DK171746B1

DK171746B1 - Transdermalt afgivelsessystem

Info

Publication number: DK171746B1
Application number: DK316788A
Authority: DK
Inventors: John Michael Pawelchak; James Ronald Lawter
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1987-06-12
Filing date: 1988-06-10
Publication date: 1997-05-05
Also published as: NZ224891A; IE62735B1; NO178096C; EP0294601A3; IL86334A; AU1761088A; PT87704A; DE3877630D1; ES2043719T3; KR890000090A; GR3006938T3; JPS6413024A; AU609142B2; DK316788D0; DE3877630T2; CA1305418C; NO882559D0; ATE84714T1; KR970000506B1; EP0294601A2

Description

DK 171746 Bl

Den foreliggende opfindelse angår et transdermalt afgivelsessystem til indgift af de enantiomere af aktive enantiomere af farmakologisk aktive, chirale forbindelser.

Et transdermalt afgivelsessystem er et farmaceutisk 5 materiale, som påføres på huden til afgivelse af farmaceu-tiket gennem huden til opnåelse af en systemisk terapeutisk virkning, i modsætning til en lokal terapeutisk virkning.

Hvis et medikament udviser transdermale fluxer, som er for lave til tilvejebringelse af terapeutiske plasmakon-10 centrationer, kan der anvendes et forøgende middel til forøgelse af den transdermale flux. Det fluxforøgende middel er et stof, sædvanligvis et opløsningsmiddel eller en grundmasse, som påføres huden i kombination med et medikament til forøgelse af medikamentets transdermale flux. Det an— 15 tages, at forøgende midler fungerer, ved at de bryder barrieren i huden, eller ved at de ændrer medikamentets opdel ingsopførsel i huden.

Med eller uden et forøgende middel bestemmer hastigheden for transdermal flux, om percutan indgivelse vil 20 tilvejebringe tilstrækkelig medikamentabsorption til opnåelse af terapeutiske plasmakoncentrationer. Denne hastighed er en funktion af medikamentets molekylære diffunderbarhed, opdelingskoefficient og opløselighed i huden.

Det har nu vist sig, at visse farmakologisk aktive, 25 chirale forbindelse kan indgives transdermalt som den spaltede, rene enantiomer eller som en enantiomerblanding indeholdende en disproportioneret mængde af den ene enantiomer, og der vil blive iagttaget væsentligt højere fluxer end ved den transdermale indgivelse af en racemisk modifikation af 30 samme forbindelse ved anvendelse af samme transdermale afgivelsessystem. Det vil forstås, at henvisning til den enantiomere skal forstås som også omfattende den praktisk taget rene enantiomer, som kan indeholde meget små mængder af der» anden enantiomer.

35 Som anvendt her og i patentkravene anvendes udtrykket "enantiomerblanding" til definition af en blanding indehold- DK 171746 B1 2 ende to en ant i ornere i et vilkårligt mængdeforhold. Udtrykket "racemisk modifikation” anvendes som definition for chirale molekyler, hvoraf den ene halvdel er spejlbilleder af den anden. I fast tilstand kan enantiomere blandinger klassifi-5 ceres som (1) et racemisk konglomerat, (2) en racemisk forbindelse eller (3) en fast opløsning. Denne klassifikation fremgår af H.W.B. Roozeboom, Z. Physik. Chem. 28, 494 (1899); H. Mariser, Chem. Ber. 90, 307 (1957), og E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, MacGraw Hill Book Co., 10 Inc., NY, 1962, kapitel 4, side 31-86. Udtrykket "disproportioneret blanding af enantiomere" anvendes som omfattende enantiomerblandinger med et andet forhold mellem (+)- og (-)-enantiomer end 50:50. De foretrukne, disproportionerede blandinger indeholder ca. 55:45 og 45:55 vægtdele af (+)— 15 og (-)-enantiomeren.

Opfindelsen angår et transdermalt afgivelsessystem, som er ejendommeligt ved, at det omfatter (a) en mængde af en praktisk taget ren enantiomer eller en enantiomerblanding med et forhold forskelligt fra 20 50:50 mellem (+)- og (-)-enantiomerene af en farmakologisk aktiv, chiral forbindelse, hvor den racemiske modifikation af den farmakologisk aktive forbindelse er fast ved eller over 37*C og har et smeltepunkt, som ligger 5‘C over smeltepunktet af en fra 55:45 til 45:55 enantiomerblanding, og 25 (b) en grundmasse for den farmakologisk aktive, chi rale forbindelse.

Detaljeret beskrivelse af opfindelsen.

Det har nu vist sig, at præparater indeholdende en 30 mindre mængde af visse farmakologisk aktive enantiomere af farmakologisk aktive, chirale forbindelser kan indgives transdermalt, og at fluxen ved påføring på huden vil være højere end den absorptionshastighed, som opnås ved transder-mal indgivelse af den racemiske modifikation.

35 De farmakologisk aktive forbindelser inden for opfin delsens rammer er dem, for hvilke den racemiske modifikation DK 171746 Bl 3 er fast ved 37"C eller derover, og hvor den racemiske modifikation har et højere smeltepunkt end en enantiomer eller en enantiomerblanding indeholdende en disproportioneret mængde af enantiornere.

5 I almindelighed bør den racemiske modifikation have et smeltepunkt, som er mindst 5-10*C højere end smeltepunktet af enantiomeren eller enhver enantiomerblanding indeholdende en disproportioneret mængde enantiomere. Smeltepunktsbestemmelsen foretages ifølge Wilen et al., Enantiomers Racemates 10 and Resolutions, John Wiley & Sons, New York (1981).

I visse tilfælde kan det være fordelagtigt at vælge en enantiomerblanding indeholdende en disproportioneret mængde enantiomere, som udviser et eutektisk smeltepunkt. Dette er fordelagtigt, fordi det laveresmeltende præparat 15 vil udvise forøget transdermal flux.

Egnede forbindelser, som kan udnyttes ved udøvelse af opfindelsen, omfatter ephedrin, 3-hydroxy-N-methylmor-phinan, propoxyphen, chirale 1,4-dihydropyridinforbindelser og især forbindelser med formlen

20 R

-

25 4 I S

“ B

i form af en farmakologisk aktiv enantiomer, hvor R^ betyder aryl, som kan have en eller flere egnede substituenter, eller en heterocyclisk gruppe, 30 R2 og R3 betyder hver især, ens eller forskellig, esterificeret carboxy, og R4 og R5 betyder hver især hydrogen, cyano, lavere alkyl eller substitueret lavere alkyl, hvor substituenten er cyano, hydroxy, acyloxy, hydroxyimino, hydrazino, (lavere 35 alkoxy)-imino, hydroxy-(lavere alkyl)-imino, Ν'- eller Ν',N'--di(lavere alkyl)-amino-(lavere alkyl)-imino, hydrazino.

DK 171746 B1 4 hydroxy-(lavere alkyl)-amino, Ν'- eller Ν',N'-di-(lavere alkyl)-amino-(lavere alkyl)-amino, en 5- eller 6-leddet, mættet, N-holdig heterocyclisk gruppe, som kan have hydroxy, lavere alkyl eller hydroxy-(lavere alkyl), eller oxo, hvor 5 den således dannede carbonylgruppe kan være beskyttet med en egnet beskyttelsesgruppe, idet dog den ene af grupperne R4 og R5 altid er cyano eller substitueret lavere alkyl, når den anden er hydrogen eller lavere alkyl, og begge grupperne R4 og R5 er en gruppe udvalgt fra cyano og substitueret 10 lavere alkyl, når de ikke er hydrogen eller lavere alkyl, eller R4 betyder hydrogen eller lavere alkyl, og R3 og R5 er kombineret til dannelse af en gruppe med formlen

0 0 O O

15 -A. -"V

.0/ ^NH, ^N-R? ^0 20 hvor R6 betyder hydrogen eller methyl, og R7 betyder 2-(K,K--diethylamino)-ethyl eller 2-hydroxyethyl.

De udtryk, som er anvendt ved definitionerne af symbolerne i de almene formler i nærværende beskrivelse og patentkravene, kan forklares som følger: 25 Udtrykket "lavere” anvendt i forbindelse med alkylen, alkyl og alkenyl skal forstås som betydende en gruppe med fra 1 eller 2 til 8 carbonatomer.

Aryl og aryldele kan f.eks. være phenyl, naphthyl, xylyl, tolyl, mesityl og cumenyl, som kan bære en eller 30 flere egnede substituenter. Foretrukne eksempler på de egnede substituenter er halogen, nitro, hydroxy, halogen-(lavere alkyl), lavere alkoxy, lavere alkenyloxy, cyano, lavere alkoxycarbonyl eller lavere alkylsulfamoyl. Halogen eller halogenatomer er fluor, chlor, brom eller iod.

35 Lavere alkylengrupper kan have en lige eller forgrenet og mættet, divalent carbonhydridkæde, såsom methylen, ethy- DK 171746 B1 5 len, methylmethylen, trimethylen, propylen eller tetramethy-len.

Lavere alkyl og lavere alkylgrupper kan have lige eller forgrenet og mættet carbonhydridkæde, såsom methyl, 5 ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, neo-pentyl, hexyl, heptyl eller octyl.

Lavere alkoxy og lavere alkoxygrupper kan være meth-oxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert.butaxy og pentyl oxy.

10 Halogen-(lavere alkyl)-grupper kan være monohalogen- -(lavere alkyl), såsom chlormethyl, brommethyl eller chlor— propyl, dihalogen-(lavere alkyl), såsom 1,2-dichlorethyl, 1,2-dibromethyl eller 2,2-dichlorethyl, og trihalogen-(lavere alkyl), såsom trifluormethyl eller 1,2,2-trichlorethyl.

15 Lavere alkenyl- og lavere alkynylgrupper kan have lige eller forgrenet carbonhydridkæde, som indeholder en eller flere dobbeltbindinger, såsom vinyl, allyl, butenyl, butandienyl eller penta-2,4-dienyl.

Acyl og acylgrupper kan være lavere alkanoyl, såsom· 20 formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl og pivaloyl, substitueret lavere alkanoyl, f.eks. substitueret lavere alkanoyl, f.eks. carboxy-(lavere alkanoyl) , esterificeret carboxy-(lavere alkanoyl), såsom lavere alkoxycarbonyl-(lavere alkanoyl), Nor-N,N-di-substitueret 25 amino-(lavere alkanoyl), såsom Nor-N,N-di-(lavere alkyl)-amino-(lavere alkanoyl), f.eks. N-methyl- eller N,N-diethyl--aminoacetyl, 1-(eller 2)-[N-ethyl- (eller N,N-diethyl)-amino]-propionyl eller l-(eller 2)-[N-methyl-N-ethylamino]--propionyl, eller N-(lavere alkyl)-N-aryl-(lavere alkyl)-30 -amino-(lavere alkanoyl), f.eks. l-(eller 2)-[N-methyl-N--benzylamino]-propionyl, eller aryloxy-(lavere alkanoyl), såsom phenoxyacetyl, tolyloxyacetyl, 2-(eller 3- eller 4)--chlorphenoxyacetyl, 2-[2-(eller 3- eller 4)-chlorphenoxy]--propionyl, 2-(eller 3- eller 4)-nitrophenoxyacetyl eller 35 2-(eller 3- eller 4)-methoxyphenoxyacety1, aroyl, såsom benzoyl, naphthoyl eller toluoyl.

DK 171746 B1 6

Lavere alkoxycarbonylgrupper kan f.eks. være methoxy-carbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycar-bonyl, butoxycarbonyl eller tert.butoxycarbonyl.

Lavere alkylsulfamoylgrupper kan f.eks. være methyl-5 sulfamoyl, ethylsulfamoyl, propylsulfamoyl, isopropylsulf-amoyl, butylsulfamoyl, eller pentylsulfamoyl.

En heterocyclisk gruppe betegnet R^ kan være en aromatisk, heterocyclisk gruppe indeholdende et eller flere heteroatomer udvalgt fra et nitrogenatom, et svovlatom og 10 et oxygenatom, f.eks. thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, quinolyl, isoquinolyl, benzothienyl, indolyl eller purinyl.

Esterificerede carboxygrupper betegnet R2 og R3 kan være lavere alkoxycarbonyl, såsom methoxycarbonyl, ethoxy-15 carbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, halogen-(lavere alkoxy)-carbonyl, såsom de halogenanaloge til ovenfor nævnte, lavere alkoxycarbonyl, f.eks.

2-bromethoxycarbonyl, 2-chlorethoxycarbonyl, 2-(eller 3)--chlorpropoxycarbonyl, 2-(eller 3)-brompropoxycarbony 1, 20 2,2-dichlorethoxycarbonyl eller 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl, hydroxy-(lavere alkoxy)-carbonyl, såsom 2-hydroxyethoxycar-bonyl eller 2-(eller 3)-hydroxypropoxycarbonyl, lavere alkoxy- (lavere alkoxy)-carbonyl, såsom 2-methoxyethoxycarbonyl, 2-ethoxyethoxycarbonyl eller 2-(eller 3)-methoxy(eller eth-25 oxy)-propoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, såsom phenoxycarbonyl, tolyloxycarbonyl, xylyloxycarbonyl eller p-chlorphenoxycar-bonyl, aryl-(lavere alkoxy)-carbonyl, såsom benzyloxycar-bonyl, p-brombenzyloxycarbonyl, O-methoxybenzyloxycarbonyl eller phenethyloxycarbonyl, aryl-(lavere alkoxy)-(lavere 30 alkoxy)-carbonyl, såsom 2-(benzyloxy)-ethoxycarbonyl eller 2-(eller 3)-(benzyloxy)-propoxycarbonyl, aryloxy-(lavere alkoxy)-carbonyl, såsom 2-(phenoxy)-ethoxycarbonyl eller 2-- (eller 3) - (phenoxy)-propoxycarbonyl, Nor-N,N-(disubstitueret amino)-(lavere alkoxy)-carbonyl, såsom Nor-N,N-di-(lavere 35 alkyl)-amino-(lavere alkoxy)-carbonyl, f.eks. l-(eller 2)--[N-methyl-(eller Ν,Ν-dimethyl)-amino]-ethoxycarbonyl, 1- DK 171746 B1 7 -(eller 2)-[N-ethyl-(eller Ν,Ν-diethyl)-amino]-ethoxycarbonyl eller 1-(eller 2) - (N-methyl-N-ethylamino) -ethoxycarbonyl, eller lavere alkyl-N-aryl-(lavere alkyl)-amino-(lavere al-kyloxy)-carbonyl, f.eks. 2-(N-methyl-N-benzylamino)-ethoxy-5 carbonyl. Endvidere kan R2 °9 R3 vfcre ens eller forskellige.

Lavere alkyl substitueret med oxo omfatter lavere alkanoyl, såsom formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobuty-ryl, valeryl, isovaleryl eller pivaloyl, og lavere alkanoyl- - (lavere alkyl), såsom f ormylmethyl, acetonyl, 2-fornylethyl, 10 3-formylpropyl eller butyrylmethyl. Carbonylgruppen deri kan være beskyttet med en egnet beskyttelsesgruppe, og en således beskyttet carbonylgruppe betyder inden for opfindelsens rammer en gruppe, som er givet ved beskyttelse af car-bonylgruppen med en konventionelt anvendt carbonylbeskyttel-15 sesgruppe. Egnede eksempler på således beskyttede carbonyl-grupper er en gruppe af typerne acetal, cyclisk acetal, thioacetal, cyclisk thioacetal, cyclisk monothioacetal eller acylal. Eksempler på disse lavere alkylgrupper indeholdende en således beskyttet carbonylgruppe er gem-di-(lavere alk-20 oxy)-(lavere alkyl), f.eks. dimethoxymethyl, 1,1-dimethoxy-ethyl, diethoxymethyl, dipropoxymethyl, 2,2-diethoxyethyl eller 2,2-diethoxypropyl; gem-(lavere alkylendioxy)-(lavere alkyl), f.eks. 1,3-dioxolan-2-yl, 2-methyl-l,3-dioxolan-2--yl, 4-methyl-l,3-dioxolan-2-yl, 4,5-dimethyl-l,3-dioxolan-25 -2-yl, l,3-dioxan-2-yl, 2-methyl-l,3-dioxan-2-yl, 1,3-dioxo- lan-2-yl-methyl, 2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl-methyl eller 3- - (1,3-dioxolan-2-yl)-propyl) ? gem-di-(lavere alkyl) -thio-(lavere alkyl), f.eks. dimethylthiomethyl, 1,1-dimethylthio-ethyl, diethylthiomethyl eller 2,2-diethylthioethyl? gem- 30 - (lavere alkylendithio)-(lavere alkyl), f.eks. 1,3-dithiolan- -2-yl, 2-methyl-l,3-dithiolan-2-yl, 4-methyl-l,3-dithiolan--2-yl, 4,5-dimethyl-l,3-dithiolan-2-yl, l,3-dithian-2-yl, 2-methyl-l,3-dithian-2-yl, 1,3-dithiolan-2-yl-methyl, 2--methyl-1,3-dithiolan-2-ylmethyl eller 3-(l,3-dithiolan-2-35 -yl)-propyl; og gem-di-(lavere alkanoyloxy)-(lavere alkyl), f.eks. diacetoxymethyl, 1,1-diacetoxyethyl, dipropionyloxy- DK 171746 B1 8 methyl eller 2,2-dipropionyloxyethyl; 5- eller 6-leddet, mættet l-oxa-3-thioheterocycl-l-yl-(lavere alkyl), f.eks.

1,3-oxathiolan-2-yl# 2-methyl-l,3-oxathiolan-2-yl, 4-methyl--1,3-oxathiolan-2-yl # 4,5-dimethyl-l, 3-oxathiolan-2-yl, 5 1,3-oxothian-2-yl, 2-methyl-l,3-oxothian-2-yl, 1,3-oxathio- lan-2-ylmethyl, 2-methyl-l,3-oxathiolan-2-ylmethyl eller 3-(1,3-oxathiolan-2-yl)-propyl.

En 5- eller 6-leddet, mættet, N-holdig heterocycl--1-ylgruppe kan være en gruppe, som kan indeholde yderligere 10 et eller flere heteroatomer udvalgt fra nitrogen-, svovl -og oxygenatomer, såsom pyrrolidin-l-yl, piperidino, imida-zolidin-l-yl, morpholino eller thiomorpholino, og den kan eventuelt være substitueret med hydroxy, lavere alkyl eller hydroxy-(lavere alkyl), såsom hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 15 2-hydroxypropyl eller 3-hydroxypropyl.

De andre udtryk lavere alkoxyimino, Ν'- eller N* ,N*— -di-(lavere alkyl)-amino-(lavere alkyl)-imino, hydroxy-(la-vere alkyl)-amino, Ν'- eller Ν',N'-di-(lavere alkyl)-amino--(lavere alkyl)-amino og hydroxy-(lavere alkyl)-amino vil 20 være tydeligt defineret, ved at de ovenfor givne eksemplificeringer på udtrykkene anvendes valgfrit på dem.

(+)- eller (-)-enantioroerene kan fås ved anvendelse af standardmetoder, såsom ved chiral chromatografi af race-matet eller på anden måde.

25 Den foretrukne forbindelse er nilvadipin.

Præparaterne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved blanding af det fluxforøgende middel med medikamentet. Koncentrationen af medikamentet vil afhænge af det specielle medikament og det specielle forøgende middel. Almindeligvis 30 kan der anvendes opløsninger op til og omfattende mættede opløsninger af medikamentet. Desuden kan der anvendes mættede opløsninger, som indeholder op til 50% dispergeret, uopløst medikament. Om ønsket kan det fluxforøgende middel og medikamentet placeres i et transdermalt plaster. Desuden kan 35 andre ingredienser, såsom gelatineringsmidler, f.eks. hy-droxypropylcellulose, viskose klæbemidler, polymere additi- 9 DK 171746 Bl ver, f.eks. fortykkelsesmidler, behandlingsmidler, stabilisatorer, konserveringsmidler, UV-absorptionsmidler, antioxi-danter og viskositetsforøgende midler tilsættes.

Egnede grundmasser til anvendelse ved den transdermale 5 indgivelse af forbindelser ifølge opfindelsen kan udvælges af fagfolk på området. Om ønsket kan der anvendes et flux-forøgende middel til opnåelse af terapeutiske niveauer af medikamentet. Hvor der er tale om de ovenfor omtalte 1,4--dihydropyridiner, kan egnede fluxforøgende midler udvælges 10 fra gruppen bestående af estere af C12_18-fedtsyrer med

Cj.g-alkoholer med lige og forgrenet kæde, diestere af ali-phatiske disyrer med formlen R8 OOC (CH2)n COO R9 15 hvor n er et helt tal fra 2-8, Rg og R9 kan være ens eller forskellige og er udvalgt fra gruppen bestående af C2-i2“ -alkoholer med lige og forgrenet kæde og forbindelser med formlen 20 O Ru II /

RlO-C-N

\ R12 25 hvor R^o er en C7_i3-alkyl- eller -alkenylgruppe med lige eller forgrenet kæde, Ru og R12 er ens elier forskellige og er udvalgt fra -CH2CH2OH og -CH2CHOHCH3 og hydrogen, benzylalkohol, 2-phenylethanol, ethanol eller blandinger 30 deraf med ethylalkohol.

ci2-18“fedtsyrerne omfatter f.eks. laurin-, tride-can-, myristin-, pentadecan-, palmitin-, margarine- og stearinsyre. De ligekædede og forgrenede alkoholer omfatter f.eks. methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-pentanol 35 og n-hexanol.

Diestrene omfatter diestrene af f.eks. rav-, glutar-, adipin-, pimelin-, suberin-, azelain- og sebacinsyre med f.eks. ethanol, n-propanol, i-propanol, n-hexanol og DK 171746 B1 10 n-octanol.

Forbindelser med formlen O Ru 5 II /

RlO-C-N

\ R12 10 omfatter dem, hvor R^j betyder capryl, undecanyl, lauryl, 3-octenyl, 4-decenyl, 9-decenyl eller tridecanyl, og R^ og R12 betyder ethylhydroxy eller propylhydroxy. Forbindelsen.

N,N-diethylhydroxylauramid foretrækkes.

Ethanol kan anvendes i mængder, som er tilstrækkelige 15 til modifikation af fluxen. Det kan udgøre fra 10 til 95% af det totale fluxforøgende middel. Lys mineralolie eller silicone kan anvendes til kontrol med de fluxforøgende midlers termodynamiske aktivitet. Anvendelige siliconer omfatter polydimethylpolysiloxoner. Mængden af sådanne materialer 20 kan varieres til ændring af den hastighed, hvormed et medikament absorberes fra et specielt fluxforøgende middel.

Illustrativt kan der tilvejebringes og anvendes et præparat, som omfatter fra 0,01 til 50 vægtprocent nilvadi-pin, idet resten af præparatet udgøres af det fluxforøgende 25 middel alene eller i kombination med andre additiver.

Beskrivelse af den foretrukne udførelsesform.

Det efterfølgende eksempel illustrerer den foreliggende opfindelse.

30

Eksempel 1

Til illustration er der i nedenstående tabel I vist opløseligheden i mg/ml ved 32*C af den raceroiske modifikation og (+)-enantiomeren af nilvadipin i forskellige opløsnings-35 midler.

T4.be LI

11 DK 171746 Bl

Polyethylen- 10% v*gt/v*gt glycol 400 diisopropyl- 5 (30% vegt/vægt Diisopropyl- adipat i H2O Ethanol adipat ethanol

Nilvadipin (±) 0,08 38 58 56

Nilvadipin (+) 0,115 170 142 560 10

Den transdermale gennemtrængningshastighed for den racemiske modifikation og (+)-enantiomeren af nilvadipin er blevet bestemt ved bestemmelse af gennemtrængningshastigheden gennem hud af spaltetykkelse fra et humant lig.

15 Huden fra liget placeres i et næringsmedium (Dulbec- co's Minimum Essential Medium indeholdende et mycostatisk og et bakteriostatisk middel) på en collagenpude. En skive hud med en diameter på ca. 2 cm udskæres og placeres i en transdermal transportcelle (Bronaugh) ved 32*C. Hudoverfladen 20 bringes i kontakt med en receptorvæske, som består af poly-ethylenglycol 400 som en 30%'s opløsning vægt/vægt i vand. Opløsningen af medikamentet placeres på huden med en pipette, og fluxværdien aflæses, efter at der er opnået ligevægtsbetingelser. Et med carbon-14 radiomærket medikament og en 25 kalibreret scintillationstæller anvendes til bestemmelse af den mængde medikament, som transporteres.

Gennemtrængningshastigheden gennem hud af spaltetykkelse fra et humant lig for den opløsning, som er vist i tabel I, er angivet i tabel II udtrykt som nanogram/cm2/-30 time.

Tabem

Grundmasse Racemisk modifikation Enantiomer 30% vægt/vægt 5 28 35 PEG 400 i vand

Diisopropyl- 360 850 adipat 40 Ethanol 150 560 DK 171746 B1 12

De i tabel II viste resultater viser, at opløsninger af den enantiomere af nilvadipin absorberes hurtigere end opløsninger af den racemiske modifikation.

5 Eksempel 2 Mættede vandige opløsninger af racemisk ephedrin og ephedrin-(IR,IS)-enantiomer fremstilles og anbringes i separate Bronaugh-gennemløbs-permeationsceller under anvendelse af normal saltopløsning som receptorvæske og en temperatur 10 på 32 *C. Frysekonserveret hud fra et humant lig fra samme donor anvendes til begge opløsninger. Koncentrationen af ephedrin i receptoropløsningen bestemmes ved UV-absorptions— spektrometri. Der opnås følgende resultater: 15 Materiale Gennemsnitlig flux (0-24h) (mg/cm2/h) ephedrin, racemisk 0,52 ephedrin, (IR,IS)-enantiomer) 2,40 2 0 -

Eksempel 3

Der anvendes Bronaugh-gennemløbsceller med hud fra et humant lig, der i donorkamrene indeholder en mættet op-25 løsning i mineralolie (viskositet 20 cSt ved stuetemperatur) af propranolol-racemat og dets (+)- og (-)-isomere. Receptoropløsningen er 0,05M phosphatpuffer med en pH-værdi på 5,0, der holdes ved 35*c. Propranololkoncentrationeme i receptoren måles ved væskechromatografi. Alle hudprøver er 30 taget fra det samme areal af én donor.

20 timer efter forsøgets start er permeationshas-tighederne følgende: DK 171746 Bl 13

Materiale Gennemsnitlig permeations- hastighed (mcg/cm2/h) racemat 114 5 (+)-isomer 190 (-)-isomer 178

Præparaterne ifølge opfindelsen kan anbringes i kon-10 ventionelle, transdermale afgivelsessystemer til indgivelse til en værtsorganisme.

Claims

1. Transdermalt afgivelsessystem, kendetegnet ved, at det omfatter (a) en mængde af en praktisk taget ren enantiomer 5 eller en enantiomerblanding med et forhold forskelligt fra 50:50 mellem (+)- og (-)-enantiomerene af en farmakologisk aktiv, chiral forbindelse, hvor den racemiske modifikation af den farmakologisk aktive forbindelse er fast ved eller over 37*C og har et smeltepunkt, som ligger 5*C over smelte- 10 punktet af en fra 55:45 til 45:55 enantiomerblanding, og (b) en grundmasse for den farmakologisk aktive, chi-rale forbindelse.

2. Transdermalt afgivelsessystem ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der er anvendt den praktisk 15 taget rene enantiomere.

3. Transdermalt afgivelsessystem ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der er anvendt en enantiomerblanding, som har et forhold forskelligt fra 50:50 mellem (+)- og (-)-enantiomerene, og som danner et eutektikum.

4. Transdermalt afgivelsessystem ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den enantiomere af den farmakologisk aktive, chirale forbindelse er valgt blandt forbindelser med formlen ,!;ά · *4 1 R5 30 og en opspaltet enantiomer deraf, hvor R3 betyder aryl, som kan have en eller flere egnede substituenter, eller en heterocyclisk gruppe, R2 og R3 betyder hver især, ens eller forskellig, esterificeret carboxy, og

35 R4 og R5 betyder hver især hydrogen, cyano, C^g-alkyl eller substitueret C^g-alkyl, hvor substituenten er cyano, DK 171746 B1 hydroxy, acyloxy, hydroxyimino, hydrazino, Cj-g-alkoxy-imino, hydroxy-C^.g-alkyl-imino, Ν'- eller Ν',Ν1-di-C^.g-alkyl--amino-c^.g-alkyl-imino, hydrazino, hydroxy-C^.g-alkyl-amino, Ν'- eller Ν' ,N'-di-Ci-g-alkyl-amino-Cj^g-alkyl-amino, en 5 5- eller 6-leddet, mættet, N-holdig heterocyclisk gruppe, som kan have hydroxy, c^.g-alkyl eller hydroxy-C^_ø-alkyl, eller oxo, hvor den således dannede carbonylgruppe kan være beskyttet med en egnet beskyttelsesgruppe, idet dog den ene af grupperne R4 og R5 altid er cyano eller substitueret 10 Ci_8~alkyl, når den anden er hydrogen eller C^g-alkyl, og begge grupperne R4 og R5 er en gruppe udvalgt fra cyano og substitueret Cj^g-alkyl, når de ikke er hydrogen eller C^.g-alkyl, eller R4 betyder hydrogen eller C^g-alkyl, og R3 og R5 er 15 kombineret til dannelse af en gruppe med formlen

0. Q --NH, --O r6 ^ hvor Rg betyder hydrogen eller methyl, og R7 betyder 2-(N,N--diethylamino)-ethyl eller 2-hydroxyethyl.

5. Transdermalt afgivelsessystem ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den enantiomere af den farmakologisk aktive, chirale forbindelser er (+)-nilvadipin.

6. Transdermalt afgivelsessystem ifølge krav 5, kendetegnet ved, at grundmassen omfatter et flux-30 forøgende middel valgt blandt estere af C32-i8”fe<*tsYrer med C^-g-alkoholer med lige og forgrenet kæde, diestere af aliphatiske disyrer med formlen Rg OOC (CH2)n COO Rg 35 hvor n er et helt tal fra 2-8, Rg og Rg kan være ens eller DK 171746 B1 forskellige og er valgt blandt C2_i2“allcolu>ler me<* lige og forgrenet kæde og forbindelser med formlen 9 »Il 5. ii / R10-C-N \ r12 10 hvor Rio er en rest af en Cg_i4-fedtsyre med lige eller forgrenet kæde, R]^ og R^2 er ens eller forskellige og er udvalgt fra -CH2CH2OH og -CH2CH2CH2OH, benzylalkohol, 2-phenylethanol, ethanol eller blandinger af disse opløsningsmidler med 10-90% ethanol.

7. Transdermalt afgivelsessystem ifølge krav 5, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er diiso-propyladipat.