PT87704B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para administracao transdermica contendo um derivado de 1,4-di-hidropiridina - Google Patents
Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para administracao transdermica contendo um derivado de 1,4-di-hidropiridina Download PDFInfo
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS PARA ADMINISTRAÇÃO TRANSDERMICA CONTENDO UM DERIVADO DE 1,4-DI-HI DROPIRIDINA tiomêrica, contenda quantidades desproporcionadas de um com posto quiral farmacoloficamente activo, juntamente com um vej_ culo para o referido composto, farmacologicamente activo.
compostos quiral apresenta a fór mula
H em que R^ é arilo que pode ter um ou mais substituintes ou um grupo heterociclico; R2 e R3 são carboxi esterifiçado; R^ e Rç são. por exemplo, hidrogénio, ciano. alquilo inferior ou alquilo inferior substituído; ou R^ é hidrogénio ou alquilo inferior e R3 e R5 estão combinados de modo a formar um grupo de fórmula:
em que Rg é hidrogénio ou metilo e R? é 2-(N,N-dietilamino)-etilo ou 2-hidroxietilo.
ÂMBITO DO INVENTO
Este invento relaciona-se com a administração transdêrmica dos enantiómeros activos de compostos quirais farmacologicamente activos.
ANTECEDENTES DO INVENTO sistema de administração transdêrmica ê uma composição farmacêutica de matéria que ê aplicada na pele, de modo a distribuir o produto farmacêutico através da pele para atingir um efeito terapêutico sistémico de maneira distinta de um efeito terapêutico local.
Se a droga exibir fluxos transdêrmicos que sejam muito baixos, originando concentrações de plasma terapêutico, um intensificador poderá ser utilizado para aumentar o fluxo transdêrmico. 0 intensificador de fluxo ê uma substância, normalmente um solvente ou veículo, que ê aplicado na pele em combinação com uma droga para aumentar o fluxo transdéfmico da droga. Acredita-se que os intensificadores funcionam passando o obstáculo da pele ou por modificação do comportamento de difusão da droga na pele.
Com ou sem um intensificador, a velocidade do fluxo transdêrmico determina se a administração percutânea fornece absorção de droga suficiente para atingir concentrações de plasma terapêutico. Esta velocidade é uma função da difusividade molecular da droga, coeficiente de par tição e solubilidade na pele.
Os requerentes descobriram que cer tos compostos quirais farmacológicamente activos podem ser administrados transdermicamente na forma de enantiómero puro resolvido ou de uma mistura enantiomêrica, contendo uma quantidade desproporcionada de um enantiómero sendo os fluxos dosenvados substancialmente maiores do que com a administração transdêrmica de uma modificação racémica do mesmo composto usando o mesmo sistema de libertação transdêrmica. E de notar que, quando se faz referência ao enantiómero significa que também inclui o enantiómero substancialmente puro podendo coii ter quantidades muito pequenas do outro enantiómero.
Em concordância, ê um objectivo primário do invento fornecer composições de um enantiómero de um composto quiral farmacológicamente activo ou de uma mistura enantiomêrica, contendo uma mistura desproporcionada de um enantiómero de um composto quiral farmacológicamente activo e um intensificador de fluxo, que fornecerá alto fluxo, quando aplicado na pele.
E também um objéctivo do invento fornecer um novo método de administração transdêrmica de composições farmacologicamente activos. que contêm um enantiómero ou uma mistura enantiomêrica. incluindo uma quantidade des^ proporcionada de um composto quiral farmacológicamente activo.
termo mistura enantiomêrica, usa do na memória descritiva e nas reivindicações em apêndice, ê usado para definir uma mistura contendo dois enantiómeros em qualquer proporção. 0 termo modificação racémica, é usado para definir um conjunto de moléculas quirais, onde metade delas são imagens no espelho da outra metade. No estado sólido,, as misturas enantioméricas podem ser classificadas como (1) um conglomerado racémico, (2) um composto racémico ou (3) uma solução sólida. Esta classificação aparece em H.W.B. Roozeboom, Z. Physik. Chem. 28,494 (1899); H. Mariser, Chem. Ber.
-590,307 (1957) e Eliel, E.L.. Stereochemistry of carbon compounds, McGraw Hill Book Co., Inc. NY 1962, capítulo 4, pp. 31-36, que são incorporados como referência. 0 termo mistura desproporcionada de enantiómeros, é usado para incluir misturas enantiomêricos com outra preparação diferente de 50:50 de enantiómeros (+) e (-). As misturas desproporcionadas pre feridas tem cerca de 55:45 e 45:55 partes, em peso, de enantiómeros (+) e (-).
SUMARIO DO INVENTO invento fornece novas composições contendo um enantiómero (+) ou (-) de um composto quiral farmacológicamente activo ou uma mistura desproporcionada de enantiómeros de um composto farmacologicamente activo, e um intensificador de fluxo para absorção percutânea.
Um novo método de administração de compostos quirais farmacológicamente activos, usando as composições acima mencionados, ê também descrito.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO
Os requerentes descobriram que com posições contendo uma quantidade mínima de alguns enantiómeros farmacológicamente activos de compostos quirais farmaco-7-
na forma de um enantiómero farmacológicamente activo, em que:
R^ é arilo que pode ter um ou mais substituintes ade quados ou um grupo heterocíclico.
R2 e Rg são cada um, o mesmo ou diferente, carboxi esterifiçado, e
R4 e R5 são cada um hidrogénio, ciano. alquilo inferior, ou alquilo inferior substituído em que o substituinte é ciano, hidroxi, aciloxi. hidroxi-imino. hidrazino, alcoxi (inferior)imino. hidroxi-alquil(inferior)imino, N1- ou N'.N!-di-alquil(inferior)amino-alquil(inferior)imino, hidrazino, hidroxi-alqui1(inferior)amino. Ν'- ou Ν',N‘-di-alqui1(inferior) amino-alqui1(inferior)amino, um grupo heterocíclico-1-ilo con^ tendo N, saturado, de 5 ou 6 membros, que pode ter hidroxi, alquilo inferior ou hidroxi-alquilo inferior, ou oxo, em que o carbonilo então formado pode ser protegido com um grupo pro tector adequado; com a condição de que, quando um de e Rg por hidrogénio ou alquilo inferior, o outro ê sempre ciano ou o referido alquilo inferior substituído, e quando R4 e Rg não forem hidrogénio ou aTquilo inferior, ambos são um grupo seleccionado a partir de ciano e do referido alquilo inferior lógicamente activos, podem ser transdermicamente administrados e o fluxo quando aplicado na pele serâ maior do que a velocidade de absorção obtida por administração transdérmica de modificação racémica.
Os compostos farmacologicamente activos do âmbito do invento são aqueles para os quais a modificação racémica é sólida aos 37SC ou a uma temperatura superior e em que a modificação racémica tem um ponto de fusão superior ao de um enantiómero ou de uma mistura enantiomêrica, contendo uma quantidade desproporcionada de enantiómeros.
Geralmente, a modificação racêmica deve ter um ponto de fusão que é pelo menos 5-10eC superior que o ponto de fusão do enantiómero ou qualquer mistura enantiomérica, contendo uma quantidade desproporcionada de enantiómeros. A determinação do ponto de fusão pode ser feita de acordo com Wilen et al., Enantiomers Racemates and Resolutions, Jonh Wiley & Sons, New York (1981), que é incorpo rado como referência.
Em alguns casos, pode ser vantajoso seleccionar uma mistura enantiomérica contendo uma quantidade desproporcionada de enantiómeros que exibem um ponto de fusão eutético. Isto ê vantajoso, porque a composição com pon_ to de fusão menor exibirã fluxo transdérmico aumentado.
Os compostos adequados que podem ser utilizados na prática do invento, incluem compostos quirais de efedrina, 3-hidroxi-N-meti1-morfinano, propoxifeno,
1,4-di-hidropiridina e em particular compostos de fórmulula:
-8substituído, ou R4 é hidrogénio ou alquilo inferior e Rg e R$ são combinados para formar um grupo de fórmula:
em que Rg é hidrogénio ou metilo e R? ê 2-(N,N-di-eti1amino)etilo ou 2-hidroxi-etilo.
Os termos usados nas definições dos símbolos das fórmulas gerais dadas nas especificações e reivindicações são explicados a seguir:
termo inferior usado em ligação com um alquileno, alquilo ou alcenilo é entendido como composto tendo 1 ou 2 a 8 átomos de carbono.
arilo e as porções arilo podem ser fenilo, naftilo, xililo, tolilo, mesitilo, cumenilo e semelhantes, que podem ter um ou mais substituintes adequados. Exemplos preferidos dos substituintes adequados são halogênio, nitro, hidroxi, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, alceniloxi inferior, ciano. alcoxi(inferior)carboniIo ou alquil(inferior)sulfamoílo. 0 halogênio ou as porções halo são fluor cloro, bromo ou iodo.
xAs porções alquileno podem ter uma cadeia de hidrocarboneto bivalente saturada ramificada ou linear. como meti leno, etileno, meti 1-meti leno, trimetileno, propileno ou tetrametileno.
alquilo inferior e as porções de alquilo inferior podem ter uma cadeia de hidrocarboneto saturada e linear ou ramificada, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, neo-pentilo, hexilo. heptilo ou outilo.
alcoxi inferior e as porções de alcoxi inferior podem ser metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butioxi, t-butoxi e pentiloxi.
As porções halo-alquilo inferior podem ser mono-halo-alquilo inferior como clorometilo, bromometilo ou cloropropilo; di-halo-alquilo inferior como 1,2-dicloro-etilo, 1,2-dibromo-etilo ou 2,2-dicloroetilo; e tri-halo-alquilo inferior como tri-fluorometilo ou 1,2,2-tricloro-etilo.
alcenilo inferior ou as porções alcenilo inferior podem ser os que têm cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada, que contêm um ou mais ligações duplas, como vinilo, alilo, butilo. butanodienilo ou penta-2,4-dienilo.
acilo e as porções acilo podem ser alcanoilo inferior como, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo. isovalerilo, pivaloílo; alcanoílo inferior substituído, por exemplo, carboxi-alcanoílo inferior, carboxi-alcanoílo inferior esterificado como, alcoxi (inferior)carbonilo-alcanoílo inferior, N- ou N,N-di-amino substituído-alcanoí lo inferior como N- ou N, N-di-alqui 1 (infe-. rior)amino-alcanoílo inferior (por exemplo, N-metil-(ou N,N-dieti1)amino-acetilo, 1 (ou 2)-/N-etil(ou Ν,Ν-di-etil)amino/ propionilo ou 1 (ou 2)-/N-metil-N-etilamino7propionilo) ou
-10N-alquil inferior-N-aralqui1(inferior)amino-alcanoílo inferior (por exemplo, 1-(ou 2)-fN-meti1-N-benzilamino7-propionilo) ou ariloxi-alcanoílo inferior como fenoxiacetilo, toliloxi-acetilo, 2(ou 3 ou 4)-clorofenoxi-acetilo, 2-72-(ou 3 ou 4)-clorofenoxifpropionilo, 2 (ou 3 ou 4)-nitrofenoxi-acetilo ou 2(ou 3 ou 4)-metoxi-fenoxi-acetilo; aroilo como benzoílo, naftoílo ou toluoilo e semelhantes.
As porções alcoxi-carbonilo inferior podem ser metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo e semelhantes.
As porções alqui1(inferior)sulfomoílo podem ser metil-sulfamoílo, eti1-sulfamoílo, propil-su^ famoílo, isopropi1-sulfamoílo, eti1-sulfamoílo, propilsulfamoílo, isopropi1-sulfamoílo, butil-sulfamoílo, pentilsulfamoílo e semelhantes.
Um grupo heterocíclico designado por R1 pode ser um grupo heterocíclico aromático, contendo um ou mais hetero-átomos seleccionados a partir de um átomo de azoto, um átomo de enxofre e um átomo de oxigénio, por exem pio, tienilo. furilo, pirrolilo. tiazolilo, tiadiazolilo. tetrazolilo, piridilo. pirimidinilo. quino 1i10, isoquínolilo, benzotienilo, indolilo ou purinilo.
Os grupos carboxi esterifiçados designados por R2 e Rg podem ser alcoxi(inferior)carbonilo, como metoxi-carbonilo. etoxi-carbonilo. propoxicarbonilo, butoxi-carbonilo, t-butoxi-carbonilo; haloalcoxi(inferior)carbonilo como, os halo-análogos dos alcoxi(inferior)-carbonilo acima mencionados (por exemplo, 2-bromo-etoxi-carbonilo. 2-cloro-etoxi-carbonilo. 2 (ou 3)-cloropropoxi-carbonilo, 2 (ou 3)-bromopropoxicarbonilo. 2.2-dicloro-etoxi-carbonilo ou
2,2,2-tricloroetoxi-carbonilo); hidroxi-alcoxi(inferior)carbonilo com 2-hidroxi-etoxi-carbonilo ou 2 (ou 3)-hidroxi-pro-11-
poxicarbonilo; alcoxi(inferior)-alcoxi(inferiorJcarbonilo como 2-metoxi-etoxi-carbonilo. 2-etoxi-etoxi-carbonilo ou 2 (ou 3)-metoxi (ou etoxi)-propoxi-carbonilo; ariloxicarbonilo como fenoxi-carbonilo, toliloxi-carbonilo, xililoxi-carbonilo ou p-cloro-fenoxi-carbonilo; aralcoix(inferior)carbonilo como benziloxi-carbonilo, p-bromo-benziloxicarbonilo, o-metoxi-benziloxi-carbonilo ou fenetiloxi-carbonilo; aralcoxi(inferior)alcoxi(inferior)carbonilo como 2-(benziloxi)etoxi-carbonilo ou 2(ou 3)-(benziloxi)propoxi-carbonilo; ariloxi-alcoxi (inferior)carbonilo como 2-(fenoxi)etoxi-carbonilo ou 2(ou 3)-(fenoxi)propoxi-carbonilo; N- ou N,N-(di)-amino substituído-alcoxi(inferior)carbonilo como N- ou N,N-(di)-alqui1(inferior )amino-alcoxi(inferior)carbonilo (por exemplo, 1 (ou 2)-A-metil (ou N,N-dimeti 1 )amino7-etoxicarbonilo, 1 (ou 2)-/N-etil (ou N,N-dieti1)amino7etoxi-carbonilo, ou 1(ou 2)-N-meti1-N-etilamino)etoxi-carbonilo ou alqui1(inferior)-N-aral qui 1 (inferior)amino-alcoxi(inferior)carbonilo (por exemplo,
2-(N-metil-N-benzilamino)etoxi-carbonilo) e semelhante, e ain da R2 e R3 podem ser o mesmo ou diferente.
alquilo inferior substituído com oxo inclui alcanoílo inferior como formilo. propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo. isovalerilo ou pivaloílo e alcanoí1(inferior)-alquilo inferior como formilmetil, acetonilo,
2-formi1-etilo, 3-formi1-propilo. ou butiril-metilo. 0 seu grupo carbonilo pode ser protegido com um grupo protector ade quado, e assim o grupo carbonilo protegido, neste invento, significa um grupo dado para proteger o carbonilo com um grupo protector convencionalmente empregue para um grupo carbonilo. Exemplos adequados para esses grupos carbonilo protegidos são acetal, acetal cíclico, tio-acetal, tio-acetal cíclico, monotio-acetal cíclico ou grupos do tipo acilal. Exemplos desses grupos alquilo inferior contendo esse grupo carbonilo. protegido são gem-di-alcoxi(inferior)alquilo inferior (por exemplo, dimetoxi-metilo, 1,1-dimetoxi-etilo, di-etoxi-metilo, dipropoxi-metilo, 2,2-di-etoxi-etilo ou 2,2-di-etoxi-propilo; gemalquileno(inferior)di-oxi-alquilo inferior (por exemplo,
-121,3-dioxolan-2-ilo, 2-meti1-1.3-dioxolano-2-ilo. 4-meti1-1,3-dioxolano-2-iIo, 4.5-dimeti1-1,3-dioxoIano-2-ilo, 1,3-dioxano-2-ilo, 2-metil-1,3-dioxano-2-ilo, 1.3-dioxolano-2-i1-metilo, 2-metil-1,3-dioxolano-2-il-metilo ou 3-(1,3-dioxolano-2-i1)propilo); gem-di-alqui1(inferior)tio-alquilo inferior (por exemplo, dimetil-tiometilo, 1,1-dimetiltio-etilo, di-eti1-tiometilo ou 2,2~di-eti1-tioetilo); gem-alquileno(inferior )ditio-alquilo inferior (por exemplo, 1,3-ditiolano-2-ilo,
2-metí1-1,3-ditioIano-2-ilo, 4-meti1-1,3-ditiolano-2-ilo, 4,5 -dimetil-1,3-ditiolano-2-ilo, 1,3-ditiano-2-ilo, 2-metil-1,3~ditiano-2-i lo, 1,3-ditiolano-2-i1-metilo, 2-metil-1,3-ditiolano-2-il-metilo ou 3-(1,3-ditiolano-2-i1)propilo); e gem-di-alcanoiloxi(inferior)alquilo inferior (por exemplo, di-acetoximetilo, 1,1-diacetoxi-etilo, dipropioniloxi-metilo ou 2,2 -dipropioniloxi-etilo); 1-oxa-3-tioheterocíclico-1-i1-alquilo inferior saturado de 5 ou 6 membros (por exemplo, 1,3-oxatiolan-2-ilo, 2-meti1-1.3-oxatiolan-2-ilo, 4-metil-1,3-oxatiolan -2-ilo, 4,5-dimeti1-1,3-oxatiolan-2-ilo, 1,3-oxotian-2-ilo,
2-metil-1.3-oxotian-2-ilo, 1.3-oxatiolan-2-i1-metilo, 2-metil_ -1.3-oxatiolan-2-i1-metilo ou 3-(1.3-oxatiolan-2-i1)propilo).
Um grupo heterocíclico-1-ilo contendo N, saturado com 5 ou 6 membros pode um grupo que pode conter um ou mais hetero-átomos adicionais seleccionados a partir de átomos de azoto, enxofre e oxigénio como pirrolidiii -1-ilo, piperidino, imidazolidin-1-ilo, morfolino ou tiomorfolino, e pode ser opcionalmente substituído por hidroxi, alquilo inferior ou hidroxi-alquilo inferior como hidroxi-metilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo ou 3-hidroxipropilo.
Os outros termos de cada um de alcoxi (inferior)imino, N!- ou N1,N1-di-alqui1(inferior)amino-alqui1(inferior)imino, hidroxi-alqui1(inferior)amino, N1ou Ν',N'-di-alqui1(inferior)amino-alquilo(inferior)amino e hidroxi-alqui1(inferior)amino serão claramente definidos.por aplicação opcional das exemploficações dadas anteriormente
13dos termos deles.
Os enantiómeros (+) ou (-) podem ser obtidos usando procedimentos padrão como cromatografia quiral do racemato ou por outros meios.
Um composto preferido ê a nilvadipina.
As composições do invento podem ser preparados por mistura do intensificador de fluxo com a droga. A concentração da droga dependerá na droga particular e no intensificador particular. Geralmente, as soluções com uma concentração até à saturação e incluindo soluções saturadas da droga podem ser empregues. Em adição, soluções saturadas que contêm até 50% de droga não-dissolvida, dispersa, podem ser usados. Se desejado, o agente intensificador do fluxo e a droga podem ser colocados num emplastro transdérmico. Em adição outros ingredientes como agentes tormadores de gel; por exemplo hidroxi-propil-celulose; agentes adesivos viscoso aditivos poliméricos por exemplo, espessantes; agentes de pro cessamento estabilizadores; conservantes; agentes de absorção UV; anti-oxidantes; agentes para aumentar a viscosidade e semelhante, podem ser adicionados.
Veículos adequados para uso na administração transdérmica dos compostos do invento podem ser seleccionados por aqueles que são peritos neste ramo. Se desejado, um intensificador de fluxo pode ser usado para atingir níveis terapêuticos de droga. No caso dos 1,4-di-hidropiridinas acima mencionados, intensificadores de fluxo adequados podem ser seleccionados a partir do grupo que consiste em estéres de ácidos gordos C<j2-C18 com alc00ís de cadeia ramificada ou linear C^-Οθ; di-estéres de di-ácidos alifáticos de fórmula:
Rg OOC (CH2)n COO Rg em que n ê um inteiro desde 2-8; Rg e Rg podem ser o mesmo ou diferente e são seleccionados a partir do grupo que consiste em alcoóis de cadeia linear ou ramificada de C2 a C12; e compostos de fórmula:
em que R^Q ê um grupo alquilo ou alcenilo de cadeia ramificada ou linear, e R12 são o mesmo ou diferentes e são selec cionados a partir de -CH2CH20H e -CH2CH0HCH3 e hidrogénio; alcoól benzílico, 2-feni1-etanol, etanol ou suas misturas com álcool etílico.
Os ácidos gordos C12 - C1g incluem os ácidos láurico, tridecanoíco, mirístico, pentadecanóico, palmítico, mangárico, esteárico e semelhante. Os alccois de cadeia ramificada ou linear incluem metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-pentanol, n-hexanol e semelhante.
Os di-esteres incluem os di-esteres dos ácidos succinico, glutãrico, adípico, pinêlico, subêrico, azelaico e sebácico com etanol. n-propanol, i-propanol, n-hexanol, n-oactanol e semelhante.
Os compostos de fórmula:
-150
4-, incluem aqueles onde R10 é caprilo, undecanilo, laurilo, 3-octerilo, 4-decenilo, 9-decenilo ou tridecanilo e, R11 e R12 são etil-hidroxi ou propi1-hidroxi. 0 compostos N,N-dietilhidroxilauramida ê preferido.
etanol pode ser empregue em níveis que sejam suficientes para modificar o fluxo. Pode compreender desde 10-95% do intensificador do fluxo total.Oleo mineral leve ou silicone podem ser empregues para controlar a actividade termodinâmica dos intensificadores de fluxo. Os silicones úteis incluem poli-dimeti1-polisi1icones. A quan tidade desses materiais podem variar para modificar a velocidade de absorção de uma droga a partir de um intensificador de fluxo particular.
Em ilustração, a composição pode ser fornecida e usada compreendendo 0,01 a 50%, em peso, de nilvadipina, com o balanço da composição, que compreende o in tensificador de fluxo isolado ou com combinação com outros aditivos.
DESCRIÇÃO DO MODO DE REALIZAÇÃO PREFERIDO exemplo seguinte ilustra o presente invento. Não ê, de modo algum, limitador das reivindi-16cações.
EXEMPLO
De modo a ilustrar o quadro seguin te indica a solubilidade em mg/ml aos 32SC da modificação racémica e o enatiómero ( + ) da nilvadipida em diferentes solver^ tes.
QUADRO I nilvadipina (+) 0,08 nilvadipina (+) 0,115
Poli-etileno glicol 400 (30% p/p em H20)
| Etanol | Adi pato de di-isopropilo | Adipato de di isopropilo a 10% p/p em etanol |
| 38 | 58 | 56 |
| 170 | 142 | 560 |
A velocidade de penetração transdêrmica da modificaçai racêmica e do enantiómero (+) da nilvadipina foi determinada pela velocidade de permeação atra vês de uma porção de camada da pele de um cadáver humano.
A pele do cadáver é colocada num meio nurtriente (Dulbecco1 s Minimum Essential Médium contendo um micostato e um bacteriostato) num caminho de cologénioí Um disco de pele com cerca de 2 cm de diâmetro é cortado e colocado numa célula de transporte tranddérmico Bronough, aos 32eC. A superfície dérmica é contactada com um receptor de
-17fluído, que consiste em poli-etileno-glicol 400 como uma solução de 30% p/p em água. A solução da droga ê colocada na pele com um conta-gotas e o valor do fluxo ê lido depois das condições de estado estacionário ter sido atingido. Uma droga radio-marcada com carbono-14 e um contador de cintilações calibrado é usado para determinar a quantidade de droga trans^ portada.
As velocidades de permeação através de porções da camada de pele de um cadáver humano das soluções apresentadas no Quadro I, são indicadas no Quadro II em termos de manogramas/cm /hora.
QUADRO II
Veículo
Modificação racémica
Enantiómero
PE6 400 5 28
30% p/p em água adipato de 360 di-isopropilo
Etanol 150
850
560
Os resultados indicados no Quadro II mostram que as soluções do enantiómero de nilvadipina são mais rápidamente absorvidas do que as soluções da modificação
-18racêmica.
As composições do invento podem ser colocadas em sistemas de libertação transdêrmica convencionais para administração a um hospedeiro.
Claims (10)
- REIVINDICAÇÕES:Ia. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição:(a) uma quantidade de um enantiómero substancialmente puro ou uma mistura enantiomérica contendo quantidades desproporcionadas de enantiómeros de um composto quiral farmacologicamente activo, em que a modificação racémica do referido composto farmacologica| mente activo tem um ponto de fusão que é 5°C acima do ponto de fusão de uma mistura enantiomérica de 55:45 a 45:55; e (b) um veículo para o referido composto quiral farmacologicamente activo;em que o composto activo se encontra presente numa quantidade de 0,01 a 99,99% em peso, de preferência de 0,01 a 50% em peso.
- 2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica que emprega um enantiómero substancialmente puro.
- 3a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica que emprega uma mistura enantiomérica contendo quantidades desproporcionadas de enantiómeros que formam um eutético.►
- 4a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica, em que o enantiómero do composto quiral farmacologicamente activo é seleccionado a partir do grupo que con-20siste nos compostos de fórmula:e um seu enantiómero resolvido em queR1 é arilo que pode ter um ou mais substituintes adequados ou um grupo heterocíclico,1^2 e Rg são cada um. iguais ou diferentes, carboxi esterificado, eR4 e Rg são cada um hidrogénio; ciano; alquilo inferior; ou alquilo inferior substituído em que 0 substituinte é ciano, hidroxi, aciloxi. hidroxi-imino. hidrazino, alcoxi(inferior) imino, hidroxi-alqui1(inferior) imino, NN1-dialqui1(inferior) amino-alqui1 (inferior)imino. hidrazino, hidro-alqui1(inferior) amino, N1- ou NN'-di-alqui1(inferior)amino-alqui1(inferior) amino, um grupo heterocíclico-1-ilo contendo N. saturado, de 5 ou 6 membros, que pode ser substituído com hidroxi, alquilo inferior ou hidroxi-alquilo(inferior). ou oxo em que 0 carbonilo consequentemente formado pode ser protegido com grupo pro tector adequado; com a condição de que, quando um de R^ e Rg for hidrogénio ou alquilo inferior, 0 outro ê sempre ciano ou 0 referido alquilo inferior substituído, e quando R^ e Rg não forem hidrogénio ou alquilo inferior, ambos são um grupo seleccionado a partir de ciano e do referido alquilo inferior substituído, ou R4 ê hidrogénio ou alquilo inferior e Rg e Rg são combinados para formar um grupo de fórmula:em que Rg é hidrogénio ou metilo e R? é 2-(N,N-dietilamino)e1u lo ou 2-hidroxietilo.
- 5â. - Processo de acordo com ã rei_ vindicação 3, caracterizado por se préparar uma composição fa_r macêutica, em que o enantiómero do composto quiral farmacológicamente activo é (+) nilvadipina.
- 63. - Processo de acordo com a rej_ vindicação 5, caracterizado por se preparar uma composição far macêutica, em que o veículo compreende um intensificador de fluxo seleccionado a partir do grupo que consiste em ésteres, de ácidos gordos C^2_C18 com alc00is C1C6 de cadeia linear ou ramificada, diésteres de diácidos da fórmula:R8 00C (CH2)n COO Rg em que n é um inteiro de 2-8, Rg e Rg podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados a partir do grupo que consiste em álcoois C2-C12 de cadeia linear ou ramificada; compostos de fórmula:r10 con;em que R-^θ é um resíduo de cadeia linear ou ramificada de um ácido gordo C8“C14, Ri;l e R12 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de -CH2CH2OH e -CH2CH2CH2OH; álcool benzilicõ, 2-feniletanol, etanol ou misturas dos referidos solventes com 10-90% de etanol.
- 7à. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica em que o solvente é adipato de di-isopropilo.
- 8-. - Método para a administração de uma composição farmacêutica que compreende:(a) uma quantidade de um enantiómero substancialmente puro ou de uma mistura enantiomérica contendo quantidades desproporcionadas de enantiómeros de um composto quiral farmacologicamente activo, em que a modificação racémica do referido composto farmacologicamente activo tem um ponto de fusão que é 5°C acima do ponto de fusão de uma mistura enantiomérica de 55:45 a 45:55; e (b) um veículo para o referido composto quiral farmacologicamente activo;caracterizado por compreender o contacto da pele de um hospedeiro em necessidade de tratamento com o referido composto farmacologicamente activo, em que o composto activo se encontra presente numa quantidade de 0,01 a 99,99% em peso, de preferência de 0,01 a 50% em peso.
- 9δ. - Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se empregar o enantiómero substancialmente puro e por o enantiómero do composto quiral farmacológicamente activo ser seleccionado a partir do grupo que consiste em compostos de fórmula:e um seu enantiómero resolvido, em queR1 é arilo que pode ter um ou mais substituintes adequados ou um grupo heterocíclico,R2 e Rg são cada um, iguais ou diferentes, carboxi esterifica_ do, eR^ e Rg são cada um hidrogénio; ciano; alquilo inferior; ou alquilo inferior substituído em que o substituinte ê ciano, hidroxi, aciloxi, hidroxi-imino, hidrazino, alcoxi (inferior) imino, hidroxi-alqui1(inferior)imino, Ν'- ou N',N1-di-alqui1 (inferior)amino-alqui1(inferior)imino, hidrazino, hidroxi-alqui 1 ( inferior)amino, Ν'- ou Ν',N'-di-alquil(inferior)amino-alqui1(inferior)amino, mu grupo heterocíc1ico-1 -ilo contendo N, saturado, de 5 ou 6 membros que pode ser substituído com hidroxi, alquilo inferior ou hidroxi-alquilo(inferior), ou oxo em que o carbonilo consequentemente formado pode ser protegido com um grupo protector adequado; com a condição de que, quando um de R^ e Rg é hidrogénio ou alquilo inferior, o outro ê sempre ciano ou o re'ferido alquilo inferior substituí-24do, e quando e Rg não forem hidrogénio ou alquilo inferior ambos são um grupo seleccionado a partir de ciano e do referido alquilo inferior substituído, ou R^ é hidrogénio ou alquilo inferior e R^ e R5 são combinados para formar um grupo de fórmula:em que Rg ê hidrogénio ou metilo e R? é 2-(N,N-dietilamino) etilo ou 2-hidroxi-etilo.
- 10ã. - Método de acordo com a re^ vindicação 8. caracterizado por se empregar uma mistura enantiomêrica que contém quantidades desproporcionadas de enantió meros que formam um eutético e por o enantiómero do composto quiral farmacológicamente activo ser seleccionado a partir do grupo que consiste em compostos de fórmula:RRrH-25e um seu enantiómero resolvido, em queR^ ê arilo que pode ter um ou mais substituintes adequados ou um grupo heterocíclico.R2 e Rg são cada um, 0 mesmo ou diferentes, carboxi esterificado, eR4 e Rg são cada um hidrogénio; ciano; alquilo inferior; ou alquilo inferior substituído, em que 0 substituinte ê aciano,I hidroxi, aciloxi, hidroxi-imino, hidrazino, alcoxi (inferior) imino, hidroxi-alquil (inferior)imino. Ν'- ou N1N1-di-a 1qui1 (inferior) amino-alquil (inferior)imino, hidrazino, hidroxialquil (inferior)amino, N‘- ou N',N'-di-alquil(inferior)amino-alqui1(inferior)amino, um grupo heterocíclico-1-ilo contendo N, saturado, de 5- ou 6 membros, que pode ser substituído com hidroxi, alquilo inferior ou hidroxi-alquilo(inferior), ou oxo em que 0 carbonilo consequentemente formado pode ser protegido com grupo protector adequado; com a condição de que, quando um de R4 e Rg for hidrogénio ou alquilo inferior, 0 outro ê sempre ciano ou 0 referido alquilo inferior substituído, e quando R4 e Rg não forem hidrogénio ou alquilo inferior ambos são um grupo seleccionado a partir de ciano e do referido alquilo inferior substituído, ou R^ é hidrogénio ou alquilo inferior e Rg e Rg são combinados para formar um grupo de fórmula:-26em que Rg é hidrogénio ou metilo e R? etilo ou 2-hidroxi-etilo.ê 2-(N,N-dietilamino)
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