DK171233B1 - 1-Fluor-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-(oxo eller methylen)ethanforbindelser - Google Patents

1-Fluor-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-(oxo eller methylen)ethanforbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK171233B1
DK171233B1 DK369889A DK369889A DK171233B1 DK 171233 B1 DK171233 B1 DK 171233B1 DK 369889 A DK369889 A DK 369889A DK 369889 A DK369889 A DK 369889A DK 171233 B1 DK171233 B1 DK 171233B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
mixture
triazol
added
ether
Prior art date
Application number
DK369889A
Other languages
English (en)
Other versions
DK369889A (da
DK369889D0 (da
Inventor
Kenneth Ricardson
Geoffrey Edward Gymer
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK369889A publication Critical patent/DK369889A/da
Publication of DK369889D0 publication Critical patent/DK369889D0/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171233B1 publication Critical patent/DK171233B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

i DK 171233 B1
Denne opfindelse angår hidtil ukendte l-fluor-l-(1H- 1,2,4-triazol-l-yl)-2-(oxo eller methylen)ethanforbindel-ser med den i krav 1 angivne almene formel (IV). Disse forbindelser er anvendelige som mellemprodukter ved frem-5 stilling af hidtil ukendte l-fluor-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl )- 2, 3 -epoxypropan- forbindelser (II), der igen er mellemprodukter ved fremstilling af hidtil ukendte 1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-l-fluorpropan-2-ol-forbindel-ser (I), som udviser antifungal aktivitet og er nyttige 10 til behandling af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker, og som fungicider til anvendelse inden for landbruget.
De nævnte l,3-bis(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-fluorpropan-2-ol-forbindelser er forbindelser med den almene formel: 15
0E RA
CH-—C—C—N N (I) \ / i 1 R F N·”' hvori R betyder phenyl, som eventuelt er substitueret med 20 1-3 substituenter, der hver for sig er valgt blandt F,
Cl, Br, I, CF3, (C!-C4)alkyl og (Ca-C4)alkoxy, og R1 betyder H, CHj eller F, farmaceutisk og landbrugsmæssigt acceptable salte deraf.
Alkyl- og alkoxygrupper indeholdende 3 eller 4 carbonato-25 mer kan være ligekædede eller med forgrenet kæde.
R i formlen (I) er fortrinsvis phenyl substitueret med 1-3 substituenter, mere fortrinsvis 1 eller 2 substituenter, der hver for sig er valgt blandt F, Cl, Br, I og CF3. De foretrukne individuelle grupper repræsenteret af 30 R er 4-fluorphenyl, 4-chlorphenyl, 4-bromphenyl, 4-iod- 2 DK 171233 B1 phenyl, 4-trifluormethylphenyl, 2-chlorphenyl, 2,4-di- chlorphenyl, 2,4-difluorphenyl, 2-chlor-5-fluorphenyl, 2-fluor-4-chlorphenyl og 2,5-difluorphenyl. Særligt foretrukne grupper repræsenteret af R er 2,4-difluorphenyl, 5 2,4-dichlorphenyl, 4-fluorphenyl og 4-chlorphenyl. Den mest foretrukne gruppe repræsenteret af R er 2,4-difluorphenyl .
R1 er fortrinsvis H eller F.
I den mest foretrukne forbindelse er R 2,4-difluorphenyl, 10 og R1 er H.
De forbindelser ifølge opfindelsen med formlen (IV), hvori R1 = H eller CH3, og X = 0 (betegnet IVA) kan fremstilles og omdannes til forbindelserne (II), hvori R1 = H eller CH3 (betegnet IIA) på konventionel måde, f.eks. som 15 følger:
i) NaB F
n-CH-C-R ii) C10,r . N^’^N-C-C-R
\=d W i1'” (IVA) (III) (IV) (R1*· H or CE^) Dimethyloxosulf onium- 2q methylid
V
F 0 Κίί??Νν N-C—C—-CB, \ / »i.l
V=-N R R
(IIA) 25 Til dannelse af dimethyloxosulfoniummethylid in situ anvender man i almindelighed trimethylsulfoxoniumiodid og 3 DK 171233 B1 natriumhydrid i dimethylsulfoxid. Ketonerne (III) er enten kendte forbindelser (se f.eks. EP offentliggørelsesskrift nr. 0 044 605 eller GB offentliggørelsesskrift nr.
2 099 818 A), eller de kan fremstilles ved metoder, der 5 er analoge med metoderne fra den kendte teknik.
En alternativ syntesevej til dannelse af forbindelser ifølge opfindelsen med formlen (IV), hvori R1 * H, og X = 0, dvs. ketonerne (IVA') er som følger:
F
R-COCH2F + SO2CI2 I l,2,4-triazol/K2C05 1Q -► R-C0CH-C1 -► (IVA')
De forbindelser ifølge opfindelsen med formlen (IV), hvori R1 = F, og X * 0 (betegnet IVB), kan fremstilles og omdannes til forbindelserne (II), hvori R1 « F (betegnet IIB), på følgende måde:
F
15 I
br N-CH-C-R i) NaH v ΤΓ N-CF,-C-R
0 ii) C103F 0 (IVB) (IVA, R^ = H) Dimethyloxo- sulfonium-methylid 20 0
T
[(ch3)2s-ch21
V
.0 / \ N-CF0-C- CH,.
\ / 1
> —h R
(UB) 25 4 DK 171233 B1
De forbindelser ifølge opfindelsen med formlen (IV), hvori r1 = h, CH3 eller F, og X = CH2 (betegnet IV') kan fremstilles ud fra forbindelserne (IVA) eller (IVB) og omdannes til oxiranerne (II) på følgende måde: 5 n^^n-c-cor k,co , —c —r (iy,) \ / Il -1 6 ^ \ 1 ‘i
«=« R1 CK3P*Ph Sr , X R
(IVA eller B) reflux, dioxan/H.O: m-chlorperbenzoesyre, en fri radika1inhibitor, reflux, 1,2-dichlorethan.
10 t o I / \ N-C— c-CB, (II)
\ / »1 I
V= K R R
15 Den foretrukne friradikalinhibitor er 3,3 '-di-t-butyl-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyldiphenylsulfid med formlen: 5bu fcBu S -CH .
CH,' 'CB.
20 3 3 ♦
Forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles på i og for sig kendt måde efter det følgende reaktionsskema: 5 DK 171233 B1 F O.
I / \ ? -^2 1/2,4-triazol, fortrisvis i nærvær af en \-^ RI R base såsom K2C03 -- -— ' — » eller et basesalt af 1,2,4-triazol.
(II)
5 F OH
—c-ch.-n'^^n \_/ il 1 2 \ / '=N R R N ==/ (I)
Ved en typisk reaktion opvarmes oxiranforbindelsen (II), 1,2,4-triazol og vandfrit kaliumcarbonat sammen i et eg-10 net opløsningsmiddel, f.eks. vandfrit dimethylformamid, til 40-120 °C, indtil reaktionen er tilendebragt. Reaktionsproduktet (I) kan derpå isoleres og renses på konventionel måde.
Hvis der anvendes et basesalt af 1,2,4-triazol, er dette 15 fortrinsvis et alkalimetalsalt og mest foretrukket natrium- eller kaliumsaltet.
Det er ikke af afgørende betydning at isolere og rense forbindelsen (II), og denne kan omdannes in situ til det ønskede reaktionsprodukt.
20 Forbindelserne med formlen (I) indeholder mindst ét chi-ralt center, og når R1 er H eller CH3, eksisterer forbindelsen i form af to diastereoisomere par. En typisk fuldstændig separation af en sådan forbindelse med formlen (I) i dens to diastereoisomere par er beskrevet i efter-25 følgende eksempel 2, og en delvis separation i eksempel 1(B).
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I) er sådanne, der dannes ud fra stær 6 DK 171233 B1 ke syrer, som danner ikke-toxiske syreadditionssalte, såsom saltsyre, hydrogenbromid, svovlsyre, oxalsyre og methansulfonsyre.
Saltene kan opnås på konventionel måde, f.eks. ved at 5 sammenblande opløsninger indeholdende omtrent ækvimolære mængder af den frie base og den ønskede syre, og det ønskede salt opsamles ved filtrering, dersom det er uopløseligt, eller ved afdampning af opløsningsmidlet.
Forbindelserne med formlen (I) og deres farmaceutisk ac-10 ceptable salte er antifungale midler, som er anvendelige ved bekæmpelse af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker. De er f.eks. nyttige ved behandlingen af lokale svampeinfektioner hos mennesker forårsaget af, blandt andre organismer, arter af Candida, Trichophyton, Micro-15 sporum eller Epidermophyton, eller slimhindeinfektioner forårsaget af Candida albicans (f.eks. trøske og vaginal candidiasis). De kan ligeledes anvendes ved behandling af systemiske svampeinfektioner forårsaget af f.eks. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, 20 Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma eller Blastomyces .
Man kan gennemføre in vitro bedømmelsen af disse forbindelsers antifungale virkning ved at bestemme den minimale inhiberende koncentration (m.i.c.) af prøveforbindelserne 25 i et passende substrat, ved hvilken der ikke sker vækst af den bestemte mikroorganisme. I praksis poder man en serie af agarplader, som hver har prøveforbindelsen inkorporeret i en bestemt koncentration, med en standardkultur af f.eks. Candida albicans, og hver plade inkube-30 res derpå i 48 timer ved 37 °C. Pladerne undersøges derefter for tilstedeværelse eller fravær af vækst af den pågældende svamp, og den tilsvarende m.i.c. værdi note res. Andre mikroorganismer, der anvendes ved sådanne af- 7 DK 171233 B1 prøvninger, kan inkludere Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp, Microsporum spp, Epi-dermophyton floccosum, Coccidioides immitis og Torulopsis glabrata.
5 In vivo bedømmelsen af forbindelserne med formlen (I) kan gennemføres ved en serie dosisniveauer ved intraperito-neal eller intravenøs injektion eller peroral indgivelse til mus, som er podet med en stamme af Candida albicans. Aktiviteten baseres på overlevelsen af en behandlet grup-10 pe mus efter døden for en ubehandlet gruppe mus efter 48 timers iagttagelse. Det dosisniveau, ved hvilket forbindelsen yder 50% beskyttelse overfor den dødelige virkning af infektionen (PD50) noteres.
Aktivitetsdata 15 PD5Q-værdier (mg/kg) hos mus inficeret med Candida albicans bestemt for de i eksemplerne fremstillede forbindelser med formlen (I) under anvendelse af den prøvningsprocedure, som er beskrevet ovenfor, er som følger:
Produkt fra eksempel nr.: PD50 (ma/kcn 8 (diastereomere par 1) 0,29 8 (diastereomere par 2) 0,05 9 0,2 10 <1 11 (blanding af diastereomere) 0,13 11 (separeret diastereomer) 0,49 12 0,32 13 0,06 14 0,2
Ved prøvninger for aktivitet over for systemisk aspergil-20 lose hos mus, inficeres mus med en hos Pfizer Central Research, Sandwich, England, opretholdt stamme af Aspergillus flavus ved i.v. injektion via halevenen. Ubehandlede 8 DK 171233 B1 (kontrol) mus dør normalt inden for 5-10 dage fra injektionen med A. flavus. Hver prøveforbindelse indgives til en gruppe inficerede mus i et oralt dosisniveau på 20 mg/kg 1 time og 4 timer efter injektionen og derpå to 5 gange dagligt i de næste 4 dage. Forøgelsen i gennemsnitlig overlevelsestid (GOT) af de behandlede mus sammenlignet med kontrolgruppen af mus, inficeret med den samme stamme på samme tidspunkt, bestemmes derpå.
De nedenstående resultater sammenligner tre forbindelser 10 med formlen (I), betegnet "A", "B" og "C", med (a) 1,3 — bis(1,2,4-triazol-l-yl)-2-2,4-difluorphenyl)propan-2-ol (betegnet "D") fra dansk patentansøgning nr. 2522/82 og (b) 1,3-bis(1,2,4-triazol-l-yl)-2-(5-chlorpyrid-2-yl)- propan-2-ol (betegnet "E") fra dansk patentansøgning nr.
15 2660/83 over for den vigtige mikroorganisme A. flavus.
Aspergillus-arter er vigtige opportunistiske patogener og fører til alvorlige infektioner og ofte døden hos immun-kompromitterede patienter, såsom transplantations-, cancer- eller leukæmipatienter.
9 DK 171233 B1 TABEL 1
Forøgelse i gennemsnitlig overlevelsestid (GOT) hos mus inficeret med A. flavus for forbindelserne med formlen OH R1 5 n^k-ch ' \ / 2 I l2 \_/
Forbindelse E1 EZ Forøgelse i-GQT
(dage) A 2,4-difluorphenyl H F 14,6 B " F F 2.19 C " CH3 F >.15,7 D* " HH 4,8 E 5-chlorpyrid-2-yl HH 3,0 * Forbindelse "D" er kendt under det generiske navn 10 fluconazol.
Til human brug kan de antifungale forbindelser med formlen (I) indgives alene; men de vil i almindelighed blive indgivet i sammenblanding med et farmaceutisk bærestof valgt under hensyntagen til den påtænkte indgivelsesvej 15 og farmaceutisk standardpraksis. De kan f.eks. indgives peroralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipi-enter som stivelse eller lactose, eller i kapsler eller i ægformede kapsler enten alene eller i sammenblanding med excipienter, eller i form af eliksirer eller suspensioner 20 indeholdende smagsgivende eller farvende midler. De kan indsprøjtes parenteralt, f.eks. intravenøst, intramusku- 10 DK 171233 B1 lært eller subkutant. Ved parenteral indgivelse anvendes de bedst i form af sterile vandige opløsninger, som kan indeholde andre stoffer, f.eks. tilstrækkeligt med salte eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk i forhold 5 til blod.
Ved peroral eller parenteral indgivelse til menneskepatienter vil det daglige doseringsniveau af de antifungale forbindelser med formlen (I) være fra 0,1 til 10 mg/kg (i opdelte doser), når de indgives ad enten peroral eller 10 parenteral vej. Tabletter eller kapsler af forbindelserne (I) vil således indeholde fra 5 mg til 0,5 g aktiv bestanddel til indgivelse enkeltvis eller to eller flere ad gangen som påkrævet. Lægen vil i alle tilfælde fastlægge den faktiske dosering, som vil være mest egnet for den 15 enkelte patient, og denne vil variere med den bestemte patients alder, vækst og respons. De ovenfor anførte doseringer er repræsentative for gennemsnitstilfældet; der kan dog selvfølgelig være individuelle tilfælde, hvor det er berettiget at anvende højere eller lavere doseringsni-20 veauer, og sådanne befinder sig ligeledes indenfor opfindelsens rammer.
De antifungale forbindelser med formlen (I) kan alternativt indgives i form af et suppositorium eller en stikpille til vaginal brug, eller de kan påføres topisk i 25 form af en lotion, opløsning, creme, salve eller pudder.
De kan f.eks. inkorporeres i en creme bestående af en vandig emulsion af polyethylenglycoler eller flydende paraffin, eller de kan inkorporeres i en koncentration på mellem 1 og 10% i en salve bestående af en base af hvidt 30 voks eller af hvid paraffin sammen med sådanne stabilisatorer og konserveringsmidler, som vil være påkrævet.
Forbindelserne med formlen (I) og disses salte udviser ligeledes aktivitet overfor et udvalg af plantepatogene DK 171233 B1 n svampe, heri inkluderet forskellige rustsvampe, meldugsvampe og skimmelsvampe, og forbindelserne er således nyttige ved behandling af planter og frø for at udrydde eller forhindre sådanne sygdomme.
5 In vitro bedømmelsen af forbindelsernes aktivitet overfor plantesvampe kan gennemføres ved, at man måler deres minimale inhiberende koncentrationer på samme måde, som beskrevet ovenfor, med undtagelse af, at pladerne inkuberes ved 30 °C i 48 timer eller længere endnu, før de undersø-10 ges for tilstedeværelse eller fravær af vækst.
Mikroorganismer anvendt i sådanne afprøvninger indbefatter Cochliobolus carbonum, Pyricularia oryzae, Glomerella cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea og Rhizoctonia solani.
15 Forbindelserne (I) og deres landbrugsmæssigt acceptable salte anvendes til landbrugsmæssige eller havebrugsmæssige formål fortrinsvis i form af et præparat, der er formuleret under passende hensyntagen til den pågældende anvendelse og formålet dermed. Forbindelserne kan således 20 påføres i form af puddere eller granulater, bejdsemidler til frø, vandige opløsninger, dispersioner eller emulsioner, væsker til neddypning, væsker til sprøjtning, aerosoler eller i røgform. Præparaterne kan ligeledes leveres i form af pulvere, granulater eller korn til disperge-25 ring, eller koncentrater til fortynding forud for anvendelsen. Sådanne præparater kan indeholde sådanne konventionelle bærestoffer, fortyndingsstoffer eller additiver, som er velkendte og acceptable inden for landbrugsområdet og havebrugsområdet, og de fremstilles i overensstemmelse 30 med konventionelle fremgangsmåder. Præparaterne kan ligeledes inkorporere andre aktive bestanddele, f.eks. forbindelser med herbicid eller insekticid aktivitet eller et yderligere fungicid. Forbindelserne og præparaterne 12 DK 171233 B1 kan påføres på et antal forskellige måder, de kan f.eks. påføres direkte til plantens blade, til stænglerne, til grenene, til frøene eller til rødderne eller til jorden eller andre vækstsubstrater, og de kan anvendes ikke ale-5 ne til at udrydde sygdomme, men ligeledes profylaktisk til at beskytte planterne eller frøene med angreb.
De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen, idet eksempel 1-6 belyser fremstillingen af forbindelser med formlen (IV) ifølge opfindelsen, og eksempel 7-15 belyser 10 omdannelsen af disse til antifungalt aktive forbindelser med formlen (I).
EKSEMPEL 1 (i) 2.2'.4'-trifluoracetophenon
F F
COCH F
fry. „ (i) Aici, —.
IVyjL <ii) ClCOCHjF
Man omrørte under tørt nitrogen ved stuetemperatur 1,3-difluorbenzen (2,02 g; 17,7 mM) og vandfrit alumini-20 umchlorid (2,60 g; 19,47 mM). Derpå tilsatte man i løbet af 30 minutter en opløsning af fluoracetylchlorid (1,71 g; 17,7 mM) i vandfrit methylenchlorid (2 ml). Blandingen blev derpå opvarmet til ca. 50 °C i 3 timer. Efter afkøling tilsatte man 40 ml methylenchlorid, og blandingen 25 blev hældt ud på is. Methylenchloridlaget blev frasepareret, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til opnåelse af et fast hvidt stof. Dette materiale blev kro-matograferet over en søjle af silica, idet man eluerede med en blanding af hexan/methylenchlorid (65:35 efter 30 rumfang). De fraktioner, der indeholdt reaktionsproduk- 13 DK 171233 B1 tet, blev opsamlet. Den i overskriften nævnte forbindelse udkrystalliserede ved inddampning af disse fraktioner og blev tørret i en vakuumdesiccator til opnåelse af et farveløst krystallinsk fast stof (1,12 g; 36% udbytte), 5 smeltepunkt 57-58 °C.
Grundstofanalyse %
Fundet: C: 55,0; H. 2,8;
Krævet for C6H5F30: C: 55,2; H: 2,9.
(ii) 2.2’.4'-trifluor-2-chloracetoDhenon 10 rjérv “·“· jér^
Man opvarmede ved 75 °C i 18 timer en opløsning af 15 2,2',4'-trifluoracetophenon (1,60 g; 9,2 mM) i 4 ml sul- furylchlorid. Blandingen blev derpå afkølet, og man tilsatte 40 ml isafkølet vand. Reaktionsproduktet blev ekstraheret over i 80 ml ether, som blev vasket med vand og med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå 20 tørret over magnesiumsulfat. Inddampning gav det ønskede reaktionsprodukt i form af en farveløs, intenst tårefremkaldende væske (2,0 g; 100%).
Denne væske havde NMR- og IR- spektre, som var i overensstemmelse med den ønskede struktur, og den blev anvendt 25 direkte i det næste fremstillingstrin.
NMR (CDClj): = 8,05 (m, IH); 6,95 (m, 2H); 6,87 (d, IH, J - 51) LR (KBr), -C- ved 1710 cm'1.
II
o 14 DK 171233 B1 (iii) 2-(1H-1.2.4-triazol-l-vl1-2.21-4’-trifluoracetophe-non
f F
,jQr<· -ij (y—pr
Man omrøret ved tilbagesvalingstemperatur en blanding af 1,2,4-triazol (lm25 g; 18 mM) og vandfrit kaliumcarbonat (2,0 g; 14,5 mM) i 20 ml vandfrit tetrahydrofuran. Derpå 10 tilsatte man i løbet af en periode på 10 minutter en opløsning af 2,2',4'-trifluor-2-chloracetophenon (1,5 g; 7,19 mM) i 10 ml tetrahydrofuran. Blandingen blev holdt under tilbagesvaling i 2 timer og henstod derpå natten over ved stuetemperatur. Man tilsatte 50 ml vand, og 15 blandingen blev ekstraheret med 2 x 100 ml methylenchlo-rid. De samlede organiske ekstrakter blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet til opnåelse af en gummi. Kromatografi over en søjle af silicagel under eluering med en blanding af ethylacetat/hexan/diethylamin 20 (indbyrdes forhold 70:30:3 efter rumfang) gav efter ind-dampning af de passende udvalgte fraktioner det ønskede reaktionsprodukt i form af en gummi (130 mg; 7,5%). NMR var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
Forbindelsen blev karakteriseret i form af methansulfon-25 syresaltet, smeltepunkt 158-160 °C, som blev fremstilles ved sammenblanding af en opløsning af den frie base i et-her/acetone og en opløsning af syren i ether/acetone og opsamling af de udfældede salte.
30 15 DK 171233 B1
Grundstofanalyse %
Fundet: C: 39,1; H: 3,0; N: 12,4;
Krævet for C10H6F3N3O.CH4O3S: C: 39,1; H: 3,0; N: 12,5.
EKSEMPEL 2
5 ( (i) NaH F
^ ^ch2co^-f +{<ii) cio3f-^ ^h-co^-f
F F
Natriumhydrid (285 mg af en 50% dispersion i olie; 5,94 mM af natriumhydridet) blev vasket med ether og tørret 10 under nitrogen. Derpå tilsatte man vandfrit tetrahydrofu-ran (15 ml) efterfulgt af 2',4'-difluor-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-acetophenon (1,115 g; 5 mM) se GB offentliggørelsesskrift nr. 2 099 818 A) i portioner i løbet af en 5 minutters periode. Den derved fremkomne brune opløs-15 ning blev omrørt under en atmosfære af perchlorylfluorid indtil den teoretiske mængde var blevet absorberet. Den lysegule suspension blev inddampet og fordelt imellem vand (25 ml) og ethylacetat (50 ml). Ethylacetatfasen blev frasepareret, vasket med vand, tørret over magnesi-20 umsulfat og inddampet til opnåelse af en olie, som udkrystalliserede (1,21 g). Produktet blev ved NMR og TLC bekræftet at være det samme som produktet fra eksempel 1 (iii) på sin frie baseform og i ca. 80% renhed.
EKSEMPEL 3-6 25 De i det følgende viste keton-syntesemellemprodukter blev fremstillet svarende til fremgangsmåden i eksempel 2 ud fra den passende acetophenon eller propiophenon, natriumhydrid og perchlorylfluorid: 16 DK 171233 B1
F
w^^N-C-CO-R
Ut
Grundstofanalyse % (eller NMR)
Eks. Smp. (teoretisk i parentes)
nr.__R__R1 ( °C ) C_H_N
3 H 98-100 NMR (CDC13): 5 = 7,2 (m), 2H; 7,3 (d), Il IH, J 48Hz; 8,1 (m), 3H; 8,5 ( s), IH.
i
F
4 H 137-138 50,3 3,0 17,5 (50,2 2,9 17,6)
Cl 5 H 64-66 43,9 2,2 15,4 1 (43,9 2,2 15,4) <r 6 CH3 olie NMR (CDC13): 1 δ = 2,25 (d), 3H, J 19Hz; 6'9 (m)' 2H; 7'8 <m)' 1H; 8,0 (s), IH; 8,45 (s), IH.
I *»
F
17 DK 171233 B1
De som udgangsmaterialer anvendte acetophenoner og propi-ophenoner blev fremstillet analogt med den fremgangsmåde, som er beskrevet i GB offentliggørelsesskrift nr.
2 099 818 A vedrørende fremstillingen af 2',4'-difluor-2-5 (1H-1,2,4-triazol-l-yl)acetophenon.
EKSEMPEL.,,, 7.
Fremgangsmåde (A) 1.3-bis(1H-1.2.4-triazol-l-vl1-2-(2.4-difluomhenvl1-1-fluorpropan-2-ol (blanding af to diastereomere pari 10 F F 0 _ i /ρς\ i / \ N N-CP.CO—(( )/~*F -?· li N-CK-C-CH, --(A) v r y t/r
15 F OH
_ II _
N ii-CH-C-CH.-N N F
20 Man omrørte under tørt nitrogen en blanding af natriumhy-drid (21 mg af en 60% dispersion i olie, 0,54 mM med hensyn til natriumhydrid) og trimethylsulfoxoniumiod (143 mg, 0,65 mM), hvorpå man tilsatte vandfrit dimethylsul-foxid (4 ml). Efter 40 minutters forløb tilsatte man 25 vandfrit tetrahydrofuran (4 ml) til opløsningen, og bian- 18 DK 171233 B1 dingen blev afkølet til -40 °C. Derpå tilsatte man en opløsning af 2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2,2',4'-trifluorace-tophenon (130 ml, 0,54 mM) i tetrahydrofuran (3 ml) og temperaturen fik lov at stige langsomt til stuetempera-5 tur. Derpå tilsatte man vand (10 ml) og ether (50 ml). Etherlaget blev frasepareret, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til opnåelse af epoxid-forbindelsen (A) som mellemprodukt i form af en gummi. Man satte til denne 1,2,4-triazol (112 ml, 1,62 mM), vandfrit kaliumcarbonat 10 (223 ml, 1,62 mM) og vandfrit dimethylformamid (4 ml), og blandingen blev omrørt og opvarmet ved 70 °C i 2 timer. Blandingen blev afkølet, man tilsatte 50 ml vand og blandingen blev ekstraheret med 2x50 ml methylenchlorid. Co-afdampning af de samlede methylenchloridekstrakter med 15 xylen gav en gummi, som indeholdt råproduktet i form af en blanding af de 2 diastereomere par. Gummien blev kro-matograferet over en søjle af silica, idet man eluerede med en blanding af 4% (efter rumfang) methanol i methylenchlorid. Opsamling af de fraktioner, som indeholdt 20 produktet, efterfulgt af inddampning gav den i overskriften nævnte forbindelse som et farveløst fast stof (72 ml, 41%), som efter omkrystallisation fra en blanding af ethylacetat og cyclohexan viste et smeltepunkt på 142-145 °C. Forbindelsen var en blanding af to diastereoisomere 25 par i et indbyrdes forhold på ca. 4:1.
Grundstofanalyse %
Fundet: C: 48,3; H: 3,5; N: 25,6.
Krævet for Ο^Η^Ι^Ο: C: 48,2; H: 3,4; N: 25,9.
Fremgangsmåde (ΒΪ 30 Partiel adskillelse af de to diastereoisomere par 1.3-bisf1H-1.2.4-triazol-1-vi)-2-(2.4-difluorphenvl)-1-fluor-propan-2-ol 19 DK 171233 B1
Man omrørte under tørt nitrogen en blanding af natriumhy-drid (406 mg af en 60% dispersion i olie, 10,17 mM med hensyn til natriumhydrid) og trimethylsulfoxoniumiod (2,68 g, 12,20 mM), hvorpå man tilsatte 40 ml vandfrit 5 dimethylsulfoxid. Efter 30 minutters forløb tilsatte man 40 ml vandfrit tetrahydrofuran til opløsningen, og blandingen blev afkølet til -30 °C. Derpå tilsatte man en opløsning af 2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2,2',4'-trifluorace-tophenon (2,45 g, 10,17 mM) i tetrahydrofuran (30 ml), og 10 temperaturen fik lov til langsomt at stige til 0 °C. Man tilsatte 50 ml vand, og blandingen blev ekstraheret med 3 lige store dele (60 ml) ether. De samlede etherlag blev tørret over MgS04 og inddampet til opnåelse af epoxid-forbindelsen (A) som mellemprodukt (1,89 g) i form af et 15 halvkrystallinsk fast stof. Dette blev tilsat 1,2,4-tria-zol (3,51 g, 50,85 mM), vandfrit kaliumcarbonat (7,0 g, 50,85 mM) og vandfrit dimethyl formamid (40 ml), og blandingen blev omrørt og opvarmet til 70 °C i 18 timer. Blandingen blev afkølet, man tilsatte 100 ml vand, og 20 blandingen blev ekstraheret med 3 x 60 ml methylenchlo-rid. Co-inddampning af de samlede methylenchloridekstrak-ter med xylen efter tørring over MgS04 gav en gummi. Denne gummi blev kromatograferet på en søjle af silica, idet man eluerede med en blanding af 3% (efter rumfang) metha-25 nol i methylenchlorid efterfulgt af 4% methanol i methy-lenchlorid. De to diastereoisomere par blev elueret i ren tilstand i ikke-opløst form. Opsamling og inddampning af de fraktioner, som indeholdt reaktionsproduktet, gav den i overskriften nævnte forbindelse i form af et farveløst 30 fast stof (1,1 g) (33%). Højtryksvæskekromatografi (HPSC) viste, at produktet var en blanding af to diastereomere par i et indbyrdes forhold på ca. 4:1.
Omkrystallisation af denne blanding af isomere fra en blanding af ethylacetat (20 ml) og hexan (30 ml) gav det 20 DK 171233 B1 rene diastereoisomere par 1 i form af et farveløst krystallinsk fast stof (688 mg) smeltepunkt 149-150 °C.
Grundstofanalyse %
Krævet for C13HnF3N60: C: 48,2; H: 3,4; N: 25,9; 5 Fundet: C: 48,0; H: 3,4; N: 25,9.
Opkoncentrering af krystallisationsopløsningerne gav en ny høst af krystaller (88 mg), smeltepunkt 117-123 °C.
HPLC viste, at denne var en blanding af de to diastereo-mere par i et forhold på ca. 1:5.
10 Grundstofanalyse %
Krævet for C13H11F3N60: C: 48,2; H: 3,4; N: 25,9;
Fundet: C: 48,0; H: 3,5; N: 26,0.
Inddampning af de resterende krystallisationsvæsker gav en gummi (170 mg), der ved HPLC viste sig at indeholde de 15 to diastereomere par i et forhold på ca. 1:1.
EKSEMPEL 8
Fuldstændig separation af de to diastereoisomere par af 1.3-bis(1H-1.2.4-triazol-l-vl)-2-(2.4-difluorphenvl)-1-fluorpropan-2-ol 20 l,3-bis(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-l- fluorpropan-2-ol (170 mg) i form af blandingen i det omtrentlige forhold 1:1 af de diastereomere par fra eksempel 1 fremgangsmåde (B) blev igen opløst i 1 ml methy-lenchlorid, hvorpå man absorberede dette på en søjle (2 x 25 30 cm) af handelsfabrikatet "Merck" silica (230-400 mesh), som var blevet tilberedt med en blanding af he-xan/isopropylalkohol/eddikesyre (60/40/2). Eluering med 50 ml af det samme opløsningsmiddel under moderat tryk (0,24 atm) (5 psi) førte til fuldstændig separation af de 21 DK 171233 B1 diastereoisomere par. Afdampning af opløsningsmidlet gav de isomere i form af farveløse faste stoffer (man anvendte med godt resultat ethylacetat som elueringsmiddel ved en gentagelse af fremgangsmåden).
5 Diastereoisomere par 1 (elueret først): 80 mg omkrystallisation fra ethylacetat/hexan gav et krystallinsk fast stof, smeltepunkt 148-150 °C.
Grundstofanalyse %
Krævet for C: 48,2; H: 3,4; N: 25,9; 10 Fundet: C: 48,0; H: 3,4; N: 25,9.
Diastereoisomere par 2: 70 mg omkrystallisation fra ethylacetat/hexan gav et krystallinsk fast stof, smeltepunkt 137-139 °C.
Grundstofanalyse % 15 Krævet for C: 48,2; H: 3,4; N: 25,9;
Fundet: C: 48,4; H: 3,5; N: 25,7.
EKSEMPEL 9-12
Man fremstillede de i det følgende anførte forbindelser på tilsvarende måde som den i eksempel 7, fremgangsmåde 20 (A) beskrevne metode ud fra passende udgangsmaterialer, idet man ved kromatografi anvendte methylenchlorid indeholdende efter rumfang 2% isopropylalkohol og 0,2% ammoniak (vægtfylde 0,880), og idet man omkrystalliserede produkterne fra ethylacetat/petroleumsether (kogepunkt 25 60-80 °C).
22 DK 171233 B1
F OH
N;?i^SN-C- C - CH —N
\ / 'l ' W
i=-N R R Ν·=*
Grundstofanalyse %
Eks. Smp. (teoretisk i parentes)
nr.__R__R1 (°C)__C_H_N
9 H 134-136 48,3 3,7 25,8 048,4 3,7 26,0
Cl 10 H 74-76 50,6 4,1 26,7 (50,9 3,9 27,4)
V
F
11 H (a) 43,7 3,1 22,9 I 200-202 (43,7 3,1 23,5) __ (b) 44,1 3,2 23,4 £ 180-4 (43,7 3,1 23,5) (se ___nedenfor)__ 12 CH3 138-145 49,2 3,8 24,6 (49,6 3,9 24,8)
F
23 DK 171233 B1 I eksemplerne 9, 10 og 12 opnåede man ingen separation af de diastereomere. I eksempel 11 førte kromatografi til en partiel separation. Man eluerede først en ren diastereo-mer betegnet "(a)", og denne blev omkrystalliseret fra 5 ethylacetat/petroleumsether (kogepunkt 60-80 °C), smeltepunkt 200-202 °C. Derefter eluerede man en blanding af de diastereomere i et forhold på ca. 1:1, og denne blev betegnet "(b)" og blev omkrystalliseret fra ethylacetat/petroleumsether (kogepunkt 60-80 °C), smeltepunkt 10 180-184 °C.
EKSEMPEL 13 (i) 2-(1H-1.2.4-triazol-l-vl)-2.2.21.41-tetrafluoraceto- phenon
Γ_ F
15 N-CHF-C0-/ \-F 1) NaH S^'s-CF.-CO-V
\ / w/ —;—^ \ / 2 \=/ *
^=N ii) C103F '-=N
Man behandlede 160 mg 2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2,2’,4’-trifluoracetophenon med natriumhydrid (25 mg), som var 20 vasket med ether, og som var opløst i tørt tetrahydrofu-ran (5 ml) til dannelse af en orangefarvet opløsning. Denne opløsning blev udsat for en atmosfære af perchlo-rylfluorid, hvorved der skete en hurtig optagelse af dette kemikalie til dannelse af en lysegul suspension. Te-25 trahydrofuran blev fjernet under reduceret tryk, og ind-dampningsresten blev fordelt imellem 10 ml vand og 10 ml ethylacetat, det organiske lag blev tørret (MgSO«) og inddampet til opnåelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie, 127 mg.
DK 171233 Bl 24 MMB (CHClj) δ = 6,95 (m), 2H; 8,0 (s), IH; 8,2 (m), IH; 8,69 (s), IH.
1UJ-1.3-bis(lH-i 2 4-triazol-l-vl )-2-(2.4-dif luorphf>- nvl)-l. 1-dif luorprr>p^n-p-^i 5
F
-C0^yF _(CS3 )2S-CE2 ^
\=N
10 A K2C03 °H
^ K-CF--C--CH, -* H^’^N-CF.-C-CS.-lA^N
\/ 1 \ / I \ / ςτ’ u ςτ
F F
(B) 15
Fremgangsmåde ( a)
Man fremstillede dimethyloxosulfoniummethylid ud fra tri-methylsulfoxoniumiod (0,44 g) og natriumhydrid (0,12 g af en 50% suspension i olie) i tørt dimethylsulfoxid (10 ml) 20 ved 50 °C. Man tilsatte 10 ml tørt tetrahydrofuran, og blandingen blev afkølet til -40 °C. Derpå tilsatte man i tørt tetrahydrofuran (5 ml) rå 2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2,2,2',4'-tetrafluoracetophenon (0,52 g). Blandingen blev omrørt ved -40 °C i 10 minutter, hvorpå den fik lov til 25 at stige i temperatur til -10 °C i løbet af 15 minutter, 25 DK 171233 B1 hvorpå den blev hældt ud over 110 g is og ekstraheret med 2 x 50 ml ethylacetat. De samlede ethylacetatekstrakter blev vasket med 2 x 10 ml saltvand, tørret (MgS04) og inddampet til opnåelse af oxiran-forbindelsen (B) i form 5 af en olie, 240 mg. Denne olie blev opvarmet i 5 ml dimethyl formamid ved 50 °C i 3 timer samt med 200 mg kali-umcarbonat og 200 mg 1,2,4-triazol. Reaktionsblandingen fik derpå lov til at afkøle, den blev hældt ud i 30 ml vand og ekstraheret med 3 x 15 ml ethylacetat. De samlede 10 organiske ekstrakter blev vasket med 2 x 5 ml saltvand, tørret (MgS04) og inddampet til opnåelse af en olie, 235 mg.
Flashkromatografi af denne olie over silica, idet man eluerede med methylenchlorid indeholdende isopropylalko-15 hol (10% v/v) og ammoniumhydroxid (vægtfylde 0,0880) (1% v/v) gav et materiale med Rf = 0,3 (i samme opløsningsmiddelsystem), 53 mg, som overgik til fast form ved tri-turering med ether. Omkrystallisation af dette faste stof fra cyclohexan/ethylacetat gav farveløse krystaller af 20 den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 132-133 °C.
Grundstofanalvse %
Krævet for C13H10F4N6O: C: 45,7; H: 2,9; N: 24,6;
Fundet: C: 45,6; H: 3,0; N: 24,3.
25 MMH (CDC13) δ = 4,77 (d), LH, J = 14 Hz; 5,39 (d), IH, J
= 14 Hz; 6,1 (6s), IH; 6,75 (m), 2H; 7,44 (dd), IH, J = 14 Hz, 7 Hz; 7,73 (s), IH; 7,82 (s), IH; 7,10 (s), IH; 8,32 (s), IH.
m/e 343 (M + 1).
30 26 DK 171233 B1
Fremgangsmåde (b)
Dette er en alternativ vej til syntesevejen (a). Ved denne syntesevej isolerer man ikke oxiran-forbindelsen (B).
Man fremstillede dimethyloxosulfoniummethylid ud fra 1,2 5 g trimethylsulfoxoniumiod (1,2 g) og natriumhydrid (0,3 g af en 50% dispersion i olie) i 20 ml dimethylsulfoxid. Derpå tilsatte man 30 ml tørt tetrahydrofuran, og blandingen blev afkølet til -35 °C. Derpå tilsatte man 1,3 g 2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2,2,2',4'-tetrafluoracetophenon 10 i 5 ml tetrahydrofuran, og blandingen blev omrørt ved -30 °C i 15 minutter, hvorpå den fik lov at stige i temperatur til -10 °C i løbet af 15 minutter, den blev omrørt i 30 minutter ved -10 °C, og fik derpå lov til at stige i temperatur til 10 °C i løbet af 15 minutter. På dette 15 trin tilsatte man 1,0 g 1,2,4-triazol og 1,0 g vandfrit kaliumcarbonat, og blandingen blev opvarmet til 70 °C i 3 timer, hvorpå den blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i 55 ml vand og ekstraheret med 3 x 100 ml ethylacetat. De kombi-20 nerede organiske ekstrakter blev tørret (MgS04), inddampet til en olie (1,6 g) og flashkromatograferet over silica, idet man eluerede med methylenchlorid/isopropylal-kohol/ammoniak (0,880) (90:10:1 efter rumfang), hvilket efter inddampning af de passende fraktioner gav et kry-25 stallinsk fast stof, 447 mg. Omkrystallisation af dette faste stof fra cyclohexan/ethylacetat gav farveløse krystaller, smeltepunkt 132-133 °C, som var identiske med produktet opnået ved fremgangsmåde (a).
EKSEMPEL 14 30 Man fremstillede på en måde svarende til fremgangsmåden i eksempel 13 (b) ud fra de passende udgangsmaterialer 1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l,1-di-fluorpropan-2-ol, smeltepunkt 155-156 °C.
27 DK 171233 B1
Crunflstpfanalyse %
Fundet: C: 41,8; H: 2,7; N: 22,5;
Beregnet for C13H10Cl2F2N6O: C: 41,6; H: 2,7; N: 22,4.
Udgangsketon-forbindelsen 2',4'-dichlor-2,2-difluor-2-5 (1H-1,2,4-triazol-l-yl)acetophenon blev fremstillet sva rende til eksempel 13 afsnit (i). Den forelå som en olie.
MJB (CDC13) 5 = 7,3 (m), 3H; 7,55 (s), IH; 7,8 (s), IH.
EKSEMPEL 15 (i) 2-(2.4-difluorphenvl)-3-fluor-3-(1H-1.2.4-triazol-l- 10 yl)-prQp-l-Æn
F F CH
I /ΓΛ I 112/~~\ N N-CE-CO// X)-F K,C0,, » N-CH-C-f Vf \ / >=/ w \=r
'=N Y CE3PwPh3Br N
15 Man opvarmede under tilbagesvaling i 16 timer 10 g 2-(lH- l,2,4-triazol-l-yl)-2,2',4'-trifluoracetophenon, 7,3 g vandfrit kaliumcarbonet og 15,5 g methyltriphenylphospho-niumbromid i 250 ml 1,4-dioxan, hvortil man havde sat 1,0 g vand.
20 Derpå tilsatte man en yderligere mængde (0,74 g) methyl-triphenylphosphoniumbromid, og opvarmningen blev fortsat i yderligere 1 time, hvorefter TLC (silica; eluering med ether) viste, at der ikke var noget udgangsmateriale tilbage. Dioxanen blev derpå fjernet under reduceret tryk, 25 og den mørkebrune inddampningsrest blev tritureret med ether (150 ml), hvorpå der dannedes et bundfald af uorganisk materiale og af triphenylphosphinoxid. Etheropløs- 28 DK 171233 B1 ningen blev dekanteret fra bundfaldet, bundfaldet blev vasket med 100 ml ether, og vaskevæsken blev sat til den dekanterede etheropløsning. De samlede etheropløsninger blev inddampet til en mørkebrun olie, 20,0 g.
5 Denne olie blev kromatograferet over silica (150 g), idet man eluerede med ether. De fraktioner, som indeholdt produktet (bedømt ved TLC), blev kombineret og inddampet til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en ravfarvet olie, 9,6 g.
10 (CDClj): δ = 5,78 (dd), IH, J = 4 Hz; 6,03 (d), IH, J
* 2 Hz; 7,0 (m), 4H; 7,9 (s), IH; 8,25 (S), IH.
(ϋ) 1 -3-bis(1H-1.2.4-triazol-l-vl)-2-(2.4-difluorphe^ nvl)-1-fluorpropan-2-ol 15 F cn2 F /°\ $ %-F MCPEA, N-CE-C-CH, \ / Λ=/ -* \/ i
' N ^ f riradikal- N
inhibitor H J
F
1^2,4-TriMol v/ K2C03’ 70‘·
on F 0H
20 1 1 A.
S N-CH-C-CH.-N -N
w X!,w v
F
Man opvarmede under tilbagesvaling i 3 timer 5,0 g 2-(2,4-difluorphenyl)-3-fluor-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-25 prop-l-en, 10,8 g m-chlorperbenzoesyre (MCPBA) og 0,11 g af en friradikalinhibitor, 3,3'-di-t-butyl-4,4'-dihy-droxy-5,5'-dimethyldiphenylsulfid, i 75 ml 1,2-dichlorme- 29 DK 171233 B1 than. NMR-spektret af en aliquot indikerede, at der stadig var noget udgangsmateriale tilbage, så man tilsatte en yderligere mængde m-chlorperbenzoesyre (3,5 g), og reaktionsblandingen blev opvarmet i yderligere 1 time. Ef-5 ter afkøling og filtrering til fjernelse af m-chlor-benzoesyre blev reaktionsblandingen fortyndet med methy-lenchlorid (150 ml), vasket med 2 x 50 ml 10% natriumhy-drogensulfitopløsning og derpå med 2 x 100 ml mættet na-triumhydrogencarbonatopløsning. Det organiske lag blev 10 derpå vasket med mættet natriumchloridopløsning (2 x 50 ml), tørret (MgS04) og inddampet til opnåelse af en gul olie 7,7 g.
NMR udført på denne olie viste, at den indeholdt epoxid-forbindelsen som en blanding af to diastereomere par i 15 forholdet 3:2 sammen med andet organisk restmateriale.
Det samlede udbytte af epoxidforbindelse blev bedømt til at være ca. 50%. Dette rå reaktionsprodukt blev omsat med 7,5 g 1,2,4-triazol og 7,5 g kaliumcarbonat i 100 ml dimethyl formamid ved 70 °C natten over. Reaktionsblandingen 20 blev derpå afkølet, fortyndet med vand til 300 ml og ekstraheret med 3 x 100 ml ethylacetat. Den organiske ekstrakt blev vasket med mættet natriumchloridopløsning (2 x 50 ml), tørret (MgS04) og inddampet til opnåelse af en mørkebrun olie, 4,8 g. Denne olie blev kromatograferet 25 over silica (200 g), idet man først eluerede med 1,5 liter ethylacetat og derpå med ethylacetat indeholdende 5% isopropylalkohol gradvist forøget til 20% isopropylalko-hol (efter rumfang). De senere fraktioner indeholdt det ønskede produkt (bedømt ved TLC) og de blev inddampet til 30 opnåelse af et hvidt fast stof, 1,4 g, som blev tritureret med ether, hvilket gav et hvidt fast stof, 1,15 g, smeltepunkt 138-140 °C. Dette materiale blev spektrosko-pisk bekræftet at være identisk med det i eksempel 8 isolerede andet diastereoisomere par.

Claims (4)

  1. 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er phenyl substitueret med 1 eller 2 substitu- 15 enter, der hver for sig er valgt blandt F, Cl, Br, I og CF3.
  2. 3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R er 2,4-difluorphenyl, 2,4-dichlorphenyl, 4-fluorphenyl eller 4-chlorphenyl.
  3. 4. Forbindelser ifølge ethvert af kravenen 1-3, ken detegnet ved, at R1 er H eller F.
  4. 5. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er 2,4-difluorphenyl, og R1 er H.
DK369889A 1983-02-25 1989-07-27 1-Fluor-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-(oxo eller methylen)ethanforbindelser DK171233B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8305377 1983-02-25
GB838305377A GB8305377D0 (en) 1983-02-25 1983-02-25 Antifungal agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK369889A DK369889A (da) 1989-07-27
DK369889D0 DK369889D0 (da) 1989-07-27
DK171233B1 true DK171233B1 (da) 1996-08-05

Family

ID=10538659

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK097884A DK160823C (da) 1983-02-25 1984-02-24 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-1-fluorpropan-2-ol-forbindelser, farmaceutiske praeparater og landbrugs fungicider indeholdende forbindelserne og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
DK369889A DK171233B1 (da) 1983-02-25 1989-07-27 1-Fluor-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-(oxo eller methylen)ethanforbindelser

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK097884A DK160823C (da) 1983-02-25 1984-02-24 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-1-fluorpropan-2-ol-forbindelser, farmaceutiske praeparater og landbrugs fungicider indeholdende forbindelserne og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4960782A (da)
EP (1) EP0118245B1 (da)
JP (1) JPS59193877A (da)
KR (1) KR870000356B1 (da)
AU (1) AU545660B2 (da)
CA (1) CA1257276A (da)
CS (1) CS241047B2 (da)
DD (1) DD216457A5 (da)
DE (1) DE3463655D1 (da)
DK (2) DK160823C (da)
ES (1) ES8506653A1 (da)
FI (1) FI80683C (da)
GB (1) GB8305377D0 (da)
GR (1) GR79816B (da)
HK (1) HK32389A (da)
HU (1) HU190545B (da)
IE (1) IE57056B1 (da)
IL (1) IL71042A (da)
IN (1) IN161372B (da)
NO (1) NO161559C (da)
NZ (1) NZ207256A (da)
PH (1) PH20060A (da)
PL (1) PL142674B1 (da)
PT (1) PT78128B (da)
SG (1) SG6589G (da)
SU (1) SU1405701A3 (da)
YU (1) YU42634B (da)
ZA (1) ZA841322B (da)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3461637D1 (en) * 1983-02-16 1987-01-22 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
DE3470881D1 (de) * 1983-12-20 1988-06-09 Ciba Geigy Ag Microbizides
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
EP0228995A1 (de) * 1985-12-20 1987-07-15 Ciba-Geigy Ag Mikrobizide
DE3825841A1 (de) * 1988-07-29 1990-02-01 Basf Ag 1-halogen-1-azolypropene und -methyloxirane und diese enthaltende fungizide
FR2661176B1 (fr) * 1990-04-20 1992-06-12 Adir Nouveau procede de preparation de la 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine en amination reductive.
DE4034352A1 (de) * 1990-10-29 1992-04-30 Basf Ag 1-halogen-1-azolylmethanderivate und diese enthaltende fungizide
TW210334B (da) * 1990-12-12 1993-08-01 Ciba Geigy Ag
US5488035A (en) * 1991-12-06 1996-01-30 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Peptide with inhibitory activity towards plant pathogenic fungi
JP3471831B2 (ja) * 1991-12-09 2003-12-02 富山化学工業株式会社 新規なトリアゾール誘導体およびその塩
US5360612A (en) * 1992-10-13 1994-11-01 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions containing triazole derivatives for rectal administration
GB9516121D0 (en) * 1995-08-05 1995-10-04 Pfizer Ltd Organometallic addition to ketones
US8940735B2 (en) * 2011-06-23 2015-01-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2013109998A1 (en) 2012-01-20 2013-07-25 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
TWI646088B (zh) * 2012-03-16 2019-01-01 維愛美製藥公司 金屬酶抑制劑化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2918894A1 (de) * 1979-05-10 1980-11-20 Bayer Ag Fluorierte 1-triazolyl-butan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
DE2938534A1 (de) * 1979-09-24 1981-04-23 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Acylierte triazolyl-(gamma)-fluorpinakolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
DE3033592A1 (de) * 1980-09-06 1982-04-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluorierte 1-azolyl-butan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
EP0069442B1 (en) * 1981-06-06 1985-02-20 Pfizer Limited Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
DE3210570A1 (de) * 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag 3-azolyl-1,2-diaryl-1-halogen-1-propene, ihre herstellung, ihre verwendung als pflanzenschutzmittel und diese verbindungen enthaltende praeparate
GR79307B (da) * 1982-06-09 1984-10-22 Pfizer
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
US4518604A (en) * 1983-07-25 1985-05-21 Pfizer Inc. Antifungal 1-aryl-2-(1H-1,2,4-triazol-1yl)-1-perfluoroalkylethyl halides
DE3470881D1 (de) * 1983-12-20 1988-06-09 Ciba Geigy Ag Microbizides

Also Published As

Publication number Publication date
FI80683B (fi) 1990-03-30
HK32389A (en) 1989-04-28
KR870000356B1 (ko) 1987-03-05
HU190545B (en) 1986-09-29
GB8305377D0 (en) 1983-03-30
DK369889A (da) 1989-07-27
US4960782A (en) 1990-10-02
KR840008018A (ko) 1984-12-12
DK97884A (da) 1984-08-26
JPS59193877A (ja) 1984-11-02
PT78128B (en) 1986-07-17
PT78128A (en) 1984-03-01
FI840764L (fi) 1984-08-26
SU1405701A3 (ru) 1988-06-23
SG6589G (en) 1989-06-09
NZ207256A (en) 1986-07-11
IN161372B (da) 1987-11-21
AU2504084A (en) 1984-08-30
PL142674B1 (en) 1987-11-30
FI840764A0 (fi) 1984-02-24
EP0118245A1 (en) 1984-09-12
PH20060A (en) 1986-09-18
HUT34012A (en) 1985-01-28
IL71042A0 (en) 1984-05-31
NO840721L (no) 1984-08-27
FI80683C (fi) 1990-07-10
DK160823C (da) 1991-10-07
CS127684A2 (en) 1985-06-13
ES529992A0 (es) 1985-07-16
IL71042A (en) 1987-07-31
PL246356A1 (en) 1985-02-27
DK160823B (da) 1991-04-22
IE840451L (en) 1984-08-25
GR79816B (da) 1984-10-31
DE3463655D1 (en) 1987-06-19
DK369889D0 (da) 1989-07-27
CS241047B2 (en) 1986-03-13
NO161559B (no) 1989-05-22
NO161559C (no) 1989-08-30
ES8506653A1 (es) 1985-07-16
JPS6411631B2 (da) 1989-02-27
YU42634B (en) 1988-10-31
ZA841322B (en) 1985-10-30
DD216457A5 (de) 1984-12-12
EP0118245B1 (en) 1987-05-13
AU545660B2 (en) 1985-07-25
IE57056B1 (en) 1992-04-08
CA1257276A (en) 1989-07-11
DK97884D0 (da) 1984-02-24
YU33584A (en) 1986-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171233B1 (da) 1-Fluor-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-(oxo eller methylen)ethanforbindelser
HU191528B (en) Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients
DK170301B1 (da) Bis(triazolyl)-cyclopropyl-ethan-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og mellemprodukter ved deres fremstilling samt derivaterne til terapeutisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne
NO841017L (no) Fungicide triazolderivater
DK172423B1 (da) Triazolderivater, farmaceutiske og landbrugsmæssige fungicide præparater indeholdende disse og fremgangsmåde til behandling
EP0183494A2 (en) Triazole antifungal agents
DK157929B (da) 2-perfluoralkyl-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)alkan-2-oler, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse forbindelser og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe mod svampeinfektion
US4992454A (en) Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof
IE57692B1 (en) Triazole antifungal agents
FI82244B (fi) 1h-1,2,4-triazolyloxiraner.
CS246089B2 (cs) Fungicidní prostředek pro použití v zemědělství a způsob výroby účinných látek
CS241098B2 (cs) Způsob výroby nových bis-triazolových derivátů
CS246097B2 (cs) Fungicidní prostředek pro použití v zemědělství a způsob výroby účinných látek
CS235346B2 (cs) Fungicidní prostředek k ošetřování rostlin nebo semen a způsob výroby účinných látek

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed