DK171053B1 - Estere og glykosider af castanospermin ([1S-(1alfa,6beta,7alfa,8beta,8alfabeta)]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol), fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler indeholdende dem - Google Patents
Estere og glykosider af castanospermin ([1S-(1alfa,6beta,7alfa,8beta,8alfabeta)]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol), fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler indeholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK171053B1 DK171053B1 DK366888A DK366888A DK171053B1 DK 171053 B1 DK171053 B1 DK 171053B1 DK 366888 A DK366888 A DK 366888A DK 366888 A DK366888 A DK 366888A DK 171053 B1 DK171053 B1 DK 171053B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- octahydro
- hydrogen
- indolizintetrol
- castanospermine
- group
- Prior art date
Links
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical class C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 title claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title claims description 7
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- -1 α-D-glucopyranosyl Chemical group 0.000 claims description 18
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-M 4-fluorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001805 pentosyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M ethanimidate Chemical compound CC([O-])=N DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 19
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 19
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 108010051210 beta-Fructofuranosidase Proteins 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 239000001573 invertase Substances 0.000 description 5
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033448 Lysosomal alpha-glucosidase Human genes 0.000 description 4
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ATCRIUVQKHMXSH-UHFFFAOYSA-M 2,4-dichlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl ATCRIUVQKHMXSH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DJOWTWWHMWQATC-KYHIUUMWSA-N Karpoxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1(O)C(C)(C)CC(O)CC1(C)O)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C DJOWTWWHMWQATC-KYHIUUMWSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 3
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 3
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M p-toluate Chemical compound CC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 2
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000021310 complex sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-M m-toluate Chemical compound CC1=CC=CC(C([O-])=O)=C1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- BZCOSCNPHJNQBP-UPHRSURJSA-N (z)-2,3-dihydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)C(\O)=C(\O)C(O)=O BZCOSCNPHJNQBP-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizine-1,6,7,8-tetrol Chemical compound C1C(O)C(O)C(O)C2C(O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZISPAPNWIQHLAK-UHFFFAOYSA-N 2-(dibromomethyl)benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1C(Br)Br ZISPAPNWIQHLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- FQXQBFUUVCDIRK-UHFFFAOYSA-M 3-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FQXQBFUUVCDIRK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001107114 Castanospermum Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 125000000824 D-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050375 Glucose 1-Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DWBDMLGCCJIACZ-ODXJTPSBSA-N [(1s,6s,7s,8r,8ar)-1,7,8-trihydroxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-6-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1CN2CC[C@@H]([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]1O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DWBDMLGCCJIACZ-ODXJTPSBSA-N 0.000 description 1
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003550 alpha-D-galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000000089 arabinosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO1)* 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001488 beta-D-galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 102000006995 beta-Glucosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010047754 beta-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- HTWWKYKIBSHDPC-UHFFFAOYSA-N decanoyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCC HTWWKYKIBSHDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-UAIGNFCESA-L disodium maleate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-UAIGNFCESA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 125000002446 fucosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O1)C)* 0.000 description 1
- 125000002519 galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-M o-toluate Chemical compound CC1=CC=CC=C1C([O-])=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 125000000969 xylosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO1)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
DK 171053 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte estere og glykosider af castanospermin ([IS-(Ια,6β,7α,8β,8αβ)]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol), en fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler 5 indeholdende dem.
Castanospermin er et alkaloid, som er isoleret fra frøene af Castanospermum australe, og det har formlen HO....../ y
15 0H °H
Systematisk kan forbindelsen benævnes på flere måder som følger: [IS-(Ια,6β,7α,8β,8afi)]-octahydro-1,6,7,8-indo lizintetrol eller (IS,6S,7R,8R,8aR)-1,6,7,8-tetrahydroxy-indolizidin eller 1,2,4,8-tetradeoxy-l, 4,8-nitrilo-L-glycero-20 -D-galacto-octitol. Udtrykket "castanospermin" eller det første systematiske navn vil blive anvendt i det følgende.
Isoleringen af forbindelsen og bestemmelsen af dens struktur er beskrevet af L.D. Hohenshutz, et al., Phytochemistry, 20., 811 (1981) . Ifølge dette litteratursted om 25 castanospermin er castanospermintetraacetat fremstillet ved omsætning af castanospermin med et meget stort overskud af eddikesyreanhydrid, men der foreligger ikke nogen omtale af eventuelle andre estere af castanospermin i artiklen.
Det er kendt fra Chemical Abstracts, bind 102, nr.
30 126770u (1985), at castanospermin er en kraftig inhibitor af lysosomal a- og β-glucosidase.
Det har nu vist sig, at visse estere og glykosider af castanospermin har en nyttig virkning som inhibitorer af intestinale glucosidaser, og at denne virkning er flere 35 størrelsesordener kraftigere end virkningen på lysosomale glucosidaser, hvilket der vil blive gjort nærmere rede for DK 171053 B1 2 nedenfor.
Den foreliggende opfindelse angår således estere og glykosider af castanospermin ( [IS-(Ια, 6β, 7or, 8β, 8αβ) ]-octa-hydro-l,6,7,8-indolizintetrol) med den almene formel I
5 HO^
)-N
/ \ (I) R"0 / \ 10 J-(
OR' OR
hvori R betyder hydrogen, Ci-io“alkanoyl
R
eller gruppen \ / C- , Y' 20
"FW
R' betyder hydrogen eller gruppen \ / / ’ Y' 25 R" betyder hydrogen, C^^o-alkanoyl eller en glycosyl- eller O-methylglycosylgruppe med 1 hexose- eller pentoseenhed, hvor bindingen er i 1-stillingen på glycosylgruppen, Y betyder hydrogen, C1_4-alkyl, C1_4-alkoxy, halogen eller tri-30 fluormethyl og Y' betyder hydrogen eller halogen, hvorhos R, R' og R" er valgt på en sådan måde, at mindst én men ikke mere end to af substituenterne betyder hydrogen, eller farmaceutisk acceptable salte af disse forbindelser.
De ovenfor anførte C1_1o_al^anoylgrupper er ligekædede 35 eller forgrenede og kan f.eks. være formyl, acetyl, propion-yl, butyryl, isobutyryl, hexanoyl, octanoyl eller decanoyl.
DK 171053 B1 3
De ovenfor anførte halogenatomer kan f.eks. være fluor, chlor, brom eller iod. De ovenfor anførte C1_4~alkylgrupper kan, enten alene eller som en del af en alkoxygruppe, være ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med højst 4 car-5 bonatomer. Eksempler på sådanne grupper er methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy og butoxy.
Specielle eksempler på de forskellige glycosylgrupper er glucosyl, galactosyl, fucosyl, ribosyl, 2-deoxyglucosyl, 3-O-methylglucosyl, arabinosyl og xylosyl. Specielt fore-10 trukket er forbindelser, hvor R betyder 1-glucosyl eller 1-L-fucosyl.
Syreadditionssalte med farmaceutisk acceptable syrer som anført ovenfor er virksomme på samme måde som aminerne ifølge opfindelsen. Eksempler på sådanne salte er saltene 15 med uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre og lignende syrer, med organiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, mælkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, 20 hydroxymaleinsyre og dihydroxymaleinsyre, benzoesyre, phenyl-eddikesyre, 4-aminobenzoesyre, 4-hydroxybenzoesyre, anthra-nilsyre, kanelsyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, 2-phen-oxybenzoesyre, 2-acetoxybenzoesyre, mandelsyre og lignende, og med organiske sulfonsyrer, såsom methansulfonsyre og p-25 -toluensulfonsyre. Disse salte kan fremstilles ved gængse fremgangsmåder ud fra en amin ifølge opfindelsen og en passende syre.
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne, hvor R, R' og R" betyder 1 eller 2 alkanoyl- eller benzoyl-3 0 grupper, hvor benzoylgruppen er substitueret med Y og Y1 som anført ovenfor.
Den foreliggende opfindelse angår også en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 7's 35 kendetegnende del anførte.
DK 171053 B1 4
De her omhandlede estere fremstilles ved omsætning af castanospermin med et egnet syrechlorid eller -anhydrid i et indifferent opløsningsmiddel. Halogenidet kan være et chlorid eller et bromid, og anhydridet omfatter blandede 5 anhydrider. Den relative mængde syrehalogenid eller anhydrid anvendt ifølge opfindelsen, den relative mængde opløsningsmiddel, temperaturen og reaktionstiden reguleres alle således, at antallet af hydroxygrupper, som acyleres, mindskes. Således anvendes der kun et begrænset overskud af syrederi-10 vat, hvilket er ensbetydende med højst ca. et tredobbelt overskud acyleringsmiddel. Anvendelse af et opløsningsmiddel i relativt store mængder tjener til fortynding af reaktanterne og holder mængden af højere acylerede produkter, som dannes, nede. Det anvendte opløsningsmiddel er fortrinsvis 15 et opløsningsmiddel, som opløser de anvendte reaktanter uden at reagere med disse. Det foretrækkes yderligere at gennemføre omsætningen i nærværelse af et tertiær amin, som vil reagere med og fjerne eventuel syre dannet under reaktionsforløbet. Den tertiære amin kan sættes til blandin-20 gen, eller den kan selv anvendes i overskud og tjene som opløsningsmiddel. Til dette formål foretrækkes det at anvende pyridin. Som anført ovenfor reguleres tid og temperatur ligeledes for at begrænse omfanget af den forekommende acyle-ring. Reaktionen gennemføres fortrinsvis under afkøling i 25 et isbad i et tidsrum på ca. 16 timer, hvilket giver mono-estrene, idet reaktionstiden udvides til et længere tidsrum, såsom 7 dage, såfremt der ønskes diestere. Reaktionen kan i virkeligheden gennemføres ved højere temperaturer, og der kan i realiteten anvendes opvarmning, når blot de forskellige 30 involverede faktorer reguleres rigtigt. Det er en kendsgerning, at når reaktionen gennemføres som beskrevet, vil den endelige reaktionsblanding stadig indeholde en betydelig mængde ikke-omsat castanospermin. Dette ikke-omsatte materiale kan udvindes fra reaktionsblandingen og recirkuleres 35 ved efterfølgende reaktioner og således øge den samlede mængde castanospermin, der omdannes til ester. Denne recir- DK 171053 B1 5 kulering er især væsentlig, når reaktionen gennemføres under betingelser, som ville begunstige isoleringen af monoestere.
De ovenfor beskrevne fremgangsmåder giver almindeligvis 6- eller 7-monoestere eller 6,7- eller 6,8-diestere.
5 Der kan fås andre isomerer ved passende anvendelse af blokeringsgrupper. Således kan f.eks. castanospermin omsættes med 2-(dibrommethyl)-benzoylchlorid til dannelse af 6,7-di-esteren. Denne diester omsættes derpå med et passende syre-halogenid eller -anhydrid, hvorved der fås den tilsvarende 10 8-ester. De to beskyttelsesgrupper fjernes derpå let ved omdannelse af de to dibrommethylgrupper til formyl (under anvendelse af sølvperchlorat og 2,4,6-collidin i vandig acetone) efterfulgt af hydrolyse af formylbenzoesyreesteren, som er fremkommet ved anvendelse af morpholin og hydroxidion.
15 Den anførte fremgangsmåde kan anvendes på samme måde til dannelse af diesterisomerene.
Til fremstilling af glycosidderivaterne ifølge opfindelsen omsættes castanospermin eller en forestret castanospermin med et passende glycosylhalogenid eller et pas-20 sende glycosylacetimidat, hvor glycosylhydroxygrupperne er beskyttet som Ac-estrene eller med benzylgrupper, i et indifferent opløsningsmiddel, efterfulgt, om nødvendigt, af katalytisk hydrogenering til fjernelse af eventuelle benzylgrupper. Det anvendte indifferente opløsningsmiddel kan være et 25 halogeneret carbonhydrid, såsom methylenchlorid. Glycosyl-halogenidet kan være et chlorid eller et bromid, et foretrukket acetimidat er trichloracetimidat.
Når der anvendes en forestret castanospermin i glyco-sid-processen, tjener denne til blokering af eventuelle 30 forestrede hydroxidgrupper, således at reaktionen skal ske ved en anden, fri hydroxygruppe. Når koblingen af castano-sperminesteren med glycosylderivatet har fundet sted, kan eventuelle estergrupper, enten på glycosidet eller på cas-tanosperminkernen, fjernes ved hydrolyse med base, f.eks.
35 en stærk base, såsom natriummethoxid i methanol. En sådan hydrolyse gennemføres sædvanligvis inden den ovenfor anførte DK 171053 B1 6 katalytiske debenzyleringsproces.
De her omhandlede forbindelser er anvendelige til behandling af diabetes. Forbindelserne kan mere specielt anvendes til at hindre udvikling af overdreven hyperglykæmi, 5 som kan iagttages i visse diabetiske tilstande, når der indtages en glucoseprecursor. Når der således indtages car-bonhydrat enten som glucose eller i en form, såsom maltose, saccharose eller stivelse i fedevarer eller drikke, stiger serumglucoseniveauet til forhøjede koncentrationer. Hos 10 sunde individer vender denne hyperglykæmiske tilstand hurtigt tilbage til normal tilstand, idet glucosen i blodet hurtigt metaboliseres og opbevares og/eller anvendes af organismen.
Ved diabetes mellitus er glucosetolerancen hos patienten imidlertid sænket, og de abnormt høje serumglucoseniveauer, 15 som udvikles, forbliver på et forhøjet niveau i længere tidsrum. En tilsvarende reaktion, som ses hos mennesker, kan også iagttages hos andre dyr, inkl. kreaturer, fjerkræ, kæledyr og laboratoriedyr. En sådan tilstand kan beskrives som postprandial hyperglykæmi. En metode til behandling af 20 en sådan tilstand er indgift af nogle midler, som hindrer omdannelsen af komplekse sukre til glucose og således hindre udviklingen af de overdrevne glucoseniveauer. Ifølge den foreliggende opfindelse har det vist sig, at i de tilfælde hvor højere glucoseniveauer skyldes hydrolysen af komplekse 25 sukre, hæmmer indgivelsen af de her omhandlede castanosper-minderivater den initielle dannelse af glucose i blodet og gør det således muligt at undgå de problemer, som ville være forbundet med høje niveauer af serumglucose i længere tid.
30 Den foreliggende opfindelse angår derfor endelig også - et lægemiddel til behandling af diabetes hos pattedyr, som er ejendommeligt ved, at det indeholder en effektiv mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen, og - et lægemiddel til behandling af postprandial hyperglykæmi 35 hos diabetiske individer, som er ejendommeligt ved, at det indeholder en effektiv mængde af en forbindelse ifølge DK 171053 B1 7 opfindelsen.
Den mekanisme, hvorved det ovennævnte resultat opnås, er den følgende, selvom anvendelsen beskrevet ovenfor ikke skal være begrænset af de præcise detaljer ved denne meka-5 nisme. Enzymer, som katalyserer hydrolysen af komplekse carbonhydrater, omdanner ikke-absorberbare carbonhydrater til absorberbare sukre. Disse enzymers hurtige indvirken fører til akutte og uønskede forhøjelser i serumglucose ved diabetes. De her omhandlede forbindelser er kraftige hæmmere 10 af disse enzymer, og når de indgives sammen med et carbon-hydratmåltid, hindrer de skadelige hyperglykæmiske udsving af denne type. Det er imidlertid ønskeligt, at hæmningen af disse hydrolytiske enzymer begrænses til de, der er til stede i tarmene, og dette gælder for de her omhandlede for-15 bindeiser. Hæmning af systemiske glycohydrolaser kan ellers føre til vanskeligheder med udnyttelsen af intracellulære carbonhydrater som en energikilde og således give metaboliske problemer. Det første enzym beskrevet ovenfor er intestinal invertase, medens det andet enzym er intracellulær lysosomal 20 α-glucosidase. De her omhandlede forbindelser er afprøvet for deres virkning overfor disse enzymer ved de følgende fremgangsmåder.
Intestinal invertase 25 Invertase isoleres fra rottetarme som et råt homogenat ved anvendelse af en saltekstraktionsmetode beskrevet af Kolinska (Biochem. Biophys. Acta. 284. 235 (1984)). Inkubationsblandinger indeholder 100 μΐ enzympræparat plus forsøgsforbindelse og inkuberes i 1 time inden tilsætningen af 6,6 30 μιηοΐ saccharose i 100 μΐ 0,1 M natriummaleat, pH-værdi 5,9. Blandingerne inkuberes i yderligere 30 minutter og varme-inaktiveres derpå ved 80 til 100#C i 3 minutter. Denatureret protein fjernes ved centrifugering. Den glucose, der er frigjort, bestemmes med glucosedehydrogenase-reagenser (Sera-35 gen Diagnostics).
DK 171053 B1 8
Lvsosomal α-alucosidase
Lysosomal α-glucosidase isoleres og renses delvis fra rottelever ved en fremgangsmåde beskrevet af Dissous (Anal. Biochem., 116. 35 (1981)) ved ammoniumsulfatfrak- 5 tionering. Enzymet inkuberes med forsøgsforbindelsen i 1 time ved 37°C inden tilsætningen af p-nitrophenyl-at-D-gluco-sid i et slutrumfang på 0,6 ml 0,1 M natriumacetat, 25 mM kaliumchlorid, pH-værdi 4,2. Blandingerne inkuberes i yderligere 30 minutter ved 37eC og varmeinaktiveres ved 90eC.
10 Denatureret protein fjernes ved centrifugering. 1 ml 0,1 M natriumcarbonat sættes til supernatantfraktionen og frigjort nitrophenol bestemmes ved dets absorption ved 410 nm.
De resultater, der observeres, når de her omhandlede forbindelser afprøves som beskrevet ovenfor, kan opsummeres 15 som følger:
TABEL I
IC50 20 -
Castanospermin Intestinal Lysosomal derivat_ invertase a-alucosidase (Μ) (M) 6-Benzoat 8 x 10-8 8 X 10"4 25 6-(4-Fluorbenzoat) 2 x 10-7 4 x 10“6 6-(4-Methylbenzoat) 3 x 10-7 1 x 10“3 6- (4-Methoxybenzoat) 2 x 10“6 1 x 10”3 7- Benzoat 2 x 10“6 2 x 10“4 7- (4-Fluorbenzoat) 4 x 10-7 6 x 10“6 30 7-(2,4-Dichlorbenzoat) 4 x 10-7 1 x 10-4 6.7- Dibenzoat 2 x 10-6 >10-3 6.7- bis(4-Fluorbenzoat) 4 x 10“6 >10-3 6.8- Dibutyrat 2 x 10“7 >10“3 8- a-D-Glucopyranosid 5 x 10“8 3 x 10“4 35
Af de ovenfor anførte resultater ses det, at de her omhandlede forbindelser har en lavere IC5ø-værdi overfor intestinal invertase end overfor lysosomal a-glucosidase.
DK 171053 B1 9
De her omhandlede forbindelser afprøves yderligere ved et saccharosebelastningsforsøg til bestemmelse af deres evne til at hæmme serumglucoseforhøjelse. Fremgangsmåden kan opsummeres som følger: 5 Schweiziske ICR-mus, som har fastet i 18-20 timer, doseres oralt med forsøgsforbindelsen plus saccharose med en mængde på 2,0 g/kg. 30 minutter efter saccharoseindgivel-sen aflives dyrene, og deres serumglucosekoncentrationer bestemmes. Den mængde af forsøgsforbindelsen, der er nødven-10 dig til i betydeligt omfang af hæmme serumglucoseforhøjelsen, bestemmes ved sammenligning med serumglucosekoncentrationen hos dyr, der kun er doseret med saccharose. Til afprøvning af virketiden doseres musene oralt to gange. Den første dosis er forsøgsforbindelsen eller et bæremedium. Efter 1, 15 2 eller 3 timer doseres musene med saccharose i en mængde på 2,0 g/kg. Yderligere 30 minutter efter saccharoseindgi-velsen aflives dyrene, og deres serumglucosekoncentrationer bestemmes. Forsøgsforbindelsens virkning vises ved en betydelig forskel i serumglucosekoncentrationen i forhold til 20 den tilsvarende kontrol. Den iagttagne virkning kan opsummeres som følger:
TABEL II
25 Castanospermin Effektiv Virke- derivat_ dosis tid (mg/kg) 6-Benzoat 1 1 time 6- (4-Fluorbenzoat) 5 30 7-Benzoat 5 7- (4-Fluorbenzoat) 5 2 timer 7- (2,4-Dichlorbenzoat) 20 6,7-Dibenzoat 20 8- a-D-Glucopyranosid 1 >3 timer 35
Den effektive mængde af forbindelsen, dvs. den mængde, der er tilstrækkelig til hæmning af postprandial hypergly-kæmi, afhænger af forskellige faktorer, såsom størrelsen, DK 171053 B1 10 typen og alderen af det dyr, der skal behandles, den pågældende forbindelse eller det farmaceutisk acceptable salt, der anvendes indgiftshyppigheden, hvor alvorlig tilstanden er, og indgiftstidspunktet. Generelt bør forbindelserne indgives 5 oralt i en dosis på 0,1 mg/kg til 50 mg/kg, idet der foretrækkes en dosis på 0,5 mg/kg til 5 mg/kg. Mere specifikt bør de her omhandlede forbindelser indgives mennesker i en enkelt enhedsdosis indeholdende 35 mg til 350 mg aktiv bestanddel, idet stoffet indgives 3 gange dagligt ved måltiderne.
10 Den aktive bestanddel indarbejdes fortrinsvis i en sammensætning indeholdende et farmaceutisk bærestof og fra ca. 5 til ca. 90 vægtprocent af en forbindelse ifølge opfindelsen. Udtrykket "farmaceutisk bærestof" refererer til kendte farmaceutiske strækkemidler anvendelige til formule-15 ring af farmaceutisk aktive forbindelser til indvortes brug til dyr, og som er i alt væsentligt ikke-toksiske og ikke-sensibiliserende under anvendelsesbetingelserne. Sammensætningerne kan fremstilles ved kendte teknikker til fremstilling af tabletter, kapsler, eliksirer, siruper, emulsioner, 20 dispersioner og fugtelige pulvere og brusepulvere og kan indeholde egnede kendte strækkemidler, som er anvendelige til fremstilling af den særlige type sammensætning, der ønskes. Egnede farmaceutiske bærestoffer og formuleringsteknikker fremgår af gængse værker, såsom Remington's Phar-25 maceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen.
30 Eksempel 1
En opslæmning af 4,0 g castanospermin i 140 ml pyridin omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter, indtil praktisk taget alt det faste stof er opløst. Opløsningen afkøles til 0°C i et is/vandbad, og der tilsættes dråbevis i løbet af 35 15 minutter en opløsning af 5,85 ml benzoylchlorid i 15 ml pyridin under nitrogen. Efter tilsætningen omrøres reak- DK 171053 B1 11 tionsblandingen ved 8°C natten over.
Reaktionsblandingen fordeles mellem 225 ml methylen-chlorid og 3 00 ml vand. Det organiske lag skilles fra, og det vandige lag ekstraheres med to 225 ml portioner methylen-5 chlorid. De forenede organiske lag vaskes successivt med 150 ml 0,5 N saltsyre, mættet natriumcarbonat, vand og mættet natriumchlorid, hvorpå de tørres over natriumsulfat. Bortdampning af opløsningsmidlerne under formindsket tryk giver 2,9 g gulbrun glasagtig remanens.
10 Dette materiale opslæmmes i chloroform, og der dannes et hvidt bundfald. Det faste stof isoleres, hvilket giver 910 mg hvidt pulver. Tyndtlagschromatografianalyse (ethyl-acetat/methanol (85:15)) viser, at materialet er sammensat af to komponenter (Rf = 0,33 og Rf = 0,26). Den faste blan-15 ding opslæmmes i 45 ml ethylacetat/methanol (4:1) og filtre res. Remanensen tørres under formindsket tryk, hvilket giver 350 mg [ IS- (la, 6/3,7a, 80,8a/3) ] -octahydro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-6-benzoat som et hvidt pulveragtigt fast stof, der smelter ved ca. 233-236°C under sønderdeling. Dette svarer 20 til den mindre polære komponent i blandingen. NMR (DMSO-d6) δ 1,5-2,2 (m, 5H) , 2,9-3,6 (m, 4H), 4,1 (m, IH, C^-H), 4,3 (d, IH, -OH), 4,7 (d, IH, -OH), 4,8 (sextet, IH, C6-H), 5,1 (d, IH, -OH), 7,6-8,1 (m, 5H, aryl). MS (CI-CH4) 294 (MH+), 276 (MH+-H20), 172 (MH+-PhC02H).
25 Det fremkomne filtrat kondenseres og fraktioneres ved præparativ tyndtlagschromatografi (silicagel, ethylacetat/methanol (80:20)), hvilket giver 120 mg af den mere polære komponent [IS-(la,6/3,7a,8)8,8a/3)]-octahydro-1,6,7,8--indolizintetrol-7-benzoat som et hvidt pulveragtigt fast 30 stof, som smelter ved ca. 200-202'C. NMR (DMSO-dg + D20) 1,5-2,2 (m, 5H) , 2,9-3,1 (ra, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,1 (m,
IH, Ci-H) , 4,8 (t, IH, C7-H) , 7,4-8,1 (m, 5H, aryl). MS
(CI-CH4) 294 (MH+) , 276 (MH+-H20) , 172 (MH+-PhC02H) . Denne forbindelse har den følgende strukturformel: 35 DK 171053 B1 12
)-N
HO· / \ (* y—c-o oh 10 Eksempel 2 1,89 g castanospermin sættes til en omrørt opløsning af 10 ml pyridin og afkøles til 0*C i et isbad. Blandingen tilsættes dråbevis 3,0 g benzoylchlorid, og den dannede suspension holdes ved 0-4°C i 7 dage. Der tilsættes 10 ml 15 vand, og blandingen inddampes til tørhed under formindsket tryk. Den resulterende remanens opløses igen i 100 ml vand/-ethylacetat (1:1), og faserne adskilles. Det vandige lag ekstraheres igen med 100 ml ethylacetat. De organiske ekstrakter forenes og koncentreres til en sirup, som viser sig 20 at være en blanding af to hovedkomponenter ved tyndtlags-chromatografi (ethylacetat/hexan (1:1), silicagel, Rf = 0. 42 og Rf = 0,11). Blandingen adskilles ved præparativ høj tryksvæskechromatografi (silicagel, ethylacetat/hexan (1:1)), hvilket giver 1,9 g (48%) af den mere polære [1S- 25 - (Ια , 6β , 7a , 8)9,8a/?) ] -octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6,7- -dibenzoat som et tørt skum, der smelter ved ca. 79-81'C.
NMR (DMSO-d6/D20) δ 1,5-2,3 (m, 5H) , 3,0-3,4 (m, 2H) , 3,9 (t, IH), 4,2 (m, IH, Ci-H), 5,15 (m, IH, C6-H), 5,3 (t, IH, Cy-H), 7,4-8,0 (m, 10H, aryl). MS (FAB-Xe) 398 (MH+), 380 30 (MH+-H20), 276 (MH+-PhC02H).
Eksempel 3
Ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1, idet der anvendes castanospermin og et passende syrechlo-35 rid, fås der de følgende forbindelser: [IS-(Ια,6β,7a,8β,8aØ)]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6- DK 171053 B1 13 -(4-fluorbenzoat), der smelter ved ca. 216-218°C, [ IS- (la, 6/3,7a, 8β, 8&β) ] -octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-7--(4-fluorbenzoat), der smelter ved ca. 190-193'C, [lS-(la,60,7a,80,8a/3) ]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-7-5 -(2,4-dichlorbenzoat), der smelter ved ca. 179-181eC, (IS- (la, 6/3,7a, 8β, 8aØ) ] -octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6--(4-brombenzoat), der smelter ved ca. 234-235°C, [ IS- (Ια, 6β, 7a, 8/3,8a/3) ] -octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-7--(4-brombenzoat), der smelter ved ca. 199-202°C, 10 [IS-(la, 6/3,7a,8/3,8a/J) ]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6- -(4-methoxybenzoat), der smelter ved ca. 221-224‘C.
Eksempel 4
Ved gentagelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 15 2 og anvendelse af castanospermin og 4-fluorbenzoylchlorid fås der produktet [lS-(la,6/?,7å,8/J,8a/?)]-octahydro-l,6,7,8--indolizintetrol-6,7-bis(4-fluorbenzoat), som smelter ved ca. 82-84‘C.
20 Eksempel 5
Til en suspension af 3 g castanospermin i 30 ml pyri-din ved 0°C sættes der dråbevis en opløsning af 3 g 4-methyl-benzoylchlorid. Efter endt tilsætning får blandingen lov at opvarme til stuetemperatur, hvorpå den opvarmes ved 55°C i 25 24 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 10 ml vand og inddampes til tørhed under formindsket tryk. Den resulterende remanens omrøres i 150 ml af en blanding af vand og methylen-chlorid i forholdet 1:2. Det uopløselige materiale fraskilles ved filtrering, hvilket giver et amorft off-white fast stof, 30 som opløses i 60 ml varm methanol, behandles med 0,5 g aktiveret trækul og filtreres. Det farveløse filtrat afkøles, hvorved der fås 580 mg (12%) farveløse krystaller af [1S-- (la, 6/9,7a, 8/3,8a/?) ] -octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6- (4--methylbenzoat) , som smelter ved ca. 255-258°C med sønder-35 deling.
Den tofasede vand/methylenchlorid-blanding dannet DK 171053 B1 14 ovenfor inddampes til tørhed, og remanensen opløses i 50 ml methanol/ethylacetat (1:2). Opløsningen fraktioneres ved præparativ højtryksvæskechromatografi (silicagel, ethylace-tat/methanol (9:1)), og de fraktioner, som indeholder den 5 mere polære komponent (dvs. mere polær end 6-esteren fremstillet ovenfor), isoleres og inddampes under formindsket tryk, hvilket giver et farveløst fast stof, som er [ IS- (la, 6/3,7a, 80,8aj8) ] -octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-7--(4-methylbenzoat) , som smelter ved ca. 220-223°C med sønder-10 deling. Udbyttet er 210 mg (4%).
Eksempel 6
Ved gentagelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 5 og anvendelse af castanospermin og et passende syrechlorid 15 fås der de følgende estere: 6-(2-Methylbenzoat), der smelter ved ca. 213-215°C, 6- (3-methylbenzoat), der smelter ved ca. 212°C med sønderdeling, og 7- (3-methylbenzoat).
20 6-(3-trifluormethylbenzoat),
Eksempel 7 3 50 mg castanospermin sættes til 5 ml pyridin og omrøres under nitrogen ved stuetemperatur. 0,97 g smørsyre-25 anhydrid tilsættes dråbevis, og blandingen holdes ved stuetemperatur i 24 timer. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed under formindsket tryk, hvilket giver en sirupsagtig remanens. Remanensen opløses i ether, og der udfælder et farveløst fast stof, når der tilsættes pentan. Omkrystalli-30 sation af det faste stof fra en blanding af ether og petro-leumsether giver farveløse nåle af [lS-(la,6j3,7a,8/3,8a)3) ]--octahydro-l,6,7,8-indolizintetrol-6,8-dibutanoat, som smelter ved ca. 110-111°C (22 mg, 4%). NMR (CDC13) S 3,7 (t, IH, C7-H), 4,1 (m, IH, Cn-H), 4,85 (t, IH, Cg-H) , 5,0 (m, 35 IH, C6-H). MS (CI-CH4) 330 (MH+), 312 (MH+-H20).
DK 171053 B1 15
Eksempel 8
Ved gentagelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 7 og anvendelse af eddikesyreanhydrid, propionsyreanhydrid eller capronsyreanhydrid i stedet for smørsyreanhydrid fås 5 der de tilsvarende 6,8-diestere.
Eksempel 9
Til en omrørt opløsning af 1,7 g [ IS-(la, 6/9,7a, 8/3,-8a/3) ]-octahydro-l,6,7,8-indolizintetrol-6,7-dibenzoat i 60 10 ml methylenchlorid under nitrogen og afkølet ved -30eC sættes der 3,8 g (2,3,4,6-tetra-0-(phenylmethyl)-a-D-glucopyrano-syl)trichloracetimidat (fremstillet ved fremgangsmåden ifølge R.R. Schmidt og J. Michel, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 19. 731-32 (1980)). Derpå tilsættes der dråbevis 1,4 g bortri-15 fluoridetherat. Blandingen holdes ved -10°C i 72 timer og vaskes derpå successivt med 60 ml vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning og 60 ml saltvand. Den organiske ekstrakt koncentreres under formindsket tryk, hvorved der fås en tyk sirup. Tyndtlagschromatografianalyse (silicagel, ethylace-20 tat/hexan (4:6)) viser, at der er dannet et mindre polært materiale med en Rf-værdi på 0,31. Blandingen fraktioneres ved præparativ højtryksvæskechromatografi (silicagel, ethyl-acetat/hexan (4:6) som elueringsmiddel), hvilket giver 810 mg (21%) af det beskyttede glucosidprodukt og 670 mg (39%) 25 genvundet udgangsdiester. Omkrystallisation af produktet fra ether/methanol giver farveløse krystaller af 6,7-di-O--benzoyl-8-0- (2,3,4,6-tetra-0- (phenylmethyl) -a-D-glucopyrano-syl)-[lS-(la,6/9,7a,8/9,8a/3) ]-octahydro-1,6,7,8-indolizin-tetrol, som smelter ved ca. 145-147'C. 13C NMR (DMSO-dg) δ 30 165,4 og 165,0 (2 x PhC=0) , 95,9 (£3/). MS (Cl—CH4) 920 (MH+).
Det ovenfor anførte beskyttede glucosidprodukt (460 mg) sættes til en omrørt opløsning af 20 ml methanol under nitrogen. Efter tilsætning af 5 dråber natriummethoxidopløs-35 ning (4,4 M i methanol) omrøres blandingen ved stuetemperatur i 18 timer. Blandingen inddampes til tørhed, og remanensen DK 171053 B1 16 opløses i 50 ml ethylacetat. Opløsningen vaskes to gange med saltvand (20 ml) og inddampes under formindsket tryk, hvorved der fås en sirup. Den sirupsagtige remanens optages i 8 ml iseddike indeholdende 100 mg 10% Pd/C og hydrogeneres 5 på et Parr-apparat under et hydrogentryk på 3,5 atmosfære i 72 timer. Katalysatoren skilles fra ved filtrering, og der tilsættes 100 mg frisk 10% Pd/C. Blandingen hydrogeneres yderligere ved et hydrogentryk på 1,0 atmosfære ved 70°C i 6 timer. Efter filtrering til fjernelse af katalysatoren 10 inddampes filtratet til tørhed, og den tykke remanens opløses igen i 15 ml vand. Den vandige opløsning vaskes to gange med 50 ml ether, koncentreres under formindsket tryk til ca. 3 ml og overføres til en anionbyttersøjle (Bio-Rad AG--1-X8, 200-400 mesh, OH“ form, 11 cm x 2,5 cm indvendig 15 diameter). Søjlen elueres med destilleret vand, og der isoleres 8 ml fraktioner. De fraktioner, som indeholder gluco-sidet, hvor beskyttelsesgrupperne er fjernet, samles og lyofiliseres, hvilket giver et hvidt pulveragtigt fast stof, som opløses i methanol og tritureres med acetone, hvorved 20 der fås farveløse krystaller af 8-0-(a-D-glucopyranosyl)--[lS-(la,6y3,7a,8/3,8a/?) ]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol, som smelter ved ca. 208-210°C (147 mg, 83%) . NMR (D2O) 6 1,7 (m, IH), 2,0-2,4 (m, 4H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,4 (t, IH), 3,5-3,9 (m, 8H) , 4,4 (m, IH, ^-H) , 5,4 (d, IH, J].· 2'~3'9 25 Hz, Οχι-Η), anomer proton). MS (CI-CH4) 352 (MH+), 334 (MH+--H2O). Denne forbindelse har den følgende strukturformel: HO^ /v HO-CH2 \
30 J °\/Β /-N
......< ) OH J \
OH OH
35 DK 171053 B1 17
Eksempel 10 Såfremt fremgangsmåden beskrevet i eksempel 9 gentages, idet der gås ud fra castanospermin og et passende glycosyltrichloracetimidat (fremstillet som vist i eksempel 5 9) , fås der de følgende produkter: 8-0- (/3-D-Glucopyranosyl) -[ IS- (Ια, 6/0, 7a, 8/3,8a/3) ] -octahydro--1,6,7,8-indolizintetrol, 8-0- (/Ø-D-galactopyranosyl) - [IS- (la, 6/3,7a, 8/3,8a/S) ]-octahydro-10 -1,6,7,8-indolizintetrol, 8-0-(a-D-galactopyranosyl) -[IS- (la, 6/0,7a, 8/3,8a/0) ]-octahydro--1,6,7,8-indolizintetrol, 8-0- (6-deoxy-/3-L-galactopyranosyl) - [IS-(la, 6/3,7a,8/3,8a/0) ]--octahydro-l,6,7,8-indolizintetrol, 15 8-0- (6-deoxy-a-L-galactopyranosyl) -[lS-(la, 6/3,7a,8/3,8a/3) ]- -octahydro-l,6,7,8-indolizintetrol, 8-0- (/3-D-ribofuranosyl) -[lS-(la,6/0,7a,8/3,8a/0) ]-octahydro--1,6,7,8-indolizintetrol og 8-0- (a-D-ribofuranosyl) - [ IS- (la, 6/3,7a, 8/3,8a/0) ] -octahydro-20 -1,6,7,8-indolizintetrol.
Eksempel 11
Til en omrørt suspension af 1,5 g castanospermin i 15 ml pyridin afkølet ved 0°C i et isbad sættes der dråbevis 25 1,0 g butyrylchlorid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 dage og sættes til en blanding af vand og methylenchlorid (400 ml, 1:1). Efter fordeling koncentreres den vandige fase under formindsket tryk, hvorved der fås en olieagtig remanens, som fraktioneres ved radial tyndtlagschromatografi 30 (silicagel, 2 mm tyk plade, methanol/chloroform (2:8)), hvorved der fås 68 mg [IS-(la,6/0,7a,8/3,8a/0) ]-octahydro-l,6,- 7,8—indolizintetrol-6-butanoat, homogen ved tyndtlagschroma-tografi (silicagel, methanol/chloroform (2:8), Rf = 0,5). Omkrystallisation af produktet fra isopropanol/hexan (5:95) 35 giver et farveløst fast stof, som smelter ved 113-114*C.
NMR (CDC13) δ 3,5-3,8 (2t, 2H, C?-H og C8-H) , 4,4 (m, IH, DK 171053 B1 18 (m, IH, Ci-H) , 4,95 (m, IH, C6-H). MS (CI-CH4) 260 (MH+) , 242 (MH+-H20), 172 (MH+-C3H7C02H).
På tilsvarende måde fås der ved gentagelse af den ovenfor anførte fremgangsmåde og anvendelse af acetylchlorid 5 eller propionylchlorid de følgende monoestere: [ IS- (la, 6/3,7a, 8/3,8a/8) ] -octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6--acetat, der smelter ved ca. 188-189*C og [ IS- (la, 6/8,7a, 8/8,8a/3) ] -octahydro-1,6,7,8-indol iz intetrol-7 --propionat, der smelter ved ca. 153-155‘C.
10
Eksempel 12 0,38 g castanospermin sættes til en omrørt opløsning af 5 ml pyridin og afkøles i et isbad. 0,96 g benzoylchlorid tilsættes dråbevis til blandingen, og den resulterende sus-15 pension holdes ved 0-4°C i 18 timer. Der tilsættes 5 ml isvand, og blandingen fortyndes med 50 ml ether. Den ethe-riske opløsning skilles fra og vaskes med 2 x 50 ml 1 N saltsyre, 50 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløs-ning og 50 ml saltvand. Den organiske fase tørres med vand-20 frit magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under formindsket tryk. Den resulterende remanens opløses igen i 3 ml ether og viser sig at være en blanding af to hovedkomponenter ved tyndtlagschromatografi (ether/hexan (6:4), silicagel, Rf = 0,35 og 0,20). Blandingen adskilles ved præparativ tyndt-25 lagschromatografi (silicagel, ether/hexan (6:4)), hvorved der fås 0,30 g (30%) af den mindre polære (Rf = 0,35) [1S-- (la, 6/3,7a, 8/3,8a/8) ] -octahydro-1,6,7,8-indol iz intetrol-1,6,8--tribenzoat som et tørt, skumlignende fast stof, der smelter ved ca. 85-87*C. NMR (CDC13/D20) δ 1,7-2,6 (m, 5H) , 3,0-4,1 30 (m, 3H) , 5,1-5,7 (m, 3H) , 7,1-8,2 (m, 15H, aryl) . MS (CI--NH3) 502 (MH+), 380 (MH+ - PhC02H).
Til en omrørt opløsning af 5,2 g [IS-(la,6/3,7a,8/3,-8a/3) ]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-l, 6,8-tribenzoat i 150 ml methylenchlorid under nitrogen og afkølet ved -20*C 35 sættes der 8,5 g 2,3,4,6-tetra-O-(phenylmethyl)-a-D-gluco-pyranosyl-trichloracetimidat. Derpå tilsættes der dråbevis DK 171053 B1 19 3,0 ml bortrifluoridetherat. Blandingen holdes ved -10'C i 96 timer. Efter opvarmning til stuetemperatur vaskes blandingen successivt med 200 ml vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning og 200 ml saltvand. Den organiske fase tørres med 5 magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk, hvilket giver en tyk sirup. Tyndtlagschromatografianalyse (silicagel, ethylacetat/hexan (1:3)) viser, at der er dannet et mindre polært materiale med en Rf-værdi på 0,44. Blandingen fraktioneres ved præparativ middeltryksvæskechromatografi (sili-10 cagel, ethylacetat/hexan (1:3) som elueringsmiddel), hvorved der fås 5,7 g (54%) 1,6,8-tri-0-benzoyl-7-0-(2,3,4,6-tetra--0- (phenylmethyl) -α-D-glucopyranosy 1) -[IS- (Ια, 6β, 7a, 8β,8aβ) ]--octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol som en tyk farveløs sirup.
13C NMR (CDC13): 6 166,0, 165,9, 165,5 (3 x PhC=0), 99,4 15 (Clf J 13C-1H = 168 Hz). MS (CI-CH4) 1024 (MH+) , 902 (MH+-PhC02H).
Til en suspension af 5,6 g 1,6,8-tri-0-benzoyl-7-0--(2,3,4,6-tetra-O- (phenylmethyl) -α-D-glucopyranosyl)-[1S- - (la, 6/3,7a, 8/3,8aj9) ]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol i 100 20 ml methanol sættes der 30 dråber natriummethoxidopløsning (4,4 M i methanol), og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 18 timer. Til blandingen sættes der 3 g kaliumhydroxid og 5 ml vand, og den resulterende opløsning opvarmes under tilbagesvaling i 3 dage. Blandingen afkøles og inddampes 25 til tørhed under formindsket tryk. Remanensen opløses i en blanding af 50 ml ethylacetat og 10 ml vand. Efter adskillelse af faserne ekstraheres det vandige lag to gange med 30 ml portioner ethylacetat. De organiske ekstrakter forenes og inddampes, hvilket giver en gullig, gummiagtig remanens.
30 Omkrystallisation af produktet fra ether giver 3,42 g (88%) farveløse, fnugagtige krystaller af 7-0-(2,3,4,6-tetra-O- - (phenylmethyl) -α-D-glucopyranosyl) - [ IS- (la, 60,7a, 80,8a/?) ]- -octahydro-l,6,7,8-indolizintetrol, som smelter ved ca. 119-120 ° C. XH NMR (CDCI3) S 1,5-2,5 (m, 5H) , 2,8-4,0 (m, 35 12H), 4,1-5,0 (m, 12H), 7,0-7,4 (m, 20H, aryl).
250 mg af dette produkt opløses i 4 ml iseddike, og DK 171053 B1 20 der tilsættes 50 mg 10% Pd/C. Blandingen hydrogeneres ved et hydrogentryk på 1,0 atmosfære ved 55"C i 4 timer. Efter fjernelsen af trækulskatalysatoren inddampes eddikesyreopløsningen til tørhed under formindsket tryk. Den resulterende 5 remanens opløses igen i 10 ml methanol/vand (1:1) og omrøres i 1 time med 2,0 g anionbytterharpiks (Bio-Rad AG1-X8 (200-400 mesh, 0H“ form)). Den vandige opløsning inddampes til tørhed, hvorved der fås et hvidt pulveragtigt fast stof, som opløses i methanol og tritureres med acetone, hvilket 10 giver 92 mg farveløse krystaller af 7-0-(α-D-glucopyranosyl)-[18-(10,6)3,70,8/3,83/3) ] -octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol, som smelter ved ca. 184-187°C (med sønderdeling). MS (CI-CH4) 352 (MH+), 334 (MH+ - H20).
15
Claims (9)
1. Estere og glykosider af castanospermin ([lS-(la,-6/3,7α, 8/3, 8a/3) ]-octahydro-l, 6,7,8-indolizintetrol) , kendetegnet ved, at de har formlen I
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet 35 ved, at R og R' hver især betyder hydrogen eller DK 171053 B1 22 -3D-11 5. og Y' har de ovenfor anførte betydninger.
3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R og R' hver især betyder hydrogen eller og Y betyder hydrogen eller halogen, og Y har de ovenfor anførte betydninger.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er [lS-(la,6S,7a,8&,8aS)]-octahydro-l,6,7,8--indolizintetrol-6-benzoat, [IS- (Ια, 6β, 7a, 8β, 8aS) ] -octa-hydro- 1,6,7,8- indolizintetrol-7-benzoat, [IS- (Ια, 6β, 7α, -8β, 8a6) ] -octahydro- 1,6,7,8-indolizintetrol-6- (4-fluorben-20 zoat), [IS-(Ια,6β,7a,8S,8aS)]-octahydro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-7-(4-fluorbenzoat) eller [IS-(Ια,6β,7α,8β,8afi) ]-octahydro-1 ,6,7,8-indolizintetrol-6,8-dibutanoat.
5. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R" betyder hydrogen eller en glycosyl- eller en 0- 25 methylglycosylgruppe med 1 hexose- eller pentoseenhed, hvor bindingen er i 1-stillingen på glycosylgruppen.
5 H0^ 2 7 / %\ RM0......é 5) \ 7 6/
10 Y-( OR' OR hvori R betyder hydrogen, Ci_iQ-alkanoyl 15 eller gruppen Y' 20 R* betyder hydrogen eller gruppen \, ) ' Y' 25 1 R" betyder hydrogen, C^iQ-alkanoyl eller en glycosyl- eller O-methylglycosylgruppe med 1 hexose- eller pentoseenhed, hvor bindingen er i 1-stillingen på glycosylgruppen, Y betyder hydrogen, Ci_4~alkyl, Ci_4-alkoxy, halogen eller tri-30 fluormethyl og Y' betyder hydrogen eller halogen, hvorhos R, R' og R" er valgt på en sådan måde, at mindst én men ikke mere end to af substituenterne betyder hydrogen, eller farmaceutisk acceptable salte af disse forbindelser.
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 8-0-(α-D-glucopyranosyl)-[IS-(Ια,6β,7a,8β,-8afi) ] -octahydro-1,6,7,8 - indolizintetrol.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at castanospermin ( [IS- (Ια, 6β,7a,8β,8αβ)]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol) omsættes enten med a) et passende syrehalogenid eller syreanhydrid i et 35 indifferent opløsningsmiddel, eller med b) et passende Ac-acyleret (Ac = benzoyl eller C2_6-al_ DK 171053 B1 23 kanoyl) eller O-benzyleret glycosylhalogenid eller acetimidat i et indifferent opløsningsmiddel efterfulgt af katalytisk hydrogenering til fjernelse af benzylgrupperne eller behandling med base til fjer-5 nelse af Ac-grupperne eller andre estergrupper.
8. Lægemiddel til behandling af diabetes hos pattedyr, kendetegnet ved, at det indeholder en effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1.
9. Lægemiddel til behandling af postprandial hyper-10 glykæmi hos diabetiske individer, kendetegnet ved, at det indeholder en effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1. 15
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6935187A | 1987-07-02 | 1987-07-02 | |
| US6935187 | 1987-07-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK366888D0 DK366888D0 (da) | 1988-07-01 |
| DK366888A DK366888A (da) | 1989-01-03 |
| DK171053B1 true DK171053B1 (da) | 1996-05-06 |
Family
ID=22088386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK366888A DK171053B1 (da) | 1987-07-02 | 1988-07-01 | Estere og glykosider af castanospermin ([1S-(1alfa,6beta,7alfa,8beta,8alfabeta)]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol), fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler indeholdende dem |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0297534B1 (da) |
| JP (1) | JP2683915B2 (da) |
| KR (1) | KR970002636B1 (da) |
| CN (2) | CN1020609C (da) |
| AR (1) | AR245128A1 (da) |
| AT (1) | ATE116318T1 (da) |
| AU (1) | AU609146B2 (da) |
| CA (1) | CA1315276C (da) |
| DE (1) | DE3852579T2 (da) |
| DK (1) | DK171053B1 (da) |
| ES (1) | ES2068816T3 (da) |
| FI (1) | FI87072C (da) |
| GR (1) | GR3015303T3 (da) |
| HU (1) | HU199470B (da) |
| IE (1) | IE65164B1 (da) |
| IL (1) | IL86928A (da) |
| NO (1) | NO167664C (da) |
| NZ (1) | NZ225198A (da) |
| PT (1) | PT87895B (da) |
| ZA (1) | ZA884587B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5004746A (en) * | 1987-09-29 | 1991-04-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Anti-retroviral castanospermine esters |
| US4952585A (en) * | 1988-12-15 | 1990-08-28 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Castanospermine esters in the inhibition of tumor metastasis |
| US5214050A (en) * | 1989-10-17 | 1993-05-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Esters of castanospermine in the treatment of cerebral malaria |
| AU628228B2 (en) * | 1989-10-17 | 1992-09-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Esters of castanospermine in the treatment of cerebral malaria |
| GB8924292D0 (en) * | 1989-10-27 | 1989-12-13 | Novalal Ltd | The production of a novel dimer chemical product"novo dimers"by the polymersation of indolizidine alkaloids using cyclo dextrin glucosyl transferase |
| US5066807A (en) * | 1990-03-12 | 1991-11-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of castanospermine |
| US5028614A (en) * | 1990-03-30 | 1991-07-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hydroxymethyl-indolizidines and quinolizidines and their use as α-glucosidase I inhibitors |
| US5079254A (en) * | 1990-06-04 | 1992-01-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Derivatives of 6-aminooctahydroindolizinetriol |
| CA2287316C (en) * | 1997-05-22 | 2005-02-08 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Process for preparing 6-o-monoesters of castanospermine |
| GB0110832D0 (en) | 2001-05-03 | 2001-06-27 | Virogen Ltd | Antiviral compounds |
| US20060052414A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-03-09 | Migenix, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing Hepadnaviridae infection |
| DE102020212985B3 (de) | 2020-10-14 | 2021-10-21 | Danfoss Power Solutions Gmbh & Co. Ohg | Hydraulischer ventilblock sowie hydraulikeinheit für geschlossene kreislaufanwendungen |
-
1988
- 1988-06-23 CA CA000570177A patent/CA1315276C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-27 ZA ZA884587A patent/ZA884587B/xx unknown
- 1988-06-28 AU AU18448/88A patent/AU609146B2/en not_active Ceased
- 1988-06-28 NZ NZ225198A patent/NZ225198A/xx unknown
- 1988-06-28 AR AR88311256A patent/AR245128A1/es active
- 1988-06-29 EP EP88110367A patent/EP0297534B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-29 ES ES88110367T patent/ES2068816T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-29 AT AT88110367T patent/ATE116318T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-29 DE DE3852579T patent/DE3852579T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-30 HU HU883388A patent/HU199470B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-30 IL IL86928A patent/IL86928A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 NO NO882940A patent/NO167664C/no unknown
- 1988-07-01 PT PT87895A patent/PT87895B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 IE IE202188A patent/IE65164B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 JP JP63165792A patent/JP2683915B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-01 KR KR1019880008166A patent/KR970002636B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-01 DK DK366888A patent/DK171053B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 FI FI883164A patent/FI87072C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-07-02 CN CN88104045A patent/CN1020609C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-04-09 CN CN92102618A patent/CN1027264C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-03 GR GR950400481T patent/GR3015303T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171053B1 (da) | Estere og glykosider af castanospermin ([1S-(1alfa,6beta,7alfa,8beta,8alfabeta)]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol), fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler indeholdende dem | |
| JP4332032B2 (ja) | Ｄｎａ−ｐｋ阻害薬 | |
| US5051412A (en) | Pharmaceutically active 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridines | |
| US4533668A (en) | Antihyperglycemic moranoline derivatives | |
| Hayashi et al. | Structure and insecticidal activity of new indole alkaloids, okaramines A and B, from Penicillium simplicissimum AK-40 | |
| Gribble et al. | A versatile and efficient construction of the 6H-pyrido [4, 3-b] carbazole ring system. Syntheses of the antitumor alkaloids ellipticine, 9-methoxyellipticine, and olivacine, and their analogs | |
| Linardi et al. | Lapachol derivative active against mouse lymphocytic leukemia P-388 | |
| CN117088837B (zh) | 乙烯基吡喃酮类化合物及其在治疗阿尔茨海默病中的应用 | |
| WO2004089926A2 (en) | Genipin derivatives and uses thereof | |
| JP3019265B2 (ja) | ６―アミノオクタヒドロインドリジントリオールの誘導体 | |
| IE62014B1 (en) | Castanospermine esters in the inhibition of tumor metastasis | |
| US5017563A (en) | Castanospermine esters and glycosides | |
| Sun et al. | Synthesis of tricyclic quinazolinone-iminosugars as potential glycosidase inhibitors via a Mitsunobu reaction | |
| EP3608312B1 (en) | Substituted imidazole salt compounds, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and applications thereof | |
| Li et al. | Stereoselective synthesis and biological activity of novel spiro-oxazinanone-C-glycosides | |
| NO160000B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. | |
| US3954767A (en) | Piperazine salts of 2,5-dihydroxy benzene sulfonic acid mono- and diesters | |
| JPS6130594A (ja) | 抗アレルギ−剤 | |
| Šafář et al. | Combined Chemical, Biological and Theoretical DFT‐QTAIM Study of Potent Glycosidase Inhibitors Based on Quaternary Indolizinium Salts | |
| NO160442B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo (1,5-a)pyridinderivater. | |
| AU624013B2 (en) | Process for the preparation of castanospermine esters | |
| US20070054955A1 (en) | Novel thioxylose compounds, preparation method thereof, pharmaceutical compositions containing same and use thereof in therepeutics. | |
| NO150280B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidinderivater | |
| FI88044B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kastanosperminglykosider | |
| CN101490073A (zh) | 5-硫代吡喃木糖的新型衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |