesiumsulfat tørrede chloroformekstrakter 15 inddampes fuldstændigt, og remanensen chromatograferes på kiselgel med 2-5% methanol i methylenchlorid som elueringsmiddel og krystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og n-hexan, hvorved der fås tert.butyl--[2-(3-ethoxypyridin-2-carboxamido)-ethyl]-carbamat 20 med smp. 125-126°C.
En opløsning af 5,1 g (0,016 mol) tert.butyl--(2-(3-ethoxypyridin-2-carboxamido)-ethyl]-carbamat i 45 ml trifluoreddikesyre omrøres i 1 time ved 0°C. Derefter inddampes der til tørhed på rotationsfordamper, 25 remanensen opløses i ethanol, og der sættes hydrogenchlo-rid i ethanol (6 N) til remanensen. Efter omkrystallisation fra en blanding af ethanol og diethylether fås der N- (2-aminoethyl)-3-ethoxypyridin-2-carboxamid-dihydro-chlorid med smp. 188-190°C.
30 På samme måde som beskrevet ovenfor opnås ud fra 0,7 g (0,0024 mol) tert.butyl-[2-(3-methoxypyri-din-2-carboxamido)-ethyl]-carbamat med smp. 115°C N-(2-aminoethyl)-3-methoxypyridin-2-carboxamid-dihydro-chloridet med smp. 181-183°C,
35 ud fra '5,3 g (0,018 mol) tert.butyl-[2-(4-methoxypyri-din-2-carboxamido)-ethyl]-carbamat med smp. 106-107°C
O
23
DK 162888 B
N- (2-aminoethyl)-4-methoxypyridin-2-carboxamid-dihydro-chloridet med smp. 209-211°C og ud fra 1,7 g (11,1 mmol) 6-methoxy-2-pyridincarboxylsyre tert.butyl-[2-(6-methoxypyridin-2-carboxamido)-ethyl]-5 carbamatet med smp. 104-105°C, som for sin del omsættes til N- (2-aminoethyl) -6-methoxypyridin-2-carboxamid--hydrochloridet; hvide krystaller (alkohol/ether); smp. 124-125°C.
10 Den som udgangsmateriale anvendte 6-methoxy- -2-pyridincarboxylsyre fremstilles ifølge E.V. Brown og M.B. Shamhu, J. Org. Chem., 3£ (14), 2002 (1971).
Smp. 129-130°C.
15 Eksempel 8 4,4 g (0,025 mol) 3-methyl-2-pyridincarboxyl-syre og 4,4 g (0,027 mol) l,l'-carbonyldiimidazol omrøres i 300 ml tetrahydrofuran i 3 timer ved 70°C. Til 20 denne opløsning sættes der derefter dråbevis 8,6 g (0,054 mol) N-(tert.butoxycarbonyl)-ethylendiamin i 50 ml tetrahydrofuran, og der omrøres i yderligere 3 timer ved 70°C.
Reaktionsblandingen afkøles derefter til stue-25 temperatur og inddampes på rotationsfordamper under formindsket tryk til ca. 1/4 af rumfanget, hvorefter den optages i vand og ekstraheres tre gange med chloroform. De over magnesiumsulfat tørrede chloroformekstrakter inddampes fuldstændigt, og remanensen krystallise-30 res fra diisopropylether, hvorved der fås tert.butyl--[2-(3-methylpyridin-2-carboxamido)-ethyl]-carbamat med smp. 81-82°C.
En opløsning af 5,0 g (0,018 mol) tert.butyl--[2-(3-methylpyridin-2-carboxamido)-ethyl]-carbamat i 35 50 ml trifluoreddikesyre orarøres i 1 time ved 20°C.
Derefter inddampes der til tørhed på rotationsfordamper,
O
DK 162888 B
24 remanensen opløses i methanol, og der sættes hydrogen-chlorid i methanol (6 N) til remanensen. Efter omkrystallisation fra en blanding af methanol og diethylether fås der N-(2-aminoethyl)-3-methylpyridin-2-carbox-5 amid-hydrochlorid med smp. 254-256°C.
På samme måde som beskrevet ovenfor opnås ud fra 2,0 g (0,007 mol) tert.butyl-[2-(6-methylpyridin--2-carboxamido)-ethyl]-carbamat med smp. 94-95°C N-(2-amirioethyl)-6-methylpyridin-2-carboxamid-dihydro-10 chloridet med smp. 218-222°C.
Eksempel 9 5,5 g (0,040 mol) 3-aminopyridin-2-carboxylsyre 15 og 6,8 g (0,042 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol omrøres i 120 ml tetrahydrofuran i 1 time ved 70°C. Til denne opløsning sættes der derefter dråbevis 6,75 g (0,042 mol) N-(tert.butoxycarbonyl)-ethylendiamin i 10 ml tetrahydrofuran, og der omrøres i yderligere 2 timer ved 70°C.
20 Reaktionsblandingen afkøles derefter til stue temperatur og inddampes på rotationsfordamper under formindsket tryk til ca. 1/4 af rumfanget, hvorefter den optages i vand og ekstraheres tre gange med chloroform.
De over magnesiumsulfat tørrede chloroformekstrakter 25 inddampes fuldstændigt, og remanensen chromatograferes på kiselgel med chloroform som elueringsmiddel. Der fås tert.butyl-[2-(3-aminopyridin-2-carboxamido)-ethyl]--carbamat med smp. 103-105°C.
En opløsning af 2,8 g (0,010 mol) tert.butyl-30 -(2-(3-aminopyridin-2-carboxamido)-ethyl]-carbamat i 50 ml trifluoreddikesyre omrøres i 1 time ved 0°C. Derefter inddampes der til tørhed på rotationsfordamper, remanensen opløses i methanol, og der sættes hydrogen-chlorid i methanol (6 N) til remanensen. Efter omkry-35 stallisation fra en blanding af methanol og diethyl- ether fås der N-(2-aminoethyl)-3-aminopyridin-2-carbox-amid-dihydrochlorid med smp. 222-225°C.
25
O
Eksempel 10
DK 162888 B
4,9 g (0,014 mol) N-(2-aminoethyl)-3-benzyloxy-pyridin-2-carboxamid-dihydrochlorid hydrogeneres i 5 70 ml af en blanding af ethanol og vand i forholdet 1:1 med 0,5 g palladium på aktivkul (10% Pd) i 1 time ved 20°C og normalt tryk. Derefter fraskilles katalysatoren ved filtrering, og filtratet inddampes på rotationsfordamper under formindsket tryk til det halve rumfang, 10 hvorpå der efter tilsætning af diethylether udkrystalliserer N-(2-aminoethyl)-3-hydroxy-2-pyridincarboxamid--dihydrochlorid med smp. 256-258°C.
Eksempel 11 15
Til en opløsning af 25,0 g 5-chlorpyrazin-2-carboxylsyre i 300 ml methylenchlorid og 20,1 ml (0,21 mol) chlormyresyreethylester sættes der ved 0°C inden for 1/2 time dråbevis 31 ml (0,22 mol) triethyl-20 amin. Efter 1/2 times forløb sættes den fremkomne opløsning ved 0°C dråbevis til 68 ml (1 mol) ethylendia-min i 200 ml methylenchlorid, og der omrøres yderligere i 1 time uden ekstern afkøling. Derefter fraskilles det udfældede materiale ved filtrering, og filtratet ind-25 dampes til tørhed på rotationsfordamper under formindsket tryk. Remanensen omkrystalliseres to gange fra isopropa-nol, hvorved der fås N-(2-aminoethyl)-5-chlorpyrazin-2--2-carboxamid-hydrochlorid med smp. 225°C.
30 Eksempel 12 2,1 g (0,013 mol) 5-chlorpyrazin-2-carboxyl-syre og 2,3 g (0,014 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol omrøres i 10 ml tetrahydrofuran i 3/4 time ved 70°C. Til 35 denne opløsning sættes der derefter dråbevis 2,2 g (0,014 mol) N-(tert.butoxycarbonyl)-ethylendiamin i
O
DK 162888 B
26 5 ml tetrahydrofuran, og der omrøres i yderligere 1 time ved 70°C.
Reaktionsblandingen afkøles derefter til stuetemperatur og inddampes på rotationsfordamper under for-5 mindsket tryk, hvorefter den opløses i fortyndet saltsyre (0,1 N) og ekstraheres tre gange med methylenchlo-rid. De over magnesiumsulfat tørrede methylenchloridekstrakter inddampes fuldstændigt, og remanensen chroma-tograferes på kiselgel med methylenchlorid som elue-10 ringsmiddel, hvorved der fås tert.butyl-[2-(5-chlorpyra-zin-2-carboxamido)-ethyl]-carbamat.
En opløsning af 1,6 g (0,0053 mol) tert.butyl--[2-(5-chlorpyrazin-2-carboxamido)-ethyl]-carbamat i 6 ml trifluoreddikesyre omrøres i 20 minutter ved 20°C.
15 Derefter inddampes der til tørhed på rotationsfordamper, og remanensen opløses i methanol, hvorefter der sættes hydrogenchlorid i methanol (6 N) til remanensen. Efter omkrystallisation fra en blanding af methanol og diethyl-ether fås der N-(2-aminoethyl)-5-chlorpyrazin-2-carbox-20 amid-hydrochlorid med smp. 225°C.
Eksempel 13 21,0 g (0,11 mol) 5-brom-2-furancarboxylsyre 25 suspenderes i 650 ml toluen og 40 ml (0,55 mol) thio-nylchlorid og opvarmes i 2 timer til tilbagesvaling. Reaktionsopløsningen inddampes derefter, hvorved der som remanens fås 5-brom-2-furancarboxylsyrechlorid.
Til en til 0°C forafkølet opløsning af 30 11,0 g (0,108 mol) monoacetylethylendiamiri i 250 ml methylenchlorid og 18 ml (0,129 mol) triethylamin, dryppes der inden for 20 minutter ved 0-8°C en opløsning af 22,6 g (0,108 mol) 5-brom-2-furancarboxylsyrechlo-rid i 100 ml methylenchlorid. Reaktionsblandingen omrø-35 res natten over ved stuetemperatur, fraskilles ved
Nutsch-filtrering og vaskes med methylenchlorid. Der
O
27
DK 162888 B
fås N-(2-acetaminoethyl)-5-brom-2-furancarboxamid som lysbeige krystaller med smp. 175-176°C.
22,2 g (0,08 mol) N-(2-acetaminoethyl)-5-brom--2-furancarboxamid, 150 ml ethanol og 160 ml 2 N salt-5 syre opvarmes i 22 timer ved tilbagesvaling. Derefter inddampes reaktionsblandingen under formindsket tryk. Der fås 21,4 g beige krystaller, son opvarmes til tilbaqesvalinq i en blanding af 750 ml ethanol og 100 ml methanol. Suspensionen indstilles derefter på pH=2 med ethanolisk saltsyre 10 og filtreres. Filtratet inddampes under formindsket tryk til et rumfang på ca. 300 ml, hvorved der indtræder krystallisation. Der afkøles til 5°C, og krystallisatet fraskilles ved Nutsch-filtrering. Efter tørring fås der 5-brom-N-(2-aminoethyl)-2-furancarboxamid-hydrochlorid 15 som lysbeige krystaller med smp. 174-175°C.
Eksempel 14 På samme måde som beskrevet i eksempel 13 fås 20 der af 43 g (0,2 mol) 5-brom-2-thiophencarboxylsyre hvide krystaller, som opvarmes til tilbagesvaling i 500 ml ethanol og afkøles natten over ved 2°C. Efter Nutsch-filtrering og tørring fås der N-(2-acetamino-ethyl)-5-brom-2-thiophencarboxamid som hvide krystaller 25 med smp. 244-245°C.
N-(2-acetaminoethyl)-5-brom-2-thiophencarboxamid omsættes med saltsyre. Remanensen opløses i alkohol (pH=l), filtreres og inddampes under formindsket tryk til ca. 300 ml. Efter afkøling til 5°C fraskilles der 30 ved Nutsch-filtrering og tørres, hvorved der efter omkrystallisation fra ethanol fås 5-brom-N-(2-aminoethyl)-2--thiophencarboxamid-hydrochlorid som hvide krystaller med smp. 221-222°c.
35
Eksempel 15 28
DK 162888 B
o 10,0 g (70,3 mmol) 5-methyl-2-thiophencarboxyl-syre omsættes på samme måde som beskrevet i eksempel 1 5 med tert.butyl-(2-aminoethyl)-carbamat. Efter oparbejdning fås der som remanens en gullig olie (20,6 g), som opløses i eddikeester og filtreres over 100 g kiselgel.
De rene fraktioner forenes og inddampes. Remanensen (15,9 g olie) krystalliseres fra en blanding af eddike-10 ester og n-hexan, hvorved der fås tert.butyl-[2-(5-me-thylthiophen-2-carboxamido) -ethyl] -carbamat som hvide krystaller med smp. 109-110°C.
14,9 g (52,4 mmol) tert.butyl-[2-(5-methyl-thiophen-2-carboxamido)-ethyl]-carbamat omsættes på 15 samme måde som beskrevet i eksempel 2, afsnit 2 med trifluoreddikesyre. Remanensen omdannes til hydrochlo-ridet, som omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og ether, hvorved der fås N-(2-aminoethyl) -5-methylthio-phen-2-carboxamid-hydrochlorid som svagt beige krystaller 20 med smp. 161-162°C.
Eksempel 16 3,1 g (0,024 mol) 5.-methyloxazol-4-carboxylsyre 25 og 4,0 g (0,024 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol omrøres i 30 ml tetrahydrofuran i 1 time ved 70°C. Til denne opløsning sættes der derefter dråbevis 3,9 g (0,024 mol) N-(tert.butoxycarbonyl)-ethylendiamin i 15 ml tetrahydrofuran, og der omrøres i yderligere 1/2 time ved 30 20°C.
Reaktionsblandingen afkøles derefter til stuetemperatur og inddampes på rotationsfordamper under formindsket tryk til ca. 1/4 af rumfanget, hvorefter den optages i vand og ekstraheres tre gange med chloro-35 form. De over magnesiumsulfat tørrede chloroformekstrakter inddampes fuldstændigt, og remanensen krystallise-
O
29
DK 162888 B
res fra en blanding af chloroform og n-hexan, hvorved der fås tert.butyl-[2-(5-methyloxazol-4-carboxamido)--ethyl]-carbamat.
En opløsning af 4,5 g (0,017 mol) tert.butyl-5 -[2-(5-methyloxazol-4-carboxamido)-ethyl]-carbamat i 20 ml trifluoreddikesyre omrøres i 1/4 time ved 20°C.
Derpå inddampes der til tørhed på rotationsfordamper, og remanensen optages i methanol, hvorefter der sættes hydrogenchlorid i methanol (6 N) til remanensen. Efter 10 omkrystallisation fra methanol fås der N-(2-aminoethyl)--5-methyloxazol-4-carboxamid-hydrochlorid med smp. 225°C.
På samme måde som beskrevet ovenfor opnås ud fra 9,6 g (0,037 mol) tert.butyl-[2-(oxazol-4-carboxami-do)-ethyl]-carbamat med smp. 148-150°C N-(2-aminoethyl)-15 -oxazol-4-carboxamid-hydrochloridet med smp. 222-224°C.
Eksempel 17 9,8 g (0,076 mol) thiazol-2-carboxylsyre og 20 12,3 g (0,076 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol omrøres i 35 ml tetrahydrofuran i 1 time ved 70°C. Til denne opløsning sættes der derefter dråbevis 12,2 g (0,076 mol) N-(tert.butoxycarbonyl)-ethylendiamin i 20 ml tetrahydrofuran, og der omrøres i yderligere 1/2 time ved 70°C.
25 Reaktionsblandingen afkøles derefter til stue temperatur og inddampes på rotationsfordamper under formindsket tryk til ca. 1/4 af rumfanget, hvorefter den optages i vand og ekstraheres tre gange med eddikeester. De over magnesiumsulfat tørrede eddikeester-30 ekstrakter inddampes fuldstændigt, hvorved der fås tert.butyl-[2-(thiazol-2-carboxamido)-ethyl]-carbamat.
En opløsning af 16,5 g (0,060 mol) tert.butyl--[2-(thiazol-2-carboxamido)-ethyl]-carbamat i 50 ml trifluoreddikesyre omrøres i 1/2 time ved 20°C. Der-35 efter inddampes der på rotationsfordemper til tørhed, remanensen optages i methanol,og der sættes hydrogen-
O
DK 162888 B
30 chlorid i methanol (6 N) til remanensen. Efter omkrystallisation fra methanol fås der N-(2-aminoethyl)--thiazol-2-carboxamid-hydrochlorid med smp. 220°C.
5 På samme måde som beskrevet ovenfor opnås ud fra 11,8 g (0,043 mol) tert.butyl-[2-(thiazol-4--carboxamido)-ethyl]-carbamat med smp. 112-118°C N-(2-aminoethyl)-thiazol-4-carboxamid-dihydrochloridet med smp. 206-209°C, 10 ud fra 9,15 g (0,030 mol) tert.butyl-[2-(2-chlorthiazol--4-carboxamido)-ethyl]-carbamat med smp. 127-129°C N-(2-aminoethyl)-2-chlorthiazol-4-carboxamid-hydrochlo-ridet med smp. 158-160°C,
ud fra 7,0 g (0,034 mol) tert.butyl-[4-(5-bromthiazol-15 -4-carboxamido)-ethyl]-carbamat med smp. 108-111°C
N-(2-aminoethyl)-5-bromthiazol-4-carboxamid-hydrochlo-ridet med smp. 281-283°C og ud fra 8,7 g (0,022 mol) tert.butyl-[2-(5-brom-2-chlor-thiazol-4-carboxamido)-ethyl]-carbamat med smp. 142-144°C 20 N-(2-aminoethyl)-5-brom-2-chlorthiazol-4-carboxamid--hydrochloridet med smp. 222-225°C.
Eksempel 18 25 1,4 g (0,011 mol) 5-methylisoxazol-3-carboxyl- syre og 1,8 g (0,011 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol omrøres i 10 ml tetrahydrofuran i 1 time ved 70°C. Til denne opløsning sættes der derefter dråbevis 1,8 g (0,011 mol) N-(tert.butoxycarbonyl)-ethylendiamin i 30 3,5 ml tetrahydrofuran, og der omrøres i yderligere 1 time ved 20°C.
Reaktionsblandingen afkøles derefter til stuetemperatur og inddampes på rotationsfordamper under formindsket tryk til ca. 1/4 af rumfanget, hvorefter 35 den optages i vand og ekstraheres tre gange med chloroform. De over magnesiumsulfat tørrede chloroformeks-
DK 162888 B
31
O
trakter inddampes fuldstændigt, og remanensen krystalliseres fra en blanding af chloroform og n-hexan, hvorved der fås tert.butyl-[2-(5-methylisoxazol-3-carbox-amido)-ethyl]-carbamat.
5 En opløsning af 2,6 g (0,010 mol) tert.butyl- -[2-(5-methylisoxazol-3-carboxamido)-ethyl]-carbamat i 14 ml trifluoreddikesyre omrøres i 1/2 time ved 20°C.
Derefter inddampes der til tørhed på rotationsfordamper, remanensen optages i methanol, og der sættes hydrogen-10 chlorid i methanol (6 N) til remanensen. Efter omkrystallisation fra en blanding af methanol og diethyl-ether fås der N-(2-aminoethyl)-5-methylisoxazol-3-car-boxamid-hydrochlorid med smp. 208°C.
15 20 25 1 35
Eksempel A
DK 162888 B
32
O
Gelatinestikkapsler å 5 mg 5 Sammensætning 1. N-(2-aminoethyl)-4-brompyridin- -2-carboxamid-hydrochlorid 5,75 mg ‘ 2. Mælkesukker, pulv. 80,25 mg 10 3. Majsstivelse 40,00 mg 4. Talk 3,60 mg 5. Magnesiumstearat 0,40 mg 6. Mælkesukker, kryst. 110,00 mg
Kapselfyldvægt 240,00 mg 15
Fremstillingsmetode; 1-5 blandes og sigtes gennem en sigte med en maskevidde på 0,5 mm. Derpå tilsættes 6, og der blan-20 des. Denne påfyldningsfærdige blanding fyldes i gelatinestikkapsler med en passende størrelse (f.eks. nr. 2) og med en enkeltfyldvægt på 240 mg.
25 *) svarer til 5 mg base 1 35
Eksempel B
DK 162888 B
33
O
Tabletter å 5 mg 5 Sammensætning 1. N-(2-aminoethyl)-4-brompyridin-
Jt ) -2-carboxamid-hydrochlorid 5/75 mg 2. Mælkesukker, pulv. 104,25 mg 10 3. Majsstivelse 45,00 mg 4. Polyvinylpyrrolidon K 30 15,00 mg 5. Majsstivelse 25,00 mg 6. Talk 4,50 mg 7. Magnesiumstearat 0,50 mg 15 Tabletvægt 200,00 mg
Fremgangsmåde: 1-3 blandes og sigtes gennem en sigte med en maske-20 vidde på 0,5 mm. Denne pulverblanding fugtes med en alkoholisk opløsning af 4 og æltes. Den fugtige masse granuleres, tørres og forarbejdes til en egnet kornstørrelse.
5, 6 og 7 sættes efter hinanden til det tørrede granulat og blandes. Den pressefærdige blanding presses til 25 tabletter med en passende størrelse med en beregnet vasgt på 200 mg. 1 35 *) svarer til 5 mg base
Eksempel C
34
O
DK 162888 B
Gelatinestikkapsler a 10 mg 5 Sammensætning: 1. N-(2-aminoethyl)-4-chlorpyridin- X) -4-carboxamid-hydrochlorid 11,82 mg 2. Mælkesukker, pulv. 74,18 mg 10 3. Majsstivelse 40,00 mg 4. Talk 3,60 mg 5. Magnesiumstearat 0,40 mg 6. Mælkesukker, kryst. 110,00 mg
Kapselfyldvægt 240,00 mg 15
Fremstillingsmetode: 1-5 blandes og sigtes gennem en sigte med en maskevidde på 0,5 mm. Derefter tilsættes 6, og der blan-20 des. Denne påfyldningsfærdige blanding fyldes i gelatinestikkapsler med en passende størrelse (f.eks. nr. 2) og med en enkeltfyldvægt på 240 mg.
25 *) svarer til 10 mg base 1 35
Eksempel D
35
O
DK 162888 B
Tabletter 5 10 mg 5 Sammensætning: 1. N- (2-aminoethyl)-4-chlorpyridin- X) -2-carboxamid-hydrochlorid 11/82 mg ' 2. Mælkesukker, pulv. 103,18 mg 10 3. Majsstivelse 40,00 mg 4. Polyvinylpyrrolidon K 30 15,00 mg 5. Majsstivelse 25,00 mg 6. Talk 4,50 mg 7. Magnesiumstearat 0,50 mg 15 Tabletvægt 200,00 mg
Fremgangsmåde; 1-3 blandes og sigtes gennem en sigte med en 20 maskevidde på 0,5 mm. Denne pulverblanding fugtes med en alkoholisk opløsning af 4 og æltes. Den fugtige masse granuleres, tørres og forarbejdes til en passende kornstørrelse. 5, 6 og 7 sættes efter hinanden til det tørrede granulat og blandes. Den pressefærdige blanding 25 presses til tabletter med en egnet størrelse med en beregnet vægt på 200 mg. 1 35 *) svarer til 10 mg base
Eksempel E
36
DK 162888 B
o Når der arbejdes ifølge de i eksempel A-D beskrevne fremgangsmåder, kan der fremstilles tabletter 5 og kapsler af de følgende, ligeledes foretrukne forbindelser s N-(2-aminoethyl)-2-chlorthiazol-4-carboxamid--hydrochlorid, 10 N-(2-aminoethyl)-3-aminopyridin-2-carboxamid- -dihydrochlorid og N-(2-aminoethyl)-5-chlorpyridin-2-carboxamid--hydrochlorid.
15 20 25 1 35

Claims (8)

1. Ethylendiaminmonoamid-derivater med den almene formel s Ά /NH2 k x . 1 H hvori R betyder en af grupperne 10 Rl/wRl <A/5 < /r8 i » 5 pio ^ \ *«' V ' A V ' "V/ ' 15 (a> <b> 1 '* 1 (c), RX2 /R11 XR14 r13-A"\ ./°-\. Α'λ 20 \/s r15/V/n r17/ V/-x i«3), (e) , (f) t pi 8 r21 p20 25 \ „ R\ _ /R V9-.' (/’"’> \/ N eller \^/ N (g) (h) 30 hvori tre af substituenterne R1, R2, R3 og R4 betyder hydrogen, og den fjerde betyder halogen, nitro, amino, hydroxy, lavere alkoxy, lavere alkyl eller usubstitueret eller med halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy substitueret phen-yloxy eller phenylmethyloxy, 35 r5, r6 og R? uafhængigt af hinanden hver for sig betyder hydrogen eller halogen, R8, R9 og R10 uafhængigt af hinanden DK 162888 B hver for sig betyder hydrogen, halogen eller lavere alkyl, idet dels mindst én af substituenterne R5, R6 og R7 og dels mindst én af substituenterne R8, R9 og R10 er forskellig fra hydrogen, R11, R12 og R13 uafhængigt af hinanden hver 5 for sig betyder hydrogen eller halogen, idet mindst én af substituenterne R11, R12 og R13 er forskellig fra hydrogen, R14, R15, R16, R18 og R19 uafhængigt af hinanden hver for sig betyder hydrogen, halogen eller lavere alkyl, R17 betyder hydrogen eller halogen, og R20 og R21 uafhængigt af 10 hinanden hver for sig betyder hydrogen eller lavere alkyl, samt farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf.
2. Forbindelser ifølge krav l, kendetegnet ved, at R betyder gruppen (a), (f), (g) eller (h), fortrinsvis gruppen (a), hvori mindst tre af substituenterne R1,
15 R2, R3 og R4 betyder hydrogen, og den fjerde substituent betyder halogen, amino, hydroxy eller lavere alkoxy, eller gruppen (f) eller (g), hvori en af substituenterne R16 og R17 henholdsvis R18 og R19 betyder hydrogen, og den respektive anden substituent betyder hydrogen eller halogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N- (2-aminoethyl) -4-methoxypyridin-2-carboxamid, N-(2-aminoethyl)-thiazol-2-carboxamid, N- (2-aminoethyl) -4-brompyridin-2-carboxamid,
25 N- (2-aminoethyl) -4-chlorpyridin-2-carboxamid, N- (2-aminoethyl) -2-chlorthiazol-4-carboxamid, N- (2-aminoethyl) -5-methylisoxazol-3-carboxamid, N- (2-aminoethyl) -6-brompyridin-2-carboxamid, N- (2-aminoethyl) -6-chlorpyridin-2-carboxamid,
30 N-(2-aminoethyl)-5-bromthiazol-4-carboxamid eller N- (2-aminoethyl) -3-aminopyridin-2-carboxamid.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-(2-aminoethyl)-5-chlorpyridin-2-carboxamid.
5. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-4 samt 35 farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf til anvendelse som terapeutisk virksomme forbindelser. DK 162888 B
6. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-4 samt farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf til anvendelse som antidepressive midler eller anti-Parkinson-midler. 5
7. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder en i et hvilket som helst af kravene 1-4 defineret forbindelse og et terapeutisk indifferent tilsætningsstof.
8. Antidepressivt middel eller anti-Parkinsonmid-del, kendetegnet ved, at det indeholder en i et 10 hvilket som helst af kravene 1-4 defineret forbindelse og et terapeutisk indifferent tilsætningsstof.
DK391485A 1984-08-29 1985-08-28 Ethylendiaminmonoamid-derivater og laegemidler indeholdende disse DK162888C (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK039891A DK164310C (da) 1984-08-29 1991-03-06 N-(2-aminoethyl)-pyridin-2-carboxamid og farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf til anvendelse som terapeutisk virksomme stoffer samt laegemidler indeholdende disse forbindelser

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH413284 1984-08-29
CH4132/84A CH661043A5 (en) 1984-08-29 1984-08-29 Ethylenediamine monoamide derivatives
CH2404/85A CH664755A5 (de) 1985-06-05 1985-06-05 Aethylendiaminmonoamid-derivat.
CH240485 1985-06-05

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK391485D0 DK391485D0 (da) 1985-08-28
DK391485A DK391485A (da) 1986-03-01
DK162888B true DK162888B (da) 1991-12-23
DK162888C DK162888C (da) 1992-05-11

Family

ID=25690366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK391485A DK162888C (da) 1984-08-29 1985-08-28 Ethylendiaminmonoamid-derivater og laegemidler indeholdende disse

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4764522A (da)
JP (2) JPH0764817B2 (da)
KR (1) KR920007269B1 (da)
AR (1) AR244209A1 (da)
AT (1) AT391694B (da)
AU (1) AU582381B2 (da)
BE (1) BE903110A (da)
BG (1) BG60401B1 (da)
CA (1) CA1261335A (da)
DE (1) DE3530046C2 (da)
DK (1) DK162888C (da)
ES (2) ES8705372A1 (da)
FI (1) FI83511C (da)
FR (1) FR2569694B1 (da)
GB (1) GB2163746B (da)
GR (1) GR852071B (da)
HU (1) HU197309B (da)
IE (1) IE58788B1 (da)
IL (1) IL76176A (da)
IT (1) IT1190385B (da)
LU (1) LU86049A1 (da)
MC (1) MC1696A1 (da)
NL (1) NL193583C (da)
NO (1) NO169711C (da)
NZ (1) NZ213193A (da)
PH (1) PH22813A (da)
PT (1) PT81041B (da)
SE (1) SE464083B (da)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5204482A (en) * 1988-07-28 1993-04-20 Hoffman-Laroche Inc. Compounds for treating and preventing cognitive diseases and depression and methods of making same
EP0352581A3 (de) * 1988-07-28 1990-07-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Aethylendiaminmonoamid-Derivate
CA2008878C (en) * 1989-02-28 2003-01-21 Michelangelo Scalone Process for preparing pyridine-2-carboxamides
EP0451790A1 (de) * 1990-04-12 1991-10-16 Hoechst Aktiengesellschaft 3,5-disubstituierte 2-Isoxazoline und Isoxazole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung
JPH04295470A (ja) * 1991-03-22 1992-10-20 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd モノアミンオキシダーゼ−ｂ酵素阻害活性を有する１，２，４−オキサジアゾール誘導体及びその製造法
US5545658A (en) * 1991-03-26 1996-08-13 Hoffman-La Roche Inc. Amino acid derivatives
RU2097378C1 (ru) * 1991-03-26 1997-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ N-АЦИЛ- α -АМИНОКИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ПРОСТЫЕ ИЛИ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ, АМИДЫ ИЛИ ГИДРАТЫ И КОМПОЗИЦИЯ ИНГИБИРУЮЩАЯ СВЯЗЫВАНИЕ АДГЕЗИВНЫХ ПРОТЕИНОВ С ТРОМБОЦИТАМИ И АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ
FR2803592A1 (fr) * 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.
CN102552263A (zh) * 2001-12-06 2012-07-11 法布罗根股份有限公司 提高内源性红细胞生成素(epo)的方法
US6667327B2 (en) 2002-02-04 2003-12-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine amido derivatives
BRPI0415842A (pt) * 2003-10-23 2007-01-02 Hoffmann La Roche derivativos de benzapepina como inibidores de mao-b
US8138209B2 (en) * 2005-07-13 2012-03-20 Jenrin Discovery, Inc. Substituted picolinamides as MAO-B inhibitors useful for treating obesity
WO2008010794A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Renaissance Medicine, Llc Pharmaceutical preparations of crystalline lazabemide
WO2008010796A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Renaissance Medicine, Llc Process for preparing pyridine-2-carboxamides and intermediates therefor
FR2904317A1 (fr) * 2006-07-27 2008-02-01 Inst Nat Sante Rech Med Analogues d'halogenobenzamides marques a titre de radiopharmaceutiques
EP2085390A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-05 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Labelled analogues of halobenzamides as multimodal radiopharmaceuticals and their precursors
WO2011028740A1 (en) * 2009-09-03 2011-03-10 Glaxo Group Limited ENaC BLOCKERS
SG10201910773VA (en) 2013-06-13 2020-01-30 Akebia Therapeutics Inc Compositions and methods for treating anemia
US11324734B2 (en) 2015-04-01 2022-05-10 Akebia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating anemia
WO2019028150A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Akebia Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS FOR USE IN METHODS OF TREATING HEMOGLOBINOPATHIES

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB451304A (en) * 1934-07-07 1936-08-04 Karl Merck Process for the manufacture of new derivatives of pyrazinemonocarboxylic acid
NL300271A (da) * 1962-11-09
NL6707566A (da) * 1966-08-17 1968-02-19
US4041032A (en) * 1974-01-16 1977-08-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazine derivatives
GB1521471A (en) * 1974-06-05 1978-08-16 Randall & Son Ltd J Token-deposit locks
GB1509300A (en) * 1975-12-05 1978-05-04 Ici Ltd Ethanolamine derivatives
DE3239573A1 (de) * 1981-10-28 1983-05-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Substituierte picolinsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
IE54220B1 (en) * 1981-12-23 1989-07-19 Ici Plc Phenol esters
CH653670A5 (de) * 1983-03-03 1986-01-15 Hoffmann La Roche Benzamid-derivate.

Also Published As

Publication number Publication date
US4764522A (en) 1988-08-16
ES8705372A1 (es) 1987-05-01
FI853140L (fi) 1986-03-01
DK391485A (da) 1986-03-01
DK162888C (da) 1992-05-11
NL193583B (nl) 1999-11-01
JPH07300417A (ja) 1995-11-14
PT81041B (pt) 1988-01-22
NO853390L (no) 1986-03-03
ES552399A0 (es) 1987-11-01
IL76176A0 (en) 1985-12-31
AU582381B2 (en) 1989-03-23
AT391694B (de) 1990-11-12
DE3530046A1 (de) 1986-03-13
ES546482A0 (es) 1987-05-01
AR244209A1 (es) 1993-10-29
BG96645A (bg) 1993-12-24
FI853140A0 (fi) 1985-08-15
GB2163746B (en) 1988-06-22
KR870002078A (ko) 1987-03-30
BE903110A (fr) 1986-02-24
ES8800158A1 (es) 1987-11-01
NL8502374A (nl) 1986-03-17
JPS6160657A (ja) 1986-03-28
NZ213193A (en) 1989-10-27
SE464083B (sv) 1991-03-04
LU86049A1 (de) 1986-09-11
CA1261335A (en) 1989-09-26
FR2569694B1 (fr) 1991-05-03
IT1190385B (it) 1988-02-16
HU197309B (en) 1989-03-28
DE3530046C2 (de) 1997-12-04
PH22813A (en) 1988-12-27
IE58788B1 (en) 1993-11-17
KR920007269B1 (ko) 1992-08-29
AU4663685A (en) 1986-03-06
NO169711C (no) 1992-07-29
SE8504014L (sv) 1986-03-01
FR2569694A1 (fr) 1986-03-07
IT8521865A0 (it) 1985-08-05
SE8504014D0 (sv) 1985-08-28
GB8521358D0 (en) 1985-10-02
IE852118L (en) 1986-02-28
IL76176A (en) 1989-02-28
DK391485D0 (da) 1985-08-28
JPH0764817B2 (ja) 1995-07-12
HUT38317A (en) 1986-05-28
BG60401B1 (en) 1995-02-28
MC1696A1 (fr) 1986-07-18
NO169711B (no) 1992-04-21
FI83511C (fi) 1991-07-25
ATA251585A (de) 1990-05-15
PT81041A (en) 1985-09-01
FI83511B (fi) 1991-04-15
GB2163746A (en) 1986-03-05
GR852071B (da) 1985-12-24
NL193583C (nl) 2000-03-02
JPH0825879B2 (ja) 1996-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK162888B (da) Ethylendiaminmonoamid-derivater og laegemidler indeholdende disse
AU609329B2 (en) Antidepressant n-substituted nicotinamide compounds
EP0691959B1 (en) Heterocyclic derivatives as platelet aggregation inhibitors
WO2005009443A1 (en) 2-amino-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxamide derivatives and related compounds as inhibitors of t cell activation for the treatment of inflammatory diseases
EP0783498A1 (en) Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
NO329617B1 (no) Tiazolderivater med CB1-antagonistisk, agonistisk eller partiell agonistisk aktivitet
AU2005265769A1 (en) 5-substituted-2-phenylamino-benzamides as MEK inhibitors
SK286753B6 (sk) Deriváty N-(arylsulfonyl)-beta-aminokyseliny obsahujúce aminometylovú skupinu, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie
AU750019B2 (en) Aryl alkanoylpyridazines
US10125121B2 (en) FYN kinase inhibitors
EP0228845B1 (en) N-containing heterocyclic compounds, processes for the preparation thereof and composition comprising the same
EP1341760A1 (de) Sulfonylamino substituierte 3-(aminomethyliden)-2-indolinone als inhibitoren der zellproliferation
JPS62158264A (ja) トリ置換トリアゾール、その製造方法及び該化合物を含む医薬組成物
CA2561057A1 (en) Prolinyl derivatives for treating thrombosis
DK166382B (da) Benzamid-derivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse
DK170776B1 (da) N-[[[1-(Naphth-2-ylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]-carbonyl]-pyridincarboxamid, og salte deraf samt farmaceutisk præparat indeholdende dem.
AU2004258862B2 (en) 2-amino-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxamide derivatives and related compounds as inhibitors of T cell activation for the treatment of inflammatory diseases
NO774040L (no) Basisk alkylerte ditiosalicylsyreamider, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel
CA1220477A (en) Amide derivatives as histamine h-2 receptor antagonists
JPH0193568A (ja) アミド化合物、及びそれを有効成分とする消化管運動賦活剤
CH664755A5 (de) Aethylendiaminmonoamid-derivat.

Legal Events

Date Code Title Description
AHB Application shelved due to non-payment
AHB Application shelved due to non-payment
PUP Patent expired