DK170805B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af chlorede sukkerarter - Google Patents

Fremgangsmåde til fremstilling af chlorede sukkerarter Download PDF

Info

Publication number
DK170805B1
DK170805B1 DK379389A DK379389A DK170805B1 DK 170805 B1 DK170805 B1 DK 170805B1 DK 379389 A DK379389 A DK 379389A DK 379389 A DK379389 A DK 379389A DK 170805 B1 DK170805 B1 DK 170805B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
thionyl chloride
sucralose
sucrose
process according
pyridine
Prior art date
Application number
DK379389A
Other languages
English (en)
Other versions
DK379389D0 (da
DK379389A (da
Inventor
Nigel John Homer
Graham Jackson
George Henry Sankey
Philip John Simpson
Original Assignee
Tate & Lyle Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tate & Lyle Plc filed Critical Tate & Lyle Plc
Publication of DK379389D0 publication Critical patent/DK379389D0/da
Publication of DK379389A publication Critical patent/DK379389A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170805B1 publication Critical patent/DK170805B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)

Description

DK 170805 B1
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af visse chlorerede sukkerderivater såsom sucralose. Anvendelsen af sucralose og andre chlordeoxy-sucrosederivater som sødemidler er beskrevet i GB offentliggørelsesskrift nr.
5 1.543.167 og GB offentliggørelsesskrift nr. 2.104.063.
Synteseveje til fremstilling af sucralose (se fx Khan et al., Carbohydrate Research, 39 (1975) 253; Fairclough et al., Carbohydrate Research, 40 (1975) 285-298; US patentskrift nr. 4.362.869 og GB offentliggørelsesskrift nr. 2.065.648) om-10 fatter dannelse af sucrosederivater, hvor 6-stillingen er blokeret for at forhindre chlorering i denne stillling, mens 4-, 1'- og 6'-stillingerne er chlorerede. Ved fremgangsmåden ifølge US patentskrift nr. 4.362.869 og Fairclough et al. trityleres sucrose i de tre primære stillinger (6-, 1'- og 15 6'-) og peracetyleres derefter. Tritylgrupperne fjernes der efter, hvilket giver 2,3,4,3',4'-pentaacetatet. Acetatet i 4-stillingen bringes derefter til at vandre til 6-stillingen ved fremgangsmåden ifølge patentskriftet ved behandling med fortyndet eddikesyre i et inert opløsningsmiddel, hvilket 20 giver 2,3,6,3',4'-pentaacetatet (6-PAS), som kan chloreres.
En række forskellige chloreringsmetoder er beskrevet i US patentskrift nr. 4.362.869. Det chloreringsmiddel, der oprindeligt blev anvendt til fremstilling af sucralose, var sul-furylchlorid i nærværelse af en organisk aminbase såsom 25 pyridin. Problemet med denne fremgangsmåde er, at sulfuryl-chlorid har en tendens til at chlorere den organiske amin, specielt pyridin, hvilket fører til dannelse af uønskede biprodukter, som er vanskelige at skille fra. På grund af dette er der foreslået en række andre chloreringsreagenser i 30 ovennævnte patentskrift. Disse omfatter triarylphosphiner med carbontetrachlorid i pyridin; reagenser af Vilsmeier-typen, som fremstilles ved omsætning af et uorganisk syrechlorid såsom phosphorpentachlorid, phosgen eller thionylchlorid med et Ν,Ν-dialkylformamid eller Ν,Ν-dialkylacetamid; samt et 35 triaryldichlorphosphoran eller triaryloxydichlorphosphoran i pyridin.
2 DK 170805 B1
Andre chloreringsreagenser, der er foreslået til denne reaktion, omfatter anvendelse af thionylchlorid i nærværelse af et triarylphosphinoxid i et inert opløsningsmiddel såsom toluen (GB offentliggørelsesskrift nr. 2.182.039).
5 Skønt der således findes et betydeligt antal fremgangsmåder til chlorering af 6-PAS, har de alle visse ulemper. Når der anvendes pyridin, fører uøkonomiske sidereaktioner mellem pyridin og chloreringsmidlerne almindeligvis til dannelse af biprodukter, som er vanskelige at skille fra. Tilsvarende er 10 anvendelsen af Vilsmeier-reagenser langt fra renlig og giver mørktfarvede reaktionsblandinger og svært bearbejdelige biprodukter. Triphenylphosphinoxid/thionylchlorid-reagenset kan anvendes i et inert opløsningsmiddel såsom toluen, hvilket giver et meget renere produkt med udbytter på op til 75%, 15 men ved processen anvendes mere end én molækvivalent triphe-nylphosphinoxid (TPPO) pr. mol 6-PAS, således at isolering af TPPO er påkrævet, for at processen kan udføres økonomisk. Endvidere kan fjernelse af TPPO-rester fra det chlorerede produkt være vanskelig.
20 En anden anvendelig fremstillingsmåde for sucralose omfatter selektiv acylering af 6-stillingen i sucrose, efterfulgt af selektiv chlorering af 4-, 1'- og 6'-stillingerne i nærværelse af ubeskyttede hydroxygrupper i 2-, 3-, 3'- og 4'-stillingerne (se fx US patentskrift nr. 4.380.476 og GB offent-25 liggørelsesskrift nr. 2.079.749).
En beslægtet fremgangsmåde er beskrevet i GB offentliggørelsesskrift nr. 2.181.734. Ved denne fremgangsmåde er den 6-substituerede sucrose faktisk trisaccharidet raffinose. Hensigtsmæssig chlorering af raffinose giver 6" ,4,1',6'-30 tetrachlor-6",4,1',6'-tetradeoxygalactoraffinose, som for nemheds skyld betegnes TCR. TCR kan derpå spaltes i nærværelse af en egnet α-galactosidase til dannelse af sucralose.
Den fremgangsmåde til chlorering af raffinose, der er beskrevet i ovennævnte patentskrift, omfatter anvendelse af DK 170805 B1 3 thionylchlorid i pyridin i nærværelse af et triarylphosphino-xid eller -sulfid. Selv om denne fremgangsmåde giver det ønskede chlorderivat og især indføjer et chloratom i 4-stillingen, har den betydelige ulemper. For det første anvendes 5 der ved fremgangsmåden tre molækvivalenter af triaryl- phosphinoxidet eller -sulfidet, især tre molækvivalenter tri-phenylphosphinoxid, som er besværligt at fjerne og (i tilfælde af oxidet) at genanvende. For det andet giver reaktionsbetingelserne anledning til store mængder sort uoplø-10 seligt biprodukt, hvilket frembyder vanskeligheder ved oparbejdningen. For det tredje er udbytterne kun moderate.
I tilfælde af chlorering af sucrose eller 6-substituerede sucrosederivater er det på tilsvarende måde ikke let at opnå den korrekte chloreringsgrad, og kendte systemer omfatter 15 anvendelse af pyridin med sulfurylchlorid (GB offentliggørelsesskrift nr. 2.079.749) eller med thionylchlorid/TPPO (GB offentliggørelsesskrift nr. 2.195.632) eller anvendelse af Vilsmeier-reagenser (GB offentliggørelsesskrift nr.
2.079.749, GB offentliggørelsesskrift nr. 2.145.080) med 20 ledsagende problemer.
Det har længe været kendt, at alkoholer kan chloreres ved omsætning med thionylchlorid og pyridin ved fremgangsmåden beskrevet af Darzens (Darzens, Comptes Rendues, 1911, 152. 1314, 1601 og 1912, 154. 1615). Mekanismen for denne proces 25 er ret detaljeret forklaret af Gerrard (Gerrard, J. Chem.
Soc. 1939, 99; 1940, 218; og 1944, 85). I et første trin reagerer to alkoholmolekyler ROH med thionylchlorid til dannelse af et sulfit R2S03 og to hydrogenchloridmolekyler, som reagerer med pyridinet og danner pyridinhydrochlorid. I et 30 andet trin nedbrydes sulfitet ved omsætning med yderligere thionylchlorid til dannelse af to molekyler af et chlorsulfit RS02C1. I et tredje trin reagerer chlorsulfiterne med pyri-dinhydrochloridet, hvilket giver to molekyler af chloridet RC1 og to svovldioxidmolekyler.
4 DK 170805 B1
Ved Darzens-fremgangsmåden virker pyridin således som opløsningsmiddel for reaktanterne, som syreacceptor for det hydrogenchlorid, der frigives under den indledende omsætning af thionylchlorid med alkoholen til dannelse af sulfitet, og 5 i form af pyridinhydrochlorid som katalysator for frigivelsen af chloridioner til det sidste reaktionstrin. For polyhydro-xyforbindelser, hvor der frigives store mængder hydrogenchlorid, forhindrer pyridins virkning som syreacceptor nedbrydning af polysulfitet.
10 Når denne fremgangsmåde anvendes med polyhydroxyforbindelser såsom sukkerarter, kan det forventes, at der produceres intramolekylære sulfiter, og i praksis er resultatet altid en overordentlig kompleks blanding af produkter. Det er formodentlig af denne grund, at der ikke synes at være nogen 15 offentliggjorte eksempler på, at thionylchlorid-pyridinrea-genssystemet med held er blevet anvendt til chlorering af sukkerarter. Den nærmeste fremgangsmåde ses ved fremgangsmåden ifølge GB offentliggørelsesskrift nr. 2.181.734, hvor der anvendes triphenylphosphinoxid sammen med thionylchlorid 20 og pyridin til chlorering af raffinose, men som nævnt ovenfor er resultaterne langt fra tilfredsstillende.
Der er nu udviklet en forbedret fremgangsmåde til chlorering af sukkerarter og sukkerartderivater, hvor der benyttes thionylchlorid sammen med et aralkyl-kvaternært ammoniumchlo-25 rid, hvorved der fås udmærkede udbytter af de ønskede chlor-deoxysukkerartderivater, uden at der dannes svært bearbejdelige biprodukter. Ved denne fremgangsmåde anvendes det aralkyl -kvat ernære salt som en katalysator, der tilvejebringer en kilde til chloridioner for at fremme erstatning af de chlor-30 sulfiter, der dannes ved omsætning af persulfitmellemproduktet med thionylchlorid, med chloratomer.
Det har også vist sig, at det er vigtigt at sørge for, at omsætning af persulfitmellemproduktet med thionylchlorid finder sted i fravær af frit pyridin, som ellers ville rea- DK 170805 B1 5 gere med andre bestanddele i blandingen og danne uønskede biprodukter.
I tilfælde af sukkerartderivater, hvor mange af hydroxygrup-perne er beskyttede, fx som estere eller ethere, er det ikke 5 nødvendigt at anvende pyridin som opløsningsmiddel og syreac-ceptor under dannelsen af persulfitmellemproduktet forudsat, at en egnet katalysator, især det ovenfor nævnte aralkyl-kvaternære salt, er til stede i reaktionsblandingen. I sådanne tilfælde kan sukkerartderivatet derfor simpelt hen behand-10 les med thionylchlorid i et inert opløsningsmiddel i nærværelse af katalysatoren.
I tilfælde af sukkerarter og sukkerartderivater med mange ubeskyttede hydroxygrupper, hvor det er nødvendigt at anvende pyridin i det første trin som syreacceptor for at forhindre, 15 at polysulfitmellemproduktet nedbrydes af saltsyre, der frigives under dets dannelse, skal polysulfitmellemproduktet imidlertid isoleres fra frit pyridin før omsætning med thionylchlorid.
Opfindelsen angår således en fremgangsmåde til fremstilling 20 af chlorerede sukkerderivater valgt blandt sucralose- 2,3,6,3',4'-pentaestere, sucralose-6-estere, tetrachlor-ga-lactoraffiniose og 4,6,1',6'-tetrachlor-4,6,l',6'-tetradeoxy-galactosucrose ved chlorering af de tilsvarende uchlorerede sukkere med thionylchlorid i nærværelse af en katalysator, 25 kendetegnet ved, at katalysatoren er valgt blandt kvaternære salte med den almene formel (I): N+R1R2R3R4C1* (I) hvor R1, R2 og R3, som er ens eller forskellige, hver især betegner en lavere alkylgruppe, og R4 betegner en carbon-30 hydridgruppe med mindst 7 carbonatomer, og (l) når den uchlorerede sukker er en sucrose-6-ester, sucrose eller raffinose, at man udfører chloreringen ved; 6 DK 170805 B1 (a) omsætning af sukkeret med thionylchlorid i nærværelse af pyridin til dannelse af et persulfit, (b) isolering af persulfitet for at fjerne frit pyridin, og 5 (c) omsætning af det isolerede persulfit med thionylchlo rid i et inert opløsningsmiddel eller suspensionsmedium i nærværelse af et kvaternært salt med den almene formel (I), eller (2) når den uchlorerede sukker er en sucrose-2,3,6,3',4'-10 pentaester, at man omsætter sukkeret med thionylchlorid i et inert opløsningsmiddel eller suspensionsmedium i nærværelse af et kvaternært salt med den almene formel (I) uden isolering af det intermediært dannede persulfit.
Salte med formlen I er fortrinsvis benzylammoniumsalte, fx 15 benzyltrimethylammoniumchlorid eller især benzyltriethylammo-niumchlorid (BETEC). Beslægtede aryl- og alkylderivater såsom tetramethylammoniumchlorid og phenyltrimethylammoniumchlorid er også blevet testet, men disse har kun ringe aktivitet.
Mængden af det kvaternære salt med formlen I behøver kun at 20 være lille, da saltet virker som katalysator og tilvejebringer en chloridion, som kan angribe chlorsulfitet, hvilket frigør svovldioxid og en chloridion, som derefter fortsætter reaktionen. I praksis har det vist sig, at en mængde på 0,2-0,4 molækvivalenter, fx ca. 0,3 molækvivalenter, er hensigts-25 mæssig.
Når der i nærværende beskrivelse henvises til pyridin, skal det forstås at omfatte pyridinanaloger såsom picolinerne, lutidinerne og collidineme, etc. 1 tilfældet 6-PAS, som kun har tre ubeskyttede hydroxygrup-30 per, frigives der relativt små mængder syre under dannelsen af persulfitet, og det er faktisk ikke nødvendigt at anvende en syreacceptor såsom pyridin i reaktionens første trin. I sådanne tilfælde har det vist sig, at det er muligt at udføre DK 170805 B1 7 en "alt-i-én"-reaktion, hvor udgangsmaterialet, thionylchlo-rid og den katalysator, som tilvejebringer en kilde til chloridioner, dvs. et salt med formlen I som defineret ovenfor, omsættes i et inert opløsningsmiddel, fx toluen. Som 5 anført under (2) ovenfor udføres de to første trin (sulfit og chlorsulfit) ved denne reaktion i fravær af en syreacceptor såsom pyridin, men i nærværelse af kilden til chloridioner, som derefter anvendes i det tredje trin. En yderligere fordel ved at anvende et salt med formlen I er, at det er letopløse-10 ligt i vand og således let kan skilles fra den chlorerede sukkerart og isoleres til genanvendelse.
Generelt har det vist sig, at et relativt lille overskud af thionylchlorid er ønskeligt, fx ca. 1,25-1,75 molækvivalenter pr. fri hydroxygruppe, dvs. 3,75-5,25 molækvivalenter for 6-15 PAS; typisk ca. 1,3-1,4 molækvivalenter, dvs. 3,9-4,2 mol-ækvivalenter for 6-PAS.
I tilfælde af udgangssukkere med mange (over tre) ubeskyttede hydroxygrupper, hvor pyridin anvendes som opløsningsmiddel og syreacceptor under dannelsen af polysulfitmellemproduktet, er 20 det som anført nødvendigt at isolere mellemproduktet for at fjerne frit pyridin, før man går videre med det andet trin (trin (b)).
Hvis sukkerarten, især raffinose eller en 6-beskyttet sucrose, således omsættes med et lille overskud af thionylchlorid 25 i pyridin ved en lav temperatur, og det således dannede polysulfitmellemprodukt derefter isoleres fra frit pyridin og derpå omsættes med thionylchlorid i nærværelse af en katalysator, som fungerer som kilde til chloridioner, sker chlorer-ing på en renlig og regelmæssig måde. Især chloreres 6-sub-30 stitueret sucrose i 4-, 1'- og 6'-stillingerne med inversion af konfigurationen i 4-stillingen (hvilket er påkrævet for sucralose), og raffinose chloreres i 6"-, 4-, 1'- og 6'-stillingerne, igen med inversion i 4-stillingen, til dannelse af TCR.
8 DK 170805 B1
Det første trin i fremgangsmåden (trin (a)) er således behandling af sukkerarten i pyridin og eventuelt et andet egnet opløsningsmiddel med thionylchlorid. Thionylchloridet bør være til stede i et lille til moderat overskud, fx et ca. 10% 5 overskud. Fx raffinose, som har 11 hydroxygrupper, vil teoretisk kræve 5,5 molækvivalenter thionylchlorid til fuldstændig sulfitdannelse. Det antages, at sulfitgrupperne hovedsagelig er intramolekylære broer, men det er muligt, at der også forekommer nogen intermolekylær reaktion. I tilfældet raffi-10 nose har det vist sig, at en mængde på ca. 6 molækvivalenter thionylchlorid er tilstrækkelig.
I tilfælde af sucrose-6-acetat omdannes tilsvarende et muligt samlet antal på 7 hydroxygrupper til sulfitgrupper med ca. 4 molækvivalenter thionylchlorid. Også sucrose, der har 8 15 hydroxygrupper, kan omsættes med 4,5 molækvivalenter thionylchlorid.
Fremgangsmådens andet trin (trin (b)) omfatter derefter, at sulfitmellemproduktet skilles fra den fri base pyridin. Dette opnås hensigtsmæssigt ved at fortynde reaktionsblandingen med 20 et opløsningsmiddelsystem, som opløser pyridin, men i hvilket sulfitmellemproduktet (og eventuelt pyridinhydrochloridet) er uopløseligt. Egnede opløsningsmiddelsystemer omfatter carbon-hydrider såsom petroleumsether eller toluen og ethere såsom diethylether samt blandinger deraf med polære opløsnings-25 midler såsom methanol.
Alternativt kan reaktionsblandingen fortyndes med en alkohol såsom methanol, i hvilken sulfitet er uopløseligt. I begge tilfælde adskilles det faste materiale derpå fra væsken og vaskes med mere af opløsningsmiddelsystemet, hvorefter det 30 tørres i vakuum.
Fremgangsmådens tredje trin (trin (c)) omfatter behandling af det isolerede sulfit i fravær af pyridin med yderligere thionylchlorid i et inert opløsningsmiddel eller suspensions-medium såsom et halogeneret carbonhydrid, fx 1,2-dichlor- DK 170805 B1 9 ethan, eller et aromatisk carbonhydrid såsom toluen indeholdende kilden til chloridioner, især et salt med formlen I. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt under anvendelse af et overskud af thionylchlorid, fx 0,5 molækvivalent for hver 5 oprindelig hydroxygruppe i udgangsmaterialet, idet det er klart, at ikke enhver hydroxygruppe nødvendigvis erstattes med chlor ved omsætningen ifølge opfindelsen, men kun primære hydroxygrupper og nogle sekundære hydroxygrupper. Fx sucrose- 6-acetat chloreres således i 4-, 1'- og 6'-stillingerne, 10 hvilket kræves for at fremstille sucralose. På tilsvarende måde chloreres raffinose i 6"-, 4-, 1'- og 6'-stillingerne, hvilket er påkrævet for TCR.
Den anden omsætning med thionylchlorid i nærværelse af katalysatoren udføres hensigtsmæssigt ved en forhøjet temperatur, 15 fx opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur, og reaktionsblandingen behandles derpå med en hydroxylisk base såsom vandig methanolisk ammoniak for at hydrolysere eventuelt uomsatte sulfit- og chlorsulfitgrupper til hydroxygrupper.
Produktet kan derefter isoleres på en hvilken som helst 20 hensigtsmæssig måde. Den konventionelle fremgangsmåde er at peracetylere, isolere og deacetylere, men sucralose kan isoleres i form af sucralose i sig selv, i form af 6-acetatet eller i form af pentaacetatet.
Fremgangsmåden er karakteriseret ved fravær af dyre co-reak-25 tanter eller af svært bearbejdelige biprodukter og ved gode udbytter af de ønskede chlorerede sukkerarter. Dette udgør et særligt nyttigt fremskridt ved fremstillingen af sucralose.
Opfindelsen vil i det følgende blive beskrevet nærmere under henvisning til nedenstående eksempler.
30 Den i eksemplerne anvendte kilde til sucrose-2,3,6,3',4'-pentaacetat (6-PAS) var materiale leveret af Linson Limited, Swords, Dublin og indeholdende 87,5 vægtprocent 6-PAS og 3,74 vægtprocent 4-PAS (sucrose-2,3,4,3',4'-pentaacetat). Alle DK 170805 B1 10 henvisninger til 6-PAS i eksemplerne angår den anvendte mængde 6-PAS og 4-PAS ("totalt PAS"), idet der er taget hensyn til de urenheder, der findes i råmaterialet, og mol-ækvivalenter er baseret på totalt PAS.
5 Sucralosepentaacetat (TOSPA) blev analyseret ved HPLC under anvendelse af en væskekromatograf med en 5 μπι Rad Pak A-søjle (C18) og under eluering med CH3CN/methanol/vand (3:3:4) med 1,5 ml/minut.
EKSEMPEL 1 10 Fremstilling af TOSPA ved chlorering af 6-PAS med thionyl-chlorid og benzyltriethylammoniumchlorid (BETEC) 6-PAS (20 g) blev opslæmmet i toluen (40 ml), og BETEC (2,5 g) blev tilsat. Thionylchlorid (10,6 ml; 4 molækvivalenter) blev derefter tilsat. Reaktionsblandingen blev omrørt 15 ved omgivelsestemperatur i 30 minutter og blev derefter opvarmet til tilbagesvaling (105°C) i løbet af 45-60 minutter og holdt under tilbagesvaling i 3 timer. Blandingen blev derefter afkølet til 30°C, og der tilsattes vand (10 ml).
Efter afkøling i 30 minutter til 15-20°C blev produktet 20 opsamlet ved filtrering, vasket med toluen (25 ml) og vand (25 ml) og tørret i vakuum ved 45°C. Udbytte 21,9 g; 82,3% TOSPA; moludbytte 85,1%.
EKSEMPEL 2
Fremstilling af TOSPA ved chlorering af 6-PAS med thionyl-25 chlorid og benzyltrimethylammoniumchlorid 6 - PAS (1,0 g) blev opslæmmet i toluen (2,5 ml), og benzyltri-methylammoniumchlorid (0,3 g) blev tilsat. Thionylchlorid (0,53 ml; 4 molækvivalenter) blev derefter tilsat. Reaktionsblandingen blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter 30 og blev derpå opvarmet til tilbagesvaling (105°C) i løbet af 45-60 minutter og holdt under tilbagesvaling i 20 timer.
DK 170805 B1 11
Blandingen blev derefter afkølet til 30°C, og der tilsattes vand (1 ml). Efter afkøling i 30 minutter til 15-20°C blev produktet opsamlet ved filtrering, vasket med toluen (2 ml) og vand (2 ml) og tørret i vakuum ved 45°C. Udbytte 0,91 g; 5 69% TOSPA; moludbytte 59,5%.
EKSEMPEL 3
Fremstilling af TOSPA ved chlorering af 6-PAS med thionyl-chlorid og BETEC
I en række eksperimenter blev 6-PAS (20 g) opslæmmet i toluen 10 (1,5, 2, 2,5 eller 3 volumener), og BETEC (2,5, 3,75 eller 5 g; 0,3, 0,45 eller 0,6 molækvivalenter) blev tilsat. Thio-nylchlorid (10,6 ml; 4 molækvivalenter) blev derefter tilsat, og reaktionsblandingen blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter og derpå opvarmet til tilbagesvaling (105°C) i 15 løbet af 45-60 minutter og holdt under tilbagesvaling i 2,5, 3 eller 4 timer. Blandingen blev derefter afkølet til 30°C, og der tilsattes vand (10 ml). Efter afkøling i 30 minutter til 15-20°C blev produktet opsamlet ved filtrering, vasket med toluen (25 ml) og vand (25 ml) og tørret i vakuum ved 20 45°C. Resultaterne var som følger: DK 170805 B1 12 BETEC Toluen Tilbage- Udbytte TOSPA Mol- (g) (ml) svaling (g) (%) udbytte (timer) (%) 55 50 3 21,4 82,5 83,4 5 50 4 21,2 80,3 80,4 5 60 3 16,5 84,1 65,6 3.75 30 3 21,1 81,7 81,4 3.75 30 4 21,5 80,7 82,0 10 3,75 40 3 21,7 82,6 84,7 3.75 50 3 19,3 76,3 69,6 3.75 50 4 20,7 82,4 80,6 3.75 60 3 19,4 79,2 72,6 3.75 60 4 18,5 74,5 65,1 15 2,5 30 3 21,6 81,0 82,7 2.5 30 4 22,7 79,5 85,3 2.5 40 2,5 20,5 82,8 80,2 2.5 40 3 22,2 81,9 85,9 2.5 40 4 16,5 76,9 59,9 20 2,5 60 4 20,4 82,2 79,2 2.5 60 3 21,2 75,6 75,7
Resultaterne viser, at de mest økonomiske og effektive reaktionsbetingelser omfatter 4 molækvivalenter thionylchlorid og 25 0,3 molækvivalenter BETEC i to volumener toluen og under opvarmning under tilbagesvaling i 3 timer.
EKSEMPEL 4
Fremstilling af TOSPA
Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 3 blev 6-PAS (20 g), 30 BETEC (2,5 g) og thionylchlorid (10,6 ml) opvarmet til tilbagesvaling i 2,5 timer i toluen (40 ml). Reaktionsblandingen blev derefter afkølet til 5°C, vand (10 ml) blev tilsat, og DK 170805 B1 13 produktet blev opsamlet ved filtrering, hvilket gav et råt udbytte på 21,2 g indeholdende 82,3% TOSPA; moludbytte 82%.
EKSEMPEL· 5
Fremstilling af TOSPA
5 6-PAS (200 g) og BETEC (25 g; 0,3 molækvivalenter) blev opslæmmet i toluen (400 ml). Blandingen blev afkølet til under -5°C (bad ved -20°C), hvorefter thionylchlorid (106 ml; 4 molækvivalenter) blev tilsat i løbet af 30 minutter under kraftig omrøring. Blandingen blev opvarmet til omgivelses-10 temperatur i løbet af 10 minutter og omrørt i yderligere 30 minutter. Opløsningen blev opvarmet til tilbagesvaling (105°C) i løbet af 1 time og holdt under tilbagesvaling i 3 timer. Toluen (200 ml) blev derefter tilsat, og blandingen blev afkølet til 70°C, hvorefter der tilsattes vand (100 ml). 15 Blandingen blev omrørt i 5 minutter og lodes derefter sætte sig. Den organiske fase blev vasket med natriumhydroxidopløsning (10%, 120 ml) og vand (100 ml). Toluen (200 ml) blev destilleret fra den organiske fase under reduceret tryk ved 50°C før afkøling af blandingen til 15°C. Efter 45 minutter 20 blev det krystallinske faste stof frafiltreret, vasket med toluen (250 ml) og tørret ved 50°C i vakuum.
Ved fire lignende forløb blev der opnået rå udbytter på 203,2 g, 203,3 g, 200,1 g og 202,0 g indeholdende henholdsvis 82,3%, 83,1%, 81,1% og 81,0% TOSPA (moludbytter på 79,2%, 25 80,0%, 76,9% og 77,5%).
I et parallelt sammenligningsforsøg blev 6-PAS (110 g) behandlet med thionylchlorid (72,2 ml; 5,5 molækvivalenter) og triphenylphosphinoxid (TPPO, 55,3 g) i toluen (220 ml) under lignende betingelser bortset fra, at tilbagesvalingstiden var 30 2,5 timer. Produktet blev oparbejdet på samme måde, hvilket gav et råt udbytte på 100,4 g indeholdende 82,0% TOSPA (mol-udbytte 77,8%). Reaktionen var hurtigere, men anvendte større mængder af chloreringsmidlerne pr. vægtenhed 6-PAS (0,503 g DK 170805 B1 14 TPPO og 0,66 g thionylchlorid pr. gram 6-PAS i sammenligning med 0,125 g BETEC og 0,53 g thionylchlorid pr. gram 6-PAS).
EKSEMPEL 6
Fremstilling af TOSPA
5 6-PAS (200 g) blev anbragt i en reaktionskolbe og dækket med toluen (300 ml). BETEC (25 g; 0,3 molækvivalenter) blev straks skyllet ned i kolben med toluen (100 ml). Thionylchlorid (106 ml; 4 molækvivalenter) blev derefter tilsat i løbet af 5-15 minutter, hvorunder temperaturen steg fra 18°C til 10 25°C. Reaktionsblandingen blev derpå omrørt ved omgivelses- temperatur i 30 minutter og blev derefter bragt til tilbagesvaling (105°C) i løbet af 1 time. Blandingen blev derefter opvarmet til tilbagesvaling i 4 timer og blev derpå afkølet til ca. 30°C, og der tilsattes vand (100 ml). Suspensionen 15 blev afkølet til 15°C og omrørt ved denne temperatur i 30 minutter. Produktet blev derefter opsamlet, vasket med toluen (250 ml), opslæmmet med natriumhydrogencarbonatopløsning (5%, 250 ml) og til slut vasket med vand (250 ml). Det rå TOSPA blev tørret i vakuum ved 45°C, hvilket gav et udbytte på 20 202 g (84,2% TOSPA, toluensolvatiseret); moludbytte 80,6%.
EKSEMPEL 7
Fremstilling i større målestok af TOSPA ved chlorering af
6-PAS med thionylchlorid og BETEC
6-PAS (750 g) og BETEC (93,75 g; 0,3 molækvivalenter) blev 25 opslæmmet i toluen (1500 ml) , og blandingen blev afkølet til -10°C. Thionylchlorid (397,5 ml; 4 molækvivalenter) blev tilsat i løbet af 30 minutter under omrøring. Blandingen blev derefter opvarmet til omgivelsestemperatur i løbet af ca. 10 minutter og holdt ved denne temperatur i 30 minutter. Opløs-30 ningen blev derpå opvarmet til tilbagesvaling (105°C) i løbet af 1 time og derefter holdt under tilbagesvaling i 4 timer. Blandingen blev derefter afkølet til ca. 40°C, og der tilsat- DK 170805 B1 15 tes vand (375 ml). Afkølingen fortsattes til mellem 0 og 5°C, og blandingen blev omrørt ved lav temperatur i 45 minutter, hvorefter produktet blev opsamlet og filtreret. Filterkagen blev vasket med isopropanol (937 ml) for at fjerne det meste 5 af farven, og den fugtige kage blev omkrystalliseret fra isopropanol (3000 ml). Det omkrystalliserede produkt blev vasket med isopropanol (375 ml) og tørret i vakuum ved 45°C.
Ved tre lignende forløb blev der opnået udbytter på 641 g, 643 g og 604 g indeholdende henholdsvis 96,6%, 92,9% og 95,2% 10 TOSPA (moludbytter på 78,3%, 75,5% og 72,7%).
EKSEMPEL 8
Fremstilling af sucrose-6-acetatpersulfit og isolering fra den fri base pyridin
Sucrose-6-acetat (ca. 88% rent; 11 g) i pyridin (50 ml) blev 15 dråbevis i løbet af 1 time sat til en kold (0°C) opløsning af thionylchlorid (15 ml; 7 molækvivalenter) i pyridin (20 ml), idet temperaturen blev holdt under 10°C. Den halvfaste blanding blev derpå omrørt i 30 minutter ved 5°C. Petroleumsether blev derpå tilsat, og omrøring fortsattes i yderligere 30 20 minutter. Bundfaldet (indeholdende sucrose-6-acetatpersulfit og pyridinhydrochlorid) blev isoleret ved filtrering og tørret i vakuum i 2 timer (vægt 60 g).
EKSEMPEL 9
Fremstilling af sucrose-6-acetatpersulfit og isolering fra 25 den fri base pyridin
Sucrose-6-acetat (ca. 88% rent; 14 g), thionylchlorid (12 ml; 4,5 molækvivalenter) og pyridin (22 ml; 10 molækvivalenter) blev omsat i acetonitril (70 ml) som opløsningsmiddel ved 10°C i 1 time. Der dannedes et gelatinøst bundfald, som 30 omfattede sucrose-6-acetatpersulfit. Vand (50 ml) blev der- DK 170805 B1 16 efter tilsat, og blandingen blev filtreret, vasket med vand og tørret.
EKSEMPEL 10
Chlorering af sucrose-6-acetatpersulfit med thionylchlorid og 5 BETEC til dannelse af sucralose-6-acetat
Sucrose-6-acetatpersulfit (12,3 g; fra eksempel 9) i 1,2-dichlorethan (50 ml) blev tilsat thionylchlorid (6,6 ml; 3,75 molækvivalenter) efterfulgt af BETEC (1,1 g; 0,2 molækvivalenter) . Reaktionsblandingen blev langsomt opvarmet til 10 tilbagesvaling (83°C) og holdt under tilbagesvaling i 16 timer, hvorefter den blev afkølet til stuetemperatur. Den afkølede blanding tilsattes ammoniumhydroxidopløsning (vægtfylde 0,880, 7 ml) og vand (14 ml), og blandingen blev kraftigt omrørt i 3 timer ved stuetemperatur. Koncentreret salt-15 syre blev derefter langsomt tilsat for at neutralisere blandingen, som derefter blev koncentreret til en remanens ved inddampning. Remanensen blev opløst i ethylacetat (30 ml), og opløsningen blev vasket med vand (6 ml). Den organiske fase blev filtreret gennem trækul, og filterlaget blev vasket med 20 yderligere ethylacetat (20 ml). Diethylether blev sat til filtratet, indtil der var en smule blivende uklarhed, og blandingen blev derefter omrørt natten over, hvorunder sucra-lose-6-acetat udkrystalliserede. Det krystallinske materiale blev opsamlet ved filtrering og tørret, hvilket gav 2,6 g 25 sucralose-6-acetat.
EKSEMPEL 11
Fremstilling af raffinosepersulfit og isolering fra den fri base pyridin (sammenligning)
Thionylchlorid (7 ml) blev sat til pyridin (22,5 ml), og 30 opløsningen blev afkølet til 0°C med et isbad. Raffinose (5 g) blev opløst i pyridin (27,5 ml), og opløsningen blev dråbevis tilsat i løbet af 30 minutter. Blandingen blev DK 170805 B1 17 omrørt ved 0°C i 30 minutter, hvorefter der tilsattes petro-leumsether (40-60°C, 50 ml), og blandingen blev omrørt i yderligere 30 minutter. Bundfaldet, som omfattede raffinose-persulfit og pyridinhydrochlorid, blev skilt fra ved fil-5 trering, vasket med petroleumsether (50 ml) og tørret i vakuum ved omgivelsestemperatur i 2 timer.
EKSEMPEL 12
Chlorering af raffinosepersulfit med thionylchlorid uden tilsætning af et salt med formlen I til dannelse af TCR 10 (sammenligning)
Det tørre produkt ifølge eksempel 11 blev opløst i l,2-di-chlorethan (50 ml) og thionylchlorid (7,5 ml), og opløsningen blev opvarmet til tilbagesvaling i 16 timer og derpå koncentreret til en fast remanens ved inddampning. Til remanen-15 sen sattes 0,880 ammoniak/methanol (1:1; 100 ml), og blandingen blev opvarmet til 50°C i 30 minutter, før den blev koncentreret til et fast stof (4,3 g; 59% TCR, bestemt ved HPLC som beskrevet i eksempel 14; moludbytte 44%).
EKSEMPEL 13 20 Fremstilling af raffinosepersulfit og isolering fra den fri base pyridin
En opløsning af vandfri raffinose (15 g) i pyridin (65 ml) blev afkølet til -10°C, og der tilsattes dråbevis en opløsning af thionylchlorid (24,1 ml; 6,5 molækvivalenter) i koldt 25 pyridin (35 ml) under omrøring i løbet af 30 minutter, idet temperaturen blev holdt i området -5°C til +5°C. Methanol (100 ml) blev derefter tilsat, først dråbevis, idet temperaturen blev holdt under 10°C, og blandingen blev omrørt i yderligere 15 minutter. Det udfældede raffinosepersulfit blev 30 isoleret ved filtrering, vasket med methanol (100 ml) og derefter ether (2x100 ml) og tørret i vakuum over P205 natten over, hvilket gav 21,8 g af mellemproduktet.
DK 170805 B1 18 EKSEMPEL 14
Chlorering af raffinosepersulfit med thionylchlorid og BETEC til dannelse af TCR
Det tørre produkt ifølge eksempel 13 blev suspenderet i 1,2-5 dichlorethan (65 ml) ved stuetemperatur. Thionylchlorid (11,9 ml; 5,5 molækvivalenter) blev tilsat efterfulgt af BETEC (1,36 g; 0,2 molækvivalenter), og blandingen blev langsomt opvarmet til tilbagesvaling (83°C). Efter 12 timer under tilbagesvaling blev blandingen koncentreret til 30 ml 10 og forsigtigt hældt i iskold ammoniakopløsning (vægtfylde 0,880; 100 ml). Blandingen blev omrørt kraftigt ved 50°C i 1 time. Efter afkøling til stuetemperatur blev den organiske fase skilt fra og vasket med et lige så stort volumen vand.
De samlede vandige faser blev mættet med natriumchlorid og 15 ekstraheret med butanon (4x125 ml). De samlede ekstrakter blev neutraliseret under anvendelse af Duolite DMF (H+/0H‘) harpiks og filtreret. Filtratet blev koncentreret til et skum (13,0 g), som blev opløst i vand (50 ml) og behandlet med affarvningstrækul ved 50°C. Den filtrerede opløsning blev 20 koncentreret til 25 ml, podet og lodes krystallisere. Det isolerede udbytte af TCR var 8,5 g, moludbytte 49% (bestemt ved HPLC under anvendelse af en væskekromatograf med en PREP-PAK 500/C18-søjle og under eluering med acetonitril/vand 20:80).
25 EKSEMPEL 15
Fremstilling af sucrosepersulfit og isolering fra den fri base pyridin
Til sucrose (12 g) i pyridin (180 ml) blev der langsomt sat thionylchlorid (12 ml; 4,5 molækvivalenter), idet tempera-30 turen blev holdt under 10°C. Til den resulterende blanding blev der derefter sat toluen (40 ml), og bundfaldet, der omfattede sucrosepersulfit, blev frafiltreret. Det faste DK 170805 B1 19 materiale blev vasket med toluen, methanol og ether efter hinanden og derefter tørret i vakuum ved stuetemperatur, hvilket gav et tørt fast stof (25 g).
EKSEMPEL 16 5 Chlorering af sucrosepersulfit med thionylchlorid og BETEC til dannelse af 4,6,1',6'-tetrachlor-4,6,1',6'-tetradeoxyga-lactosucrose
En portion af det tørre faste produkt fra eksempel 15 (4 g) blev suspenderet i toluen (30 ml), og thionylchlorid (2,6 ml) 10 blev tilsat efterfulgt af BETEC (0,4 g). Blandingen blev opvarmet til 105°C og tilbagesvalet i 4 timer. Blandingen blev derefter afkølet til stuetemperatur, og 0,880 ammoni-ak/methanol (1:1; 50 ml) blev tilsat. Blandingen blev derefter opvarmet til 50°C i 2 timer og derpå inddampet, hvilket 15 gav en remanens, som derefter blev fordelt mellem vand og ethylacetat. Den organiske fase blev dernæst filtreret, og filtratet blev inddampet, hvilket gav en sirupsagtig remanens (1,42 g), som indeholdt 81% 4,6,1',6'-tetrachlor-4,6,l',6'-tetradeoxygalactosucrose (bestemt ved HPLC under anvendelse 20 af en væskekromatograf med en Steel resolve C18 5 μτα-søjle og under eluering med acetonitril/vand 28:72); moludbytte 50%.
EKSEMPEL 17
Fremstilling af sucralose
En prøve af TOSPA ifølge eksempel 7 (50 g) blev taget op i 25 methanol (125 ml), og natriummethoxid (0,5 g) blev tilsat. Blandingen blev derpå omrørt ved stuetemperatur i 1,5 time i vakuum. Den resulterende opløsning blev neutraliseret ved omrøring med Amberlite IRC 50 (H+) harpiks (7,5 g). Harpiksen blev derefter fjernet ved filtrering og vasket med methanol 30 (25 ml). Filtratet og vaskevæsken blev derpå omrørt med affarvningstrækul (2 g) og celite (2 g) i 15 minutter, hvorefter opløsningen blev klaret ved filtrering og koncentreret

Claims (13)

  1. 5 EKSEMPEL 18 Fremstilling af sucralose Produktet ifølge eksempel 8 blev vasket med toluen, methanol og ether efter hinanden for at fjerne det meste af pyridin-hydrochloridet, hvorefter det blev tørret i vakuum ved stue-10 temperatur i 2 timer. Til en portion af det tørre sucrose-6-acetatpersulfit (10 g) i 1,1,2-trichlorethan (40 ml) blev der sat thionylchlorid (5 ml; 3,5 molækvivalenter) efterfulgt af BETEC (0,9 g; 0,2 molækvivalenter). Reaktionsblandingen blev langsomt opvarmet til tilbagesvaling (112°C) og holdt under 15 tilbagesvaling i 1,5 time og derefter afkølet til stuetemperatur. Til den afkølede blanding blev der sat ammoniumhy-droxidopløsning (vægtfylde 0,880, 6 ml) og vand (12 ml), og blandingen blev omrørt kraftigt i 3 timer ved stuetemperatur. Koncentreret saltsyre blev derefter langsomt tilsat for at 20 neutralisere blandingen, som derefter blev koncentreret til en sirupsagtig remanens ved inddampning. Siruppen blev derefter acetyleret på sædvanlig måde med eddikesyreanhydrid i pyridin. Sucralosepentaacetat (TOSPA) blev skilt fra reaktionsblandingen ved krystallisation, taget op i methanol og 25 deacetyleret ved behandling med natriummethoxid på sædvanlig måde, hvilket gav sucralose (2,1 g).
  2. 1. Fremgangsmåde til fremstilling af chlorerede sukkerderivater valgt blandt sucralose-2,3,6,3',4'-pentaestere, sucralo-30 se-6-estere, tetrachlor-galactoraffiniose og 4,6,1',6'-tetra-chlor-4,6,1',6'-tetradeoxygalactosucrose ved chlorering af de tilsvarende uchlorerede sukkere med thionylchlorid i nær- DK 170805 B1 værelse af en katalysator, kendetegnet ved, at katalysatoren er valgt blandt kvaternære salte med den almene formel (I): N+R^R^Cl" (I) 5 hvor R1, R2 og R3, som er ens eller forskellige, hver især betegner en lavere alkylgruppe, og R1 betegner en carbon-hydridgruppe med mindst 7 carbonatomer, og (1) når den uchlorerede sukker er en sucrose-6-ester, sucrose eller raffinose, at man udfører chloreringen ved; 10 (a) omsætning af sukkeret med thionylchlorid i nærværelse af pyridin til dannelse af et persulfit, (b) isolering af persulfitet for at fjerne frit pyridin, og (c) omsætning af det isolerede persulfit med thionylchlorid i et inert opløsningsmiddel eller suspensionsmedium i 15 nærværelse af et kvaternært salt med den almene formel (I), eller (2) når den uchlorerede sukker er en sucrose-2,3,6,3',4'-pentaester, at man omsætter sukkeret med thionylchlorid i et inert opløsningsmiddel eller suspensionsmedium i nærværelse 20 af et kvaternært salt med den almene formel (I) uden isolering af det intermediært dannede persulfit.
  3. 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det kvaternære salt med formlen I er et salt, hvor R1 betegner en arylalkylgruppe.
  4. 3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det kvaternære salt med formlen I er et salt, hvor R1 betegner en benzylgruppe. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at det kvaternære salt med form-30 len I er et salt, hvor R1, R2 og R3 hver især betegner en methyl-, ethyl- eller propylgruppe. DK 170805 B1
  5. 5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at den mængde kvaternært salt med formlen I, der anvendes i reaktionsmediet, er ca. 0,2-0,4 molækvivalenter, baseret på udgangssukkeret.
  6. 6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at det i trin (a) anvendte thio-nylchlorid er til stede i et lille til moderat molært overskud.
  7. 7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, 10 kendetegnet ved, at thionylchloridet er til stede i ca. 10% overskud.
  8. 8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det under (2) anvendte thio-nylchlorid er til stede i et lille overskud.
  9. 9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at thionylchloridet er til stede i en mængde på ca. 1,25-1,75 molækvivalenter pr. fri hydroxy-gruppe.
  10. 10. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-9, 20 kendetegnet ved, at udgangssukkeret er en sucrose- 2,3,6,3',4'-pentaester.
  11. 11. Fremgangsmåde til fremstilling af sucralose, kendetegnet ved, at en sucrose-2,3,6,3',4'-pentaester chloreres ved en fremgangsmåde ifølge krav 10 til 25 dannelse af en sucralosepentaester, hvorefter sucralosepenta-esteren deesterificeres til dannelse af sucralose.
  12. 12. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7, kendetegnet ved, at udgangssukkeret er en sucrose- 6-ester.
  13. 13. Fremgangsmåde til fremstilling af sucralose, DK 170805 B1 kendetegnet ved, at en sucrose-6-ester chloreres ved en fremgangsmåde ifølge krav 12 til dannelse af en sucra-lose-6-ester, dette mellemprodukt esterificeres til dannelse af en sucralosepentaester, og pentaesteren deesterificeres 5 til dannelse af sucralose.
DK379389A 1988-08-03 1989-08-02 Fremgangsmåde til fremstilling af chlorede sukkerarter DK170805B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888818430A GB8818430D0 (en) 1988-08-03 1988-08-03 Process
GB8818430 1988-08-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK379389D0 DK379389D0 (da) 1989-08-02
DK379389A DK379389A (da) 1990-02-04
DK170805B1 true DK170805B1 (da) 1996-01-22

Family

ID=10641538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK379389A DK170805B1 (da) 1988-08-03 1989-08-02 Fremgangsmåde til fremstilling af chlorede sukkerarter

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4977254A (da)
EP (1) EP0354050B1 (da)
JP (1) JP3055910B2 (da)
KR (1) KR0137951B1 (da)
AT (1) ATE99317T1 (da)
CA (1) CA1316532C (da)
DE (1) DE68911788T2 (da)
DK (1) DK170805B1 (da)
ES (1) ES2062010T3 (da)
GB (2) GB8818430D0 (da)
IE (1) IE61917B1 (da)
PT (1) PT91357B (da)
RU (1) RU1836375C (da)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5218097A (en) * 1988-12-07 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of protected mono-sugar and oligo-sugar halides
US5136031A (en) * 1990-07-09 1992-08-04 Tate & Lyle Public Limited Company Chlorination of sugars
DE4227752A1 (de) * 1992-08-21 1994-02-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Alkylglykosiden
US6555677B2 (en) * 2000-10-31 2003-04-29 Merck & Co., Inc. Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole
KR100854528B1 (ko) 2000-11-17 2008-08-26 테이트 앤드 라일 퍼블릭 리미티드 컴파니 개선된 수크랄로즈 조성물 및 이의 제조방법
US6943248B2 (en) * 2003-04-30 2005-09-13 Tate & Lyle Public Limited Company Crystalline form of sucralose, and method for producing it
US20050214425A1 (en) * 2004-03-23 2005-09-29 Roma Vazirani Sugar substitute prepared with nutritive and high-intensity sweeteners
GB2417555A (en) * 2004-07-28 2006-03-01 John Charles Fry Sucralose analysis
US20060247180A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-02 Bergey James L Purgative composition and uses thereof
CA2620787A1 (en) * 2005-08-30 2007-05-10 Pharmed Medicare Pvt. Ltd. Removal of pyridine and pyridine analogs from reaction mass containing sucrose esters
US7741477B2 (en) * 2006-01-10 2010-06-22 Alembic Limited Process for purification of sucralose
CN1814609B (zh) * 2006-03-06 2010-11-10 盐城捷康三氯蔗糖制造有限公司 一种提高三氯蔗糖合成收率的方法
WO2008004246A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Alembic Limited An improved process for the preparation of sucralose of high purity
US8258291B2 (en) * 2006-10-25 2012-09-04 Mamtek International Limited Process for the preparation of sucralose by the chlorination of sugar with triphosgene (BTC)
US20080103295A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-01 David Losan Ho Process for the preparation of sucrose-6-ester by esterification in the presence of solid superacid catalyst
AU2007328222A1 (en) * 2006-12-05 2008-06-12 Tate & Lyle Technology Ltd. Trityl chloride recovery
CN100591684C (zh) * 2006-12-27 2010-02-24 盐城捷康三氯蔗糖制造有限公司 三氯蔗糖结晶方法
KR20080073879A (ko) * 2007-02-07 2008-08-12 주식회사 일신케미칼 수크랄로오스의 제조방법
CN101260126B (zh) * 2007-03-06 2010-12-22 盐城捷康三氯蔗糖制造有限公司 三氯蔗糖的结晶方法
US20080300392A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-04 Polymed Therapeutics, Inc. Novel chlorination process for preparing sucralose
US20080300401A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-04 Polymed Therapeutics, Inc. Novel chlorination process for preparing sucralose
US7932380B2 (en) * 2008-03-06 2011-04-26 Wanhe International (Group) Co. Ltd. Process for the preparation of sucralose
US20100022765A1 (en) * 2008-07-23 2010-01-28 David Losan Ho Methods for extracting and purifying sucralose intermediate
CN102241708B (zh) * 2011-05-10 2013-10-30 山东大学 一种半乳糖苷化合物及其制备方法
CN105153247B (zh) * 2015-08-28 2017-11-21 山东康宝生化科技有限公司 一种解决固体光气法合成三氯蔗糖酯时蔗糖酯结块的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2036007A (en) * 1978-10-18 1980-06-25 Tate & Lyle Ltd A Method for the Preparation of 2-chloro-2-deoxy Saccharides
DE3062467D1 (en) * 1979-12-20 1983-04-28 Tate & Lyle Plc Process for the preparation of 4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoxy-galactosucrose
DE3165986D1 (en) * 1980-07-08 1984-10-18 Tate & Lyle Plc Process for the preparation of 4, 1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoxygalactosucrose (tgs)
DE3102516A1 (de) * 1981-01-27 1982-08-12 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 2-chlorpropionsaeureestern
DE3261037D1 (en) * 1981-08-21 1984-11-29 Tate & Lyle Plc 4' halo-substituted sucrose derivatives
US4605784A (en) 1984-12-19 1986-08-12 Eastman Kodak Company Process for the preparation of ether-containing chlorides
GB8500862D0 (en) * 1985-01-14 1985-02-20 Tate & Lyle Plc Composition
GB8525954D0 (en) * 1985-10-21 1985-11-27 Mcneilab Inc Chlorination of carbohydrates &c alcohols
GB8525871D0 (en) * 1985-10-21 1985-11-27 Tate & Lyle Plc Chemical compound

Also Published As

Publication number Publication date
CA1316532C (en) 1993-04-20
PT91357B (pt) 1995-05-04
EP0354050A3 (en) 1991-09-04
DE68911788D1 (de) 1994-02-10
GB2221462A (en) 1990-02-07
DK379389D0 (da) 1989-08-02
PT91357A (pt) 1990-03-08
ES2062010T3 (es) 1994-12-16
KR0137951B1 (ko) 1998-04-30
GB8917468D0 (en) 1989-09-13
RU1836375C (ru) 1993-08-23
GB8818430D0 (en) 1988-09-07
IE892498L (en) 1990-02-03
IE61917B1 (en) 1994-11-30
KR900003190A (ko) 1990-03-26
JPH02160796A (ja) 1990-06-20
EP0354050B1 (en) 1993-12-29
DE68911788T2 (de) 1994-04-14
ATE99317T1 (de) 1994-01-15
US4977254A (en) 1990-12-11
GB2221462B (en) 1992-04-22
EP0354050A2 (en) 1990-02-07
DK379389A (da) 1990-02-04
JP3055910B2 (ja) 2000-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170805B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af chlorede sukkerarter
EP0220907B1 (en) Process for the preparation of 1,6-dichloro-1,6-dideoxy-beta-d-fructofuranosyl-4-chloro-4-deoxy-alpha-galactopyranoside
KR100390629B1 (ko) 결정형수크랄로즈-6-에스테르의중간분리없는수크랄로즈의제조방법
EP0031651B1 (en) Process for the preparation of 4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoxy-galactosucrose
EP0223421B1 (en) Chlorination of carbohydrates and other alcohols
JP2705921B2 (ja) スクロース誘導体の製造法
US5298611A (en) Sucralose pentaester production
GB2474311A (en) A process for the production of sucrose-6-ester
IE20100654A1 (en) Process for the production of sucrose-6-ester
PT2646452E (pt) Cloração de carboidratos e de derivados de carboidrato
AU2005332295A1 (en) Conversion of sucralose-6-ester to sucralose
EP2260050B1 (en) Improved sucralose purification process
NO171916B (no) Fremgangsmaate til klorering av sukrose eller et derivat derav og fremgangsmaate til fremstilling av sukralose

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK