DK170928B1 - Kilerem til trinløs hastighedsvariator - Google Patents

Description

DK 170928 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte nitroaliphatiske forbindelser. Mere specielt angår opfindelsen hidtil ukendte nitroaliphatiske forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf, som har antithrombotisk og antihypertensiv virkning, fremgangsmåder til 5 fremstilling af disse forbindelser og et farmaceutisk præparat indeholdende forbindelserne.

De hidtil ukendte nitroaliphatiske forbindelser ifølge opfindelsen er repræsenteret af den almene formel I

R2 R3 RS NOR10

1 1 I 1 II . I

R — C —C— C— C — R7 1 U 16 no2 R4 R6 10 hvor R1 er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy-phenyl, er hydrogen eller lavere alkyl, R® og hver er hydrogen eller tilsammen danner en binding, R^ er lavere alkyl, 15 R® er hydrogen eller lavere alkyl, R^ er hydrogen, hydroxyiminomethyl, cyano, formylpiperazincarbonyl, alkanoyl, lavere alkoxycarbonyl, lavere alkyl, som eventuelt er substitueret med hydroxy eller lavere alkanoyloxy, eller en gruppe med formlen R8 C0NCr9 20 hvor R® og R^ hver er hydrogen, lavere alkyl, som eventuelt er substitueret med én eller flere substituenter valgt blandt carboxy, lavere alkoxycarbonyl, hydroxy og phenyl, eller R® og r9 sammen med N-atomet danner en piperidinring, og R*^ er hydrogen eller lavere alkyl, som eventuelt er substitueret 25 med carboxy eller lavere alkoxycarbonyl, og farmaceutisk accep table salte deraf.

Detaljer af de forskellige definitioner, som er nævnt ovenfor og nedenfor samt foretrukne eksempler deraf er forklaret i det følgende.

2 DK 170928 B1

Udtrykket "lavere" betegner en gruppe med 1-6 carbonatomer, medmindre andet er anført.

1) Lavere alkyl for R1, R2, R4, R6, R7. R7, R8, R9, R10. R1® , R1^ og R1? : 5 Foretrukne eksempler på lavere alkyl er methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, isopropyl, isobutyl, tert.butyl og lignende.

2) Alkoxydelen for lavere alkoxyphenyl for R^:

Foretrukne eksempler på lavere alkoxy er methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, tert.butoxy og lignende.

10 3) Alkanoyl for R7 og R^:

Foretrukne eksempler på alkanoyl er formyl, acetyl, propionyl, bu-tyryl, iso-butyryl, tert.butyryl, valeryl, pivaloyl, lauroyl, ste-aroyl og lignende.

4) Lavere alkoxycarbonyl for R7 og R^, R®, R9, R10, R*0 og R^°: 15 er fx methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxy-carbonyl, butoxycarbonyl, tert. butoxycarbonyl, etc. og lignende.

5) Lavere alkanoyloxydelen for R7 og R7:

Foretrukne eksempler på lavere alkanoyloxy er acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, tert.butyryloxy og lignende.

20 Et farmaceutisk acceptabelt salt af forbindelsen med den almene formel I er et salt med en uorganisk eller organisk base såsom et alkalimetalsalt (fx natriumsalt, kalitunsalt, etc.), et jordalkalime-talsalt (fx calciumsalt, etc.), ammoniumsalt, et organisk aminsalt såsom ethanolaminsalt, triethylaminsalt, dicyclohexylaminsalt og 25 lignende.

3 DK 170928 B1

Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde af den i krav 7's indledning angivne art, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 7's kendetegnende del angivne. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares i det følgende: 5 1) Fremgangsmådevariant 1: R2 i I 7 R1—C = C — CH - CH — R' R4

II

R2 NOH

1 I II y -V R1—C—C = CH—C — R' 1 14 NO 2 R4 la 2) Fremgangsmådevariant 2:

R2 R3 R5 NOH

1 I 1 I i 7 R — C —C — C — C — R7 1 I 4 >6 N02 r4 r°

Ib 10 R2 R3 R5 NOR10 i I I I i a 7 no2 r4 r6

Ic 4 DK 170928 B1 3) Fremgangsmådevariant 3: R2 R3 R5 NOR*0 1 ! 1 1 U b 7

R1 — C —C —C — C — R

1 '4 <6 N02 r4 R°

Id R2 R3 R5 NOR*0 1 I I I ( C 7

-► R1—C—C—C—C — R

1 >4 >6 no2 r4 r° le 4) Fremgangsmådevariant 4: R2 NOR10 i ( 1 I I« NO 2 R4 If R2 NOR10

1 1 I

-¥ R-c- C — CH- C -CH — NOH

I [4 N02 k ig 5 DK 170928 B1 5) Fremgangsmådevariant 5: R2 NOR10

R1 C-C—CH- C -CHO

I l4 no2 r4

If R2 NOR10

1 I II

-► R1-c-C — CH -C-CH,OH

I 2 N02 r4

Ih 6) Fremgangsmådevariant 6:

R2 R3 R5 O

no2 r4 r6

III

R2 · R3 R5 NOH

-1 R1-i-c-(t-I--R7 NO2 R4 R6 li 6 DK 170928 B1 I de ovenfor viste formler er R^ cyano, formylpiperazincarbonyl, alkanoyl, lavere alkoxycarbonyl, lavere alkyl, som eventuelt er substitueret med hydroxy eller lavere alkanoyloxy, eller en gruppe med formlen 5

CON

R9 hvor R8 og R9 hver er hydrogen, lavere alkyl, som eventuelt er substitueret med én eller flere substituenter valgt blandt carboxy, 10 lavere alkoxycarbonyl, hydroxy og phenyl, eller R8 og R9 sammen med N-atomet danner en piperidinring, R^å er lavere alkyl, som eventuelt er substitueret med carboxy eller lavere alkoxycarbonyl, R^ er lavere alkyl, som er substitueret med lavere alkoxycarbonyl, R*^ er lavere alkyl, som er substitueret med carboxy, og R^·, R^, R8, r\ R8, 15 R8, R^ og R^ hver er som ovenfor defineret.

1) Fremgangsmådevariant 1: Forbindelse med den almene formel II -* forbindelse med den almene formel la

Forbindelsen med den almene formel la eller dens farmaceutisk acceptable salt fremstilles ved at omsætte forbindelsen med den almene 20 formel II eller dens farmaceutisk acceptable salt med dinitrogen-trioxid.

Foretrukne eksempler på farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med de almene formler II og la er fx de samme som saltene af forbindelsen med den almene formel I.

25 Reaktionen udføres ved direkte at omsætte forbindelsen med den almene formel II eller dens farmaceutisk acceptable salt med dinitrogen-trioxid. Dinitrogentrioxidet fremstilles sædvanligvis af salpetersyrling eller dets salt og en syre, og følgelig udføres denne reaktion sædvanligvis ved at omsætte forbindelsen med den almene formel II 30 eller dens farmaceutisk acceptable salt med salpetersyrling eller et salt deraf i nærværelse af en syre, i stedet for at anvende dinitrogentrioxidet direkte.

7 DK 170928 B1

Foretrukne eksempler på salte af salpetersyrling er fx et alkalimetalsalt såsom natriumsalt, kaliumsalt og lignende, et jordalkalime-talsalt såsom calciumsalt og lignende.

Foretrukne eksempler på syrer er fx en uorganisk eller organisk syre 5 såsom saltsyre, svovlsyre, myresyre, eddikesyre og lignende.

Reaktionen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel såsom vand, alkohol (fx methanol, ethanol, propanol, etc.), tetrahydrofuran, dioxan, dichlormethan eller en blanding deraf.

Reaktionen udføres fortrinsvis under milde betingelser såsom under 10 afkøling, ved stuetemperatur eller under opvarmning.

2) Fremgangsmådevariant 2: Forbindelse med den almene formel Ib-» forbindelse med den almene formel Ic

Forbindelsen med den almene formel Ic eller dens farmaceutisk acceptable salt fremstilles ved at omsætte forbindelsen med den almene 15 formel Ib eller dens farmaceutisk acceptable salt med et alkylerings-middel.

Foretrukne eksempler på farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med de almene formler Ic og Ib er fx de samme som de farmaceutisk acceptable salte af forbindelsen med den almene formel I.

20 Foretrukne eksempler på et alkyleringsmiddel er fx en diazo-lavere alkan (fx diazomethan, diazoethan, etc.), et alkoxycarbonyl-alkyl-halogenid (fx tert.butoxycarbonylmethylbromid, methoxycarbonylme-thylchlorid, etc), carboxyalkylhalogenid (fx carboxymethylbromid, carboxymethylchlorid, etc.) og lignende.

25 Reaktionen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel såsom en alkohol (fx methanol, ethanol, etc.), Ν,Ν-dimethylformamid, vand eller en blanding deraf.

Reaktionen udføres sædvanligvis under afkøling eller ved stuetemperatur .

DK 170928 B1 s 3) Fremgangsmådevariant 3: Forbindelsen med den almene formel Id -* forbindelsen med den almene formel le

Forbindelsen med den almene formel le eller dens farmaceutisk acceptable salt fremstilles ved at udsætte forbindelsen med den almene 5 formel Id eller dens farmaceutisk acceptable salt for en deesterifi-ceringsreaktion.

Foretrukne eksempler på farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med de almene formler le og Id er fx de samme som de farmaceutisk acceptable salte af forbindelsen med den almene formel I.

10 Deesterificeringsreaktionen udføres ved en sædvanlig metode såsom hydrolyse, reduktion eller lignende, hvoraf detaljer er forklaret i det følgende: 1) Hydrolyse

Hydrolyse udføres fortrinsvis i nærværelse af en syre eller base.

15 Hensigtsmæssige syrer omfatter en uorganisk syre (fx saltsyre, brom-brintesyre, svovlsyre, etc.), en organisk syre (fx myresyre, eddikesyre, trifluoreddikesyre, propionsyre, benzulsulfonsyre, p-toluensul-fonsyre, etc.) og lignende.

Hensigtsmæssige baser omfatter en uorganisk base såsom et alkali-20 eller jordalkalimetalhydroxid eller det tilsvarende carbonat eller hydrogencarbonat (fx natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbo-nat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, calciumhydroxid, etc.), ammoniumhydroxid eller lignende; en organisk base såsom et alkoxid eller phenoxid af det ovenfor anførte metal (fx natriumethoxid, 25 natriummethoxid, etc.), en amin såsom mono-, di- eller tri-alkylamin (fx methylamin, ethylamin, N,N-dimethyl-1,3-propandiamin, trimethyla-min, triethylamin, etc.) eller lignende.

Hydrolysen udføres fortrinsvis under milde betingelser såsom under afkøling eller under opvarmning i et opløsningsmiddel, som ikke 30 påvirker reaktionen i ugunstig retning, fx vand, et hydrofilt opløs- 9 DK 170928 B1 ningsmiddel såsom alkohol (fx methanol, ethanol, propanol, etc.), acetone, N,N-dimethylformamid, etc. Som opløsningsmiddel kan også anvendes en væskeformig syre og base som nævnt ovenfor.

2) Reduktion 5 Reduktion, herunder kemisk reduktion og katalytisk reduktion, udføres på konventionel måde.

Hensigtsmæssige reduktionsmidler til anvendelse i kemisk reduktion er et metal (fx tin, zink, jern, etc.), eller en kombination af et sådant metal og/eller en metallisk forbindelse (fx chromchlorid, 10 chromacetat, etc.) og en organisk eller uorganisk syre (fx myresyre, eddikesyre, propionsyre, trifluoreddikesyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, etc.).

Egnede katalysatorer til anvendelse i katalytisk reduktion er konventionelle katalysatorer såsom platinkatalysatorer (fx platinplade, 15 porøst platin, platinsort, kolloidt platin, platinoxid, etc.), palladiumkatalysatorer (fx porøst palladium, palladiumsort, palladiumoxid, palladium på kul, kolloidt palladium, etc.) eller lignende.

Reduktionen udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel såsom vand, en alkohol (fx methanol, ethanol, etc.) eller lignende.

20 Reduktionen udføres fortrinsvis under milde betingelser såsom under afkøling, ved stuetemperatur eller under opvarmning.

4) Fremgangsmådevariant 4: Forbindelse med den almene formel If -*· forbindelse med den almene formel Ig

Forbindelsen med den almene formel Ig eller farmaceutisk acceptable 25 salte fremstilles ved at omsætte forbindelsen med den almene formel If eller dens farmaceutisk acceptable salt med hydroxylamin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

Foretrukne eksempler på farmaceutisk acceptable salte af forbindel- 10 DK 170928 B1 serne med de almene formler If og Ig er fx de samme som de farmaceutisk acceptable salte af forbindelsen med den almene formel I.

Foretrukne eksempler på farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af hydroxylamin er fx salte med en organisk eller uorganisk syre såsom 5 methansulfonat, p-toluensulfonat, hydrochlorid, sulfat, nitrat, phosphat og lignende.

Reaktionen udfores sædvanligvis i et opløsningsmiddel såsom en alkohol (fx methanol, ethanol, etc.), chloroform, tetrahydrofuran, di-chlormethan eller en blanding deraf.

10 Reaktionen udføres fortrinsvis under milde betingelser såsom under afkøling eller ved stuetemperatur.

5) Fremgangsmådevariant 5: Forbindelse med den almene formel If -► forbindelse med den almene formel Ih

Forbindelsen med den almene formel Ih eller dens farmaceutisk accep-15 table salt fremstilles ved at reducere forbindelsen med den almene formel If eller dens farmaceutisk acceptable salt.

Foretrukne eksempler på farmaceutisk acceptable salte af forbindelsen med den almene formel Ih er fx de samme som de farmaceutisk acceptable salte af forbindelsen med den almene formel I.

20 Reduktionen udføres ved en konventionel metode såsom katalytisk reduktion og kemisk reduktion.

Foretrukne eksempler på katalysatorer til anvendelse i katalytisk reduktion er fx de samme som de katalysatorer, der er beskrevet for katalysatoren i den ovenfor anførte fremgangsmådevariant 3.

25 Foretrukne eksempler på et reduktionsmiddel til anvendelse i kemisk reduktion er fx et alkaliborhydrid såsom natriumborhydrid, kaliumbor-hydrid og lignende ud over det reduktionsmiddel, der er anført for den kemiske reduktion i den ovenfor nævnte fremgangsmådevariant 3.

11 DK 170928 B1

Reaktionsbetingelserne for reduktion (dvs. reaktionsopløsningsmiddel, reaktionstemperatur, etc.) kan eventuelt vælges i overensstemmelse med den reduktionsmetode, der skal anvendes. Almindeligvis foretrækkes det at anvende et opløsningsmiddel såsom vand, en alkohol (fx 5 methanol, ethanol, etc.) eller en blanding deraf.

Rektionen udføres fortrinsvis under milde betingelser såsom under afkøling eller ved stuetemperatur.

6) Fremgangsmådevariant 6: Forbindelse med den almene formel III -* forbindelse med den almene formel li 10 Forbindelsen med den almene formel li eller dens farmaceutisk acceptable salt fremstilles ved at omsætte forbindelsen med den almene formel III eller dens farmaceutisk acceptable salt med hydroxylamin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

Foretrukne eksempler på farmaceutisk acceptable salte af forbindelsen 15 med den almene formel li er fx de samme som de farmaceutisk acceptable salte af forbindelsen med den almene formel I.

Reaktionen udføres på i det væsentlige samme måde som reaktionen i den ovenfor anførte fremgangsmådevariant 4.

Udgangsforbindelserne med de almene formler II og III til anvendelse 20 ifølge den foreliggende opfindelse er hidtil ukendte, og nogle af dem kan fremstilles ved en fremgangsmåde som beskrevet i det følgende.

De andre forbindelser kan fremstilles ved i det væsentlige samme metoder som disse.

R2

i I

R1 — C - C - CH — CH— C00H

k4

IV

12 DK 170928 B1 R2 8 I r8 -► R1— C = C — CH = CH — C0N<^r9

1 A

IC

Ila I de ovenfor viste formler er R*-, R^, R^, R8 og R9 hver som anført ovenfor.

Forbindelsen med den almene formel Ila eller dens farmaceutisk accep-5 table salt fremstilles ved at omsætte forbindelsen med den almene formel IV eller dens farmaceutisk acceptable salt med en aminfor-bindelse med formlen ^^•R8 HN v.

10 (hvor R8 og R9 hver er som defineret ovenfor) eller dens farmaceutisk acceptable salt.

Foretrukne eksempler på farmaceutisk acceptable salte af forbindelsen med den almene formel 11a er fx de samme som de farmaceutisk accep-15 table salte af forbindelsen med den almene formel I.

Foretrukne eksempler på farmaceutisk acceptable salte af aminfor-bindeisen er fx de samme som de salte, der er anført for syreadditionssaltet af hydroxylamin i den ovenfor nævnte fremgangsmådevariant 4.

20 Reaktionen udføres fortrinsvis ved som det første trin at aktivere carboxygruppen af forbindelsen med den almene formel IV på konventionel måde, fx i form af dens aktiverede ester, syrehalogenid, syre-anhydrid, et blandet anhydrid, etc., og derefter omsætte den resulterende forbindelse med aminforbindelsen R8 13 DK 170928 B1 HN v ^R9 eller dens farmaceutisk acceptable salt.

5 Hvis aminforbindelsen anvendes i form af et salt, udføres denne reaktion fortrinsvis i nærværelse af en base. Foretrukne eksempler på sådan en base er fx de samme som anført for basen i den ovenfor nævnte fremgangsmådevariant 3.

Reaktionen udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel såsom tetrahy-10 drofuran, dichlormethan, dioxan, vand eller en blanding deraf.

Reaktionen udføres fortrinsvis under milde betingelser såsom under afkøling eller ved stuetemperatur.

Hvad angår de nitroaliphatiske forbindelser med den almene formel I og udgangsforbindelserne med de almene formler II og III, skal det 15 bemærkes, at hver af disse forbindelser omfatter én eller flere stereoisomerer. Stereoisomererne af forbindelserne med den almene formel I er følgelig indeholdt i opfindelsen.

De hidtil ukendte nitroaliphatiske forbindelser med den almene formel I og deres farmaceutisk acceptable salte ifølge den foreliggende 20 opfindelse har vist sig at besidde en afslappende virkning på glatte muskler (fx cardiovaskulær dilaterende virkning, etc.) og hypotensiv virkning, og de er endvidere i stand til at inhibere blodpladeaggregering.

De hidtil ukendte nitroaliphatiske forbindelser med den almene formel 25 1 og deres farmaceutisk acceptable salte er således nyttige som vaso- dilatorer, som anvendes til behandling af coronar insufficiens, angina pectoris og myocardial infarkt, og de er også nyttige som antihypertensivt middel, som anvendes til behandling af hypertension. Endvidere anvendes de som antithrombotisk middel til behandling af 30 cerebral apopleksi, thrombose og pulmonar emboli.

14 DK 170928 B1

For at vise sådanne farmaceutiske virkninger af de hidtil ukendte nitroaliphatiske forbindelser med den almene formel I anføres farmakologiske testdata i det følgende.

i) Antiblodpladeaggregeringsvirkning 5 Inhiberende virkning af de nitroaliphatiske forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse mod blodpladeaggregering i kaniner blev målt i henhold til den nedenfor beskrevne metode.

Blodpladeaggregering

Blod blev indsamlet fra de centrale ørearterier af hankaniner af 10 racen Japanese White (2,5-3,0 kg legemsvægt). Blodet hindredes i at koagulere ved hjælp af 1 volumendel 3,8X natriumcitrat til 9 volumendele blod. Blodpladerig plasma (PRP) blev fremstillet ved centrifugering af blodet ved 1300 rpm i 10 minutter ved 10eC. PRP blev fortyndet med blodpladefattig plasma opnået ved yderligere centrifu-15 gering af blodet ved 3000 rpm i 10 minutter. De samlede blodpladetal i det PRP, der blev anvendt til aggregeringsforsøg, var ca. 4,0 x 10^ blodplader/mm^. Aggregometri blev udført med blodpladeaggregerings-midler i et SIENCO dobbeltprøveaggregometer (DP-247 E) ved 37eC under anvendelse af 0,3 ml kombineret volumen PRP og reagenser i en cylin-20 drisk glasskål under konstant omrøring med en magnetisk omrører.

Blodpladeaggregering blev målt turbidimetrisk ved at optegne forandringer i PRP-lystransmission under aggregering. Inhibitorernes virkning blev udtrykt som IC^q-værdier, dvs. de koncentrationer, der krævedes for at inhibere blodpladeaggreringsresponset med 50Z. Kolla-25 gen blev anvendt i mængder (2-20 μg/ml for PRP), der var tilstrækkelige til at inducere et respons, som var 80-90X af det opnåelige maksimum. Arachidonsyre blev anvendt i en slutkoncentration på 5μΜ.

På lignende måde valgtes en slutkoncentration af adenosin-diphosphat (ADP), sædvanligvis 1-5 μΜ, for at inducere ca. 75X af den maksimale 30 aggregering. Thrombin blev anvendt i en slutkoncentration på 0,3 4g/ml· 15 DK 170928 B1

Resultaterne er vist i nedenstående tabeller 1 og 2.

Tabel 1

Inducer IC^Q-værdi /pg/ml) 5 Testforbindelse (Eksempel 1)

Collagen 0,07

Thrombin 0,15 10 ADP 0,15

Arachidonsyre 0,75

Tabel 2

Testforbindelse IC5Q (/ig/ml) 15 Eksempelnummer (Inducer : Thrombin)

Eksempel 2 0,15

Eksempel 3 0,3

Eksempel 4 0,3 20 Eksempel 6 0,15

Eksempel 7 0,75

Eksempel 10 0,3

Eksempel 11 0,15

Eksempel 14 0,30 25 Eksempel 15 0,75

Eksempel 17 1,5

Eksempel 18 3,0

Eksempel 19 0,07

Eksempel 20 0,15 30 Eksempel 21 0,15

Eksempel 22 0,75

Eksempel 23 0,15

Eksempel 24 1,5

Eksempel 25 6,0 35 Eksempel 28 6,0 16 DK 170928 B1 ii) Vasodilaterende virkning in vitro

Den vasodilaterende virkning af de nitroaliphatiske forbindelser med den almene formel I blev målt ved hjælp af superfusionsteknik. Metoden er som følger: 5 8-10 uger gamle Sprague-Dawly hanrotter blev dræbt ved et slag i hovedet, og den thorakale aorta blev hurtigt fjernet. Efter fjernelse af fedtvæv blev der fremstillet spiralformede strimler (2 mm brede og 50 mm lange) af aorta, og disse blev ophængt med en hvilespænding på 1 g i 30 ml organbade indeholdende varm (37eC) oxygeneret (95% 02:5% 10 CO2) Tyrode-opløsning med følgende sammensætning: NaCl 135 mM (8 g/1), KC1 2,7 mM (0,2 g/1), CaCl22H20 1,8 mM (0,264 g/1),

MgCl26H20 1,02 mM (0,208 g/1), NaHC03 11,9 mM (lg/1), NaH2P042H20 0,42 mM (0,066 g/1) og glucose 5,55 mM (1 g/1).

Vævene blev ekvilibreret i næsten 90 minutter og blev derefter super-15 fusioneret med Tyrode-opløsning (10 ml/min) og noradrenalin-saltop-løsning (0,6 pg/ml) (0,5 ml/min.), hvilket øger vævenes spænding med ca. 500 mg. Ændringer i vævenes spænding blev målt isometrisk ved hjælp af kraftforskydningstransducere koblet til en polygraf.

Den vasodilaterende virkning er udtrykt som den dosis af hver for-20 bindelse, der giver 50% reduktion af vævenes spænding (ED^q).

Resultaterne er vist i nedenstående tabel 3.

Tabel 3

Testforbindelse Slappelse af aorta

Eksempelnummer ED,... (/jg) 25 ___

Eksempel 1 0,05

Eksempel 2 0,20

Eksempel 3 0,10

Eksempel 4 0,10 30 Eksempel 6 2,0

Eksempel 7 0,5 17 DK 170928 B1

Tabel 3 fortsat

Eksempel 10 5

Eksempel 11 0,1

Eksempel 12 0,05 5 Eksempel 13 0,25

Eksempel 14 0,05

Eksempel 15 2,5

Eksempel 17 0,25

Eksempel 18 0,025 10 Eksempel 19 0,01

Eksempel 20 0,1

Eksempel 21 0,05

Eksempel 22 0,25

Eksempel 23 0,025 15 Eksempel 25 5

Eksempel 26 5

Eksempel 27 0,25

Eksempel 28 0,5 20 iii) Hypotensiv virkning på forsøgsdyr

En 8 uger gammel rotte af Sprague-Dowley-stamme blev bedøvet med urethan (0,7 g/kg intraperitonealt). Blodtrykket blev målt fra femo-ralarterien under anvendelse af en transducer koblet til et Biophy-siograph 180-system (fremstillet af Sanei Sokuki Co., Ltd.). Der 25 blev anbragt en kanyle i femoralvenen for at muliggøre intravenøs injektion af testforbindelsen. Testforbindelsen blev opløst i saltopløsning og injiceret i en mængde på 0,2 ml. Resultaterne er vist i nedenstående tabel 4.

18 DK 170928 B1

Tabel 4

Testforbindelse Hypotensiv virkning

Eksempelnummer Maksimalt fald Varighed (mm Hg) (min.) 5 ___________

Eksempel 100 Mg/kg 40 4 1 10 /ig/kg 10 1,5

Endelig angår opfindelsen et farmaceutisk præparat, der er ejendomme-10 ligt ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse ifølge opfindelsen eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

Det farmaceutiske prsparat ifølge den foreliggende opfindelsen kan anvendes i form af et farmaceutisk præparat i fx fast, halvfast eller flydende form, som indeholder et aktivt stof ifølge den foreliggende 15 opfindelse i blanding med en organisk eller uorganisk bærer eller excipiens, der er egnet til ekstern, enteral eller parenteral anvendelse. Den aktive bestanddel kan fx være blandet med de sædvanlige ikke-toxiske, farmaceutisk acceptable bærere for tabletter, piller, kapsler, suppositorier, opløsninger, emulsioner, suspensioner, og 20 enhver anden form, der er egnet til anvendelse. Bærerne, som kan anvendes, er vand, glucose, lactose, acaciegummi, gelatine, mannitol, stivelsespasta, magnesiumtrisilicat, talkum, majsstivelse, keratin, kolloidt siliciumdioxid, kartoffelstivelse, urinstof og andre bærere egnede til anvendelse ved fremstillingen af præparater i fast, halv-25 fast eller flydende form, og derudover kan hjælpestoffer, stabiliseringsmidler, fortykkelsesmidler og farve- og duftstoffer anvendes.

De farmaceutiske præparater kan også indeholde konserveringsmidler eller bakteriostatiske midler for at holde den aktive bestanddel i de ønskede præparater stabil i virkningen. Den aktive titelforbindelse 30 er inkorporeret i det farmaceutiske præparat i en mængde, der er tilstrækkelig til at give den ønskede terapeutiske virkning på sygdomsprocessen eller -tilstanden.

Når præparatet skal anvendes til mennesker, foretrækkes intravenøs, intramuskulær eller oral indgivelse. Selv om doseringen eller den 35 terapeutisk virksomme mængde af titelforbindelsen ifølge den forelig- 19 DK 170928 B1 gende opfindelse varierer med og også afhænger af alderen og tilstanden af den individuelle patient, der skal behandles, gives almindeligvis en daglig dosis på ca. 0,1-100 mg af den aktive bestanddel/kg af et menneske eller et dyr til behandling af sygdommen, og der 5 indgives sædvanligvis en gennemsnitlig enkeltdosis på ca. 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg og 500 mg.

Nedenstående eksempler skal belyse den foreliggende opfindelse. FREMSTILLING 1 448 g triethylphosphonoacetat blev dråbevis sat til 88 g 60X natrium-10 hydrid i 2 1 vandfrit benzen ved 0*C under omrøring under en tør nitrogenatmosfære. Efter at blandingen var blevet omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter, sattes 196 g (E)-2-ethyl-2-butenal langsomt dertil ved 0eC. Den resulterende blanding henstod ved stuetemperatur i 30 minutter, blev fortyndet med 2 1 vand og derefter ekstraheret 15 med 2 portioner ethylacetat (1 1x2). De forenede ekstrakter blev successivt vasket med vand og saltvand og derefter tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet gav en olie, som blev renset ved destillering under reduceret tryk, hvilket gav 290 g ethyl-(E,E)-4-ethyl-2,4-hexadienoat.

20 NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) - 7,2 (IH, d, J-16Hz), 6,07-5,67 (2H, m), 4,2 (2H, q, J-7Hz), 2,26 (2H, q, J-7Hz), 1,78 (3H, d, J-7Hz), 1,27 (3H, t, J-7Hz), 0,97 (3H, t, J-7Hz) IR-Spektrum (CHCI3): 1/ - 2960, 2930, 2870, 1690, 1620, 1470, 1450, 1390, 1370, 1310, 1275, 1265, 1250, 1180, 1100, 1080, 1060, 1040, 25 980, 940, 870, 820 cm*1.

FREMSTILLING 2 134 g ethyl-(E,E)-4-ethyl-2,4-hexadienoat blev opløst i 200 ml methanol, og 880 ml IN vandigt natriumhydroxid blev sat til opløsningen. Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 20 20 DK 170928 B1 timer under en nitrogenatmosfære. Efter fjernelse af methanol blev den resterende vandige opløsning vasket med ether. Den vandige fase blev gjort sur med koncentreret saltsyre og derefter ekstraheret med 3 portioner ethylacetat (500 ml x 3). De forenede ekstrakter blev 5 vasket ved saltvand, tørret over magnesiumsulfat og derefter inddampet til tørhed, hvilket gav et hvidt pulver, som blev omkrystalli-seret i ether, hvilket gav 108 g (E,E)-4-ethyl-2,4-hexadiensyre, smeltepunkt 79-81eC.

NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) - 11,2 (IH, bred s), 7,33 (IH, d, 10 J-16Hz), 6,00 (IH, q, J-7Hz), 5,80 (IH, d, J-16Hz), 2,29 (2H, q, J-7Hz), 1,83 (3H, d, J-7Hz), 1,0 (3H, t, J-7Hz) IR-Spektrum (CHCI3): 1/ - 2970, 2930, 2880, 2700, 2600, 1680, 1620, 1470, 1460, 1420, 1380, 1310, 1290, 1270, 1200, 1130, 1080, 1060, 990, 960, 940, 870, 820 cm-1.

15 FREMSTILLING 3 108 g (E,E)-4-ethyl-2,4-hexadiensyre blev opløst i 2 1 tetrahydrofu-ran, og 108 ml triethylamin blev sat til opløsningen. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter, og derefter sattes 74 ml ethylchlorformiat dråbevis dertil ved -20eC under omrøring. Den 20 resulterende blanding blev omrørt ved samme temperatur i 60 minutter, og derefter blev tør ammoniakgas boblet gennem reaktionsblandingen ved -20°C, indtil blandingen var mættet med ammoniak. Blandingen blev omrørt ved samme temperatur i 60 minutter og derefter inddampet.

Det resulterende koncentrat blev fortyndet med vand og derefter 25 ekstraheret med 2 portioner ethylacetat (500 ml x 2). De forenede ekstrakter blev vasket successivt med vandig natriumcarbonat og saltvand, tørret over magnesiumsulfat og derefter inddampet til tørhed, hvilket gav 79 g af en bleggul olie. Olien blev krystalliseret i ether, hvilket gav 34 g (E,E)-4-ethyl-2,4-hexadienamid som 30 farveløse krystaller, smeltepunkt 57-58eC.

NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 7,13 (IH, d, J-16Hz), 6,2-5,7 (4H, m), 2,27 (2H, q, J-7Hz), 1,78 (3H, d, J-7Hz), 1,0 (3H, t, J-7Hz).

21 DK 170928 B1 IR-Spektrum (CHCI3): i/ - 3550, 3500, 3430, 3350, 3200, 3020, 3000,

QlåX

2950, 2900, 1670, 1620, 1590, 1460, 1400, 1380, 1310, 1280, 1240-1220, 1100, 1080, 1060, 990, 970, 860, 820 cm*1.

FREMSTILLING 4 5 5 g (E,E)-4-ethyl-2,4-hexadiensyre blev opløst i 300 ml tetrahydrofu- ran, og 5 ml triethylamin blev sat til opløsningen. Blandingen blev omrørt ved stuetemparatur i 30 minutter, og derefter blev 3,4 ml ethylchlorformiat dråbevis sat dertil ved -20°C under omrørring. Den resulterende blanding blev omrørt ved samme temperatur i 60 minutter.

10 3,6 ml n-butylamin blev sat til reaktionsblandingen ved -20eC. Den resulterende blanding blev omrørt ved samme temperatur i 60 minutter. Reaktionsblandingen blev inddampet, og koncentratet blev fortyndet med vand og derefter ekstraheret med 2 portioner ethylacetat (100 ml x 2). De forenede ekstrakter blev vasket successivt med en vandig 15 natriumcarbonatopløsning og saltvand, tørret over magnesiumsulfat og derefter inddampet til tørhed, hvilket gav 6,5 g af en olie, som blev underkastet søjlechromatografi på silicagel, idet der blev elueret med chloroform indeholdende 2% methanol, hvilket gav 5,8 g (Ε,Ε)-Ν-η-butyl-4-ethyl-2,4-hexadienamid.

20 NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 7,05 (IH, d, J-I6H2), 6,33 (IH, bred s), 5,75 (IH, q, J-7Hz), 5,7 (IH, d, J-16Hz), 3,4-3,1 (2H, m), 2,22 (2H, q, J-7Hz), 1,77 (3H, d, J-7Hz), 1,7-1,2 (4H, m), 1,1-0,8 (6H, m).

IR-Spektrum (CHCI3): 1/ - 3450, 3300, 2960, 2930, 2870, 1660, 1610, 25 1510, 1470, 1450, 1440, 1320, 1300, 1260, 1200, 980, 820 cm'1.

FREMSTILLING 5 2 g (E,E)-N-methyl-4-ethyl-2,4-hexadienamid blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i fremstilling 4 ud fra 5 g (E,E)-4-ethyl-2,4-hexadiensyre og 11 ml methylamin (402 i vand).

22 DK 170928 B1 NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) - 7,13 (IH, d, J-16Hz), 7,0 (IH, m), 5,9 (IH, d, J-16Hz), 5,87 (IH, q, J-7Hz), 2,85 (3H, d, J-5Hz), 2,22 (2H, q, J-7Hz), 1,75 (3H, d, J«7Hz), 0,95 (3H, t, J-7Hz) IR-Spektrum (CHC13): - 3440, 3270, 2950, 2900, 2850, 1640, 1600, 5 1520, 1410, 1320, 1260, 1050, 980, 820 cm’1.

FREMSTILLING 6 6,8 g 1-formyl-4-[(E,E)-4-etyl-2,4-hexadienoyl]-piperazin blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i fremstilling 4 ud fra 5 g (E,E)-4-ethyl-2,4-hexadiensyre og 7,4 ml 1-piperazincarb-10 aldehyd.

NMR-Spektrum (CDCI3): 5 (ppm) - 8,08 (IH, s), 7,23 (IH, d, J-16Hz), 6,17 (IH, d, J-16Hz), 5,92 (IH, q, J-7Hz), 3,7-3,3 (8H, m), 2,28 (2H, q, J-7Hz), 1,78 (3H, d, J-7Hz), 1,0 (3H, t, J-7Hz) IR-Spektrum (CHCI3): v - 2970, 2950, 2900, 2850, 1660, 1630, 1610, 15 1590, 1450, 1420, 1390, 1290, 1270, 1260, 1230, 1000 cm'1.

FREMSTILLING 7

Til en opløsning af 2,8 g (E,E)-4-ethyl-2,4-hexadiensyre og 2,3 g N-hydroxysuccinimid i 20 ml dioxan sattes 4,32 g dicyclohexylcarbodi-imid. Blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur og der-20 efter filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed under reduceret tryk, hvilket gav en remanens, som blev opløst i 100 ml tetrahydro-furan. Til opløsningen sattes en opløsning af 4,5 g glycin og 8,34 ml triethylamin i 60 ml vand. Den resulterende blanding blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer, gjort sur med IN saltsyre og derefter 25 ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og derefter inddampet til tørhed under reduceret tryk, hvilket gav en krystallinsk remanens. Remanensen blev triture-ret med en blanding af chloroform og hexan, hvilket gav 1,72 g N-[(E,E)-4-ethyl-2,4-hexadienoyl]glycin.

23 DK 170928 B1 IR-Spektrum (Nujol): 1/ - 3300, 1720, 1640, 1580 cm"l.

FREMSTILLING 8 1,8 g N-[(E,E)-4-ethyl-2,4-hexadienoyl]piperidin blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i fremstilling 7 ud fra 5 1,4 g (E,E)-4-ethyl-2,4-hexadiensyre og 10 ml piperidin.

IR-Spektrum (CHCI3): v - 3250, 1685, 1640, 1600 cm'1.

FREMSTILLING 9

Til en opløsning af 7 g (E,E)-4-ethyl-2,4-hexadiensyre og 5,75 g N-hydroxysuccinimid i 100 ml dioxan sattes 10,8 g dicyclohexylcarbo-10 diimid. Blandingen blev omrørt ved omgivelsestemperatur natten over og derefter filtreret. Filtratet blev inddampet under reduceret tryk, hvilket gav en remanens, som blev omkrystalliseret i en blanding af ether og petroleumsether, hvilket gav 10,73 g N-[(E,E)-4-ethyl-2,4-hexadienoyloxy]succinimid.

15 NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 7,45 (IH, d, J-16Hz), 6,1 (IH, q, J-7Hz), 5,9 (IH, d, J-16Hz), 2,8 (4H, s,), 2,3 (2H, q, J-7Hz), 1,83 (3H, d, J-7Hz), 1,0 (3H, t, J-7Hz).

FREMSTILLING 10

Til en opløsning af 1,19 g N-(E,E)-4-ethyl-2,4-hexadienoyloxy]succin-20 imid i en blanding af 50 ml tetrahydrofuran og 30 ml dimethylformamid sattes en opløsning af 2,38 g L-threonin og 2,78 ml triethylamin i 50 ml vand. Blandingen blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 6 timer og derefter gjort sur med IN saltsyre. Den resulterende blanding blev ekstraheret med ethylacetat, vasket med vand og derefter tørret over 25 magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev destilleret fra under reduceret tryk, hvilket gav 640 mg N-[(E,E)-4-ethyl-2,4-hexadienoyl]-L-threonin.

24 DK 170928 B1 IR-Spektrum (CHCI3): 1/ - 3400, 3300, 2950, 2900, 1715, 1650, 1600, 1500 cm'*.

FREMSTILLING 11 1 g (E,E)-N-benzyl-4-ethyl-2,4-hexadienamid blev fremstillet på i det 5 væsentlige samme måde som beskrevet i fremstilling 10 ud fra 1,19 g N-[(E,E)-4-ethyl-2,4-hexadienoyloxy]succinimid og 1 ml benzylamin. IR-Spektrum (CHCI3): 1/ χ - 3400, 1650, 1605, 1500 cm*^.

FREMSTILLING 12 11,5 g methyl-2-[(E,E)-4-ethyl-2,4-hexadienoylamino]acetat blev 10 fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i fremstilling 4 ud fra 10 g (E,E)-4-ethyl-2,4-hexadiensyre og 12,8 g glycin-methylester.

NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 7,2 (IH, d, J-16Hz), 6,33 (IH, bred s), 5,9 (IH, q, J-7Hz), 5,87 (IH, d, J-16Hz), 4,15 (2H, d, J-6Hz), 15 3,77 (3H, s), 2,27 (2H, q, J-7Hz), 1,8 (3H, d, J-7Hz), 1,0 (3H, t, J-7Hz) IR-Spektrum (CHCI3): ^max - 3430, 3000, 1740, 1660, 1610, 1510, 1440, 1380 cm'1.

FREMSTILLING 13 20 Til en blanding af 7,5 g natriumhydrid (60% i olie) og 200 ml tør benzen sattes dråbevis 30 g diethylcyanomethylphosphonat under omrøring ved 0eC under en tør nitrogenatmosfære. Efter omrøring i 60 minutter ved stuetemperatur sattes en blanding af 16,6 g (E)-2-ethyl- 2-butenal i tørt benzen dertil ved 0°C under omrøring. Den resul-25 terende blanding henstod ved stuetemperatur i 60 minutter og blev fortyndet med vand og derefter ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket successivt med vand og saltvand og derefter tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet gav en olie, som 25 DK 170928 B1 blev renset ved destillering under reduceret tryk, hvilket gav 8,4 g (E,E)-4-ethyl-2,4-hexadiennitril.

NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) - 6,97 (IH, d, J-I6H2), 5,93 (IH, q, J-7Hz), 5,27 (IH, d, J-16Hz), 2,27 (2H, q, J-7Hz), 1,83 (3H, d, 5 J«7Hz), 1,0 (3H, t, J-7Hz) IR-Spektrum (CHCI3): v - 3000, 2250, 1630, 1605, 1480, 1460, 1400,

IDåX

1380, 1230, 975 cm*1.

FREMSTILLING 14

Til en suspension af 1,8 g lithiumaluminiumhydrid i 150 ml tør ether 10 sattes dråbevis en opløsning af 10 g ethyl-(E,E)-4-ethyl-2,4-hexadi-enoat i 10 ml tør ether ved 0®C. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter, og en lille mængde vand blev sat dertil for at nedbryde det overskydende lithiumaluminiumhydrid, og blandingen blev derefter filtreret. Filtratet blev fortyndet med ethylacetat, vasket 15 successivt med vand og saltvand og derefter tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav en olie.

Olien blev opløst i 200 ml chloroform, og 60 g mangandioxid sattes til opløsningen. Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 24 timer og filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed 20 i vakuum, hvilket gav 4,2 g (E,E)-4-ethyl-2,4-hexadienal.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 9,53 (IH, d, J-7Hz), 7,03 (IH, d, J-16Hz), 6,3-5,9 (2H, m), 2,3 (2H, q, J-7Hz), 1,83 (3H, d, J-7Hz), 1,0 (3H, q, J«7Hz) IR-Spektrum (CHCI3): 1/ - 2980, 2730, 1670, 1625, 1140, 970 cm*1.

1D&X

25 FREMSTILLING 15

Til en suspension af 0,18 g lithiumaluminiumhydrid i 20 ml tør ether sattes en opløsning af 1 g ethyl-(E,E)-4-ethyl-2,4-hexadienoat i 5 ml ether ved 0eC. Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 15 minutter. En lille mængde vand sattes til reaktionsbian- 26 DK 170928 B1 dingen. Den resulterende blanding blev filtreret, og filtratet blev vasket successivt med vand og saltvand. Fjernelse af opløsningsmidlet gav en olie.

Til remanensen sattes 1 ml pyridin og 0,5 ml eddikesyreanhydrid, og 5 blandingen henstod natten over ved stuetemperatur.

Reaktionsblandingen blev hældt i 50 ml af en kold IN saltsyreopløsning og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket successivt med 5% vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til tørhed, hvilket gav 10 0,48 g (E,E)-l-acetoxy-4-ethyl-2,4-hexadien.

IR-Spektrum (CHC13): v - 2980, 1720, 1640, 1460, 1380, 1240 cm’1.

QlåX

FREMSTILLING 16

Til en opløsning af 56 ml nitroethan og 7 ml benzyltrimethylammonium-hydroxid (40% i methanol) i 80 ml dioxan sattes 20 g methyl-(E)-2-15 pentenoat ved 70eC under omrøring. Den resulterende blanding blev omrørt ved 70°C i 2 timer. Efter afkøling blev reaktionsblandingen gjort sur med IN saltsyre, fortyndet med vand og derefter ekstraheret med ether. Ekstrakten blev vasket successivt med vand og saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til tørhed, hvilket gav 30 g 20 methyl-3-ethyl-4-nitro-pentanoat.

NMR-Spektrum (CDCI3): 5 (ppm) - 4,8 (IH, m), 3,75 (3H, s), 2,6- 2,4 (3H, m), 1,8-1,3 (5H, m), 1,0 (3H, m) IR-Spektrum (CHCI3): v - 2960, 1730, 1545, 1460, 1440, 1390, 1200,

DåX

1180 cm'^-.

25 FREMSTILLING 17 39 ml diisobutylaluminiumhydrid (25X i toluen) sattes til en opløsning af 8,5 g methyl-3-ethyl-4-nitro-pentanoat i 300 ml tørt toluen 27 DK 170928 B1 ved- 70°C under omrøring under en nitrogenatmosfære. Den resulterende blanding blev omrørt ved -70°C i 1 time, og 40 ml 2N saltsyre sattes til reaktionsblandingen. Blandingen blev fortyndet med ethylacetat og filtreret. Filtratet blev vasket successivt med vand og saltvand, 5 tørret over magnesiumsulfat og derefter inddampet til tørhed.

Den resulterende olie blev opløst i 100 ml dichlormethan, og 14 g pyridiniumchlorchromat blev sat til opløsningen. Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time og fortyndet med 5 volumendele ether. Supernatanten blev ved dekantering fjernet fra 10 blandingen og blev passeret gennem en søjle af magnesiumsilicat.

Opløsningen blev inddampet til tørhed i vakuum, hvilket gav 5 g 3-e thyl-4-ni tro-pentanal.

NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) - 9,8 (IH, bred s), 4,9-4,5 (IH, m) , 2,8-2,3 (3H, m), 1,7-1,3 (5H, m), 0,95 (3H, m) 15 IR-Spektrum (CHCI3): >/max - 2960, 2720, 1720, 1550, 1460, 1390, 1360 cm'^·.

FREMSTILLING 18

Til en suspension af 4,5 g natriumcyanid og 7,5 g 3-ethyl-4-nitro-pentanal i 50 ml ether sattes 7,5 ml koncentreret saltsyre ved 0eC 20 under omrøring. Den resulterende blanding blev omrørt ved 0eC i 1 time, fortyndet med ether, vasket successivt med vand og saltvand, tørret over magnesiumsulfat og derefter inddampet til tørhed i vakuum, hvilket gav 8,1 g 4-ethyl-2-hydroxy-5-nitro-hexannitril.

IR-Spektrum (CHCI3): v - 3600, 3400, 2960, 2250, 1550, 1460, 1390 25 cm' FREMSTILLING 19

En blanding af 2,4 ml koncentreret saltsyre og 0,38 ml koncentreret svovlsyre sattes til en opløsning af 1 g 4-ethyl-2-hydroxy-5-nitro-hexannitril i 2 ml ether ved 0eC under omrøring. Den resulterende 28 DK 170928 B1 blanding lodes henstå ved stuetemperatur natten over, blev fortyndet med koldt vand og derefter ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket successivt med vand og 5X vandigt natriumhydrogencar-bonat, torret over magnesiumsulfat og derefter inddampet til tørhed i 5 vakuum, hvilket gav 0,46 g 4-ethyl-2-hydroxy-5-nitrohexanamid.

NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm) - 6,8 (IH, bred s), 6,3 (IH, bred s), 4,75 (IH, m), 4,3-4,0 (2H, m), 2,4-2,1 (IH, m), 1,9-1,3 (7H, m), 0,95 (3H, m) IR-Spektrum (CHCI3): * - 3550, 3500, 3400, 3000, 1680, 1550, 1400, 10 1100 cm*1.

FREMSTILLING 20 1 g N-[(E,E)-4-ethyl-2,4-hexadienoyl]-4-aminosmørsyre blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i fremstilling 10 ud fra 1,19 g N-[(E,E)-4-ethyl-2,4-hexadienoyloxy]succinimid og 2 g 4-15 aminosmørsyre.

NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm) - 7,2 (IH, d, J-14Hz), 6,3-5,7 (4H, m) , 3,5 (2H, m), 2,7-2,0 (6H, m), 1,8 (3H, d, J-7Hz), 1,0 (3H, t, J-7Hz) IR-Spektrum (CHCI3): 1/ - 3400, 2800-2400, 1700, 1650, 1600, 1520 cm*1.

20 FREMSTILLING 21 11,52 g triethylphosphonoacetat sattes dråbevis til en suspension af 2,08 g 60% natriumhydrid i 80 ml benzen ved 0°C. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time, og 4,8 g 2-ethyl-3-methyl-2-bu-tenal sattes langsomt dertil ved 0*C. Den resulterende blanding blev 25 omrørt ved stuetemperatur i 2 timer og henstod derefter ved samme temperatur natten over. Reaktionsblandingen blev hældt i vand og ekstraheret med ether. Ekstrakten blev vasket med vand, tørret over 29 DK 170928 B1 magnesiumsulfat og inddampet til tørhed under reduceret tryk, hvilket gav 7,6 g ethyl-(E)-4-ethyl-5-methyl-hexa-2,4-dienoat.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 7,8 (IH, d, J-16Hz), 5,8 (IH, d, J-16HZ), 4,25 (2H, q, J-7Hz), 2,3 (2H, q, J-7Hz), 1,95 (3H, s), 1,88 5 (3H, s), 1,3 (3H, t, J-7Hz), 1,0 (3H, t, J-7Hz) IR-Spektrum (CHCI3): v - 2950, 1700, 1620 cm'1.

FREMSTILLING 22 2,5 g (E)-4-ethyl-5-methylhexa-2,4-diensyre blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i fremstilling 2 ud fra 6 g 10 ethyl-(E)-4-ethyl-5-methylhexa-2,4-dienoat.

NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm) - 8,4 (IH, bred s), 7,9 (IH, d, J-16Hz), 5,8 (IH, d, J-16Hz), 2,3 (2H, q, J-7Hz), 1,95 (3H, s), 1,85 (3H, s), 1,0 (3H, t, J«7Hz) IR-Spektrum (CHCI3): i/ - 3000, 3200-2400, 1690, 1615 cm’1.

J max 15 FREMSTILLING 23 1,2 g (E)-4-ethyl-5-methylhexa-2,4-dienamid blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i fremstilling 4 ud fra 2,34 g (E)-4-ethyl-5-methylhexa-2,4-diensyre.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 7,7 (IH, d, J-16Hz), 5,8 (IH, d, 20 J-16Hz), 5,7 (2H, bred s), 2,3 (2H, q, J-7Hz), 1,9 (3H, s), 1,85 (3H, s), 1,0 (3H, t, J-7Hz) IR-Spektrum (CHCI3): v « 3550, 3450, 3000, 1720, 1670, 1615, 1590

1D&X

cm*l.

FREMSTILLING 24 30 DK 170928 B1

Til en suspension af 1,3 g 60% natriumhydrid i 150 ml vandfrit benzen sattes dråbevis 6,72 g triethylphosphonoacetat ved 0eC under en nitrogenatmosfære. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 5 time, og 3,36 g (E)-3-ethyl-3-penten-2-on sattes til reaktionsblandingen. Den resulterende blanding blev omrørt ved 60"C i 20 timer og fortyndet med vand og derefter ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med saltvand og tørret over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk, og remanensen blev 10 chromatograferet på en silicagelsøjle og elueret med en blanding af hexan og chloroform (1:1).

Fraktionerne indeholdende titelforbindelsen blev forenet, og opløsningsmidlet blev afdampet til tørhed, hvilket gav 3,3 g ethyl-(E.E)-4- ethyl- 3-methyl- 2,4-hexadienoat.

15 NMR-Spektrum (CDC13): 6 (ppm) - 5,88 (IH, q, J«7Hz), 5,73 (IH, s), 4,27 (2H, q, J-7Hz), 2,37 (2H, q, J-7Hz), 2,30 (3H, s), 1,76 (3H, d, J-7Hz), 1,30 (3H, t, J-7Hz), 0,97 (3H, t, J-7Hz) IR-Spektrum (CHCI3): 1/ - 2960, 2930, 2870, 1690, 1620 cm'1.

FREMSTILLING 25 20 1,28 g (E,E)-4-ethyl-3-methyl-2,4-hexadiensyre blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i fremstilling 2 ud fra 1,82 g ethyl-(E,E)-4-ethyl-3-methyl-2,4-hexadienoat.

NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm) - 9,70-8,70 (IH, bred s), 5,95 (IH, q, J-7Hz), 5,90 (IH, s), 2,35 (2H, q, J-7Hz), 2,30 (3H, s), 1,78 (3H, d, 25 J-7Hz), 1,06 (3H, t, J-7Hz) IR-Spektrum (Nujol): 1/ av - 3100, 2830, 2700, 2600, 2400, 1695, 1610 max cm" FREMSTILLING 26 31 DK 170928 B1 730 mg (E,E)-4-ethyl-3-methyl-2,4-hexadienamid blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i fremstilling 4 ud fra 1,23 g (E,E)-4-ethyl-3-methyl-2,4-hexadiensyre og 10 ml 28% vandigt 5 ammoniak.

NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm) - 5,83 (IH, q, J-7Hz), 5,80 (IH, s), 5,30-4,40 (2H, bred s), 2,32 (2H, q, J-7Hz), 2,24 (3H, s), 1,74 (3H, d, J-7Hz), 0,96 (3H, t, J-7Hz) IR-Spektrum (CHClo): 1/ - 3560, 3450, 3200, 3005, 2950, 2900, 1670, J max 10 1610, 1590 cm'1.

FREMSTILLING 27 1,2 g (E,E)-4-methyl-2,4-hexadienamid blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i fremstilling 4 ud fra 2,5 g (E,E)-4-methyl-2,4-hexadiensyre og 10 ml 28% vandigt ammoniak.

15 NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm) - 7,23 (IH, d, J-16Hz), 5,93 (3H, m), 5,80 (IH, d, J-16Hz), 1,73 (3H, s), 1,78 (3H, d, J-6Hz) IR-Spektrum (CHCI3): v - 3550, 3430, 3000, 1670, 1620, 1590, 1380, max 1340, 1070 cm-1.

FREMSTILLING 28 20 1,2 g (E)-4-methyl-2,4-pentadienamid blev fremstillet på i det væ sentlige samme måde som beskrevet i fremstilling 4 ud fra 2,3 g (E)-4-methyl-2,4-pentadiensyre og 10 ml 28% vandigt ammoniak.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 7,28 (IH, d, J-15 Hz), 5,90 (IH, d, J-15Hz), 6,10 (2H, m), 5,30 (2H, s), 1,87 (3H, s) 32 DK 170928 B1 IR-Spektrum (CHCI3): umav - 3500, 3420, 3350, 3200, 3000, 1675, 1630, 1610, 1590, 1380, 1340, 1220 cm'1.

FREMSTILLING 29 20 g ethyl-2-((E)-4-methoxybenzyliden)butyrat blev fremstillet på i 5 det væsentlige samme måde som i fremstilling 1 ud fra 25 g ethyl-2-diethylphosphonobutyrat og 12 g p-methoxybenzaldehyd.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 7,57 (IH, s), 7,33 (2H, d, J-9Hz), 6,88 (2H, d, J-9Hz), 4,27 (2H, q, J-7Hz), 3,82 (3H, s), 2,58 (2H, q, J-7Hz), 1,33 (3H, s), 1,17 (3H, s) 10 IR-Spektrum (CHCI3): 1/ - 2960, 1695, 1605, 1240, 835 cm·1.

FREMSTILLING 30

Til en suspension af 3 g lithiumaluminiumhydrid i 300 ml tør ether sattes en opløsning af 19 g ethyl-2-((E)-4-methoxybenzyliden)butyrat i 30 ml tør ether ved 0eC under omrøring. Blandingen blev omrørt ved 15 samme temperatur i 3 timer, og overskydende lithiumaluminiumhydrid blev destrueret med våd ether. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og derefter inddampet til tørhed, hvilket gav 13 g 2-((E)-4-methoxy-ben-zyliden)butan-l-ol.

20 NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 7,23 (2H, d, J-8Hz), 6,87 (2H, d, J-8Hz), 6,45 (IH, s), 4,23 (2H, s), 3,80 (3H, s), 2,37 (2H, q, J-7Hz), 1,80 (IH, s), 1,10 (3H, t, J-7Hz) IR-Spektrum (CHCI3): »/ - 3600, 3450, 2950, 1610, 1510, 1250, 830 cm*1.

FREMSTILLING 31 33 DK 170928 B1

En blanding af 13 g 2-((E)-4-methoxybenzyliden)butan-l-ol og 130 g mangandioxid i 600 ml chloroform blev omrort ved stuetemperatur i 20 timer. Mangangdioxid blev filtreret fra ved filtrering, og filtratet 5 blev inddampet, hvilket gav 9,4 g 2*((E)-4-methoxybenzyliden)butan-l-al.

NMR-Spektrum (CDCI3): 5 (ppm) - 9,50 (IH, s), 7,90 (IH, s), 7,50 (2H, d, J-9Hz), 6,97 (2H, d, J-9Hz), 3,83 (3H, s), 2,60 (2H, q, J-7Hz), 1,13 (3H, t, J-7Hz) 10 IR-Spektrum (CHCI3): u - 2950, 1665, 1600, 1260, 1180, 830 cm'1.

ΠΙΕΧ FREMSTILLING 32 9 g ethyl-(E)-4-((E)-4-methoxybenzyliden)-2-hexenat blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i fremstilling 21 ud fra 9 g 2-((E)-4-methoxybenzyliden)butan-l-al og 9,8 g triethylphospho-15 noacetat.

NMR-Spektrum (CDCI3): 5 (ppm) - 7,40 (IH, d, J-16Hz), 7,33 (2H, d, J-8Hz), 6,90 (2H, d, J-8Hz), 6,73 (IH, s), 5,97 (IH, d, J-16Hz), 4,27 (2H, q, J-7Hz), 3,83 (3H, s), 2,55 (2H, q, J-7Hz), 1,33 (3H, t, J-7Hz), 1,20 (3H, t, J-7Hz) 20 IR-Spektrum (CHCI3): 1/ - 2960, 1695, 1600, 1260, 1175, 1035, 850 cm'*.

FREMSTILLING 33

3,1 g (E)-4-((E)-4-methoxybenzyliden)-2-hexensyre blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i fremstilling 2 ud fra 25 3,7 g ethyl-(E)-4-((E)-4-methoxybenzyliden)-2-hexenat og 20 ml IN

natriumhydroxid.

34 DK 170928 B1 NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm) - 10,93 (IH, bred s), 7,53 (IH, d, J-I6H2), 7,37 (2H, d, J-8Hz), 6,93 (2H, d, J-8Hz), 6,80 (IH, s), 6,00 (IH, d, J-16Hz), 3,85 (3H, s), 2,60 (2H, q, J-7Hz), 1,23 (3H, t, J-7Hz) 5 IR-Spektrum (CHCI3): 1/ - 3400-2400, 1690, 1600, 1255, 1180, 860, 825 cm*1.

FREMSTILLING 34 0,7 g (E)-4-((E)-4-methoxybenzyliden)-2-hexenamid blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i fremstilling 4 ud fra 10 1,25 g (E)-4-((E)-4-methoxybenzyliden)-2-hexensyre og 2 ml 28¾ vandig ammoniak.

IR-Spektrum (CHCI3): u - 3530, 3500, 3400, 3000, 2950, 1665, 1600,

1D&X

1585, 1255, 1180, 1030, 845 cm’1.

FREMSTILLING 35 15 1,7 g (E,E)-N,N-dimethyl-4-ethyl-2,4-hexadienamid blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i fremstilling 4 ud fra 2 g (E,E)-4-ethyl-2,4-hexadiensyre og 2,4 g dimethylaminhydrochlorid.

NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm) - 7,2 (IH, d, J-16Hz), 6,2 (IH, d, J-16Hz), 5,87 (IH, q, J-7Hz), 3,03 (6H, s), 2,3 (2H, q, J-7Hz), 1,77 20 (3H, d, J-7Hz), 1,0 (3H, t, J«7Hz) IR-Spektrum (CHCI3): v - 3000, 1680, 1640, 1600, 1400 cm*1. FREMSTILLING 36

Til en opløsning af 1,7 g 4-ethyl-2-hydroxy-5-nitrohexan-nitril i 6,8 ml tert.butanol sattes 0,8 ml koncentreret svovlsyre ved 0°C under 25 omrøring. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur blev blandingen 35 DK 170928 B1 opvarmet ved 75 °C i 1 time. Reaktionsblandingen blev fortyndet med vand og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket successivt med vand og saltvand, tørret over magnesiumsulfat og derefter inddampet til tørhed i vakuum. Den resulterende olie blev opløst i 9 5 ml eddikesyre, og 0,82 g chromtrioxid sattes dertil. Den resulterende blanding blev opvarmet ved 100eC i 1,5 time under omrøring, inddampet, fortyndet med vand og derefter ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket successivt med vand og saltvand og derefter tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet gav en 10 olie, som blev renset ved præparativ tyndtlagschromatografi (opløsningsmiddel: chloroform), hvilket gav 0,46 g N-tert.butyl-4-ethyl-5-nitro- 2-oxo-hexanamid.

NMR-Spektrum (CDC13): 6 (ppm) - 6,8 (IH, bred s), 4,7 (IH, m), 3,0 (2H, d, J-6Hz), 2,7-2,5 (IH, m), 1,7-1,3 (14H, m), 0,9 (3H, m) 15 IR-Spektrum (CHCI3): 1/ - 3400, 2960, 1715, 1680, 1550, 1520, 1460,

DåX

1390, 1370 cm'1.

FREMSTILLING 37

Til en opløsning af 0,36 g 4-ethyl-2-hydroxy-5-nitrohexanamid i 5 ml eddikesyre sattes 0,23 g chromtrioxid. Den resulterende blanding blev 20 opvarmet ved 100°C i 40 minutter under omrøring. Efter afkøling blev blandingen inddampet til tørhed. Den resulterende remanens blev fortyndet med vand og derefter ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket successivt med vand, vandigt natriumhydrogencarbonat og saltvand og derefter tørret over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet 25 blev fjernet ved destillering, hvilket gav en olie. Olien blev renset ved præparativ tyndtlagschromatografi (opløsningsmiddel: methanol-chloroform (5:95)), hvilket gav 50 mg 4-ethyl-5-nitro-2-oxo-hexana-mid.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 6,8 (IH, bred s), 5,9 (IH, bred s), 30 4,7 (IH, m), 3,0 (2H, d, J-6Hz), 2,5 (IH, m), 1,7-1,2 (5H, m), 0,9 (3H, m).

36 DK 170928 B1 IR-Spektrum (CHC13): 1/ - 3550, 3420, 3000, 1710, 1555, 1400 cm*1.

ΠΐαΧ FREMSTILLING 38 0,6 g natriumnitrit sattes til 0,3 g (E,E)-4-ethyl-2,4-hexadiensyre i 60 ml 20X vandig dioxan under omrøring. Blandingen blev indstillet 5 til en pH-værdi på 3,0. Dette blev gentaget 2 gange.

Den resulterende blanding blev ekstraheret med 2 x 50 ml ethylacetat, og de forenede ekstrakter blev vasket successivt med vand, 5X vandigt hydrogencarbonat og saltvand og derefter tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet gav 0,2 g 3-ethyl-4-nitro-2-pentenal.

10 IR-Spektrum (CHC13): 1/ - 2950, 2850, 2720, 1670, 1550, 1380 cm'1.

EKSEMPEL 1 60 g natriumnitrit sattes til 31,4 g (E,E)-4-ethyl-2,4-hexadienamid i 1500 ml 10% vandig methanol under omrøring, og blandingen blev indstillet til en pH-værdi på 3,0 og derefter omrørt ved stuetemperatur 15 i 15 minutter. Til den resulterende reaktionsblanding sattes yderligere 60 g natriumnitrit. Den resulterende blanding blev justeret til en pH-værdi på 3,0 og derefter omrørt ved stuetemperatur i 15 minutter. Den resulterende reaktionsblanding blev ekstraheret med 3 x 500 ml ethylacetat, og de forenede ekstrakter blev vasket med henholdsvis 20 vand og saltvand, tørret over magnesiumsulfat og derefter inddampet til tørhed, hvilket gav et pulver. Pulveret blev vasket med varm chloroform og derefter krystalliseret af methanol, hvilket gav 20 g (E)-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenamid som farveløse prismer, smeltepunkt 142°C (sønderdeling).

25 NMR-Spektrum (CD3OD): δ (ppm) - 6,17 (IH, s), 5,32 (IH, q, J-7Hz), 2,15 (2H, q, J-7Hz), 1,72 (3H, d, J-7Hz), 1,0 (3H, t, J-7Hz).

IR-Spektrum (Nujol): v - 3500, 3300, 3070, 1660, 1600, 1560, 1390, ΒΙαΧ 37 DK 170928 B1 1310, 1290, 1200, 1170, 1130, 1100, 1080, 1010, 960, 900, 870, 850, 800 cm"^.

EKSEMPEL 2 7 g natriumnitrit sattes til 3 g (E,E)-N-n-butyl-4-ethyl-2,4-hexadi-5 enamid i 300 ml 10% vandig methanol. Den resulterende blanding blev justeret til en pH-værdi på 3,0 og derefter omrørt ved stuetemperatur 1 15 minutter. Til den resulterende reaktionsblanding sattes yderligere 7 g natriumnitrit, og blandingen blev justeret til en pH-værdi på 3 og derefter omrørt ved stuetemperatur i 15 minutter. Dette blev 10 gentaget 3 gange. Den resulterende reaktionsblanding blev ekstraheret 2 gange med ethylacetat (200 ml x 2). De forenede ekstrakter blev vasket successivt med vand og saltvand, tørret over magnesiumsulfat og derefter inddampet til tørhed, hvilket gav en olie. Olien blev søjlechromatograferet på silicagel ved eluering med chloroform inde- 15 holdende 2% methanol, hvilket gav 1,3 g N-n-butyl-4-ethyl-2-hydroxyi-mino-5-nitro-3-hexenamid.

NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) - 6,8 (bred s), 6,1 (IH, s), 5,15 (IH, q, J-7Hz), 3,5-3,2 (2H, m), 2,12 (2H, q, J-7Hz), 1,72 (3H, d, J-7Hz), 1,7-1,3 (4H, m), 1,1-0,9 (6H, m).

20 IR-Spektrum (CHCI3): 1/ - 3410, 3200, 2960, 2930, 2870, 1660, 1550, 1530, 1460, 1380, 1360, 1000 cm'1.

EKSEMPEL 3 0,79 g N-methyl-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenamid blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 2 25 ud fra 1,5 g (E,E)-N-methyl-4-ethyl-2,4-hexadienamid og 12 g natriumnitrit.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 7,0 (IH, bred s), 6,13 (IH, s), 5,17 (IH, q, J-7Hz), 2,87 (3H, d, J-5Hz), 2,12 (2H, q, J-7Hz), 1,68 (3H, d, J-7Hz), 0,97 (3H, t, J-7Hz).

38 DK 170928 B1 IR-Spektrum (CHCI3) : “ 3400- 3200> 2950> 2910> 2850· 1660· 1540, 1450, 1410, 1380, 1340, 1030, 980 cm*1.

EKSEMPEL 4 0,6 g 1-formyl-4-(4-ehtyl-2-hydroxyimino- 5-nitro-3-hexenoyl)piperazin 5 blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 2 ud fra 1,4 g l-formyl-4-[(E.E)-4-ethyl-2,4-hexadienoyl]-piperazin og 12 g natriumnitrit.

IR-Spektrum (CHCI3): 1/ - 3250, 3000, 2950, 2900, 1660, 1550, 1460, 1440, 1400, 1360, 1280, 1240, 1200, 1180, 1000 cm*1.

10 EKSEMPEL 5

Til 37 mg (E)-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenamid i 5 ml methanol sattes overskydende etherisk diazomethan ved -20®C. Den resulterende blanding henstod ved 0β0 i 1 time, og derefter sattes eddikesyre dertil, indtil oplosningens gule farve var fjernet. Den 15 resulterende reaktionsblanding blev inddampet under reduceret tryk, hvilket gav en olie, som blev renset ved præparativ tyndtlagschroma-tografi under eluering med chloroform indeholdende 5% methanol, hvilket gav 21,5 mg (E)-4-ethyl-2-methoxyimino-5-nitro-3-hexenamid.

NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 6,56 (IH, m), 6,08 (IH, s), 5,5 (IH, 20 m), 5,17 (IH, q, J-7Hz), 4,0 (3H, s), 2,12 (2H, q, J-7Hz), 1,74 (3H, d, J-7Hz), 1,02 (3H, t, J-7Hz) IR-Spektrum (CHCI3): i/max - 3540, 3400, 3000, 1690, 1550, 1055 cm*1. EKSEMPEL 6 300 mg N-(4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenoyl)glycin blev 25 fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 2 39 DK 170928 B1 ud fra 800 mg N-[(E,E)-4-ethyl-2,4-hexadienoyl]glycin og 3 g natriumnitrit.

NMR-Spektrum (CDCI3-CD3OD): δ (ppm) - 6,2 (IH, s), 5,25 (IH, q, J-7Hz), 4,0 (2H, s), 2,17 (2H, q, J-7Hz), 1,75 (3H, d, J-7Hz), 1,0 5 (3H, t, J-7Hz) IR-Spektrum (CHClo): u - 1720, 1670, 1550 cm*1.

J max EKSEMPEL 7 276 mg N-(4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenoyl)piperidin blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 2 10 ud fra 500 mg N-[(E,E)-4-ethyl-2,4-hexadienoyl]piperidin og 4 g natriumnitrit.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 6,13 (IH, s), 5,15 (IH, q, J-7Hz), 3,65 (4H, m), 2,27 (2H, q, J-7Hz), 1,75 (3H, d, J-7Hz), 1,7 (6H, m), 1,05 (3H, t, J-7Hz) 15 IR-Spektrum (CHCI3): 1/ - 1630, 1550, 1450 cm*1.

EKSEMPEL 8 200 μΐ tert.butyl-bromacetat sattes til en blanding af 215 mg (E)-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenamid og 140 mg vandfrit kalium-carbonat i 10 ml N,N-dimethylformamid. Den resulterende blanding blev 20 omrørt ved stuetemperatur i 1 time, hældt i isvand og derefter ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og derefter inddampet til tørhed, hvilket gav en remanens (300 mg), som blev renset ved søjlechromatografi på silica-gel, hvilket gav 200 mg 2-tert.butoxycarbonylmethoxyimino-4-ethyl-25 5-nitro-3-hexenamid.

NMR-Spektrum (CDCI3-CD3OD): δ (ppm) - 6,1 (IH, s), 5,4 (IH, m), 4,6 40 DK 170928 B1 (2H, s), 2,2 (2H, m), 1,7 (3H, d, J-7Hz), 1,5 (9H, s), 1,05 (3H, t, J-7Hz) IR-Spektrum (CHC13): 1/ - 3500, 3400, 2950, 2900, 1735, 1680, 1540, 1450, 1365, 1220, 1150, 1090, 1020, 940, 920, 840 cm*1.

5 EKSEMPEL 9 80 mg 2 - tert. butoxycarbonylmethoxyimi.no - 4- ethyl - 5 - ni tro - 3 -hexenamid blev behandlet med 1 ml trifluoreddikesyre ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Overskydende trifluoreddikesyre blev destilleret fra under reduceret tryk, hvilket gav en remanens, som blev renset ved prxpa-10 rativ tyndtlagschromatografi under eluering med en blanding af benzen, dioxan og eddikesyre (14:5:1), hvilket gav 32 mg 2-carboxymeth-oxyimino-4-ethyl-5-nitro-3-hexenamid.

NMR-Spektrum (CD3OD): 6 (ppm) - 6,2 (IH, s), 5,4 (IH, t, J-7Hz), 4,7 (2H, s), 2,2 (2H, q, J-7Hz), 1,7 (3H, d, J«7Hz), 1,05 (3H, t, J«7Hz) 15 EKSEMPEL 10 180 mg N-(4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenoyl)-L-threonin blev fremstillet på i det vxsentlige samme måde som beskrevet 1 eksempel 2 ud fra 600 mg N-[(E,E)-4-ethyl-2,4-hexadienoyl]-L-threonin og 4 g natriumnitrit.

20 NMR-Spektrum (CDCI3-CD3OD): 6 (ppm) - 6,2 (IH, s), 5,3 (IH, q, J-7Hz), 4,8-4,0 (2H, m), 2,2 (2H, q, J-7Hz), 1,7 (3H, d, J-7Hz), 1,3 (3H, m), 1,0 (3H, d, J-7Hz) EKSEMPEL 11 340 mg N-benzyl-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenamid blev 25 fremtillet på i det vxsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 2 41 DK 170928 B1 ud fra 1 g (E,E)-N-benzyl-4-ethyl-2,4-hexadienamid og 4 g natriumnitrit.

NMR-Spektrum (CDCI3-CD3OD): δ (ppm) - 7,3 (5H, s), 6,2 (IH, s), 5,2 (IH, q, J-7Hz), 4,5 (2H, d, J-5Hz), 2,18 (2H, q, J-7Hz), 1,8 (3H, d, 5 J-7Hz), 1,0 (3H, d, J-7Hz).

EKSEMPEL 12 180 mg 2-hydroxyimino-4-methyl-5-nitro-3-hexenamid blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 2 ud fra 200 mg (E,E)-4-methyl-2,4-hexadienamid og 1500 mg natriumnitrit.

10 NMR-Spektrum (CD3OD): δ (ppm) - 6,22 (IH, s), 5,30 (IH, q, J-7Hz), 1,68 (3H, s), 1,68 (3H, d, J-7Hz) IR-Spektrum (Nujol): v - 3450, 3250, 2950, 1680, 1620, 1600, 1550, 1460, 1380, 1370, 1000 cm'1.

EKSEMPEL 13 15 120 mg 2-hydroxyimino-4-methyl-5-nitro-3-pentenamid blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 2 ud fra 200 mg (E)-4-methyl-2,4-pentadienamid og 1500 mg natriumnitrit.

NMR-Spektrum (CD3OD): S (ppm) - 6,23 (IH, s), 5,15 (2H, s), 2,07 (3H, s) 20 IR-Spektrum (CHClo): 1/ - 3500, 3300, 2950, 1680, 1555, 1380 cm*1.

J max EKSEMPEL 14 210 mg 4-ethyl-2-hydroxyimino-5-(4-methoxyphenyl)-5-nitro-3-penten- amid blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i 42 DK 170928 B1 eksempel 2 ud fra 500 mg (E)-4-((E)-4-methoxybenzyliden)-2-hexenamid og 3 g natriumnitrit.

NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm) - 7,40 (2H, d, J-8Hz), 6,87 (2H, d, J-8Hz), 6,86 (2H, m), 6,23 (IH, s), 6,23 (IH, m), 5,90 (IH, s), 3,77 5 (3H, s), 2,03 (2H, q, J-7Hz), 0,97 (3H, t, J-7Hz) IR-Spektrum (CHCI3): v - 3550, 3420, 3000, 1695, 1620, 1560, 1365, 1260, 1040 cm'1.

EKSEMPEL 15 100 mg N-[4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenoyl]-4-aminosmørsyre 10 blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 2 ud fra 270 mg N-[(E,E)-4-ethyl-2,4-hexadienoyl]-4-amino-smørsyre og 2 g natriumnitrit.

NMR-Spektrum (CDCI3-CD3OD): S (ppm) - 6,2 (IH, s), 5,2 (IH, m), 3,5 (2H, m), 2,6-1,9 (6H, m), 1,75 (3H, d, J-7Hz), 1,0 (3H, t, J-7Hz).

15 EKSEMPEL 16 740 mg 4-ethyl-2-hydroxyimino-5-methyl-5-nitro-3-hexenamid blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 2 ud fra 1 g (E)-4-ethyl-5-methyl-2,4-hexadienamid og 6 g natriumnitrit.

20 NMR-Spektrum (CDCI3-CD3OD): 6 (ppm) - 6,2 (IH, s), 2,15 (2H, q, J-7Hz), 1,8 (6H, s), 0,95 (3H, t, J-7Hz) IR-Spektrum (Nujol): t/ - 3450, 1650, 1590, 1540 cm**.

EKSEMPEL 17 43 DK 170928 B1 3,9 g 4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexennitril blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 2 ud fra 3 g (E,E)-4-ethyl-2,4-hexadiennitril og 12 g natriumnitrit.

5 IR-Spektrum (CHC13): “ 3550> 3250> 300°* 2250> 1640· 1550· 1460· 1390, 1360, 1040 cm-1.

EKSEMPEL 18 100 mg 4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenal blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 2 ud fra 0,3 g 10 (E,E)-4-ethyl-2,4-hexadienal og 1,8 g natriumnitrit.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 9,53 (IH, s), 6,03 (IH, s), 5,23 (IH, q, J-7Hz), 2,15 (2H, q, J-7Hz), 1,77 (3H, d, J-7Hz), 1,05 (3H, t, J-7Hz) IR-Spektrum (CHCI3): 1/ « 3550, 3250, 3000, 1700, 1610, 1550, 1460, 15 1390, 1360, 1040 cm"1.

EKSEMPEL 19 110 mg ethyl-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenoat blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 2 ud fra 0,3 g ethyl-(E,E)-4-ethyl-2,4-hexadienoat og 1,8 g natriumnitrit.

20 NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 10,3 (IH, bred s), 6,17 (IH, s), 5,23 (IH, q, J-7Hz), 4,3 (2H, q, J-7Hz), 2,13 (2H, q, J-7Hz), 1,73 (3H, d, J-7Hz), 1,33 (3H, t, J-7hz), 1,0 (3H, t, J-7Hz) IR-Spektrum (CHCI3): 1/ - 3570, 3250, 3000, 1725, 1555, 1390, 1030 cm'1.

EKSEMPEL 20 44 DK 170928 B1 120 mg methyl-2-[4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenoylamino]ace-tat blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 2 ud fra 0,3 g methyl-2-[(E,E)-4-ethyl-2,4-hexadienoylami-5 no]acetat og 1,8 g natriumnitrit.

NMR-Spektrum (CDC13): 5 (ppm) - 10,2 (IH, bred s), 7,42 (IH, bred s), 6,13 (IH, s), 5,2 (IH, q, J-7Hz), 4,12 (2H, d, J-6Hz), 3,73 (3H, s), 2,12 (2H, q, J-7Hz), 1,7 (3H, d, J-7Hz), 0,97 (3H, t, J-7Hz).

IR-Spektrum (CHCl3): 1/ - 3570, 3400, 3000, 1740, 1680, 1555, 1440,

ID&X

10 1390, 1230 cm·1.

EKSEMPEL 21 69,5 mg hydroxylaminhydrochlorid sattes til en opløsning af 100 mg 4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenal i en blanding af 3 ml chloroform og 2 ml methanol under omrøring ved stuetemperatur. Den resul-15 terende blanding blev omrørt ved samme temperatur natten over og inddampet til tørhed. Remanensen blev vasket successivt med vand, vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og saltvand og tørret over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev destilleret fra under reduceret tryk, hvilket gav en remanens, som blev renset ved præparativ 20 tyndtlagschromatografi (opløsningsmiddel: methanol-chloroform (10:90)), hvilket gav 65 mg 4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexen-aldehydoxim.

NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm) - 7,77 (IH, s), 6,08 (IH, s), 5,23 (IH, q, J-7Hz), 2,15 (2H, q, J-7Hz), 1,73 (3H, d, J-7Hz), 1,0 (3H, t, 25 J-7Hz).

IR-Spektrum (Nujol): 1/ - 3250, 2400, 1650, 1550, 960 cm'1.

EKSEMPEL 22 45 DK 170928 B1

Til en opløsning af 100 mg 4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenal i 10 ml tørt ethanol sattes 15 mg natriumborhydrid ved 0eC under omrøring. Den resulterende blanding blev omrørt ved samme temperatur i 5 10 minutter, og IN saltsyre sattes dertil. Reaktionsblandingen blev ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakten blev vasket successivt med vand, en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til tørhed i vakuum, hvilket gav en olie. Olien blev renset ved præparativ tyndtlagschromatografi 10 (opløsningsmiddel: methanol-chloroform (10:90)), hvilket gav 80 mg 4-e thyl-2-hydroxy-imino-5-ni tro- 3-hexen-1-ol.

NMR-Spektrum (CDCI3-CD3OD): δ (ppm) - 6,17 (IH, s), 5,23 (IH, q, J-7Hz), 4,23 (2H, s), 2,23 (2H, q, J-7Hz), 1,73 (3H, d, J-7Hz), 1,05 (3H, t, J-7Hz), 15 IR-Spektrum (CHCI3): 1/ - 3600, 3300, 3000, 1555, 1460, 1390, 1360 cm‘l.

EKSEMPEL 23 60 mg i-acetoxy-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexen blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 2 ud fra 20 0,3 g (E,E)-l-acetoxy-4-ethyl-2,4-hexadien og 1,8 g natriumnitrit.

IR-Spektrum (CHCI3): * - 3600, 3300, 3000, 1740, 1550, 1390, 1220

DlflX

cm"^·.

EKSEMPEL 24 60 mg hydroxylaminhydrochlorid sattes til en opløsning af 100 mg N-25 tert.butyl-4-ethyl-5-nitro-2-oxo-hexanamid i en blanding af 1,5 ml chloroform og 1 ml methanol. Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev inddampet, og den resulterende remanens blev fortyndet med ethylacetat. Den 46 DK 170928 B1 resulterende opløsning blev vasket successivt med vand og saltvand, tørret over magnesiumsulfat og derefter inddampet til tørhed. Den resulterende olie blev renset ved præparativ tyndtlagschromatografi (opløsningsmiddel: benzen-ethylacetat (10:1)), hvilket gav 47 mg 5 N- tert.butyl-4-ethyl- 2-hydroxyimino- 5-nitrohexanamid.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 9,1 (IH, bred s), 6,7 (IH, bred s), 4,55 (IH, m), 2,8-2,4 (3H, m), 1,7-1,2 (14H, m), 0,9 (3H, m).

IR-Spektrum (CHCI3): 1/ - 3600, 3410, 3300, 3000, 1670, 1630, 1550, max 1530, 1400, 1240, 1000 cm'1.

10 EKSEMPEL 25 15 mg 4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-hexanamid blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 24 ud fra 20 mg 4-ethyl-5-nitro-2-oxo-hexanamid og 14 mg hydroxylaminhydrochlorid.

NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 9,0 (IH, bred s), 6,7 (IH, bred s), 15 5,6 (IH, bred s), 4,55 (IH, m), 2,8-2,4 (3H, m), 1,7-1,2 (5H, m), 0,9 (3H, m).

IR-Spektrum (CHCI3): 1/ - 3550, 3425, 3300, 3000, 1690, 1555, 1400, max 1000 απ’*.

EKSEMPEL 26 20 170 mg 4-ethyl-2-hydroxyimino-3-methyl-5-nitro-3-hexenamid blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 2 ud fra 400 mg (E,E)-4-ethyl-3-methyl-2,4-hexadienamid og 1600 mg natriumnitrit.

NMR-Spektrum (CD3OD): 6 (ppm) - 5,68 (IH, q, J-7Hz), 2,00 (2H, q, 25 J-7Hz), 1,92 (3H, s), 1,66 (3H, d, J-7Hz), 0,90 (3H, t, J-7Hz) 47 DK 170928 B1 IR-Spektrum (Nujol): v - 3500, 3290, 3240, 3170, 1670, 1600, 1555

ZDåX

cm"^.

EKSEMPEL 27 203 mg N,N-dimethyl-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenamid blev 5 fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 2 ud fra 0,3 g (E,E)-N,N-dimethyl-2,4-hexadienamid og 1,8 g natriumnitrit.

IR-Spektrum (CHC13): i/max - 3570, 3250, 3000, 1640, 1550, 1380 cm'1. EKSEMPEL 28 10 100 mg hydroxylaminhydrochlorid sattes til en opløsning af 100 mg 3-ethyl-4-nitro-2-pentenal i 3 ml chloroform og 2 ml methanol under omrøring. Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev inddampet til tørhed, og remanensen blev fortyndet med vand og ekstraheret med 2 x 50 ml ethyl-15 acetat. De forenede ekstrakter blev vasket successivt med vand, 5% natriumhydrogencarbonat og saltvand og derefter tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet gav en olie, som blev renset ved præparativ tyndtlagschromatografi (5X methanol-chloroform) , hvilket gav 80 mg 3-ethyl-4-nitro-2-pentenaloxim.

20 IR-Spektrum (CHCI3): u - 3550, 3250, 2950, 1550, 1380 cm'1.

Claims (5)

48 DK 170928 B1

1. I 1 I 7 R1-c-C- C- C — R' li I L l6 N02 r4 r6 I de ovenfor viste formler er

2 Ri hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy-phenyl, 3 R2 er hydrogen eller lavere alkyl, 4 R^ og R^ er hver hydrogen eller danner tilsammen en binding, 5 R^ er lavere alkyl, 6 R^ er hydrogen eller lavere alkyl, R^ er hydrogen, hydroxyiminomethyl, cyano, fonnylpiperazincarbon-yl, alkanoyl, lavere alkoxycarbonyl, lavere alkyl, som eventu- 53 DK 170928 B1 elt er substitueret med hydroxy eller lavere alkanoyloxy, eller en gruppe ned formlen p8 s' CON Γ

1. I I II 7 . R-C-C-C—C -R' ttt i l4 u N02 r4 r° omsættes med hydroxylamin eller dens farmaceutisk acceptable salt, til dannelse af en forbindelse med den almene formel li eller dens farmaceutisk acceptable salt R2 R3 R5 NOH

1. S R1-c-C — CH- C-CH.OH Ih i I« no2 r4 °g 6. en forbindelse med den almene formel III eller dens farmaceutisk acceptable salt: R2 R3 R5 0

1. I Ra-C-C — CH— C-CH — NOH Ig I I4 N02 r4 5. en forbindelse med den almene formel If eller dens farmaceutisk 10 acceptable salt R2 NOR10 ! I II R — C-C — CH-C-CHO I l4 N02 r4 reduceres, til dannelse af en forbindelse med den almene formel Ih eller dens farmaceutisk acceptable salt 52 DK 170928 B1 R2 NOR1 2 3 4 5 6

1. I I I c 7 R—C—C — C — C-Rx Te i U «6 N02 r4 r° 4. en forbindelse med den almene formel If eller dens farmaceutisk acceptable salt R2 NOR10 ,i i if R1-C -C — CH-C-CHO I 14 no2 r4 5 omsættes med hydroxylamin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, til dannelse af en forbindelse med den almene formel Ig eller dens farmaceutisk acceptable salt R2 NOR10

1. I 7 R1-C-C =» CH-C-R- 1 4 N0? R L la 2. en forbindelse med den almene formel Ib eller dens farmaceutisk acceptable salt R2 R3 R5 NOH R1— C— C — C-1-R7 Ib 1 >4 l6 NO 2 R4 R° 5 omsættes med et alkyleringsmiddel, til dannelse af en forbindelse med den almene formel Ic eller dens farmaceutisk acceptable salt R2 R3 R5 NOR10 1 1 1 1 I \ R —C —C —C— -R7 ic i ί4 i6 no2 r4 r° 3. en forbindelse med den almene formel Id eller dens farmaceutisk acceptable salt t2 R3 R5 N0r£° 10 r—i:—1—c — :—r7 ld u I« NO 2 R4 R° underkastes en deesterificeringsreaktion, til dannelse af en forbindelse med den almene formel le eller dens farmaceutisk acceptable salt 51 DK 170928 B1 R2 R3 R5 N0r1°

1. L N02 R4 R6 hvor

5 R^- er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy - phenyl, R^ er hydrogen eller lavere alkyl, R^ og R^ hver er hydrogen eller tilsammen danner en binding, R^ er lavere alkyl, R® er hydrogen eller lavere alkyl,

10 R^ er hydrogen, hydroxyiminomethyl, cyano, formylpiperazincarbon-yl, alkanoyl, lavere alkoxycarbonyl, lavere alkyl, som eventuelt er substitueret med hydroxy eller lavere alkanoyloxy, eller en gruppe med formlen R8

15 CON ^ ^R9 hvor R® og R^ hver er hydrogen, lavere alkyl, som eventuelt er substitueret med én eller flere substituenter valgt blandt carboxy, lavere alkoxycarbonyl, hydroxy og phenyl, eller R® og 20 R^ sammen med N-atomet danner en piperidinring, og R*^ er hydrogen eller lavere alkyl, som eventuelt er substitueret med carboxy eller lavere alkoxycarbonyl, og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. Forbindelse ifølge krav 1, 2 25 kendetegnet ved, at den har den almene formel R2 NOR10 49 DK 170928 B1 i I I 7 R -C -C SSS C-C -R no2 R4 R6 hvor R^-, R2, R^, R®, R2 og R^ hver er som defineret i krav 1.

1. Nitroaliphatisk forbindelse med den almene formel I R1 R2 R5 NOR10 i i i i ii . R — C — C- C- C-R7 I

3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R2 er carbamoyl og R^ er hydrogen.

4. Forbindelse ifølge krav 2, 5 kendetegnet ved, at R1 er lavere alkyl, R2 er hydrogen, R^ er lavere alkyl, R^ er hydrogen, R2 er carbamoyl, og R^ er hydrogen.

5. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R* er methyl, R2 er hydrogen, R** er ethyl, R^ er hydrogen, R2 er carbamoyl, og R*^ er hydrogen.

6. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er (E)-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenamid.

7. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I ifølge krav 1, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, 15 kendetegnet ved, at 1. en forbindelse med den almene formel II eller dens farmaceutisk acceptable salt R2 R1— C —.C-CH — CH-R* 14 & II R4 omsattes med dinitrogentrioxid, til dannelse af en forbindelse med 20 den almene formel la eller dens farmaceutisk acceptable salt 50 DK 170928 B1 r2 NOH

5 R9 hvor R1 og R9 hver er hydrogen, lavere alkyl, som eventuelt er substitueret med én eller flere substituenter valgt blandt carboxy, lavere alkoxycarbonyl, hydroxy og phenyl, eller R1 og R9 sammen danner en piperidinring, og 10 R^ er hydrogen eller lavere alkyl, som eventuelt er substitueret med carboxy eller lavere alkoxycarbonyl, R^ er cyano, formylpiperazincarbonyl, alkanoyl, lavere alkoxycarbonyl, lavere alkyl, som eventuelt er substitueret med hydroxy eller lavere alkanoyloxy, eller en gruppe med formlen 15 ^^-'R1 CON v ^\R9 hvor R1 og R9 hver er hydrogen, lavere alkyl, som eventuelt er substitueret med én eller flere substituenter valgt blandt 20 carboxy, lavere alkoxycarbonyl, hydroxy og phenyl, eller R1 og R9 sammen med N-atomet danner en piperidinring, R^2 er lavere alkyl, som eventuelt er substitueret med carboxy eller lavere alkoxycarbonyl, R^ er lavere alkyl, som er substitueret med lavere alkoxycarbo-25 nyl, og R^c er lavere alkyl, som er substitueret med carboxy. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt 30 deraf.