DK172065B1 - Diagnostiske midler indeholdende nitroxylforbindelser, samt hidtil ukendte nitroxylforbindelser og fremgangsmåde til deres fremstilling - Google Patents

Diagnostiske midler indeholdende nitroxylforbindelser, samt hidtil ukendte nitroxylforbindelser og fremgangsmåde til deres fremstilling Download PDF

Info

Publication number
DK172065B1
DK172065B1 DK370484A DK370484A DK172065B1 DK 172065 B1 DK172065 B1 DK 172065B1 DK 370484 A DK370484 A DK 370484A DK 370484 A DK370484 A DK 370484A DK 172065 B1 DK172065 B1 DK 172065B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
carboxylic acid
oxyl
amide
tetramethyl
pyrroline
Prior art date
Application number
DK370484A
Other languages
English (en)
Other versions
DK370484A (da
DK370484D0 (da
Inventor
Heinz Gries
Ulrich Niedballa
Hanns-Joachim Weinmann
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK370484D0 publication Critical patent/DK370484D0/da
Publication of DK370484A publication Critical patent/DK370484A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172065B1 publication Critical patent/DK172065B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/20—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations containing free radicals, e.g. trityl radical for overhauser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/531—Production of immunochemical test materials
    • G01N33/532—Production of labelled immunochemicals
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
    • G01N33/60—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances involving radioactive labelled substances
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/24—Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 172065 B1
Den foreliggende opfindelse angår et diagnostisk middel, der er ejendommeligt ved, at det indeholder en forbindelse med den almene formel
X-CO-B
> R4x J.r3 (I)
r6AnAr5 O
hvor B er en protein-, sukker- eller lipidrest eller en 5 gruppe R1 /
-N
\ 2 10 ..... er en enkeltbinding eller dobbeltbinding, X er gruppen -(CH2)n· eller, hvis ..... er en enkeltbinding, også gruppen -NHCO(CH2) n-, hvor n betyder 0-4, m er tallet 0, 1 eller 2, R1 er en med 1-5 hydroxygrupper, 1-5 acyloxygrupper med 2-6 15 C-atomer og/eller 1-3 alkylidendioxygrupper med 1-6 C-atomer Λ substitueret alkylgruppe med 2-8 C-atomer, R har samme betydning som R1 eller betyder et hydrogenatom eller en C^-C4-alkylgruppe, R3 og R4 er C-^-^-alkylgrupper, og R5 og R^ betyder eventuelt med 1-3 hydroxygrupper substituerede 20 alkylgrupper med 1-4 C-atomer.
Opfindelsen angår også nitroxylforbindelser med den ovenfor viste almene formel I med undtagelse af 2,2,5,5-tetramethyl- 3-pyrrolin-1-oxyl- 3-carboxylsyre -(2-hydroxyethyl)amid, 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3- carboxylsyre - (2,3-25 dihydroxypropyl)amid og forbindelser, hvor B er en sukkereller phospholipidrest, R3, R4, R5 og R6 er alkylgrupper, m og n er 0, og ..... er en dobbeltbinding. Disse nitroxylfor bindelser er hidtil ukendte. Endelig angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af de hidtil ukendte nitroxyl-30 forbindelser.
2 DK 172065 B1
Forbindelserne med den almene formel I ifølge krav 1 bærer som substituent B enten resten af et protein, såsom f.eks. albumin, et immunoglobulin eller monoklonale antistoffer, eller resten af en sukkerart, såsom f.eks. glucose eller et 5 glucosederivat, eller resten af et lipid, såsom f.eks. di-palmitoylphosphatidylethanolamin, eller gruppen -NR1R2. Her betyder R1 en med 1-5 hydroxygrupper, 1-5 acyloxygrupper eller 1-3 alkylidendioxygrupper substitueret alkylgruppe med fortrinsvis 2-8 og især 2-6 carbonatomer. Egnede substituen-10 ter R1 er f.eks.: 2-hydroxyethylgruppen, 2-hydroxypropylgrup-pen, 2-hydroxy-1-methylethylgruppen, 3-hydroxypropylgruppen, 2,3-dihydroxypropylgruppen, 2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethylgruppen, 2-hydroxybutylgruppen, 2,3-dihydroxybutylgrup- pen, 2,3,4-trihydroxybutylgruppen, 2,3-dihydroxy-1-hydroxy-15 methylpropylgruppen, 2,3,4,5-tetrahydroxypentylgruppen eller 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexylgruppen. Hydroxygrupperne kan foreligge i fri, forestret eller ketaliseret form. Egnede estere er fortrinsvis de estere, der afledes af en alkan- carboxylsyre med 2-6 carbonatomer, såsom f.eks. eddikesyre, 20 propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, trimethyleddikesyre, valerianesyre eller hexansyre. Ketaliserede hydroxygrupper er især acetoniderne.
Substituenten R kan have samme betydning som substituenten R1. Fortrinsvis er den dog et hydrogenatom eller en alkyl-25 gruppe med indtil 4 carbonatomer, såsom ethylgruppen, propylgruppen, isopropylgruppen eller, især, methylgruppen.
Substituenterne R2 og R4 er lavere alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, såsom ethylgruppen, propylgruppen, isopropylgruppen eller, især, methylgruppen.
30 Substituenterne R5 og R6 har fortrinsvis samme betydning som R2 og R4. De kan dog også være med hydroxygrupper substituerede alkylgrupper med indtil 4 carbonatomer, såsom 3 DK 172065 B1 f.eks. hydroxymethylgruppen, 1-hydroxyethylgruppen, 2- hydroxyethylgruppen, 1,2-dihydroxyethylgruppen, 1-hydroxypro-pylgruppen, 1,2-dihydroxypropylgruppen eller 1,2,3-tri-hydroxypropylgruppen.
5 m er fortrinsvis tallet 0 eller 1.
I gruppen (CH2)n har n fortrinsvis betydningen 0 eller 1.
I gruppen -NHCO(CH2)n- har n fortrinsvis betydningen 3 eller 4 og især betydningen 2.
Fra litteraturen kendes enkelte af de nitroxylforbindelser, 10 der er omfattet af den almene formel I; den angivne anvendelse af disse kendte forbindelser har imidlertid intet med genstanden for den foreliggende opfindelse at gøre, nemlig anvendelse af forbindelserne som diagnostiske midler.
Således bliver der i FR-A-2235103 og Chemical Abstracts 88.
15 1978, nr. 134654s beskrevet 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-1- oxyl-3-carboxylsyresaccharider, der anvendes til undersøgelse af strukturen og permeabiliteten af membraner og morfologien og bionedbrydningen af saccharider samt som haptener til undersøgelse af anti-Streptococcus gruppe A-antistoffer.
20 Pharmazie 3J5, 10 (1980) beskriver syntesen af phospholipider ved omsætning af en primær alkohol af et 2,2,5,5-tetramethyl-pyrrolin-1-oxyl-grundskelet med en phosphorsyre, hvilke phospholipider skal anvendes til biofysiske undersøgelser i biologiske membraner og modelmembraner.
25 I Synthesis 1975, 462 og Tetrahedron 3.3., 2969 (1977) beskri ves (2-hydroxyethyl)- og (2,3-dihydroxypropyl)-amiderne af 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carboxylsyre, der fremstilles ved omsætning af 3,5-dibrom-4-oxo-2,2,6,6 -tetramethylpiperidin-1-oxyl-3-carboxylsyre med aminer og an-3 0 vendes til undersøgelse af biokemien af Ø-lactam-antibiotika.
4 DK 172065 B1
Biochemistry 14, 2754 (1975) beskriver anvendelsen af et til amidgruppen i 2,2,5,5-tetramethylpyrrolin-l-oxyl-3-carboxyl-syreamid bundet pentapeptid som receptor for vancomycin og ristocetin.
5 Det har overraskende vist sig, at både disse stoffer og de øvrige, ikke tidligere kendte forbindelser ifølge krav 1 er fremragende egnede til fremstilling af diagnostiske midler, som finder anvendelse ved NMR-diagnostik. Der er til talrige formål et behov for godt tålelige, men også stabile, godt 10 opløselige og tilstrækkeligt selektive NMR-diagnostika. De omhandlede forbindelser med den almene formel I - især de forbindelser, hvori hydroxygrupperne ikke foreligger i for-estret eller ketaliseret form - tilfredsstiller disse krav.
F.eks. egner de til proteiner bundne forbindelser med den 15 almene formel I sig især til tumor- og infrakt-diagnostik.
Til lever- og milt-undersøgelser er f.eks. lipidkonjugater eller indslutningsforbindelser med liposomer, der f.eks. foreligger som uni- eller multilamellare phosphatidylcholin-cholesterol-vesikler, særligt egnede.
20 De diagnostiske midler ifølge opfindelsen kan anvendes enteralt eller parenteralt, især intravenøst, intraarterielt eller intralumbalt.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I, hvori B er en gruppe kan fremstilles ved en fremgangsmåde, 25 der er ejendommelig ved, at man
a) på i og for sig kendt måde oxiderer en forbindelse med den almene formel II
5 DK 172065 B1 /R1
X-CON K
4jf «e-, du 6' · 5
R Y R
hvor ...... m, R1, R2, R2, R4, R5 og R^ har de ovenfor angivne betydninger, og Y er et hydrogenatom eller en hydroxygruppe, eller
b) kondenserer en carboxylsyre med den almene formel III
X-C00H
I £ m r4 -7k A- r3 (iii) ? \s o 5 hvor ...... m, X, R^, R4, R^ og R^ har de ovenfor angivne
betydninger, eller et reaktionsdygtigt derivat af denne carboxylsyre med en amin med den almene formel IV
R1 / 10 H-N (IV) hvor R1 og R2 har de ovenfor angivne betydninger, eller
c) kondenserer en carboxylsyre med den almene formel V
6 DK 172065 B1 R1 / HOOC (CH9 ) _CON (V) \ 5 R2
hvor n, R1 og R2 har de ovennævnte betydninger, eller et reaktionsdygtigt derivat af denne carboxylsyre med en amin med den almene formel VI
NH
-*3 (VI) R6' i R5 hvor m, R3, R4, R5 og R6 har de ovenfor angivne betydninger, 10 og om ønsket hydrolytisk spalter tilstedeværende ketalgrupper eller acylgrupper.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I, hvori B er en protein-, sukker- eller lipidrest, fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at man på i og for 15 sig kendt måde omsætter en carboxylsyre med den almene formel III, hvori ...... m, X, R3, R4, R5 og R^ har de ovenfor angivne betydninger, eller et reaktionsdygtigt derivat af denne carboxylsyre med en nukleofil gruppe i et protein, en sukkerart eller et lipid.
20 Fremstillingen af nitroxylforbindelserne med den almene formel I, hvor B betyder en -NR1R2-gruppe, ud fra forbindelserne med den almene formel I sker under betingelser, som er velkendte for fagmanden. Således kan man oxidere forbindelserne 7 DK 172065 B1 med den almene formel II f.eks. med hydrogenperoxid i nærværelse af wolframkatalysatorer, såsom natriumwolframat. Særligt godt lykkes oxidationen med organiske persyrer, såsom perbenzoesyre, 3-chlorbenzoesyre og pereddikesyre.
Dannelsen af amiderne af de tilsvarende carboxylsyrer og aminer sker således på konventionel måde (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bind 15/2, 1974, side 1 ff.). Således kan man f.eks. omdanne oarboxylsyrerne til det tilsvarende syrechlorid eller blandede anhydrid (f.eks. med trifluor-eddikesyreanhydrid eller chlormyresyremethylester) og omsætte 10 dette med aminen. Endvidere er det også muligt at kondensere begge komponenter i nærværelse af et vandfjernende middel (f.eks. N,N'-carbonyldiimidazol eller dicyklohexylcarbodiimid).
Den eventuelt påfølgende fraspaltning af beskyttelsesgrupper ^ sker ligeledes på konventionel måde. Der kan nævnes ketal-spaltning ved hjælp af syre og esterspaltning ved hjælp af alkoholiske syrer eller baser.
Dannelsen af konjugater med biomolekyler sker ligeledes på i og for sig kendte måder, f.eks. ved omsætning af den nukleo-file gruppe i et biomolekyle, såsom amino-, phenol-, sulfhydryl-eller imidazolgruppen, med et aktiveret derivat rned den almene formel III. Som aktiverede derivater kan der f.eks. være tale om syrechlorider, blandede anhydrider (se f.eks. G.E.
8 DK 172065 B1
Krejcarek & K.L.Tucker, Biochem.Biophys.Res.Coiranun. 1977, 581), aktiverede estere, nitrener eller isothiocyanater.
Udgangsforbindelserne til brug ved frangangsmåden ifølge opfindelsen 5 er kendte eller kan fremstilles på i og for sig kendt måde.
Det har vist sig, at syntesen af de kendte forbindelser ofte kan udføres på en væsenligt enklere måde end beskrevet i litteraturen, således som de efterfølgende fremstillingsforskrifter viser.
10 2,2,5,5-tetramethylpyrrolin-3-carboxylsyremethylester.
Til 1200 ml natriummethylatopløsning, hvori der findes 20,69 g (900 mmol)natrium, sættes under omrøring og afkøling ved 0 -15°C portionsvis 118,19 g (300 mmol) 3,5-dibrom-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-on-hydrobromid. Efter 30 minutters omrøring inddamper man i vakuum, optager remanensen i tør diethylether, -frafiltrerer det faste stof, inddamper igen opløsningen i vakuum og destillerer remanensen i vandstråle-vakuum.
20 2.2.5.5- tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonsyremethylester går over som en farveløs væske ved 88 - 89°/15 mm. Man får 54,2 g (91% af det teoretiske).
25
Forbindelsen er ifølge gaskromatogram 92,3% og tilstrækkeligt ren til videre forarbejdning.
2.2.5.5- tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carboxylsyremethylester.
30 I 70 ml dichlormethan opløses 13,38 g (73 mmol) 2,2,5,5-tetra-methyl-3-pyrrolin-3-carbonsyremethylester, og der tilsættes 0,1 g (1,2 mmol) natriumacetat, afkøles til -10°C, og under omrøring tilsættes portionsvis en afkølet opløsning af 30 g (146 mmol) 37% pereddikesyre, der endvidere indeholder 0,8 g 9 DK 172065 B1 (9,6 mmol) natriumacetat. Efter endt tilsætning efterrøres i 4 timer. Derpå fortynder man med dichlormethan og omrører i natriumbicarbonatopløsning for at neutralisere eddikesyren.
Den organiske fase fraskilles, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxy 1-3-carboxyl syrerne thyl esteren krystalliserer af diethylether som nåle med smeltepunkt 87 - 89°C.
Udbyttet er 12,63 g (87,3% af det teoretiske).
2.2.5.5- t etr arne thyl-3-pyrrol in-1 -oxy 1-3 -carboxyl sy re..
Til en opløsning af 15,10 g (76,17 ml) 2,2,5,5-tetramethyl- 3-pyrrolin- 1-oxyl-3-carboxylsyremethylester i 40 ml destilleret vand og 10 ml ethanol blev der sat 4,57 g (114,26 mmol) natriumhydroxid i 40 ml destilleret vand. Man opvarmer i 1 1/2 time under omrøring til 60°C, fortynder med 200 ml vand, syrner med 4 N svovlsyre til en pH-værdi på 3 og ekstraherer syren med methylenchlorid. Den organiske fase tørres over 2o natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-earboxylsyre krystalliserer af ethanol/diethylether (smeltepunkt 221 - 223°C).
Udbyttet er 13,82 g (98,5 af det teoretiske).
25 2.2.5.5- tetramethylpyrrolidin-3-carboxylsyremethylester.
87,80 g (479 mmol) 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-carboxyl-syremethylester opløses i 1000 ml methanol og hydrogenerés i 3Q nærværelse af 11 g Raney-nikkel og et begyndelsestryk på 180 bar ved stuetemperatur. Man frasuger katalysatoren, behandler opløsningen med aktivt kul, inddamper i vakuum og destillerer remanensen i vandstrålevakuum. 2,2,5,5-tetra-methylpyrrolidin-3-carbonsyremethylesteren går over ved 86 - 87°/14 mm. Man får 77,1 g (88% af det teoretiske). For- j b 10 DK 172065 B1 bindeisen er ifølge gaskromatogram 98,7%, C10H19NO2 <185'27>· 5 Beregnet: 64,83 C, 10,34 H, 7,56 N.
Fundet: 64,71 C, 10,44 H, 7,44 N.
2.2.5.5- tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carboxylsyremethylester^
Til en opløsning af 20,30 g (106,15 mmol) 2,2,5,5-tetramethyl-10 pyrrolidin-3-<parboxylsyremethylester (98,7%) i 200 ml di- chlormethan sættes 0,14 g (1,6 mmol) natriumacetat, og opløsningen afkøles til -10°C. Til den omrørte opløsning dryppes 45,2 g (220 mmol) pereddikesyre (37%), 1% svovlsyre, der ligeledes er afkølet, samt 1,22 g (14,7 mmol) natriumacetat 15 suspenderet i pereddikesyre. Man lader omrøre natten over, neutraliserer eddikesyren med natriumbicarbonat, fraskiller den organiske fase, tørrer den over natriumsulfat og inddamper den i vakuum. Remanensen destilleres i oliepumpevakuum.
Ved 76°/0,01 torr går 20,23 g (93,4% af det teoretiske) 20 af en orangefarvet olie over.
C10H18NO3 (200,26) .
Beregnet: 59,98 C, 9,06 H, 6,99 N.
25
Fundet: 59,89 C, 9,17 H, 6,93 N.
2.2.5.5- tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carboxylsyre.
I 120 ml destilleret vand opløses 8,75 g (218,87 mmol) natrium-3 0 hydroxid, og der tilsættes en opløsning af 29,22 g (145,91 mmol) 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-earboxylsyremethyl-ester i 20 ml ethanol. Man opvarmer under omrøring i 90 minutter til 60°C, fortynder med 200 ml vand og syrner med 4 N svovlsyre til en pH-værdi på 3. Syren optages i dichlormethan , 11 DK 172065 B1 og den organiske opløsning tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen krystalliseres af dichlormethan/diethylether. Man får derved 26,12 g (96,1% af det teoretiske) 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-5 3-carboxylsyre med smeltepunkt 197-199°C.
CgH16N03 (186,23).
Beregnet: 58,05 C, 8,66 H, 7,52 N.
10
Fundet: 58,11 C, 8,72 H, 7,35 N.
Ravsyre-(2,2,6,6-tetramethyl-l-oxyl-4-piperidyl)monoamid.
55 g (321 mmol) 4-amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-l-oxyl opløses i 55 ml pyridin. Hertil drypper man under omrøring en opløsning af 40,7 g (407 mmol) ravsyreanhydrid i 500 ml tetrahydrofuran. Man lader efterrøre i 12 timer ved stuetemperatur og inddamper til tørhed i vakuum. Til remanensen sættes 1000 ml vand, og med henblik på fjernelse af pyridinen ekstraheres den vandige opløsning med ether. Derpå inddamper 20 man i vakuum til ca. 200 ml og frasuger det dannede bundfald efter flere timers omrøring i isbad. Efter vask med lidt iskoldt vand og tørring ved 40°C i vakuum får man 81,3 g (93% af det teoretiske) som orangefarvede krystaller med smeltepunkt 108 - 110°C.
25 C13H23N2°4 (271,34) .
Beregnet: 57,54 C, 8,54 H, 10,33 N.
Fundet: 57,48 C, 8,60 H, 10,41 N.
30
Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I er værdifulde diagnostika. Til den praktiske anvendelse bliver de opløst eller suspenderet i vand eller en fysiologisk saltopløsning og eventuelt ved hjælp af de i galenikken sædvanlige tilsætninger omdannet til en til intranasal eller oral applikation egnet form, således at deres koncentrationer ligger i området fra 12 DK 172065 B1 1 Aimol/liter til 1 mol/liter.
Tåleligheden af de hidtil ukendte diagnostiske midler er tydeligt bedre end af de kendte sammenlignelige forbindelser. Toksiske virkninger af de hidtil til saltdannelse nødvendige 5 ioner,såsom natrium, kalium, meglumin etc., bortfalder helt eller for størstedelens vedkommende. Det osmotiske tryk af de koncentrerede opløsninger af disse diagnostiske midler er drastisk reduceret. Også herved forbedres tåleligheden væsentligt efter oral og parenteral indgivelse, da stærkt hyper-10 tone opløsninger skader blodkar og væv, påvirker hjerte og kredsløb og udviser diuretiske virkninger.
Forbindelserne ifølge opfindelsen påvirker på gunstig måde protonernes relaksationstid. De udviser sammenlignet med de 15 kendte nitroxylradikaler en bedre biodisposition og er -som følgende forsøg viser - væsentligt mindre toksiske end disse.
Mus med en vægt fra 18 til 22 g får injiceret forskellige 20 mængder stof som 0,5 mmol vandig opløsning pr. kg, indstillet til pH 7 - 7,5, intravenøst i halevenen. Efter 7 dage konstateres musenes overlevelsesrate, og af denne beregnes på sædvanlig måde LD^g i mmol/kg dyr.
25 Følgende tabel viser de herved fremkomne resultater sammenlignet med de tidligere kendte forbindelser 1 og 2 (J.Comput.
Assist.Tomogr. 7, 1983, 184).
30 13 DK 172065 B1 in i i c 2 1 i 5 6 i t i i tn i i M i i
\ I I
i—I I I
O I I
gi o o o m in i
gi Η I—I CN rH (NI
I I
Η I I
I I
io ° ' i in i i
Q I I
PI I I
I I
I i I i i i t i I 1 ! Ό Ό !
13 H 'H
I E E
I . Λ JH . . ® ! I m I ro ro ΓΟ ^ i
I t r-H >1 I >1 c »H . I
I ^ X CN X m f\g I
i >1 x o γ O _ X , I
I X O I 4J « f-ι O JJ I
! ’ -1-1 I n I q. “! n i Η 1 c >, c o i >, 1 20 JL S χ 2 2 3 x |
1 Ή rH1 O 1—1 Q, Ή π I
! >ι Ό O £ O £ Ό £ I
i λ ·η u £ p * -Η £ i I -P rH p P £ rH Έ i ! £ o >1 .c :* 2 o j= i I E P α -H cu £ P -H 1
! 9 u I u · >, P μ I
I Ih ^-i cn ij ro f— £>ii)l
! +* α I i I 5 Di i I
I Q) Ό rH rH —. rH rr) 1—1_^|
I -P-H ί>-1 * ί>1 | ΪΗ * I
o C ! I g »C Æ pr) jCi pr) *£ pr) I
2 5 i iO(0 +J 4-1.1 4J 1 +j ^l
I ' — 0) <1)^H <ΰ(Ν O I
i 10 rH b g C. gC. g c I
I ->1 (Om »0 1 (Οι (Oil I (NI P μ P qi P(D P <D i 1 -p >, -P μ -P μ -Pul j (NI tt) w ω >. <u >. © >, i i ci ·Ρ . -Ρ(λ -P o) P(/)i
-P « £ · >1 I ri 1 ri I ri. I
(01 u o in sr in m ·>. m «*. i PI P-H »q * * - * * ? | -Pi Sn P in x) tn q m q m η i 30 S! 5 g 'p *· jQ - ^ ' !o 1
Λ > ^(0 (^ μ ΓΊμ (N μ I
CO I « α (N ° (N* u (N 5 CN Q ! i i ,* 1 1 Ρ 1 i 2 i rH cm m in i 35 14 DK 172065 B1
Ialt er det dermed lykkedes at tilvejebringe hidtil ukendte diagnostiske midler, som giver nye muligheder i den diagnostiske medicin. Især udviklingen af nye billedgivende fremgangsmåder i den medicinske diagnostik gør denne udvikling 5 meget ønskværdig og nødvendig.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen og anvendelsen af de fremstillede produkter. Dog angår eksempel 9 en kendt forbindelse, og 10 eksemplerne 7, 10, 13, 16, 20 og 33 angår fremstilling af udgangsmaterialer.
EKSEMPEL 1.
15 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carboxy 1 syre-[ 2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)ethyl]amid.
Til en opløsning af 14,82 g (79,58 mmol) 2,2,5,5-tetramethyl- 20 pyrrolidih -1 -oxy 1 -3 -' carboxylsyre i 200 ml absolut tetrahydro-furan sættes under omrøring, afkøling og overdækning med argon 8,053 g (79,58 mmol) triethylamin. Efter afkøling til -5°C tildryppes under omrøring i løbet af 45 minutter 8,638 g (79,59 mmol) chlormyresyreethylester i 10 ml absolut tetra-25 hydrofuran. Der omrøres i 30 minutter ved -5°C. Derpå tilsættes i portioner 12,83 g (79,59 mmol) 2-amino-l-(2,2-di-methyl-1,3-dioxolan-4-yl)ethanol. Efter 30 minutter fjernes kølingen, og der omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Derefter fortyndes med 200 ml absolut ether, suges fra det fa-30 ste stof, som vaskes med absolut ether. Den organiske opløsning inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen optages i dichlormethan, vaskes med en halvmættet natriumbicarbonatopløs-ning, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Den tilbageblevne gule olie krystalliserer efter til-35 sætning af diethylether. 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-l- oxy 1- 3 -parboxy 1 syre- [ 2-(hydroxy-2-( 2,2-dimethyl-l, 3-dioxolan 4-yl)ethyl]amid smelter efter omkrystallisation fra ethylacetat 15 DK 172065 B1 ved 144°C, og man får 14,79 g (56,4% af det teoretiske) af forbindelsen. Af bicarbonatopløsningen genvindes 4,0 g udgangssyre.
5 EKSEMPEL 2.
2,2,5, 5-tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carboxylsyre-(2,3,4-trihydroxybutyl)amid.
10 I 150 ml vand, hvori der findes 0,1 ml (3,6 mmol) koncentreret svovlsyre, suspenderes 13,9 g (42,46 mol) 2,2,5,5-tetramethyl-pyrrolidin-l-oxyl-3-carboxyl syre-[ 2-hydroxy-2- (2,2-dimethyl- 1,3-dioxolan-4-yl)ethyl]amid. Under omrøring opvarmes i 3 ti-15 mer til 40 - 50°C. Opløsningen afkøles, og svovlsyren neutraliseres med ionbytteren Amberiite ® IRA 410, OH*"-form. Ionbytteren frafiltreres og vaskes med vand. De forenede opløsninger inddampes til tørhed i vakuum. 2,2,5,5-tetra-methylpyrrolidin-l-oxyl-3-(2,3,4-trihydroxybutyl)amid krystal-20 liseres fra ethanol, og man får 10,97 g (89,3% af det teoretiske) gule krystaller med smeltepunkt 172°C. Efter omkrystallisation fra vand får man gule nåle med smeltepunkt 189 - 191°C.
EKSEMPEL 3.
25 ___________ 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carboxylsyre-[N-(2,3,4,5, 6^pentahydroxyhexyl)-N-methyl]amid.
30 Til en opløsning af 19,93 g (107 mmol) 2,2,5,5-tetramethyl-pyrrolidin-l-oxyl-3 -ccarboxy 1 syre i '300 ml dimetyl formamid sættes under omrøring, afkøling og overdækning med argon 12,05 g (119 mmol) triethylamin. Efter afkøling til -10°C tilsættes i løbet af 30 minutter 12,92 g (119 mmol) chlormyre-35 syreethylester i 30 ml absolut tetrahydrofuran. Efter 10 mi- 16 DK 172065 B1 nutter tilsættes portionsvis 10,89 g (107 itimol) N-methyl-glucamin. Man lader omrøre i 2 timer ved 0°C, fjerner kølingen og omrører natten over ved stuetemperatur. Der filtreres fra det faste stof, som vaskes med dimethylformamid og 5 absolut tetrahydrofuran. De forenede opløsninger inddampes i vakuum, til sidst i oliepumpevakuum. Remanensen optages i absolut tetrahydrofuran og omkrystalliseres fra diethylether.
Den udfældede olie opløses i vand og fås ionfri ved behandling med ionbytteren Amberlite ® IR 120, H^-form, og IRA 410, 10 OH^-form. Den gule opløsning inddampes til tørhed i vakuum.
Den tilbageblevne sirup opbevares i vakuum over dlphosphor-pentoxid, da den er stærkt hygroskopisk. Der fås 24,8 g (63,8% af det teoretiske) 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carboxylsyre-[N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)-N-methyl]-15 amid som en gulorange sirup.
C16H31N2°7 363,43).
Beregnet: 52,88 C, 8,60 H, 7,71 N.
20 Fundet: 52,61 C, 8,78 H, 7,59 N.
EKSEMPEL 4.
25 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-*carboxylsyre-(2,3-di-hydroxypropy1)amid.
Til en opløsning af 13,61 g (73,1 mmol) 2,2,5,5-tetramethyl-pyrrolidin-l-oxyl-3-oarboxylsyre i 150 ml dichlormethan sættes 30 under omrøring, afkøling og overdækning med argon 8,13 g (80,3 mmol) triethylamin. Efter afkøling til -10°C tildryp-pes 8,72 g (80,3 mmol) chlormyresyreethylester i 10 ml dichlormethan, og efter 20 minutters omrøring ved -5°C til- dryppes 6,66 g (73,1 mmol) 2,3-dihydroxypropylamin i 40 ml 35 17 DK 172065 B1 dimethylacetamid. Man fjerner kølingen og efterrører i 1 time, suger fra det faste stof, vasker med absolut tetra-hydrofuran og inddamper i vakuum til tørhed, til sidst i oliepumpevakuum. Remanensen udtrækkes med absolut ether, 5 opløses i vand og fås ionfri ved behandling med ionbytteren Amberlite ® IR 120, H+-form, og IRA 410, OH -form. Den gule opløsning inddampes til tørhed i vakuum, og man får 12,4 g (65,5% af det teoretiske) 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-l-oxyi-3_carboxylsyre-(2,3-dihydroxypropyl)-amid som en gulorange 10 sirup.
<“12H23N2°4 (molvægt 259,33).
Beregnet: 55,58 C, 8,94 H, 10,80 N.
15 Fundet: 55,33 C, 9,19 H, 10,62 N.
EKSEMPEL 5.
20 2,2,5 ^-tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-S-earboxylsyre-bis-^- hydroxyethyl) amid.
Til en opløsning af 12,91 g (69,32 mrool) 2,2,5,5-tetramethyl-pyrrolidin-l-oxyl-3-carboxylsyre i 150 ml absolut tetrahydro-25 furan sættes under omrøring, afkøling og overdækning med argon 7,69 g (76,0 mmol) triethylamin. Efter afkøling til -10°C tildryppes 8,25 g (76,0 mmol) chlormyresyreethylester i 10 ml absolut tetrahydrofuran, og efter 20 minutters omrøring ved -5°C tildryppes 7,2 g (69,32 mmol) diethanolamin i 30 40 ml dioxan. Man fjerner kølingen og efterrører i 1 time.
Derpå fortyndes med 200 ml absolut ether, suges fra fast stof, eftervaskes med ether og inddampes i vakuum. Remanensen optages i vand og fås ionfri ved behandling med ionbytteren Amberlite ® IR 120, H+-form, og IRA 410, OH"*-form. Den 35 gule neutrale opløsning inddampes til tørhed i vakuum, og man får 11,64 g (61,4% af det teoretiske) 2,2,5,5-tetramethyl-pyrrolidin-l-oxyl-3-car boxy 1 syre-bi s (2-hydroxye thy 1 Jami'd som 18 DK 172065 B1 en gulorange sirup.
C13H25N2°4 (molvaegt 273,36).
5
Beregnet: 57,12 C, 9,22 H, 10,25 N.
Fundet: 57,01 C, 9,38 H, 10,10 N.
EKSEMPEL 6.
10 ----------- 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carboxylsyre-(l, 3-di-hydroxyprop-2-y1)amid.
15 Til en opløsning af 11,41 g (61,27 mmol) 2,2,5,5-tetramethyl-pyrrolidin-l-oxyl-3-Qarboxylsyre og 6,20 g (61,27 rrmol) tri-ethylamin i 200 ml absolut tetrahydrofuran tildryppes ved -5°C under omrøring og overdækning med argon 6,65 g (61,27 mmol) chlormyresyreethylester i 10 ml tetrahydrofuran. Efter 30 mi-20 nutter tilsættes portionsvis 5,59 g (61,3 mmol) pulveriseret 2-amino-l,3-propandiol. Man fjerner kuldebadet og efterrører i 5 timer. Derpå fortyndes med 200 ml absolut diethylether, suges fra fast stof, eftervaskes med ether og inddampes i vakuum. Remanensen optages i vand og fås ionfri ved behandling 25 med ionbytteren Amberiite ® IR 120, H+-form, og IRA 410, OH -form. Den neutrale gule opløsning inddampes til tørhed i vakuum, og man får 10,1 g (64,4% af det teoretiske) 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-S-carhoxylsyre-dfl-dihydroxyprop-2-yl)amid som en mørkegul sirup.
30 C12H23N2°4 (259,33).
Beregnet: 55,58 C, 8,94 H, 10,80 N.
Fundet: 55,37 C, 9,19 H, 10,64 N.
35 19 EKSEMPEL 7.
DK 172065 B1 2.2.5.5- tetramethyl-3-pyrrolin 3 - carboxyl syre-(2,2-dimethyl- 5 1,3-dioxolan-4-ylmethyl)amid.
Til en opløsning af 22,93 g (175 mmol) (2,2 -dimethyl-l,3-di-oxolan-4-yl)methylamin og 58,9 g (525 mmol) kalium-tert.-butylat i 700 ml isopropanol sættes portionsvis under omrøring, 10 afkøling til mellem -5 og 0°C og overdækning med argon 68,94g (175 mmol) 3,5-dibrom-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-on— hydrobiromid. Der dannes en hvid grød. Man lader efterrøre i 1 time uden afkøling, suger fra fast stof og inddamper til tørhed i vakuum. Remanensen fordeles mellem dichlormethan 15 og vand. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen krystalliserer. Efter omkrystallisation fra pentan får man 30,1 g (60,9% af det teoretiske) 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3earboxylsyre-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl)amid med smeltepunkt 55 -20 57°C.
C15H26N2°3 (282,40).
Beregnet: 63,35 C, 9,92 H, 9,82 N.
25 Fundet: 63,11 C, 9,72 H, 9,99 N.
EKSEMPEL 8.
30 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carboxylsyre-(2,2-di- methyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl) amid.
I 200 ml absolut diethylether opløses 15,88 g (56,23 mmol) 2.2.5.5- tetramethyl-3-pyrrolin-3-carboxylsyre-(2,2-dimethyl-l ,3- 35 dioxolan-4-ylmethyl)amid, der afkøles til -5°C, og under omrøring tilsættes portionsvis en opløsning af 23,92 g (112,4 mmol) 20 DK 172065 B1 3-chlorperbenzoesyre, 80%, i 150 ml absolut ether. Man fjerner kølebadet, lader efterrøre i 2 timer, indrører i 200 ml sodaopløsning, hvori der findes 29 g natriumcarbonat -decahydrat, og optager produktet i diethylether. Etheropløsningen tørres 5 over natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Man får derved 16,46 g (98,4% af det teoretiske) 2,2,5,5-tetramethyl- 3-pyrrol in-1 -oxyl -3 -carboxylsyre- (2,2-dimethyl -1,3-dioxolan- 5-ylmethyl)amid som en orangefarvet sirup.
10 C15H25N2°4 <297'38>·
Beregnet: 60,59 C, 8,47 H, 9,42 N.
Fundet: 60,33 C, 8,68 H, 9,30 N.
15 EKSEMPEL 9.
2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carboxylsyre-(2,3-di-hydroxypropyl)amid.
20 14,2 g (47,8 mmol) 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carbonsyre-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethyl)amid suspenderes i 100 ml destilleret vand, hvori der findes 0,1 ml (3,6 mmol) koncentreret svovlsyre, og omrøres i 3 timer ved
25 O
50 C. Efter afkøling neutraliseres med ionbytteren Amberlite ® IRA 410, OH -form. Man vasker harpiksen med vand og inddamper de forenede opløsninger i vakuum. Remanensen tørres ved stuetemperaturunder oliepumpevakuum. Man får derved 10,48 g (85,3% af det teoretiske) krystallinsk 2,2,5,5-tetra-3 0 me thyl- 3 -pyrrol in-1 -oxyl -3 -carboxyl syre- (2,3-dihydroxypropyl) - amid med smeltepunkt 131 - 133°C.
C12H21N2°4 <257'31)· 35 Beregnet: 56,02 C, 8,23 H, 10,89 N.
Fundet: 55,87 C, 8,39 H, 10,74 N.
EKSEMPEL 10.
21 DK 172065 B1 2.2.5.5- tetramethyl-3-pyrrolin-3-carboxylsyre-[N-(2,2-dimethyl- 1.3- dioxolan-4-ylmethyl)-N-methyl]amid.
I analogi med eksempel 7 omsætter man 68,94 g (175 mmol) 3,5-dibrom-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-on — hydrobromid, 58 g (525 mmol) kalium-tert.-butylat og 25,41 g (115 mmol) N-methyl-N-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethyl)amin i 600 ml isopropanol.
Man får således 39,43 g (76% af det teoretiske) 2,2,5,5-tetra-5 methyl-3-pyrrolin-3- carboxylsyre-[N-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan- -4—ylmethyl)-N-methyl]amid som en orangefarvet sirup.
C10H28N2°3 <296'41>· 20 Beregnet: 64,84 C, 9,52 H, 9,45 N.
Fundet: 64,59 C, 9,73 H, 9,27 N.
EKSEMPEL 11.
25 2.2.5.5- tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carboxylsyre-[N-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl)-N-methyl]amid.
I analogi med eksempel 8 omsættes 14,97 g (50,50 mmol) 2,2,5,5-3Q tetramethyl - 3-pyrrol in-3-carboxyl syre-N-[ i 2,2-dimethyl-l ,3-dioxolan-4-yl)methyl]-N-methylamid med 22,0 g (101 mmol) 3-chlorperbenzoesyre, 80%, i 300 ml absolut diethylether.
Man får således 13,12 g (83,5% af det teoretiske) 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carboxylsyre-[N-(2,2-dimethyl- 1.3- dioxolan-4-ylmethyl)-N-methyl]araid, der efter krystallisa-
^ D Q
tion fra ethylacetat udviser et smeltepunkt på 69 - 71 C.
22 DK 172065 B1 C16H28N2°3 ( 296 ,41) .
Beregnet: 61,51 C, 9,03 H, 8,97 N.
Fundet: 61,80 C, 8,98 H, 8,87 N.
5 EKSEMPEL 12.
2.2.5.5- tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carboxylsyre-N-( 2,3- 10 dihydroxypropyl)-N-methylamid.
I analogi med eksempel 9 forsæbes 11,49 g (36,9 mmol) 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carboxy1syre-[N-(2,2-dimethyl- 1.3- dioxolan-4-ylmethyl)-N-methyl]amid i 100 ml destilleret 15 vand, hvori der findes 0,05 ml (1,8 mmol) koncentreret svovlsyre. Man får derved 9,18 g (91,7% af det teoretiske) 2,2,- 5.5- tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carboxylsyre-N:-(2,3-dihydroxy-propyl)-N-methylamid som en orangefarvet sirup.
20 C13H23N2°4 (271'34)·
Beregnet: 57,55 C, 8,54 H, 10,32 N.
Fundet: 57,33 C, 8,75 H, 10,18 N.
25 EKSEMPEL 13.
2.2.5.5- tetramethylpyrrolidin-3-qarboxylsyre-N-[ (2,2-dimethyl- 1.3- dioxolan-4-ylmethyl)-N-methyl]amid.
30
Til en opløsning af 22,58 g (76,18 mmol) 2,2,5,5-tetramethyl-3 -pyrrol in-3 -/carboxylsyre- (2,2-dimethy 1-1,3-dioxolan-4-y1- methyl}amid i 400 ml methanol sættes 2 g Raney-nikkel B 115Z, og der hydrogeneres ved et begyndelsestryk på 180 bar. Der opta-35 ges nøjagtigt 1 mol hydrogen. Man suger fra katalysatoren, behandler opløsningen med carbon og inddamper til tørhed i vakuum. Man får derved 21,0 g (92,4% af det teoretiske) 23 DK 172065 B1 2.2.5.5- tetramethylpyrrolidin-3-carboxylsyre-[N-(2,2-dimethyl- 1.3- dioxolan-4-ylmethyl)-N-methyl] amid som en bleggul olie.
C16H30N2°3 <298/43>‘ 5
Beregnet: 64,40 C, 10,13 H, 9,39 N.
Fundet: 64,66 C, 10,21 H, 9,57 N.
EKSEMPEL 14.
10 ------------ 2.2.5.5- tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carboxylsyre-[N-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl)-N-methyl]amid.
15 i analogi med eksempel 8 omsættes 20,78 g (69,63 mmol) 2,2,- 5,5 tetramethylpyrrolidin-3-carboxylsyre-N-[N(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethyl)-N-methyl]amid med 30 g (140 mmol) 3- chlorperbenzoesyre, 80%, i 400 ml absolut diethylether.
Man får 17,52 g (80,3% af det teoretiske) 2,2,5,5-tetramethyl-20 pyrrolidin-l-oxyl-3- carboxylsyre-N-[ (2,2-dirnethyl-l,3-dioxolan- 4- ylmethyl)-N-methyl]amid som en orangefarvet sirup.
C16H29N2°4 (313'42>* 25 Beregnet: 61,32 C, 9,33 H, 8,94 N.
Fundet: 61,61 C, 9,40 H, 8,83 N.
EKSEMPEL 15.
30 2.2.5.5- tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carboxylsyre-N-(2,3-di-hydroxypropyl)-N-methylaraid. 1 analogi med eksempel 9 forsæbes 16,60 g (53 mmol) 2,2,5,5-3 5 tet r arne thy lpy rr o 1 idin -1 -oxy 1 -3 -rcarboxy 1 syre- [ N- (2,2-dimethyl - 1.3- dioxolan-4-ylmethyl)-N-methyl)amid i 150 ml destilleret 24 DK 172065 B1 vand, hvori der er opløst 0,05 ml (1,8 mmol) koncentreret svovlsyre. Man får derved 13,28 g (91,7% af det teoretiske) 2.2.5.5 -tetramethylpy r rol idin-1 -oxy 1-3 -«carboxyl syre-N- (2,3-dihydroxypropyl)-N-methylamid som en orangefarvet olie.
5 C13H25N2°4 <273*36)·
Beregnet: 57,12 C, 9,22 H, 10,25 N.
Fundet: 56,86 C, 9,39 H, 10,06 N.
10 EKSEMPEL 16.
2.2.5.5 -tetrame thy 1-3 -pyrr olin-3 — carboxyl syre-[ 2-hvdroxy-2- (2,2-15 dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)ethyl]amid.
I analogi med eksempel 7 omsættes 51,22 g (130 mmol) 3,5-dibrom- 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-on—hydrobromid, 45,05 g (390 mmol) kalium-tert.-butylat og 20,96 g (130 mmol) 2-amino- 20 1- (2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)ethanol i 500 ml isopropanol. Man får således 22,93 g (56,5% af det teoretiske) 2,2,5,5-tetra-methy 1 - 3 -pyrrol i n - 3 - carboxyl syre- [ 2-hydroxy-2- (2,2-dimethy 1 -1,3-dioxolan-4-yl)ethyl]amid, som omkrystalliseret fra diethylether- pentan har et smeltepunkt på 99 - 101°C.
25 C16H28N2°4 (312'41)·
Beregnet: 61,51 C, 9,03 H, 8,97 N.
Fundet: 61,57 C, 9,33 H, 8,90 N.
30 EKSEMPEL 17.
2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3- carboxyl syre- [2-hydroxy-3 5 2- (2,2-dimethy1-1,3-dioxolan-4-yl)ethyl]amid.
25 DK 172065 B1 I analogi med eksempel 8 omsættes 2,81 g (9 mmol) 2,2,5,5-tetrame thyl-3-pyrrolin-3 - carboxyl syre-[ 2-h'ydroxy-2- (2,2-dimethyl- 1,3-dioxolan-4-yl)ethyl]amid med 4,72 g (18 mmol) 3-chlor-perbenzoesyre i 100 ml absolut diethylether. Man får derved 5 2,43 g (83,5% af det teoretiske) 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin- 1- oxyl-3-^arb°xylsyre-f2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan- 4-yl)ethyl]amid med smeltepunkt 104 - 105°C.
C16H27N2°5 <327/4°)· 10
Beregnet: 58,70 C, 8,31 H, 24,43 N.
Fundet: 58,46 C, 9,57 H, 24,28 N.
EKSEMPEL 18.
15 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carboxylsyre-[2-hydroxy- 2- (2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)ethyl]amid.
20 15,98 g (51,15 mmol) 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-cark°xyl~ syre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4)ethyl]amid opløses i 100 ml destilleret vand, og der tilsættes 500 mg (1,34 mmol) Titriplex® III/ 500 mg (1,52 mmol) natriumwolfra- mat—dihydrat, samt 10 ml (88,2 mol) 30% hydrogenperoxid.
25
Man omrører i 5 dage ved stuetemperatur i en mørk kolbe, syr-ner med citronsyre til en pH-værdi på 3 og ekstraherer produktet med dichlormethan. Den organiske opløsning vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Den orangefarvede olie optages i diethylether og sættes 30 til krystallisation. Man får der*ved 12,79 g (76,4% af det teoretiske) 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carboxylsyre-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)ethyl]amid med smeltepunkt 105 - 106°C.
35 EKSEMPEL 19.
26 DK 172065 B1 2.2.5.5- tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxy1-3- carboxylsyre-(2,3,4- 5 trihydroxybutyl)amid.
I analogi med eksempel 9 forsæbes 15,56 g (47,53 mmol) 2.2.5.5- tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carboxylsyre-[ 2-hydroxy- 2- (2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)ethyl]amid i 200 ml destil-10 leret vand, hvori der er indeholdt 0,15 ral (5,4 mmol) koncentreret svovlsyre. Produktet krystalliserer fra vand.
Man får 12,87 g (94,2% af det teoretiske) 2,2,5,5-tetramethyl- 3- pyrrol in-l-oxyl-3-carboxylsyre- (2,3,4-trihydroxybutyl )amid med smeltepunkt 183 - 185°C.
15 C13H23N2°5 (287,34).
Beregnet: 54,34 C, 8,07 H, 9,75 N.
Fundet: 54,21 C, 8,28 H, 9,58 N.
20 EKSEMPEL 20.
2,2,5,5 - te tramethyl -3 -pyrrol in-3 -carboxylsyre- (5-hydroxy-2,2-25 dimethyl-1,3-dioxepan-6-yl)amid.
I analogi med eksempel 7 omsættes 78,79 g (200 mmol) 3,5-di-brom-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-on—hydrobromid, 69,34 g kalium-tert.-butylat og 35,47 g (220 mmol) 6-amino-2,2-di-30 methyl-l,3-dioxepan-5-ol i 800 ml isopropanol, og derefter ekstraheres med dichlormethah. Man får derved 37,66g(60,3% af det teoretiske) 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-carboxyl-syre-(5-hydroxy-2,2-dimethyl-l,3-dioxepan-6-yl)amid, der krystalliserer fradiethylether/hexan og har et smeltepunkt på 35 125 - 127°C.
C16H28N204 <312'41'· 27 DK 172065 B1
Beregnet: 61,51 C, 9,03 H, 8,97 N.
Fundet: 61,32 C, 9,20 H, 8,83 N.
5 EKSEMPEL 21.
2.2.5.5- tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carboxylsyre-( 5-hydroxy- 10 2,2-dimethyl-l,3-dioxepan-6-yl)amid.
I analogi med eksempel 8 omsættes 13,0 g (41,61 mmol) 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-carboxylsyre-( 5-hydroxy-2,2-dimethyl- I, 3-dioxepan-6-yl)amid med 19,15 g (90,0 mmol) 3-chlorper-15 benzoesyre, 80%, i 130 ml dichlormethan. Man får således II, 23 g (82,5% af det teoretiske) 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-1 -oxy 1 - 3 -carboxylsyre- (5-hydroxy-2,2-dimethyl-l, 3-dioxepan-6-yl) -amid,scm cnkrystalliseretfra diethylether/hexan har et smeltepunkt på 132 - 133°C.
20 C16H27N2°5 (327,40) .
Beregnet: 58,70 C, 8,31 H, 8,56 N.
Fundet: 58,04 C, 8,59 H. 8,34 N.
25 EKSEMPEL 22.
2.2.5.5- tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-' carboxyl syre-(1,3,4-tri-30 hydroxybut-2-yl)amid.
I analogi med eksempel 9 forsæbes 12,53 g (38,27 mmol) 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3- carboxylsyre- (5-hydroxy-2,2-di-methyl-l,3-dioxepan-6-yl)-amid i 100 ml destilleret vand, 35 hvori der er indeholdt 0,1 ml (3,6 mmol) koncentreret svovlsyre.
28 DK 172065 B1
Produktet krystalliserer fra den inddampede vandige opløsning.
Man får derved 9,60 g (87,3% af det teoretiske) 2,2,5,5-tetra- methyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carboxylsyre- (1,3,4-trihydroxybut- 2-yl)amid med smeltepunkt 75 - 77°C.
5 C13H23N2°5 (287'34>·
Beregnet: 54,34 C, 8,07 H, 9,75 N.
Fundet: 54,36 C, 8,32 H, 9,60 N.
10 EKSEMPEL 23.
2.2.5.5- te tramethylpyrrolidin-l-oxyl- 3 -carboxyl syre- (5-hydroxy-15 2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-6-yl)amid.
I analogi med eksempel 4 omsættes 24,23 g (130,11 mmol) 2,2,- 5.5- tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-£arboxylsyre» 13,59 g (133,0 mmol) triethylamin, 14,87 g (133,0 mmol) chlormyresyreethyl- 20 ester, 21,44 g (133 mmol) 6-amino-2,2-dimethyl-l,3-dioxepan- 5-ol i 350 ml absolut tetrahydrofuran. Man får derved 24,83 g (56,7% af det teoretiske) 2,2,5,5 - tetramethylpyrrolidin-1- oxy 1 -3 -carboxyl syre- (5-hydroxy-2,2-dimethyl-l, 3-dioxepan-6-y 1) -
amid, som omkrystalliseret fra diethylether har et smeltepunkt 2 S
på 190 - 191 C.
C16H29N2°5 (329'42)·
Beregnet: 58,34 C, 8,87 H, 8,50 N.
Fundet: 58,20 C, 8,99 H, 8,39 N.
EKSEMPEL 24.
35 2.2.5.5- tetramethylpyrrolidin-1 -oxyl-3-carboxylsyre- (1,3,4-tri-hydroxybut-2-yl)amid.
29 DK 172065 B1 I analogi med eksempel 9 forsæbes 6,0 g (18,21 mmol) 2,2,5,5-tetramethy lpyr rol idin-l-oxyl- 3-carboxyl syre- (5-hydroxy-2,2-d'i-methy1-1,3-dioxepan-6-yl)amid i 100 ml destilleret vand, hvori der er indeholdt 0,05 ml (1,8 mmol) koncentreret svovl-5 syre. Man får derved 4,83 g (91,7% af det teoretiske) 2,2- 5.5- te trame thy lpyr rolidin-l-oxy 1-3-fcarboxylsyre- (1,3,4-tri- hydroxybut-2-yl)amid som en orangefarvet sirup.
C13H25N2°5 i289#35)· 10
Beregnet: 53,96 C, 8,71 H, 9,68 N.
Fundet: 53,98 C, 8,91 H, 9,57 N.
EKSEMPEL 25.
15 ------------ 2.2.5.5- tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carboxylsyre-[ N-(2,3,4- 5,6-pentahydroxyhexy1)-N-methyl] amid.
20 I analogi med eksempel 4 omsættes 12,90 g (70 mmol) 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carboxylsyre med’ 7,51 g (73,5 mmol) triethylamin og 8,22 g (73,5 nmol) chl ormyresy reethyl-ester i 150 ml absolut tetrahydrofuran til anhydridet, som over et porcelænsfilter suges til 14,35 g (73,5 mmol) N-methyl-25 glucamin i 80 ml absolut pyridin. Man lader omrøre natten over, inddamper i vakuum, fjerner pyridinrester ved destillation sammen med ethanol og renser ved kromatografi på 800 g silicagel med ethylacetat/ethanol 2:1 som elueringsmiddel. Man får derved 16,11 g (63,7% af det teoretiske) 2 ,2,5,5-tetramethyl-3-30 pyrrolin-1 -oxy 1-3 -carboxy 1 syre- [ N- (2,3,4,5,6-pen tahydroxyhexy 1) - N-methyl)amid som en orange sirup.
C16H29N2°7 (361»42) · 35 Beregnet: 53,17 C, 8,09 H, 7,75 N.
Fundet: 52,93 C, 8,22 H, 7,58 N.
30 EKSEMPEL 26.
DK 172065 B1 2.2.5.5- tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carboxylsyre-( 1,3-di- hydroxyprop-2-yl)amid.
I analogi med eksempel 4 omsættes 5,50 g (29,86 mmol) 2,2,5,5-tetramethy 1-3-pyrrolin -l-oxyl-S-carboxylsyre, 3,27 g (32 itirol) triethylamin, 3,58 g (32 mmol) chlorrayresyreethylester og 2,92 g (32 mmol) 2-amino-l,3-propandiol i 100 ml absolut tetrahydrofuran. Man får derved 5,27 g (68,6% af det teoretiske) 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-car];i0xyiSyre_ (1,3-dihydroxyprop-2-yl)-amid, som ved henstand bliver kry-stallinsk og har et smeltepunkt på 151 - 153°C.
C12H21N2°4 (257,31).
Beregnet: 56,01 C, 8,23 H, 10,89 N.
20 Fundet: 55,80 C, 8,49 H, 10,71 N.
EKSEMPEL 27.
2.2.5.5- tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carboxylsyre-N-(l,3- dihydroxyprop-2-yl)amid.
En blanding af 1,00 g (5 mmol) 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-1 -oxy 1-3-carboxylsyremethylester og 0,68 g (7,5 rmol) 2-amino- 1,3-propandiol opvarmes i 6 timer under argon til 120°C.
Efter afkøling optages i destilleret vand, ekstraheres med diethylether og ved behandling med ionbytteren Amberlite ^ IR 120, H+-form, bindes overskydende amiri. Ionbytteren fra-filtreres, vaskes med vand, og de forenede vandfaser inddam-pes til tørhed i vakuum. Man får derved 790 mg (60,8 % af det teoretiske) 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-oarboxyl-syre-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)amid som en orangefarvet olie.
C12H23N2°4 (259,33).
31 DK 172065 B1
Beregnet: 55,58 C, 8,94 H, 10,80 N.
Fundet: 55,29 C, 9,22 H, 10,72 N.
EKSEMPEL 28.
2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-rcarboxylsyre-( 5-hydtoxy- 2,2-dimethyl-l,3-dioxepan-6-yl)amid.
Til en opløsning af 1,61 g (10 xnmol) 6-amino-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-ol i 100 ml dichlormethan dryppes under omrøring ved 0°C en opløsning af 2,563 g (10 mmol) blandet anhydrid af 2,2,5, 5-tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-earb0xylsyre og chlor-myresyreethylester i 20 ml dichlormethan. Man lader efterrøre i 60 minutter, vasker opløsningen med en rnættet hatriumbicarbonat-opløsning, fraskiller den organiske fase, tørrer den over 20 natriumsulfat og inddamper den i vakuum. Remanensen krystalliseres fra diethylether/hexan. Man får således 2,27 g (69,3% af det teoretiske) 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carboxyl syre- (5-hydroxy-2,2-dimethyl-l, 3-dioxepan-6-yl) -amid med smeltepunkt 132 - 133°C.
25 EKSEMPEL 29.
Ravsyre-(N-[2-hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)ethyl]-30 N- (2,2,6,6-tetramethyl~l--oxyl-piperidin-4-yl) )diamid
Til en opløsning af 2,71 g (10 mmol) ravsyre-(2,2,6,6-tetra-methyl-l-oxido-4-piperidyl)monoamid i 200 ml absolut tetra-hydrofuran sættes under omrøring og under skylning med nitro-35 gen 1,01 g (10 mmol) triethylamin. Man afkøler til -5°C og tildrypper i løbet af 20 minutter 1,09 g (10 mmol) chlormyre- 32 DK 172065 B1 syremethylester, opløst i 10 ml absolut tetrahydrofuran, under omrøring. Der omrøres i 30 minutter ved -5°C. Derpå tilsættes portionsvis 1,61 g (10 mmol) 2-amino-l-(2,2-dimethyl- l,3-dioxolan-4-yl)ethanol. Efter 30 minutter fjernes kølingen, og der orarøres i 3 timer ved stuetemperatur. Derefter fortyndes med 200 ml absolut ether, sag man frasuger det faste stof, scm efter vask med absolut ether kasseres. Den organiske opløsning inddampes til tørhed i vakuum, remanensen optages i di-chlormethan vaskes med lidt iskold halvmættet natriumbicarbo- 10 natopløsning, og efter tørring over natriumsulfat inddampes den organiske fase påny til tørhed i vakuum. Man får 2,6 g (63% af det teoretiske) af en orangefarvet sirup.
15 C20H36N3°6 (4X4'520)·
Beregnet: 57,95 C, 8,75 H, 10,14 N.
Fundet: 57,86 C, 9,00 H, 10,20 N.
EKSEMPEL 30.
20
Ravsyre-[N-(2,2,6,6-tetramethyl- l-oxyl-piperidin-4-yl)-N'-(2,3,4-trihydroxybutyl)]diamid.
25 I 50 ml vand, hvori der er indeholdt 0,1 ml koncentreret svovlsyre, suspenderes 2,05 g (5 mmol) ravsyre-( [2-hydroxy-2-?(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)ethyl]-N'-(2,2,6,6-tetramethyl-l-oxylpiperidin-4-yl))diamid. Der opvarmes i 3 timer under omrøring til 50°C. Derefter afkøler man til stuetemperatur 3 0 (B)
og neutraliserer opløsningen med ionbytteren Amberiite ^ IRA
410, OH -form. Ionbytteren frafiltreres, og opløsningen inddampes til tørhed i vakuum. Man får 1,67 g (90% af det teoretiske) af en orangefarvet sirup.
35 C17H32N3°6 (374,456), DK 172065 B1 33
Beregnet: 54,53 C, 8,61 H, 11,22 N.
Fundet: 54,44 C, 8,80 H, 11,02 N.
5 EKSEMPEL 31.
2,2,6,6-tetramethyl-l ,2,5, e-tetrahydropyridin-l-oxyl^-carboxyl-^O syre-[N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)-N-methyl]amid.
I analogi med eksempel 4 omsættes 7,93 g (40 mmol) 2,2,6,6-tetramethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-oxyl-4- carboxylsyre med 4,3 g (42,5 mmol) triethylamin og 4,61 g (42,5 mnol) chlor-15 myresyreethylester i 100 ml absolut tetrahydrofuran til det blandede anhydrid, som over et porcelænsfilter suges til 8,3 g (42,5 mmol) N-methylglucamin i 50 ml absolut pyridin.
Man lader omrøre natten over, inddamper i vakuum, fjerner pyridinrester ved destillation sairmen med ethanol og renser ved 20 kromatografi på 500 g silicagel med ethylacetat/ethanol 2:1 som elueringsmiddel. Man får således 9,19 g (61,2% af det teoretiske) 2,2,6,6-tetramethyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-l-oxy 1-4 -.parboxylsyre-[N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)-N-methyl ] - amid som en orange sirup.
25 C17H31N207 (375,45).
Beregnet: 54,39 C, 8,32 H, 7,46 N.
Fundet: 54,12 C, 8,51 H, 7,30 N.
30 EKSEMPEL 32.
35 (l-oxyl-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)eddikesyre-[N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)-N-methyl]amid.
34 DK 172065 B1 I analogi med eksempel 4 omsættes 8,57 g (40 mmol) (1-oxyl- 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)eddikesyre med 4,3 g (42,5 mmol) triethylamin og 4,61 g (4,25 imol) chlormyresyre-ethylester i 100 ral absolut tetrahydrofuran til det blandede -an-hydrid, som over et porcelænsfilter suges til 8,3 g (42,5 mmol) N-methylglucamin i 50 ml absolut pyridin. Man oparbejder som beskrevet i eksempel 25 og får således 9,36 g (59,8% af det teoretiske) (l-oxyl-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-eddikesyre-[N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)-N-methyl]amid 10 som en orange sirup.
C18H35N2°7 (391,49) .
Beregnet: 55,23 C, 9,01 H, 7,16 N.
Fundet: 55,44 C, 9,18 H, 7,02 N.
EKSEMPEL 33.
20
Ravsyre-(l-oxyl-2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-3-yl)monoamid.
Til en opløsning af 7,86 g (50 mmol) 2,2,5,5-tetramethyl- pyrrolidin-l-oxyl-3-amin i 10 ml pyridin dryppes under afkøling en opløsning af 6,20 g (62 mmol) ravsyreanhydrid i 65 ml abso-2 5 lut tetrahydrofuran. Efter omrøring natten over aftrækkes opløsningsmidlet i vakuum, remanensen indrøres i 250 ml vand, og opløsningen ekstraheres med diethylether. Den vandige opløsning inddampes i vakuum til 30 ml og afkøles. Det ud-^ skilte faste stof frasuges og tørres i vakuum. Man får derved 9,62 g (74,8% af det teoretiske) ravsyre-(l-oxyl-2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-3-yl)raonoamid.
C12H21N2°4 (257'31>·
Beregnet: 56,02 C, 8,23 H, 10,89 N.
Fundet: 56,18 C, 8,22 H, 11,00 N.
35 35 EKSEMPEL 34.
DK 172065 B1
Ravsyre-[N-(l-oxyl-2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-3 - yl)-N' -5 methyl-N ' - (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) ] diainid.
I analogi med eksempel 4 omsættes 10,29 g (40 mmol) ravsyre-(l-oxyl-2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-3-y1)monoamid med 4,3 g (42,5 mmol) triethylamin og 4,61 g (42,5 mmol) chlormyresyre-10 ethylester i 100 ml absolut tetrahydrofuran til anhydridet, som gennem et porcel®nsfilter suges til 8,3 g (42,5 mmol) N-methylglucamin i 50 ml absolut pyridin. Man oparbejder som beskrevet i eksempel 25 og får 10,53 g (62,6% af det teoretiske) ravsyre-[N-(l-oxyl-2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-3-yl)-N * -15 methyl-N'-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl))diamid som en orangefarvet sirup.
C19H36N2°8 (420,51).
20 Beregnet: 54,27 C, 8,63 H, 6,66 N.
Fundet: 54,09 C, 8,47 H, 6,49 N.
EKSEMPEL 35.
25
Opløsning af 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carboxyl-syre-2,3-dihydroxypropylamid.
258,317 g (1 mol) 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-30 carboxylsyre-2,3-dihydroxypropylamid bliver under opvarmning opløst i 600 ml vand pro injectione. Man tilsætter 1,2 g tro-methamin, opfylder med vand pro injectione til 1000 ml og aftapper den sterilt filtrerede neutrale opløsning i flasker.
Middel til NMR-diagnostik.
35 EKSEMPEL 36.
5 36 DK 172065 B1
Fremstilling af liposomer ladet med nitroxylforbindelser.
Ved den i Proc.Nat.Acad.Sci., USA 75/ 4194/ beskrevne fremgangsmåde fremstilles en lipid-blanding af 50 dele ægge-phosphati-dylcholin og 50 dele cholesterol som tørstof. Heraf opløses 500 mg i 30 ml peroxidfri diethylether, og i et ultralydbad 10 tilsættes dråbevis 3 ml af en 1M opløsning af-2,2,5;5- tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3- carboxyl syre- (2,3-dihydroxyprooy 1) -amid i vand pro injectione. Efter endt tilsætning fortsætter man ultralydbehandlingen i 5 minutter og inddamper så i en rotationsinddanper. Den fremkomne mikroemulsion fortyndes 15 med _en fysiologisk kogsaltopløsning og befries for ikke-indkapsle- de kontrastmiddelbestanddele ved 0°C ved gentagen centrifugering (20.000 g/20 minutter). Derefter frysetørres liposomerne i multiflasker. Applikationen sker som dispersion i fysiologisk kogsaltopløsning, som ved intravenøs injektion i en dosis 20 på 2,5 - 5,0 ml/kg giver en god kontrastfrerastilling af lever og milt.
EKSEMPEL 37.
25
Fremstilling af en opløsning af et nitroxyl-protein-konjugat.
77,1 mg (0,5 mmol) 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-car- ^ carboxylsyre opløses i 10 ml dimethylsulfoxid. Opløsningen afkøles, og under omrøring tilsættes dråbevis en opløsning af 57,6 mg (0,5 mmol) N-hydroxysuccinimid i 2,0 ml dimethylsulfoxid, og derpå dråbevis en opløsning af 92,9 mg (0,45 mmol) dicyklohexylcarbodiimid i 2,5 ml dimethylsulfoxid. Efter omrøring natten over filtre-35 res, og en tilstrækkelig del med det ønskede molekylforhold 37 DK 172065 B1 sættes langsomt til en opløsning af IgG i 0,1 molær natrium-phosphat/natriumchlorid-buffer (pH 0,8K IgG-koncentration: 2,6 - 3,4 mg/ml. Man lader omrøre i 2 timer ved stuetemperatur, fraskiller proteinfraktionen over en bio-gel P 30-søjle 5 og dialyserer den efter hinanden ved 4°C i 24 timer over for 800 ml 0,9% natriumchlorid - 0,02% natriumazid-opløsning og over for 800 ml af en 0,1 M natriumcitrat-buffer (pH 5,0).
Ved frysetørring og lagring ved lav temperatur fås et stabilt tørpræparat, som efter behov opløses i vand pro injectione.
10
Eksempel 38
Konjugat af okseserumalbumin (BSA) og 2,2,5,5-tetramethyl-pyrrolidin-l-oxyl-3-earboxylsyre.
12,0 g (179,1 mol) BSA opløses ved 0°C i 200 ml destilleret vand. Derefter tilsætter man 20 ml IN natriumhydroxid og fortynder med 200 ml tetrahydrofuran. Af 2,17 g (11,65 mmol) 2Q 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3- carboxylsyre, 1,774 ml (12,68 mmol) triethylamin og 1,83 ml (12,68 mmol) isobutyl-chlorformiat fremstilles i 100 ml absolut tetrahydrofuran ved -10°C en opløsning af det blandede anhydrid, og den sættes portionsvis til BSA-opløsningen, således at en temperatur 25 på +2°C ikke overskrides. Man efterrører i to timer ved denne temperatur og inddamper skånsomt materialet til tørhed i vakuum ved en badtemperatur på 15°C.. Efter fortynding til 300 ml ultrafiltreres opløsningen over en YM 30-membran (denne operation udføres ved +4°C). Derefter frysetørres opløsningen.
30
Man får 10,5 g lyofilisat som et løst, hvidt pulver.
Aminogruppebestemmelse efter Hobeeb viste en besættelse af proteinmolekylet på 49,5 aminogrupper, svarende til 95,1% 35 af det teoretiske.
Konjugatet viste ved ascorbinsyreprøven en overraskende høj stabilitet af nitroxylgrupperne.

Claims (15)

  1. 38 DK 172065 B1
  2. 1. Diagnostisk middel, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med den almene formel X-CO-B 4 Γ “f’S (I) o 5 hvor B er en protein-, sukker- eller lipidrest eller en gruppe R1 / -N
  3. 10 X 2 ..... er en enkeltbinding eller dobbeltbinding, X er gruppen -(CH2)n- eller, hvis ..... er en enkeltbinding, også gruppen -NHCO (CH2) n-, hvor n betyder 0-4, m er tallet 0, 1 eller 2,
  4. 15 R1 er en med 1-5 hydroxygrupper, 1-5 acyloxygrupper med 2-6 C-atomer og/eller 1-3 alkylidendioxygrupper med 1-6 C-atomer substitueret alkylgruppe med 2-8 C-atomer, R har samme betydning som R1 eller betyder et hydrogenatom eller en C-^-C4-alkylgruppe, R1 og R2 er C1-C4-alkylgrupper, og R5 og R6 20 betyder eventuelt med 1-3 hydroxygrupper substituerede alkylgrupper med 1-4 C-atomer.
  5. 2. Diagnostisk middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at B er en sukkerrest. Diagnostisk middel ifølge krav 1, kendetegnet 2 25 ved, at B er en proteinrest. 39 DK 172065 B1
  6. 4. Diagnostisk middel indeholdende 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carboxylsyre- (2-hydroxyethyl) amid.
  7. 5. Diagnostisk middel indeholdende 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carboxylsyre- (2,3-dihydroxypropyl) amid.
  8. 6. Forbindelser med den i krav 1 angivne formel I med undtagelse af 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-oxyl-3-carboxylsyre-(2-hydroxyethyl)amid, 2,2,5,5-tetramethyl-3 -pyrrolin-l-oxyl-3-carboxylsyre- (2,3-dihydroxypropyl) amid og forbindelser, hvor B er en sukker- eller phospholipidrest,
  9. 10 R3, R4, R5 og R6 er alkylgrupper, m og n er 0, og .....er en dobbeltbinding.
  10. 7. Forbindelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den er 2.2.5.5- tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carboxylsyre-[2-hydro- 15 xy-2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)ethyl]amid, 2.2.5.5- tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carboxylsyre- (l,3-di-hydroxyprop-2-yl)amid, 2.2.5.5- tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carboxylsyre- (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl-methyl) amid, 20 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carboxylsyre- [N- (2,2- dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl-methyl) -N-methyl] amid, 2.2.5.5- tetramethyl-3-pyrrolin-1-joxyl-3-carboxylsyre-N- (2,3-dihydroxypropyl)-N-methylamid, 2.2.5.5- tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carboxylsyre-(2,3,4-25 trihydroxybutyl)amid, 2,2,5,5 -1etraethylpyrrolidin-1-oxyl- 3 - carboxylsyre-ΓΝ-(2,3,4,5-pentahydroxyhexyl) -N-methyl] amid, DK 172065 B1 40 2.2.5.5- tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carboxylsyre- (2,3-di-hydroxypropyl)amid, 2.2.5.5- tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carboxylsyre-bis-(2 -hydroxyethyl)amid, 5 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carboxylsyre- [N- (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl-methyl)-N-methyl]amid, 2.2.5.5- tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3 - carboxylsyre-N- (2,3-dihydroxypropyl)-N-methylamid, 2.2.5.5- tetramethyl-3-pyrrolidin-l-oxyl-3-carboxylsyre- [2-10 hydroxy-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)ethyl]amid, 2.2.5.5- tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carboxylsyre-(2,3,4,-trihydroxybutyl)amid, 2.2.5.5- tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxyl-3-carboxylsyre-85-hydroxy-2,2-dimethyl-l,3-dioxepan-6-yl) amid, 15 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-l-oxxyl-3-carboxylsyre-(1,3,4- trihydroxybut-2-yl)amid, 2,2,5,5 - tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carboxylsyre-(5 -hydroxy-2,2-dimethyl-l,3-dioxepan-6-yl)amid, 2.2.5.5- tetramethylpyrrolidin-l-oxyl-3-carboxylsyre-(1,3,4-20 trihydroxybut-2-yl)amid, 2.2.5.5- tetramethyl- 3-pyrrolin-1-oxyl-3-carboxylsyre-[N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) -N-methyl] amid, 1.1.5.5- tetramethyl-3-pyrrolidin-1-oxyl-3 - carboxylsyre - (1,3-dihydroxyprop-2-yl)amid, 41 DK 172065 B1 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-1-oxyl- 3-carboxylsyre-(5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-6-yl)amid, ravsyre-N-[2-hydroxy-2-)2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)etyl]-Ν' -(2,2,6,6-tetramethyl-l-oxyl-piperidin-4-yl)diamid, 5 ravsyre- [N- (2,2,6,6-tetramethyl - l-oxyl-piperidin-4 - yl) -N' -(2,3,4-trihydroxybutyl)]diamid, (1-oxyl-2,2,6,6 -tetramethylpiperidin-4-yl)eddikesyre- [N-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)-N-methyl]amid eller ravsyre-[N-(1-oxyl-2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-3-yl) -N' -10 methyl-N'- (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)3diamid.
  11. 8. Diagnostisk middel indeholdende en forbindelse ifølge krav 7.
  12. 9. Diagnostisk middel indeholdende en forbindelse ifølge krav 7 som indslutningsforbindelse i liposomer.
  13. 10. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 6, hvor B betyder en -NR1!*2-gruppe, kendeteg net ved, at man a) på i og for sig kendt måde oxiderer en forbindelse med den almene formel II x-con-^r1 Α» "R2 4 f γ*1- R 7\»Λ·β / i V 42 DK 172065 B1 hvor ...... tn, R1, R2, R3, R4, R5 og R^ har de ovenfor angivne betydninger, og Y er et hydrogenatom eller en hydroxygruppe, eller b) kondenserer en carboxylsyre med den almene formel III X-COOH r4 -L A-r3 (I1I> 6/ N \ 5 R . R O 5 hvor ...... m, X, R3, R4, R^ og R^ har de ovenfor angivne betydninger, eller et reaktionsdygtigt derivat af denne carboxylsyre med en amin med den almene formel IV R1 /
  14. 10 H-N (IV) \ 2 R2 hvor R1 og R2 har de ovenfor angivne betydninger, eller c) kondenserer en carboxylsyre med den almene formel V
  15. 15 R1 / HOOC(CHo)nC0N (V) \ R2 o 2 20 hvor n, R-1- og R har de ovennævnte betydninger, eller et 3 reaktionsdygtigt derivat af denne carboxylsyre med en amin 4 med den almene formel VI 43 DK 172065 B1 NH2 (VI) r47^nAtr / i R5 hvor m, R3, R4, R5 og R6 har de ovenfor angivne betydninger, og om ønsket hydrolytisk spalter tilstedeværende ketalgrupper eller acylgrupper. II. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge 5 krav 6, hvor B betyder en protein-, sukker- eller lipidrest, kendetegnet ved, at man på i og for sig kendt måde omsætter en carboxylsyre med den i krav 10 angivne formel III, hvor ...... m, X, R3, R4, R5 og R6 har de i krav 6 anførte betydninger, eller et reaktionsdygtigt derivat af 10 denne carboxylsyre med en nukleofil gruppe i et protein, en sukkerart eller et lipid.
DK370484A 1983-08-03 1984-07-30 Diagnostiske midler indeholdende nitroxylforbindelser, samt hidtil ukendte nitroxylforbindelser og fremgangsmåde til deres fremstilling DK172065B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3328365 1983-08-03
DE19833328365 DE3328365A1 (de) 1983-08-03 1983-08-03 Neue diagnostische mittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK370484D0 DK370484D0 (da) 1984-07-30
DK370484A DK370484A (da) 1985-02-04
DK172065B1 true DK172065B1 (da) 1997-10-13

Family

ID=6205912

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK370484A DK172065B1 (da) 1983-08-03 1984-07-30 Diagnostiske midler indeholdende nitroxylforbindelser, samt hidtil ukendte nitroxylforbindelser og fremgangsmåde til deres fremstilling

Country Status (8)

Country Link
US (2) US4925652A (da)
EP (1) EP0133674B1 (da)
JP (1) JPH0657694B2 (da)
AT (1) ATE46445T1 (da)
CA (1) CA1230114A (da)
DE (2) DE3328365A1 (da)
DK (1) DK172065B1 (da)
IE (1) IE57665B1 (da)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3328365A1 (de) * 1983-08-03 1985-02-21 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue diagnostische mittel
US4834964A (en) * 1986-03-07 1989-05-30 M.R.I., Inc. Use of charged nitroxides as NMR image enhancing agents for CSF
WO1988010419A1 (en) * 1987-06-23 1988-12-29 Cockbain, Julian, Roderick, Michaelson Improvements in and relating to magnetic resonance imaging
GB8817137D0 (en) * 1988-07-19 1988-08-24 Nycomed As Compositions
US5730954A (en) * 1988-08-23 1998-03-24 Schering Aktiengesellschaft Preparation comprising cavitate- or clathrate-forming host/guest complexes as contrast agent
US5314681A (en) * 1988-12-23 1994-05-24 Nycomed Innovation Ab Composition of positive and negative contrast agents for electron spin resonance enhanced magnetic resonance imaging
CA2075818A1 (en) * 1990-02-12 1991-08-13 Mikkel Joergensen Triarylmethyl radicals and the use of inert carbon free radicals in mri
GB9015684D0 (en) * 1990-07-17 1990-09-05 Medical Res Council Synthesis and uses of spin labelled ribonucleosides and ribonucleotides
US5264204A (en) * 1992-04-30 1993-11-23 Mallinckrodt Medical, Inc. Hydrophilic free radicals for magnetic resonance imaging
US5593688A (en) * 1993-06-25 1997-01-14 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Liposomal targeting of ischemic tissue
US5824781A (en) * 1993-08-16 1998-10-20 Hsia; Jen-Chang Compositions and methods utilizing nitroxides in combination with biocompatible macromolecules
TW381022B (en) 1993-08-16 2000-02-01 Hsia Jen Chang Compositions and methods utilizing nitroxides to avoid oxygen toxicity, particularly in stabilized, polymerized, conjugated, or encapsulated hemoglobin used as a red cell substitute
US5741893A (en) * 1993-08-16 1998-04-21 Hsia; Jen-Chang Compositions and methods utilizing nitroxides in combination with biocompatible macromolecules
US5807831A (en) * 1993-08-16 1998-09-15 Hsia; Jen-Chang Compositions and methods utilizing nitroxides in combination with biocompatible macromolecules
US5767089A (en) * 1993-08-16 1998-06-16 Hsia; Jen-Chang Compositions and methods utilizing nitroxides in combination with biocompatible macromolecules
US5804561A (en) * 1993-08-16 1998-09-08 Hsia; Jen-Chang Compositions and methods utilizing nitroxides in combination with biocompatible macromolecules
US5840701A (en) * 1993-08-16 1998-11-24 Hsia; Jen-Chang Compositions and methods utilizing nitroxides in combination with biocompatible macromolecules
US5817632A (en) * 1993-08-16 1998-10-06 Hsia; Jen-Chang Compositions and methods utilizing nitroxides in combination with biocompatible macromolecules
US5725839A (en) * 1993-08-16 1998-03-10 Hsia; Jen-Chang Compositions and methods utilizing nitroxides in combination with biocompatible macromolecules for ERI or MRI
AU1208697A (en) * 1995-12-28 1997-07-28 Daiichi Radioisotope Laboratories, Ltd. Diagnostic drugs
US6239145B1 (en) * 1997-06-27 2001-05-29 Daiitchi Radioisotope Laboratories, Ltd. Nitroxyl compounds and drugs and reagents containing the same as the active ingredient
GB9801398D0 (en) * 1998-01-22 1998-03-18 Anggard Erik E Chemical compounds
FR2788272B1 (fr) * 1999-01-08 2001-03-16 Atochem Elf Sa Procede de preparation de nitroxydes
AU784130B2 (en) * 1999-12-10 2006-02-09 Gerald M. Rosen Use of poly-nitroxyl-functionalized dendrimers as contrast enhancing agents in MRI imaging of joints
US8669236B2 (en) * 2005-05-12 2014-03-11 The General Hospital Corporation Biotinylated compositions
US10202342B2 (en) * 2008-06-27 2019-02-12 University Of Maryland, Baltimore Targeted delivery of imaging probes for in vivo cellular imaging
JP5581012B2 (ja) * 2009-06-15 2014-08-27 住友精化株式会社 ３−ホルミル−２，２，５，５−テトラメチルピロリン−１−オキシルの製造方法
CA2883130A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 The General Hospital Corporation Biotin complexes for treatment and diagnosis of alzheimer's disease
US10144707B2 (en) * 2017-03-07 2018-12-04 Organic Energy Devices (Oed) Tritiated nitroxides and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1501115A (fr) * 1965-10-15 1967-11-10 Synvar Ass Marquage de molécules biologiques par résonance de spin électronique
SE353504B (da) * 1967-05-15 1973-02-05 Gd Soc Accomandita Semplice Di
US3507876A (en) * 1967-06-09 1970-04-21 Synvar Ass Pyrrolidine and piperidine nitroxide spin labelling compounds
US3959287A (en) * 1972-07-10 1976-05-25 Syva Company Ligand determination of spin labeled compounds by receptor displacement
FR2235103A1 (en) * 1973-06-29 1975-01-24 Commissariat Energie Atomique Marked nitroxide derivatives of saccharides - by reaction of acid nitroxide with halogenated saccharides
DE3129906C3 (de) * 1981-07-24 1996-12-19 Schering Ag Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik
DE3328365A1 (de) * 1983-08-03 1985-02-21 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue diagnostische mittel
US4656026A (en) * 1984-12-10 1987-04-07 University Of Iowa Research Foundation Magnetic resonance (MR) image enhancement compounds for specific areas of the brain
US4834964A (en) * 1986-03-07 1989-05-30 M.R.I., Inc. Use of charged nitroxides as NMR image enhancing agents for CSF

Also Published As

Publication number Publication date
CA1230114A (en) 1987-12-08
DK370484A (da) 1985-02-04
IE57665B1 (en) 1993-02-24
JPH0657694B2 (ja) 1994-08-03
JPS6094960A (ja) 1985-05-28
EP0133674B1 (de) 1989-09-20
IE841992L (en) 1985-02-03
US4845090A (en) 1989-07-04
DK370484D0 (da) 1984-07-30
US4925652A (en) 1990-05-15
DE3328365A1 (de) 1985-02-21
ATE46445T1 (de) 1989-10-15
DE3479787D1 (en) 1989-10-26
EP0133674A1 (de) 1985-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4925652A (en) Nitroxyl compounds, and diagnostic media based thereon useful for enhancing NmR imaging
JP3273515B2 (ja) 抗血栓剤としてのペプチドアルデヒド類
EP0565396B1 (fr) Dérivés de 1-[2-(arylsulfonylamino)-1-oxoéthyl]pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
CA2263198A1 (en) Novel acetamide derivatives and protease inhibitors
JP7844491B2 (ja) ヒドロキシヘテロシクロアルカン－カルバモイル誘導体
JPH09501692A (ja) 血小板凝集阻害剤
US5158970A (en) Proline derivatives
FR2786482A1 (fr) Nouveaux derives de 2-pyridone, leur preparation et leur application en therapeutique
US4665055A (en) Peptide renin inhibitors
CA1199911A (en) 1-carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acid esters
FR2566404A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant
CH633556A5 (fr) Amides therapeutiquement actifs et procedes pour les produire.
FR2758329A1 (fr) Derives d&#39;imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US5089492A (en) Pharmaceuticals and dietetics containing acylamino acid derivatives
JPWO2003080611A1 (ja) スピロ誘導体及びそれを有効成分とする接着分子阻害剤
FI70572C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara pyrrolidinderivat samt vid deras framstaellning anvaendbara foereningar
FI62066B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiska cyklohexylfenylderivat
JPS6332073B2 (da)
JPH0959245A (ja) Ｎ−（２−プロペノイル）グアニジン誘導体
EP0718307A2 (fr) Dérivés de 1-oxo-2-(phénylsulfonyl-amino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
KR100297180B1 (ko) 인지질유도체및이의제조방법
EP1098889A1 (fr) Piperazinones substituees et leurs applications en therapeutique
SE443784B (sv) Nya foreningar med farmakologisk verkan
EP4567042A1 (en) Cyclic peptide derivative, method for producing same, and composition
JP2023084946A (ja) 生理活性を有する新規化合物

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed