JPH0657694B2 - 新規ニトロキシル化合物、その製法およびこれを含有するｎｍｒ診断剤 - Google Patents

新規ニトロキシル化合物、その製法およびこれを含有するｎｍｒ診断剤

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JPH0657694B2
JPH0657694B2 JP59163025A JP16302584A JPH0657694B2 JP H0657694 B2 JPH0657694 B2 JP H0657694B2 JP 59163025 A JP59163025 A JP 59163025A JP 16302584 A JP16302584 A JP 16302584A JP H0657694 B2 JPH0657694 B2 JP H0657694B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は特許請求の範囲に記載された、新規ニトロキシ
ル化合物、その製法およびこれを含有するNMR診断剤に
関する。
発明が解決しようとする問題点 本発明の課題は、NMR診断において使用される診断剤の
製造に好適な化合物を見出す事であつた。
問題点を解決するための手段(I) この課題は、本発明によれば一般式Ｉ： 〔式中Ｂは蛋白質、糖または脂質残基または基 を表わし、 は単結合または二重結合を表わし、Ｘは基−(CH2)n−を
表わすか、または が単結合である場合には基−NHCO(CH2)n−（但しｎ＝０
〜４）を表わし、ｍは０または１の数を表わし、Ｒ１は
ヒドロキシ基またはアルキリデンジオキシ基によって置
換されたアルキル基を表わし、Ｒ２はＲ１と同じものを
表わすかまたは水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ
３およびＲ４はアルキル基を表わし、Ｒ５およびＲ６は
場合によりヒドロキシ基によって置換されたアルキル基
を表わす〕で示されるニトロキシル化合物によつて達成
される。
一般式Ｉの化合物は、置換基Ｂとしてたとえばアルブミ
ン、免疫グロブリンまたは単クローン性抗体のような蛋
白質の基、またはたとえばグルコースまたはグルコース
誘導体のような糖の基またはたとえばジパルミトイルホ
スフアチジル−エタノールアミンのような脂質の基ない
しは基−NR1R2を有する。式中R1はヒドロキシ基、アシ
ルオキシ基、またはアルキリデンジオキシ基により置換
された、特に２〜８、殊に２〜６の炭素原子を有するア
ルキル基を表わす。このアルキル基の全ての炭素原子
は、アミド窒素に結合しているＣ原子を除き、ヒドロキ
シ基を有していてもよい。適当な置換基R1はたとえば：
２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、
２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル基、３−ヒドロキ
シプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−
ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル基、２
−ヒドロキシブチル基、２，３−ジヒドロキシブチル
基、２，３，４−トリヒドロキシブチル基、２，３−ジ
ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルプロピル基、２，
３，４，５−テトラヒドロキシペンチル基または２，
３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル基である。
ヒドロキシ基は遊離形、エステル化またはケタール化さ
れた形で存在してもよい。適当なエステルは有利に、た
とえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、トリメチ
ル酢酸、バレリアン酸またはカプロン酸のような、２〜
６の炭素原子を有するアルカンカルボン酸から誘導され
るようなものである。ケタール化されたヒドロキシ基は
殊にアセトナイドである。
置換基R2は、置換基R1と同じものを表わしてもよいが、
有利に水素原子またはエチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基のような４までの炭素原子を有するアルキル基、
または殊にメチル基を表わす。
置換基R3およびR4は、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基のような１〜４の炭素原子を有する低級アルキル
基または殊にメチル基を表わす。
置換基R5およびR6は有利にR3およびR4と同じものを表わ
す。しかしこれはたとえば、ヒドロキシメチル基、１−
ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１，２
−ジヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、
１，２−ジヒドロキシプロピル基または１，２，３−ト
リヒドロキシプロピル基のような４までの炭素原子を有
する、ヒドロキシ基により置換されたアルキル基を表わ
してもよい。
基(CH2)nにおいて、ｎは有利に０または１を表わし；基
-NHCO(CH2)nにおいてｎは有利に３または４および殊に
２を表わす。
一般式Ｉで示される化合物のうち、２，２，５，５−テ
トラメチル−３−ピロリン−１−オキシル−３−カルボ
ン酸−（２−ヒドロキシエチル）−または−（２，３−
ジヒドロキシプロピル）−アミドは公知物質である
（“Tetrahedron”第３３巻、１９７７年２９６９ペー
ジ参照）。
ところで、これらの物質および特許請求の範囲第１項
の、他の公知でない化合物は、驚いた事に、NMR診断の
際に使用される診断剤の製造のために著しく適している
事が見出された。多種多様な目的のために、特に良好に
認容性であるが安定で良好に溶解しかつ十分な選択性を
有するNMR診断剤が必要とされる。特許請求の範囲第１
項に記載された新規化合物は、一般式Ｉ中 ｍ，Ｘ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６が上
述のものを表わし、 が二重結合であり、ｍおよびｎがゼロであり、R3，R4，
R5およびR6はそれぞれメチル基を表わし、R2が水素原子
である場合に、R1が２，３−ジヒドロキシ−プロプ−２
−イル基、２，３，４−トリヒドロキシブチル基、１，
３，４−トリヒドロキシブト−２−イル基、トリスヒド
ロキシメチルメタン基、２，３，４，５−テトラヒドロ
キシペンチル基、１，２，４，５−テトラヒドロキシペ
ント−３−イル基、２，３，４，５，６−ペンタヒドロ
キシヘキシル基または１，３，４，５，６−ペンタヒド
ロキシヘキシ−２−イル基を表わす化合物である。これ
ら一般式Ｉ′で示される新規化合物、殊にヒドロキシ基
がエステル化またはケタール化された形で存在しない化
合物はこの要求を満足する。たとえば、蛋白質に結合さ
れた一般式Ｉの化合物は、殊に腫瘍および梗塞の診断に
適している。肝臓および脾臓の検査のためには、たとえ
ば複合脂質、またはたとえば単一または多薄層状ホスフ
アチジルコリン−コレステロール−小胞として存在す
る、リポゾームとの包摂化合物が特に適している。
本発明による診断剤は、腸内または腸管外、殊に静脈
内、動脈内または腰椎内で適用する事ができる。
問題点を解決するための手段(II) 一般式Ｉ′で示される新規化合物は、自体公知の方法
で、特許請求の範囲第２５項から第２８項による方法に
よつて製造する事ができる。
一般式IIの化合物からのＢが-NR1R2-基を表わす一般式
Ｉ′の新規ニトロキシルの製造は、当業者に公知である
ような条件下に行なわれる。そこで、一般式IIの化合物
をたとえばタングステン酸ナトリウムのようなタングス
テン酸塩触媒の存在でたとえば過酸化水素で酸化する。
酸化は過安息香酸、３−クロル過安息香酸および過酢酸
のような有機過酸を用いると特に良好に行なわれる。
相当するカルボン酸とアミンからのアミドの形成は、同
様に慣用法で行なわれる（“Houben-Weyl、Methoden de
r Organischen Chemie”第１５／２巻１９７４年、第１
ページ参照）。たとえば、カルボン酸を相当する酸塩化
物または混合無水物（たとえばトリフルオロ酢酸無水物
またはクロルギ酸メチルエステルを用いて）に変え、こ
れをアミンと反応させる事ができる。さらに、双方の成
分を脱水剤（たとえばＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾ
ールまたはジシクロヘキシルカルボジイミドの存在で縮
合させる事もできる。
場合により引続き行なわれる保護基の脱離は、同様に慣
用の方法で行なわれる。酸を用いるケタール脱離および
アルコール性酸または塩基を用いるエステル脱離が挙げ
られる。
生体分子との複合体の形成は、同様に自体公知の方法に
より、たとえばアミノ基、フエノール基、スルフヒドリ
ル基またはイミダゾール基のような生体分子の求核基と
一般式IIIの活性化された誘導体との反応により行なわ
れる。活性化された誘導体としては、たとえば塩酸化
物、混合無水物（たとえばG.E.Krejcarek u.K.L,Tucke
r，“Biochem，Biophys.Res.Commun”、１９７７年、５
８１ページ参照）、活性化されたエステル、ニトレンま
たはイソチオシアネートが挙げられる。
本発明による方法の出発化合物は公知であるか、自体公
知の方法で製造できる。公知の化合物の合成はしばしば
下記の製造例が示すように、文献に記載されているもの
よりも著しく簡単な方法で実施できる事が見出された。
２，２，５，５−テトラメチル−ピロリン−３−カルボ
ン酸メチルエステル ナトリウム20.69ｇ（９００ミリモル）が含有されてい
るナトリウムメチラート溶液1200ｍに、攪拌および冷
却しながら１０〜１５℃で３，５−ジブロム−２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン−４−オン臭化水素酸
塩118.19ｇ（３００ミルモル）を分けて加える。３０分
間攪拌した後真空中で蒸発濃縮し、残渣を無水ジエチル
エーテルにとり、固形物を濾別し、溶液を新たに真空中
で蒸発濃縮し、残渣を水流ポンプ真空中で蒸留する。
２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−３−カ
ルボン酸メチルエステルが、８８〜８９℃／１５mmHgで
無色の液体として留出する。54.2ｇ（理論値の９１％）
が得られる。
化合物はガスクロマトグラムにより純度92.3％であり、
これはさらに処理するために十分に純粋である。
２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オ
キシル−３−カルボン酸メチルエステルジクロメタン７
０ｍ中に、２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロ
リン−３−カルボン酸メチルエステル13.38ｇ（７３ミ
リモル）を溶解し、酢酸ナトリウム0.1ｇ（1.2ミリモ
ル）を加え、−１０℃に冷却し、攪拌しながら、さらに
酢酸ナトリウム0.8ｇ（9.6ミリモル）を含有する、３７
％の過酢酸３０ｇ（１４６ミリモル）の冷却された溶液
を分けて加える。添加の終了した後、４時間後攪拌す
る。次いで、ジクロルメタンで希釈し、酢酸を中和する
ために重炭酸ナトリウム溶液中へ攪拌混入する。有機相
を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発乾
涸する。２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン
−１−オキシル−３−カルボン酸メチルエステルは、ジ
エチルエーテルから融点８７〜８９℃の針状結晶に結晶
する。
収量は12.63ｇ（理論値の87.3％）である。
２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オ
キシル−３−カルボン酸 蒸留水４０ｍおよびエタノール１０ｍ中の２，２，
５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オキシル−
３−カルボン酸メチルエステル15.10ｇ（76.17ミリモ
ル）の溶液に、蒸留水４０ｍ中の水酸化ナトリウム4.
57ｇ（114.26ミリモル）を加えた。1.5時間攪拌しなが
ら６０℃に加熱し、水２００ｍで希釈し、４Ｎ硫酸で
３のpH価に酸性化し、酸を塩化メチレンで抽出する。有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発乾涸す
る。２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１
−オキシル−３−カルボン酸は、エタノール／ジエチル
エーテルから結晶する（融点２２１〜２２３℃）。収量
は13.82ｇ（理論値の98.5％）である。
２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−カルボ
ン酸メチルエステル。
２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−３−カ
ルボン酸メチルエステル87.80ｇ（４７９ミリモル）を
メタノール１０００ｍに溶解し、ラネー・ニツケル１
１ｇの存在で180バールの開始圧で室温で水素添加す
る。触媒を吸引濾過し去り、溶液を活性炭で処理し、真
空中で濃縮し、残渣を水流ポンプ真空中で蒸留する。
２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−カルボ
ン酸−メチルエステルは、８６〜８７℃／１４mmHgで留
出する。77.1ｇ（理論値の８８％）が得られる。化合物
はガスクロマトグラムにより純度98.7％である。
C10H19NO2(185.27) 計算値：64.83Ｃ 10.34Ｈ 7.56Ｎ 実測値：64.71Ｃ 10.44Ｈ 7.44Ｎ ２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシ
ル−３−カルボン酸メチルエステル。
ジクロルメタン２００ｍ中の２，２，５，５−テトラ
メチルピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（9
8.7％）20.30ｇ（108.15ミリモル）の溶液に酢酸ナトリ
ウム0.14ｇ（1.6ミリモル）を加え、溶液を−１０℃に
冷却する。攪拌溶液に、同様に冷却された過酢酸（３７
％、硫酸１％）45.2ｇ（２２０ミリモル）ならびに過酢
酸中に懸濁された酢酸ナトリウム1.22ｇ（14.7ミリモ
ル）を滴下する。一晩中攪拌し、酢酸を重炭酸ナトリウ
ムで中和し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空中で濃縮する。残渣を油ポンプを用いて蒸留す
る。７６℃／0.01トルで、オレンジ色の油状物20.23ｇ
（理論値の93.4％）が留出する。
C10H18NO3(200.26) 計算値：59.98Ｃ 9.06Ｈ 6.99Ｎ 実測値：59.89Ｃ 9.17Ｈ 6.93Ｎ ２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシ
ル−３−カルボン酸。
蒸留水１２０ｍ中に水酸化ナトリウム8.75ｇ（218.87
ミリモル）を溶解し、エタノール２０ｍ中の２，２，
５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル−３−
カルボン酸メチルエステル29.22ｇ（145.91ミリモル）
の溶液を加える。攪拌しながら９０分間６０℃に加熱
し、水２００ｍで希釈し、４Ｎ硫酸で３のpH値に酸性
化する。酸をジクロルメタンにとり、有機溶液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空中で蒸発乾涸する。残渣を、
ジクロルメタン／ジエチルエーテルから結晶させる。こ
うして、融点１９７〜１９９℃の２，２，５，５−テト
ラメチル−ピロリジン−１−オキシル−３−カルボン酸
26.12ｇ（理論値の96.1％）が得られる。
C9H16NO3(186.23) 計算値：58.05Ｃ 8.66Ｈ 7.52Ｎ 実測値：58.11Ｃ 8.72Ｈ 7.35Ｎ コハク酸−（２，２，６，６−テトラメチル−１−オキ
シル−４−ピペリジル）−モノアミド。
４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン
−１−オキシル５５ｇ（＝３２１ミリモル）をピリジン
５５ｍ中に溶解する。これに、攪拌しながらテトラヒ
ドロフラン５００ｍ中の無水コハク酸40.7ｇ（４０７
ミリモル）を滴下する。室温で１２時間後攪拌し、真空
中で蒸発乾涸する。残渣に水１０００ｍを加え、ピリ
ジンの除去のために水溶液をエーテルで抽出する。その
後、真空中で約２００ｍに濃縮し、形成した沈殿物を
氷浴中で数時間攪拌した後吸引濾過する。少量の氷冷水
で洗浄し、真空中４０℃で乾燥した後、融点１０８〜１
１０℃のオレンジ色の結晶として81.3ｇ（＝理論値の９
３％）が得られる。
C13H23N2O4(271.34) 計算値：57.54Ｃ 8.54Ｈ 10.33Ｎ 実測値：57.48Ｃ 8.60Ｈ 10.41Ｎ 式Ｉの本発明による化合物は価値の高い診断剤である。
実際に適用するためには、これを水または生理食塩水中
に溶解または懸濁させ、場合によりガレヌス製剤におい
て常用の添加物を用いて、血管内または経口投与に適し
た形へ変え、その結果その濃度は１μモル／〜１モル
／の範囲内にある。
発明の効果 新規診断剤の認容性は、公知の比較可能な化合物のもの
より明らかに優れている。これまで造塩のために必要と
された、ナトリウム、カリウム、メグルミン（Meglumin
e）その他のようなイオンの毒性作用は、完全にまたは
大部分なくなる。この診断剤の濃溶液の浸透圧は著しく
減少している。それによつても、経口および非経口投与
後の認容性も著しく改良されるが、その理由は高張溶液
が血管および組織を強く損傷し、心臓および循環器に影
響を与え、所望でない利尿作用を発揮するからである。
本発明による化合物は、陽子の緩和時間に有利な影響を
及ぼす。これは公知のニトロキシル遊離基と比較してよ
り良い生体利用性を有し、次の試験が示すように、これ
よりも毒性が著しく少ない： 体重１８〜２２ｇのマウスに種々の量の物質を体重１kg
あたり0.5ミリモル水溶液（pH７〜7.5に調節）として尾
静脈中へ静脈内注射する。７日後、マウスの生存率を確
かめ、これから常法でLD50をミリモル／kg動物で確かめ
る。
次表はこの場合に得られた結果を、公知化合物１および
２（“J.Compt.Assist.Tomogr.”、第７巻（１９８３
年）第１８４ページ）と比較して示す。
要するにこれにより、診断医学における新しい可能性を
開発する、新規診断剤を製造する事に成功した。特に診
断における新種の像形成方法の発展により、これが極め
て望ましくかつ必要なものと思われる。
次の緩和性を測定し［緩和時間Ｔ１及びＴ２の測定は、
ミニスペック(Minispec)p20(Bruker)中で、０．４６テ
スラ(Tesla)（＝２０MHz）、３９℃で測定］、次のＬＤ
50−値を測定した： 添付の写真は、生体内でのＮＭＲ−診断に関する例を示
している。使用物質：２，２，５，５−テトラメチルピ
ロリジン−１−オキシル−カルボン酸−（１，３，４−
トリヒドロキシブチ−２−イル）−アミド（例２４）。
試験動物：結腸癌ＨＴ２９（細胞１０７個を腹腔内適
用：約１週間後に腫瘍は写真に示された大きさで成長）
を有するナックトマウス（Nacktmaus：雌約２５ｇ）。
測定パラメータ：この動物をジェネラル・エレクトリッ
ク社の核スピン断層撮影機で、磁気２テスラを用いて検
査した。造影剤適用の前と後に、Ｔ１−重量スピン−エ
コーシーケンス［Ｔ１−gewichteten Spin−Echo−Sequ
ez：エコー時間：ＴＥ＝１５秒、再現率：ＴＲ＝４００
ｍ sec；層厚：軸方向３mm；像寸法（Field of view＝
ＦＯＶ）：７０×７０mm］を用いて、所定の領域（腫
瘍、腎臓）内を撮影した。基準溶液の濃度：０．１モル
／、用量：１ｍモル／kg。
実施：動物をネンブタール（Nembutal：０．９％NaC
で１：４に希釈；皮下に１００μ適用）で麻酔させ
た。引続き尾血管内にカニューレを設置し、固定した。
その後、このマウスを断層撮影し、二重適用（空値撮影
の測定の後）を実施した。即ち、まず造影剤１ｍモル／
kg（静注）を適用した。ボーラス（Bolus）を適用し、
その後、１ｍモル／kgの第２用量を５分間にわたり注入
した。
第１図は、所定領域の空値撮影（即ちまだ物質を適用し
ていない）を示す。右側に腫瘍、２本の太い血管（黒
円）及び左領域に脂肪で包囲された腸が認められる。脂
肪はその高い信号強度で認識可能である。この動物は腹
ばいになっている。左のスポットは、組織内の真の信号
強度差を把握する助けになる参照物質である。
第２図：空値撮影の後に二重適用を実施し、その適用終
了後直ちに測定を実施。この写真上で腫瘍はより暗く表
われており、このことは、この物質が血管循環系内に既
に分配されており、非常に高い信号強度を有し、これに
伴い像の全強度は、過変調にならないように低下されて
いることによる。この物質が腫瘍の結合組織カプセル内
に存在する（非常に強く血流貫流）ことが明白に認めら
れる。
第３図：マウスを動かさずに同じ視点から３０分後にも
う一度測定した。腫瘍は再びその当初の灰色に達してい
る。このことは、この物質は徐々に血液循環系から消失
されることを意味する。このことは上方領域の２個の腎
臓が見えてくることから明らかである。この腎臓は血液
を濾過し、従って、物質は腎臓組織中に存在し、その
後、尿を経て排泄される。
第４図：時間的経過を良好に観察できるように、前記の
３種の写真全部を再度まとめて示している。
上方左側：空値、 上方右側：注射（皮下）直後、 下方左側：皮下注射後３０分 次例につき本発明を詳述する。
実施例 例１ ２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシ
ル−３−カルボン酸−〔２−ヒドロキシ−２−（２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−エチ
ル〕−アミド 無水テトラヒドロフラン２００ｍ中の２，２，５，５
−テトラメチル−ピロリジン−１−オキシル−３−カル
ボン酸14.82ｇ（79.58ミリミル）の溶液に、攪拌、冷却
およびアルゴンで覆いながらトリエチルアミン8.053ｇ
（79.58ミリモル）を加える。−５°に冷却した後、４
５分間に無水テトラヒドロフラン１０ｍ中クロルギ酸
エチルエステル8.638ｇ（79.59ミリモル）を攪拌しなが
ら滴加する。−５℃で３０分間攪拌する。次いで、２−
アミノ−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）−エタノール12.83ｇ（79.59ミリモル）
を分けて添加する。３０分後、冷却を除去し、室温で３
時間攪拌する。その後、無水エーテル２００ｍで希釈
し、固形物を吸引濾過し、これを無水エーテルで洗浄す
る。有機溶液を真空中で蒸発乾涸する。残渣をジクロル
メタンにとり、半飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発乾涸する。残
留する黄色油状物は、ジエチルエーテルの添加後に結晶
する。２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−
オキシル−３−カルボン酸−〔２−ヒドロキシ−２−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）−エチル〕−アミドは酢酸エステエルから再結晶後
１４４℃で溶融し、該化合物14.79ｇ（理論値の56.4
％）が得られる。重炭酸塩溶液から原料酸4.0ｇが回収
される。
例２ ２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシ
ル−３−カルボン酸−（２，３，４−トリヒドロキシブ
チル）−アミド 濃硫酸0.1ｍ（3.6ミリモル）が含有されている水１５
０ｍ中に、２，２，５，５−テトラメチルピロリジン
−１−オキシル−３−カルボン酸−〔２−ヒドロキシ−
２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
イル）−エチル〕−アミド13.9ｇ（42.46モル）を懸濁
させる。攪拌しながら、３時間４０〜５０°に加熱す
る。溶液を冷却し、硫酸をイオン交換体アンバーライト
（Amberlite） IRA４１０OH-−形で中和する。交換体
を濾別し、水で洗浄する。合した溶液を真空中で蒸発乾
涸する。２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１
−オキシル−３（２，３，４−トリヒドロキシブチル）
−アミドをエタノールから結晶させ、融点１７２℃の黄
色結晶10.97ｇ（理論値の89.3％）が得られる。水から
の再結晶により融点１８９〜９１℃の黄色の針状結晶が
得られる。
例３ ２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシ
ル−３−カルボン酸−〔Ｎ−（２，３，４，５，６−ペ
ンタヒドロキシヘキシル）−Ｎ−メチル〕−アミド ジメチルホルムアミド３００ｍ中の２，２，５，５−
テトラメチル−ピロリジン−１−オキシル−３−カルボ
ン酸19.93ｇ（１０７ミリモル）の溶液に、攪拌、冷却
およびアルゴンで覆いながらトリエチルアミン12.05ｇ
（119ミリモル）を加える。−１０℃に冷却した後、３
０分間にクロルギ酸エチルエステル12.92ｇ（１１９ミ
リモル）を無水テトラヒドロフラン３０ｍに溶解して
加える。１０分後、Ｎ−メチルグルカミン10.89ｇ（１
０７ミリモル）を分けて添加する。０℃で２時間攪拌
し、冷却を除去し、一晩中室温で攪拌する。固形物を濾
別し、ジメチルホルムアミドおよび無水テトラヒドロフ
ランで洗浄する。
合した溶液を真空中で、最後に油ポンプで濃縮する。残
渣を無水テトラヒドロフランにとり、ジエチルエーテル
から再沈する。沈殿した油状物を水に溶解し、イオン交
換体（Amberlite IR120H0形およびIRA410OH0形）で処
理する事によりイオン不含で得られる。黄色溶液を真空
中で蒸発乾涸する。残留するシロツプ状物は、強い吸湿
性であるので、真空中五酸化リン上で保存する。２，
２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル−
カルボン酸−〔Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒド
ロキシヘキシル）−Ｎ−メチル〕−アミド24.8ｇ（理論
値の63.8％）が黄〜オレンジ色のシロップ状物として得
られる。
C16H31N2O7分子量（363.43) 計算値：52.88Ｃ 8.60Ｈ 7.71Ｎ 実測値：52.61Ｃ 8.78Ｈ 7.59Ｎ 例４ ２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシ
ル−３−カルボン酸−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−アミド ジクロルメタン１５０ｍ中の２，２，５，５−テトラ
メチルピロリジン−１−オキシル−３−カルボン酸13.6
1ｇ（73.1ミリモル）の溶液に、攪拌、冷却およびアル
ゴンで覆いながらトリエチルアミン8.13ｇ（80.3ミリモ
ル）を加える。−１０℃に冷却した後、ジクロルメタン
１０ｍ中のクロルギ酸エチルエステル8.72ｇ（80.3ミ
リモル）を滴加し、−５℃で２０分間攪拌した後ジメチ
ルアセトアミド４０ｍ中の２，３−ジヒドロキシプロ
ピルアミン6.66ｇ（73.1ミリモル）を滴加する。冷却を
除去し、１時間後攪拌し、固形物を吸引濾過し、これを
無水テトラヒドロフランで後洗浄し、真空中、最後には
油ポンプで蒸発乾涸する。残渣を無水エーテルで抽出
し、水中に溶解し、イオン交換体（Amberlite IR120H+
形およびIRAOH-形）で処理する事によりイオン不含で得
る。黄色溶液を真空中で蒸発乾涸し、２，２，５，５−
テトラメチルピロリジン−１−オキシル−３−カルボン
酸−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド12.4ｇ
（理論値の65.5％）が、黄〜オレンジ色のシロツプ状物
として得られる。
C12H23N2O4 分子量259.33 計算値：55.58Ｃ 8.94Ｈ 10.80Ｎ 実測値：55.33Ｃ 9.19Ｈ 10.62Ｎ 例５ ２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシ
ル−３−カルボン酸−ビス（２−ヒドロキシエチル）−
アミド 無水テトラヒドロフラン１５０ｍ中の２，２，５，５
−テトラメチル−ピロリジン−１−オキシル−３−カル
ボン酸12.91ｇ（69.32ミリモル）の溶液に、攪拌、冷却
およびアルゴンで覆いながらトリエチルアミン7.69ｇ
（76.0ミリモル）を加える。−１０℃に冷却した後、無
水テトラヒドロフラン１０ｍ中のクロルギ酸エチルエ
ステル8.25ｇ（76.0ミリモル）を滴加し、−５℃で２０
分間攪拌した後ジオキサン４０ｍ中のジエタノールア
ミン7.2ｇ（69.32ミリモル）を滴加する。冷却を除去
し、１時間後攪拌する。次いで、無水エーテル２００ｍ
で希釈し、固形物を吸引濾過し、これをエーテルで後
洗浄し、真空中で濃縮する。残渣を水にとり、イオン交
換体（Amberlite IR120H+形およびIRA410OH-形）で処
理する事によりイオン不含で得られる。黄色の中性溶液
を真空中で蒸発乾涸し、２，２，５，５−テトラメチル
ピロリジン−１−オキシル−３−カルボン酸−ビス（２
−ヒドロキシエチル）−アミド11.64ｇ（理論値の61.4
％）が、帯黄〜オレンジ色のシロップ状物として得られ
る。
C13H25N2O4 分子量273.36 計算値：57.12Ｃ 9.22Ｈ 10.25Ｎ 実測値：57.01Ｃ 9.38Ｈ 10.10Ｎ 例６ ２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシ
ル−３−カルボン酸−（１，３−ジヒドロキシプロプ−
２−イル）−アミド 無水テトラヒドロフラン２００ｍ中の２，２，５，５
−テトラメチルピロリジン−１−オキシル−３−カルボ
ン酸11.41ｇ（61.27ミリモル）およびトリエチルアミン
6.20ｇ（61.27ミリモル）から成る溶液に、−５℃で攪
拌およびアルゴンで覆いながらテトラヒドロフラン１０
ｍ中のクロルギ酸エチルエステル6.65ｇ（61.27ミリ
モル）を滴下する。３０分後、粉末にされた２−アミノ
−１，３−プロパンジオール5.59ｇ（61.3ミリモル）を
分けて加える。冷却浴を除去し、５時間後攪拌する。そ
の後、無水ジエチルエーテル２００ｍで希釈し、固形
物を吸引濾過し、これをエーテルで後洗浄し、真空中で
濃縮する。残渣を水にとり、イオン交換体（Amberlite
IR120H+形およびIRA410OH-形）で処理する事によりイ
オン不含で得られる。中性の黄色溶液を真空中で蒸発乾
涸し、２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−
オキシル−３−カルボン酸−（１，３−ジヒドロキシプ
ロプ−２−イル）−アミド10.1ｇ（理論値の64.4％）
が、暗黄色のシラツプ状物として得られる。
C12H23N2O4 （259.33） 計算値：55.58Ｃ 8.94Ｈ 10.80Ｎ 実測値：55.37Ｃ 9.19Ｈ 10.64Ｎ 参考例１（例６の出発物質の製造） ２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−３−カ
ルボン酸−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イルメチル）−アミド イソプロパノール７００ｍ中の（２、２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）−メチルアミン22.9
3ｇ（１７５ミリモル）およびカリウム−ｔ−ブチレー
ト58.9ｇ（５２５ミリモル）から成る溶液に、攪拌し、
−５〜−０℃に冷却しかつアルゴンで覆いながら、３，
５−ジブロム−２，２，６，６−テトラメチル−ピペリ
ジン−４−オン臭化水素酸塩68.94ｇ（１７５ミリモ
ル）を分けて加える。白色泥状物が形成する。１時間冷
却なしに後攪拌し、固形物を吸引濾過し去り、真空中で
蒸発乾涸する。残渣をジクロルメタンと水の間で分配す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発
乾涸する。残渣が結晶する。ペンタンから再結晶後、融
点５５〜５７℃の２，２，５，５−テトラメチル−３−
ピロリン−３−カルボン酸−（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イルメチル）−アミド30.1ｇ
（理論値の60.9％）が得られる。
C15H26N2O3 （282.40） 計算値：63.35Ｃ 9.92Ｈ 9.82Ｎ 実測値：63.11Ｃ 9.72Ｈ 9.99Ｎ 例７ ２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オ
キシル−３−カルボン酸−（２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソラン−４−イルメチル）−アミド 無水ジエチルエーテル２００ｍ中に２，２，５，５−
テトラメチル−３−ピロリン−３−カルボン酸−（２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチ
ル）−アミド15.88ｇ（56.23ミリモル）を溶解し、−５
℃に冷却し、無水エーテル１５０ｍ中の３−クロル過
安息香酸（８０％）23.92ｇ（112.4ミリモル）の溶液を
分けて、攪拌しながら加える。冷却浴を除去し、２時間
後攪拌し、炭酸ナトリウム１０水和物２９ｇが含有され
ているソーダ溶液２００ｍ中で攪拌し、生成物をジエ
チルエーテルにとる。エーテル溶液を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、真空中で蒸発乾涸する。こうして、２，２，
５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オキシル−
３−カルボン酸−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−イルメチル）−アミド16.46ｇ（理論値の9
8.4％）がオレンジ色のシロツプ状物として得られる。
C15H25N2O4 （297.38） 計算値：60.59Ｃ 8.47Ｈ 9.42Ｎ 実測値：60.33Ｃ 8.68Ｈ 9.30Ｎ 例８ ２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オ
キシル−３−カルボン酸−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）−アミド ２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オ
キシル−３−カルボン酸−（２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソラン−４−イルメチル）−アミド14.2ｇ（4
7.8ミリモル）を濃硫酸0.1ｍ（3.6ミリモル）が含有
されている蒸留水１００ｍ中に懸濁させ、５０℃で３
時間攪拌する。冷却した後、イオン交換体（Amberlite
IRA410OH-形）で中和する。樹脂を水で洗浄し、合し
た溶液を真空中で濃縮する。残渣を油ポンプを用い、室
温で乾燥する。こうして、１３１〜１３３℃の融点を有
する結晶性２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリ
ン−１−オキシル−３−カルボン酸−（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）−アミド10.48ｇ（理論値の85.3％）
が得られる。
C12H21N2O4 （257.31） 計算値：56.02Ｃ 8.23Ｈ 10.89Ｎ 実測値：55.87Ｃ 8.39Ｈ 10.74Ｎ 参考例２（例９の出発物質の製造） ２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−３−カ
ルボン酸−〔Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−イルメチル）−Ｎ−メチル〕−アミド 参考例１と同様に、３，５−ジブロム−２，２，６，６
−テトラメチルピペリジン−４−オン臭化水素酸塩68.9
4ｇ（１７５ミリモル）とカリウム−ｔ−ブチレート５
８ｇ（５２５ミリモル）およびＮ−メチル−Ｎ−（２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチ
ル）−アミン25.41ｇ（１１５ミリモル）とを、イソプ
ロパノール６００ｍ中で反応させる。
２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−３
−カルボン酸−〔Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソラン−４−イル−メチル）−Ｎ−メチル〕−アミ
ド39.43ｇ（理論値の７６％）が、オレンジ色のシロツ
プ状物として得られる。
C10H28N2O3 （296.41） 計算値：64.84Ｃ 9.52Ｈ 9.45Ｎ 実測値：64.59Ｃ 9.73Ｈ 9.27Ｎ 例９ ２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オ
キシル−３−カルボン酸−〔Ｎ−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）−Ｎ−メチ
ル〕−アミド 例７と同様に、２，２，５，５−テトラメチル−３−ピ
ロリン−３−カルボン酸−Ｎ−〔（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）−メチル〕−Ｎ−メ
チルアミド14.97ｇ（50.50ミリモル）と３−クロル過安
息香酸（８０％）22.0ｇ（１０１ミリモル）とを無水ジ
エチルエーテル３００ｍ中で反応させる。こうして、
酢酸エステルから結晶後、６９〜７１℃の融点を示す、
２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オ
キシル−３−カルボン酸−〔Ｎ−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）−Ｎ−メチ
ル〕−アミド13.12ｇ（理論値の83.5％）が得られる。
C16H28N2O3 （296.41） 計算値：61.51Ｃ 9.03Ｈ 8.97Ｈ 実測値：61.80Ｃ 8.98Ｈ 8.87Ｈ 例１０ ２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オ
キシル−３−カルボン酸−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ
プロピル）−Ｎ−メチル−アミド 例８と同様に、２，２，５，５−テトラメチル−３−ピ
ロリン−１−オキシル−３−カルボン酸−〔Ｎ−（２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチ
ル）−Ｎ−メチル〕−アミド11.49ｇ（36.9ミリモル）
を、濃硫酸0.05ｍ（1.8ｍモル）が含有されている蒸
留水１００ｍ中でケン化する。そこで２，２，５，５
−テトラメチル−３−ピロリン−１−オキシル−３−カ
ルボン酸−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ
−メチル−アミド9.18ｇ（理論値の91.7％）がオレンジ
色のシロツプ状物として得られる。
C13H23N2O4 （271.34） 計算値：57.55Ｃ 8.54Ｈ 10.32Ｎ 実測値：57.33Ｃ 8.75Ｈ 10.18Ｎ 例１１ ２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−カルボ
ン酸−〔Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イルメチル）−Ｎ−メチル〕−アミド メタノール４００ｍ中の２，２，５，５−テトラメチ
ル−３−ピロリン−３−カルボン酸−〔−（２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチル〕−
アミド22.58ｇ（76.18ミリモル）の溶液に、ラネー・ニ
ツケル（Ｂ１１５Ｚ）２ｇを加え、１８０バールの開始
圧で水素添加する。正確に１モルの水素を吸収させる。
触媒を吸引濾過し去り、溶液を活性炭で処理し、真空中
で蒸発乾涸する。こうして、２，２，５，５−テトラメ
チルピロリジン−３−カルボン酸−〔Ｎ−（２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）−Ｎ
−メチル〕−アミド21.0ｇ（理論値の92.4％）が淡黄色
の油状物として得られる。
C16H30N2O3 （298.43） 計算値：64.40Ｃ 10.13Ｈ 9.39Ｎ 実測値：64.66Ｃ 10.21Ｈ 9.57Ｎ 例１２ ２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシ
ル−３−カルボン酸−〔Ｎ−（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イルメチル）−Ｎ−メチル〕−
アミド 例７と同様に、２，２，５，５−テトラメチルピロリジ
ン−３−カルボン酸−Ｎ−〔（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イルメチル）−Ｎ−メチル〕−
アミド20.78ｇ（69.63ミリモル）と３−クロル過安息香
酸（８０％）３０ｇ（１４０ミリモル）とを無水ジエチ
ルエーテル４００ｍ中で反応させる。２，２，５，５
−テトラメチル−ピロリジン−１−オキシル−３−カル
ボン酸−Ｎ−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イルメチル）−Ｎ−メチル〕−アミド17.52
ｇ（理論値の80.3％）が、オレンジ色のシロツプ状物と
して得られる。
C16H29N2O4 （313.42） 計算値：61.32Ｃ 9.33Ｈ 8.94Ｎ 実測値：61.61Ｃ 9.40Ｈ 8.83Ｎ 例１５ ２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシ
ル−３−カルボン酸−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）−Ｎ−メチル−アミド 例９と同様に、２，２，５，５−テトラメチルピロリジ
ン−１−オキシル−３−カルボン酸−〔Ｎ−（２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）−
Ｎ−メチル〕−アミド16.60ｇ（５３ミリモル）を、濃
硫酸0.05ｍ（1.8ミリモル）が溶解されている蒸留水
１５０ｍ中でケン化する。こうして、２，２，５，５
−テトラメチルピロリジン−１−オキシル−３−カルボ
ン酸−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−メ
チルアミド13.28ｇ（理論値の91.7％）がオレンジ色の
シロツプ状物として得られる。
C13H25N2O4 （273.36） 計算値：57.12Ｃ 9.22Ｈ 10.25Ｎ 実測値：56.86Ｃ 9.39Ｈ 10.06Ｎ 参考例３（例１４の出発物質の製造） ２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−３−カ
ルボン酸−〔２−ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イル）−エチル〕−アミ
ド 例７と同様に、３，５−ジブロム−２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジン−４−ン臭化水素酸塩51.22ｇ
（１３０ミリモル）をカリウム−ｔ−ブチレート45.05
ｇ（３９０ｍモル）および２−アミノ−１−（２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−エタノ
ール20.96ｇ（１３０ｍモル）とイソプロパノール５０
０ｍ中で反応させる。こうして、ジエチルエーテルペ
ンタンから結晶し、９９〜１０１℃の融点を示す２，
２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−３−カルボ
ン酸−〔２−ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４）−イル）−エチル〕−アミ
ド22.93ｇ（理論値の56.5％）が得られる。
C16H28N2O4 （312.41） 計算値：61.51Ｃ 9.03Ｈ 8.97Ｎ 実測値：61.57Ｃ 9.33Ｈ 8.90Ｎ 例１４ ２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オ
キシル−３−カルボン酸−〔２−ヒドロキシ−２−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４）−イ
ル）−エチル〕−アミド 例７と同様に、２，２，５，５−テトラメチル−３−ピ
ロリン−３−カルボン酸−〔２−ヒドロキシ−２−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）−エチル〕−アミド2.81ｇ（９ｍモル）と３−クロ
ル過安息香酸酸4.72ｇ（１８ｍモル）とを無水ジエチル
エーテル１００ｍ中で反応させる。こうして、融点１
０４〜１０５℃の２，２，５，５−テトラメチル−３−
ピロリン−１−オキシル−３−カルボン酸−〔２−ヒド
ロキシ−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）−エチル〕−アミド2.43ｇ（理論値の8
3.5％）が得られる。
C16H27N2O5 （327.40） 計算値：58.70Ｃ 8.31Ｈ 24.43Ｎ 実測値：58.46Ｃ 9.57Ｈ 24.28Ｎ 例１５ ２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オ
キシル−３−カルボン酸−〔２−ヒドロキシ−２−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）−エチル〕−アミド ２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−３−カ
ルボン酸−〔２−ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−）−エチル〕−アミド1
5.98ｇ（51.15ミリモル）を蒸留水１００ｍ中に溶解
し、チトリプレツクス（Titriplex ）III５００mg（1.
34ミリモル）、タングステン酸ナトリウム２水和物５０
０mg（1.52ミリモル）ならびに３０％過酸化水素１０ｍ
（88.2モル）を加える。室温で５日間暗色フラスコ中
で攪拌し、クエン酸で３のpH価にし、生成物をジクロル
メタンで抽出する。有機溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、真空中で蒸発乾涸する。オレンジ色の
油状物をジエチルエーテルにとり、結晶させる。こうし
て、融点１０５〜１０６℃の２，２，５，５−テトラメ
チル−３−ピロリニル−オキシル−３−カルボン酸−
〔２−ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソラン−４−イル）−エチル〕−アミド12.79ｇ
（理論値の76.4％）が得られる。
例１６ ２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オ
キシル−３−カルボン酸−（２，３，４−トリヒドロキ
シブチル）−アミド 例８と同様に、２，２，５，５−テトラメチル−３−ピ
ロリン−１−オキシル−３−カルボン酸−〔２−ヒドロ
キシ−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル）−エチル〕−アミド15.56ｇ（47.53ミリモ
ル）を、濃硫酸0.15ｍ（5.4ミリモル）が含有されて
いる蒸留水２００ｍ中でケン化する。生成物を水から
結晶させる。融点１８３〜１８５℃の２，２，５，５−
テトラメチル−３−ピロリン−１−オキシル−３−カル
ボン酸−（２，３，４−トリヒドロキシブチル）−アミ
ド12.87ｇ（理論値の94.2％）が得られる。
C13H23N2O5 （287.34） 計算値：54.34Ｃ 8.07Ｈ 9.75Ｎ 実測値：54.21Ｃ 8.28Ｈ 9.58Ｎ 参考例４（例１７の出発物質の製造） ２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−３−カ
ルボン酸−（５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキセパン−６−イル）−アミド 参考例１と同様に、３，５−ジ−ブロム−２，２，６，
６−テトラメチルピペリジン−４−オンヒドロブロミド
78.79ｇ（２００ミリモル）、カリウム−ｔ−ブチレー
ト６９．３４ｇおよび６−アミノ−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキセパン−５−オール35.47ｇ（２２０ミ
リモル）をイソプロパノール８００ｍ中で反応させ、
引続きジクロルメタンで抽出する。こうして、ジエチル
エーテル／ヘキサンから結晶し、125〜127℃の融点を示
す、２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−３
−カルボン酸−（５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキセパン−６−イル）−アミド37.66ｇ
（理論値の60.3％）が得られる。
C16H28N2O4 （312.41） 計算値：61.51Ｃ 9.03Ｈ 8.97Ｎ 実測値：61.32Ｃ 9.20Ｈ 8.83Ｎ 例１７ ２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オ
キシル−３−カルボン酸−（５−ヒドロキシ−２，２−
ジメチル−１，３−ジオキセパン−６−イル）−アミド 例７と同様に、２，２，５，５−テトラメチル−３−ピ
ロリン−３−カルボン酸−（５−ヒドロキシ−２，２−
ジメチル−１，３−ジオキセパン−６−イル）−アミド
13.0ｇ（41.61ミリモル）と３−クロル過安息香酸（８
０％）19.15ｇ（90.0ミリモル）とをジクロルメタン１
３０ｍ中で反応させる。こうして、ジエチルエーテル
／ヘキサンから結晶し、１３２〜１３３℃の融点を示す
２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オ
キシル−３−カルボン酸−（５−ヒドロキシ−２，２−
ジメチル−１，３−ジオキセパン−６−イル）−アミド
11.23ｇ（理論値の82.5％）が得られる。
C16H27N2O5 （327.40） 計算値：58.70Ｃ 8.31Ｈ 8.56Ｎ 実測値：58.04Ｃ 8.59Ｈ 8.34Ｎ 例１８ ２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オ
キシル−３−カルボン酸−（１，３，４−トリヒドロキ
シブト−２−イル）−アミド 例８と同様に、２，２，５，５−テトラメチル−３−ピ
ロリン−１−オキシル−３−カルボン酸−（５−ヒドロ
キシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−６−
イル）−アミド12.53ｇ（38.27ミリモル）を、濃硫酸0.
1ｍ（3.6ｍモル）が含有されている蒸留水100ｍ中
でケン化する。生成物は、濃縮された水溶液から結晶す
る。こうして、融点７５〜７７℃の２，２，５，５−テ
トラメチル−３−ピロリン−１−オキシル−３−カルボ
ン酸−（１，３，４−トリヒドロキシブト−２−イル）
−アミド9.60ｇ（理論値の87.3％）が得られる。
C13H23N2O5 （287.34） 計算値：54.34Ｃ 8.07Ｈ 9.75Ｎ 実測値：54.36Ｃ 8.32Ｈ 9.60Ｎ 例１９ ２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシ
ル−３−カルボン酸−（５−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキセパン−６−イル）−アミド 例４と同様に、２，２，５，５−テトラメチルピロリジ
ン−１−オキシル−３−カルボン酸24.23ｇ（130.11ミ
リモル）、トリエチルアミン13.59ｇ（133.0ミリモ
ル）、クロルギ酸エチルエステル14.87ｇ（133.0ミリモ
ル）、６−アミノ２，２−ジメチル−１，３−ジオキセ
パン−５−オール21.44ｇ（１３３ミリモル）を、無水
テトラヒドロフラン３５０ｍ中で反応させる。ジエチ
ルエーテルから結晶し、１９０〜１９１℃の融点を示
す、２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オ
キシル−３−カルボン酸−（５−ヒドロキシ−２，２−
ジメチル−１，３−ジオキセパン−６−イル）−アミド
24.83ｇ（理論値の56.7％）が得られる。
C16H29N2O5 （329.42） 計算値：58.34Ｃ 8.87Ｈ 8.50Ｎ 実測値：58.20Ｃ 8.99Ｈ 8.39Ｎ 例２０ ２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシ
ル−３−カルボン酸−（１，３，４−トリヒドロキシブ
ト−２−イル）−アミド 例８と同様に、２，２，５，５−テトラメチルピロリジ
ン−１−オキシル−３−カルボン酸−（５−ヒドロキシ
−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−６−イ
ル）−アミド6.0ｇ（18.21ｍモル）を、濃硫酸0.05ｍ
（1.8ｍモル）が含有されている蒸留水１００ｍ中で
ケン化する。こうして、２，２，５，５−テトラメチル
ピロリジン−１−オキシル−３−カルボン酸−（１，
３，４−トリヒドロキシブト−２−イル）−アミド4.83
ｇ（理論値の91.7％）がオレンジ色のシロツプ状物とし
て得られる。
C13H25N2O5 （289.35） 計算値：53.96Ｃ 8.71Ｈ 9.68Ｎ 実測値：53.98Ｃ 8.91Ｈ 9.57Ｎ 例２１ ２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オ
キシル−３−カルボン酸−〔Ｎ−（２，３，４，５，６
−ペンタヒドロキシヘキシル）−Ｎ−メチル〕−アミド 例４と同様に、２，２，５，５−テトラメチル−３−ピ
ロリン−１−オキシル−３−カルボン酸12.90ｇ（７０
ミリモル）とトリエチルアミン7.51ｇ（73.5ミリモ
ル）、クロルギ酸エチルエステル8.22ｇ（73.5ミリモ
ル）とを無水テトラヒドロフラン１５０ｍ中で反応さ
せて無水物にし、これを無水ピリジン８０ｍ中のＮ−
メチルグルカミン14.35ｇ（73.5ｍモル）にフリツトを
通して吸引する。一晩中攪拌し、真空中で蒸発濃縮し、
ピリジン残分をエタノールとの共沸蒸留により除去し、
ケイ酸ゲル８００ｇで溶離剤として酢酸エステル／エタ
ノール２：１を用いるクロマトグラフイーにより精製す
る。こうして、２，２，５，５−テトラメチル−３−ピ
ロリン−１−オキシル−３−カルボン酸−〔Ｎ−（２，
３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−Ｎ−メ
チル〕−アミド16.11ｇ（理論値の63.7％）がオレンジ
色のシロツプ状物として得られる。
C16H29N2O7 （361.42） 計算値：53.17Ｃ 8.09Ｈ 7.75Ｎ 実測値：52.93Ｃ 8.22Ｈ 7.58Ｎ 例２２ ２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オ
キシル−３−カルボン酸−（１，３−ジヒドロキシプロ
プ−２−イル）−アミド 例４と同様に、２，２，５，５−テトラメチル−３−ピ
ロリン−１−オキシル−３−カルボン酸5.50ｇ（29.86
ミリモル）、トリエチルアミン3.27ｇ（３２ミリモ
ル）、クロルギ酸エチルエステル3.58ｇ（３２ミリモ
ル）および２−アミノ−１，３−プロパンジオール2.92
ｇ（３２ミリモル）を無水テトラヒドロフラン１００ｍ
中で反応させる。こうして、放置すると結晶し、１５
１〜１５３℃の融点を示す２，２，５，５−テトラメチ
ル−３−ピロリン−１−オキシル−３−カルボン酸−
（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル）−アミド5.
27ｇ（理論値の68.6％）が得られる。
C12H21N2O4 （257.31） 計算値：56.01Ｃ 8.23Ｈ 10.89Ｎ 実測値：55.80Ｃ 8.49Ｈ 10.71Ｎ 例２３ ２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシ
ル−３−カルボン酸−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロ
プ−２−イル）−アミド ２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシ
ル−３−カルボン酸メチルエステル1.00ｇ（５ミリモ
ル）および２−アミノ−１，３−プロパンジオール0.68
ｇ（7.5ミリモル）から成る混合物を、６時間アルゴン
下で１２０℃に加熱する。冷却した後蒸留水にとり、ジ
エチルエーテルで抽出し、イオン交換体（Amberlite I
R１２０H+形）で処理する事により過剰のアミンを結合
する。交換体を濾別し、水で洗浄し、合した水相を真空
中で蒸発乾涸する。こうして、２，２，５，５−テトラ
メチルピロリジン−１−オキシル−３−カルボン酸−
（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル）−アミド７
９０mg（理論値の60.8％）がオレンジ色の油状物として
得られる。
C12H23N2O4 （259.33） 計算値：55.58Ｃ 8.94Ｈ 10.80Ｎ 実測値：55.29Ｃ 9.22Ｈ 10.72Ｎ 例２４ ２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オ
キシル−３−カルボン酸（５−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキセパン−６−イル）−アミド ジクロルメタン１００ｍ中の６−アミノ−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキセパン−５−オール1.61ｇ（１
０ミリモル）の溶液に、０℃で攪拌しながらジクロルメ
タン２０ｍ中の２，２，５，５−テトラメチル−３−
ピロリン−１−オキシル−３−カルボン酸およびクロル
ギ酸エチルエステルから成る混合無水物2.563ｇ（１０
ミリモル）の溶液を滴下する。６０分間後攪拌し、溶液
を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機相を分離し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残渣
をジエチルエーテル／ヘキサンから結晶する。こうし
て、融点１３２〜１３３℃の２，２，５，５−テトラメ
チル−３−ピロリン−１−オキシル−３−カルボン酸−
（５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
セパン−６−イル）−アミド2.27ｇ（理論値の69.3％）
が得られる。
例２５ コハク酸−｛Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−エチル〕
−Ｎ′−（２，２，６，６−テトラメチル−１−オキシ
ルピペリジン−４−イル）｝ジアミド 無水テトラヒドロフラン２００ｍ中のコハク酸−
（２，２，６，６−テトラメチル−１−オキシド−４−
ピペリジル）モノアミド2.71ｇ（１０ミリモル）の溶液
に、攪拌、冷却および窒素導通下にトリエチルアミン1.
01ｇ（＝１０ミリモル）を加える。−５℃に冷却し、２
０間に、無水テトラヒドロフラン１０ｍ中に溶解され
たクロルギ酸メチルエステル1.09ｇ（＝１０ミリモル）
を攪拌しながら滴加する。−５℃で３０分間攪拌する。
その後、２−アミノ−１−（２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソラン−４−イル）−エタノール1.61ｇ（＝１
０ミリモル）を分けて添加する。３０分後、冷却を除去
し、室温で３時間攪拌する。次いで、無水エーテル２０
０ｍで希釈し、固形物を吸引濾過し、無水エーテルで
洗浄した後に投棄する。有機溶液を真空中で蒸発乾涸
し、残渣をジクロルメタンにとり、少量の氷冷した半飽
和の重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥した後、有機相を新たに真空中で蒸発乾涸する。
オレンジ色のシロツプ状物2.6ｇ（理論値の６３％）が
得られる。
C20H36N3O6 （414.520） 計算値：57.95Ｃ 8.75Ｈ 10.14Ｎ 実測値：57.86Ｃ 9.00Ｈ 10.20Ｎ 例２６ コハク酸−〔Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−１
−オキシルピペリジン−４−イル）−Ｎ′−（２，３，
４−トリヒドロキシブチル）〕ジアミド 濃硫酸0.1ｍが含有されている水５０ｍ中に、コハ
ク酸−｛−〔２−ヒドロキシ−２−（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イル）−エチル〕−Ｎ′
−（２，２，６，６−テトラメチル−１−オキシルピペ
リジン−４−イル）｝ジアミド2.05ｇ（＝５ミリモル）
を懸濁させる。攪拌しながら、３時間５０℃に加熱す
る。その後、室温に冷却し、溶液をイオン交換体（Ambe
rlite IRA４１０（OH-形）で中和する。交換体を濾別
し、溶液を真空中で蒸発乾涸する。オレンジ色のシロツ
プ状物1.67ｇ（＝理論値の９０％）が得られる。
C17H32N3O6 （374.456） 計算値：54.53Ｃ 8.61Ｈ 11.22Ｎ 実測値：54.44Ｃ 8.80Ｈ 11.02Ｎ 例２７ ２，２，６，６−テトラメチル−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジン−１−オキシル−４−カルボン酸−
〔Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシ
ル）−Ｎ−メチル〕−アミド 例４と同様に、２，２，６，６−テトラメチル−１，
２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−オキシル−４
−カルボン酸7.93ｇ（４０ミリモル）とトリエチルアミ
ン4.3ｇ（42.5ミリモル）、クロルギ酸エチルエステル
4.61ｇ（42.5ミリモル）とを無水テトラヒドロフラン１
００ｍ中で反応させて混合無水物にし、これを無水ピ
リジン５０ｍ中のＮ−メチルグルカミン8.3ｇ（42.5
ミリモル）にフリツトを通して吸引添加する。一晩中攪
拌し、真空中で蒸発濃縮し、ピリジン残分をエタノール
との共沸蒸留により除去し、ケイ酸ゲル５００ｇで溶離
剤として酢酸エステル／エタノール２：１を用いるクロ
マトグラフイーにより精製する。こうして、２，２，
６，６−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリジン−１−オキシル−４−カルボン酸−〔Ｎ−
（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−
Ｎ−メチル〕−アミド9.19ｇ（理論値の61.2％）がオレ
ンジ色のシロツプ状物として得られる。
C17H31N2O7 （375.45） 計算値：54.39Ｃ 8.32Ｈ 7.46Ｎ 実測値：54.12Ｃ 8.51Ｈ 7.30Ｎ 例２８ （１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチル−ピペ
リジン−４−イル）−酢酸−〔Ｎ−（２，３，４，５，
６−ペンタヒドロキシヘキシル）−Ｎ−メチル〕−アミ
ド 例４と同様に、（１−オキシル−２，２，６，６−テト
ラメチル−ピペリジン−４−イル）−酢酸8.57ｇ（４０
ミリモル）とトリエチルアミン4.3ｇ（42.5ミリモ
ル）、クロルギ酸エチルエステル4.61ｇ（4.25ミリモ
ル）とを無水テトラヒドロフラン１００ｍ中で反応さ
せて混合無水物にし、これを無水ピリジン５０ｍ中の
Ｎ−メチルグルカミン8.3ｇ（42.5ミリモル）にフリツ
トを通して吸引添加する。例２５に記載されているよう
に後処理し、こうして（１−オキシル−２，２，６，６
−テトラメチルピペリジン−４−イル）−酢酸−〔Ｎ−
（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−
Ｎ−メチル〕−アミド9.36ｇ（理論値の59.8％）がオレ
ンジ色のシロツプ状物として得られる。
C18H35N2O7 （391.49） 計算値：55.23Ｃ 9.01Ｈ 7.16Ｎ 実測値：55.44Ｃ 9.18Ｈ 7.02Ｎ 例２９ コハク酸−〔Ｎ−（１−オキシル−２，２，５，５−テ
トラメチルピロリジン−３−イル）−Ｎ′−メチル−
Ｎ′−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシ
ル）〕−ジアミド 例４と同様に、コハク酸−（１−オキシル−２，２，
５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）−モノア
ミド10.29ｇ（４０ミリモル）とトリエチルアミン4.3ｇ
（42.5ミリモル）とクロルギ酸エチルエステル4.61ｇ
（42.5ｍモル）とを無水テトラヒドロフラン１００ｍ
中で反応させて無水物にし、これを無水ピリジン５０ｍ
中のＮ−メチルグルカミン8.3ｇ（42.5ミリモル）に
フリツトを通して吸引添加する。例２５に記載されてい
るように後処理し、こうして、コハク酸−〔Ｎ−（１−
オキシル−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−
３−）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２，３，４，５，６−
ペンタヒドロキシヘキシル）〕−ジアミド10.53ｇ（理
論値の62,6％）がオレンジ色のシロツプ状物として得ら
れる。
C19H36N2O8 （420.51） 計算値：54.27Ｃ 8.63Ｈ 6.66Ｎ 実測値：54.09Ｃ 8.47Ｈ 6.49Ｎ 例３０ ２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オ
キシル−３−カルボン酸−２，３−ジヒドロキシプロピ
ルアミドの溶液 ２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オ
キシル−３−カルボン酸−２，３−ジヒドロキシプロピ
ルアミド258.317ｇ（＝１モル）を、加熱しながら注射
用水６００ｍに溶解する。トロメタアミン1.2ｇを添
加し、注射用水で１０００ｍにし、滅菌濾過された中
性溶液をびんに詰める。
NMR−診断剤 例３１ ニトロキシルで負荷されたリポゾームの製造 プロシーデイングス オブ ザ ナチユラルアカデミー
オブ サイエンス（Proc.Nat.Acad.Sci.）米国、第７
５巻、第４１９４ページに記載されている操作法によ
り、卵−ホスフアチジルコリン５０部およびコレステロ
ール５０部から成る樹脂混合物を乾燥物質として製造す
る。このうち５００mgを過酸化物不含のジエチルエーテ
ル３０ｍ中へ溶解し、超音波浴中で注射用水中の２，
２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル−
３−カルボン酸−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−
アミド１モル溶液３ｍを滴加する。添加の終了後、超
音波をさらに５分間かけ続け、次いで回転蒸発器中で蒸
発濃縮する。得られるマイクロエマルジヨンを生理食塩
水で希釈し、０℃で遠心分離（２００００ｇ／２０分
間）を繰り返す事により被包されていない対照剤分を除
去する。その後リポゾームをマルチバイアル（Multivia
l）中で凍結乾燥する。適用は生理食塩水中の分散液と
して行なわれ、該分散液は静脈内注射の際2.5〜5.0ｍ
／kgの用量で肝臓および脾臓の良好な対照描写作用を惹
起する。
例３２ ニトロキシル−蛋白質−複合体の溶液の製造 ２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシ
ル−３−カルボン酸７７．１mg（＝０．５ミリモル）
を、ジメチルスルホキシド１０ｍ中に溶解する。溶液
を冷却し、攪拌しながらジメチルスルホキシド２．０ｍ
中のＮ−ヒドロキシスクシンイミド５７．６mg（０．
５ミリモル）の溶液を滴加し、次いでジメチルスルホキ
シド２．５ｍ中のジシクロヘキシルカルボジイミド９
２．９mg（０．４５ミリモル）の溶液を滴加する。一晩
中攪拌した後濾過し、この溶液の適当な部分を所望のモ
ル比で徐々に０．１モルのリン酸ナトリウム／塩化ナト
リウム緩衝液（pH８．０）中の免疫グロブリンＧ溶液
（免疫グロブリンＧ濃度：２．６〜３．４mg／ｍ）に
添加する。室温で２時間攪拌し、蛋白質画分をバイオ・
ゲル（Ｂｉｏ−Ｇｅｌ）Ｐ３０カラムに通して分離し、
順序に４℃で２４時間０．９％塩化ナトリウム−０．０
２％アジ化ナトリウム溶液８００ｍに対し、および
０．１モルのクエン酸ナトリウム緩衝液８００ｍ（pH
５．０）に対して透析する。凍結乾燥および低温貯蔵に
より、安定な乾燥製剤が得られ、これを必要に応じ注射
用水に溶解する。
例３３ 牛血清アルブミン（ＢＳＡ）および２，２，５，５−テ
トラメチルピロリジン−１−オキシル−３−カルボン酸
から成る複合体 ＢＳＡ １２．０ｇ（１７９．１モル）を０℃で、蒸留
水２００ｍ中に溶かす。その後ＩＮカ性ソーダ溶液２
０ｍを添加し、テトラヒドロフラン２００ｍで希釈
する。２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−
オキシル−３−カルボン酸２．１７ｇ（１１．６５ｍモ
ル）、トリエチルアミン１．７７４ｍ（１２．６８ｍ
モル）およびイソブチルクロロホルメート１．８３ｍ
（１２．６８ｍモル）から、無水テトラヒドロフラン１
００ｍ中、−１０℃で混合無水物の溶液を調製し、＋
２℃の温度を越えないように、ＢＳＡ−溶液に、少量宛
加える。なお２時間この温度で後攪拌し、次いでバッチ
を真空中、１５℃の浴温で慎重に蒸発乾涸させる。希釈
して３００ｍにした後、溶液をＹＭ３０−膜を介して
限外濾過する（この操作は＋４℃で実施する）。引続き
溶液を凍結乾燥させる。凍結乾燥物１０．５ｇが、砕け
やすい白色粉末として得られる。ハベーブ（Habeeb）に
よるアミノ基測定は、理論値の９５．１％に相当する。
蛋白質分子の４９．５アミノ基の配置を明らかにした。
この複合体はアスコルビン酸試験で、ニトロキシル基の
驚異的に高い安定性を示した。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明の造影剤適用前のマウスの結腸癌腫瘍を
有する腎臓部分の組織の核スピン断層写真、第２図は造
影剤適用直後の同組織写真、第３図は造影剤適用３０分
後の同組織写真であり、第４図は同組織の変化を経時的
に観察できるように第１図、第２図、第３図をまとめて
表示した写真である。

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ′： ［式中Ｂは蛋白質残基、脂質残基または基− を表わし、 は単結合または二重結合を表わし、Ｘは基−(CH2)n−を
    表わすか、または が単結合である場合には基−NHCO(CH2)n−（但しｎ＝０
    〜４）を表わし、ｍは０または１の数を表わし、Ｒ１は
    ヒドロキシ基またはアルキリデンジオキシ基によって置
    換されたアルキル基を表わし、Ｒ２はＲ１と同じものを
    表わすかまたは水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ
    ３およびＲ４はアルキル基を表わし、Ｒ５およびＲ６は
    場合によりヒドロキシ基によって置換されたアルキル基
    を表わし、 が二重結合であり、ｍおよびｎがゼロであり、Ｒ３，Ｒ
    ４，Ｒ５およびＲ６はそれぞれメチル基を表わし、Ｒ２
    が水素原子である場合に、Ｒ１が２，３−ジヒドロキシ
    −プロプ−２−イル基、２，３，４−トリヒドロキシブ
    チル基、１，３，４−トリヒドロキシブト−２−イル
    基、トリスヒドロキシメチルメタン基、２，３，４，５
    −テトラヒドロキシペンチル基、１，２，４，５−テト
    ラヒドロキシペント−３−イル基、２，３，４，５，６
    −ペンタヒドロキシヘキシル基または１，３，４，５，
    ６−ペンタヒドロキシヘキシ−２−イル基を表わす］で
    示されるニトロキシル化合物。
  2. 【請求項２】２，２，５，５−テトラメチルピロリジン
    −１−オキシル−３−カルボン酸−［２−ヒドロキシ−
    ２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
    イル）−エチル］−アミドである、特許請求の範囲第１
    項記載のニトロキシル化合物。
  3. 【請求項３】２，２，５，５−テトラメチルピロリジン
    −１−オキシル−３−カルボン酸−（１，３−ジヒドロ
    キシプロプ−２−イル）−アミドである、特許請求の範
    囲第１項記載のニトロキシル化合物。
  4. 【請求項４】２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロ
    リン−１−オキシル−カルボン酸−（２，２−ジメチル
    −１，３−ジオキソラン−４−イル−メチル）−アミド
    である、特許請求の範囲第１項記載のニトロキシル化合
    物。
  5. 【請求項５】２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロ
    リン−１−オキシル−３−カルボン酸−［Ｎ−（２，２
    −ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチ
    ル）−Ｎ−メチル］−アミドである、特許請求の範囲第
    １項記載のニトロキシル化合物。
  6. 【請求項６】２，２，５，５−テトラメチルピロリジン
    −１−オキシル−３−カルボン酸−（２，３，４−トリ
    ヒドロキシブチル）−アミドである、特許請求の範囲第
    １項記載のニトロキシル化合物。
  7. 【請求項７】２，２，５，５−テトラメチルピロリジン
    −１−オキシル−３−カルボン酸−［Ｎ−（２，３，
    ４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−Ｎ−メチ
    ル］−アミドである、特許請求の範囲第１項記載のニト
    ロキシル化合物。
  8. 【請求項８】２，２，５，５−テトラメチル−ピロリジ
    ン−１−オキシル−３−カルボン酸−（２，３−ジヒド
    ロキシプロピル）−アミドである、特許請求の範囲第１
    項記載のニトロキシル化合物。
  9. 【請求項９】２，２，５，５−テトラメチルピロリジン
    −１−オキシル−３−カルボン酸−ビス−（２−ヒドロ
    キシヘキシルエチル）−アミドである、特許請求の範囲
    第１項記載のニトロキシル化合物。
  10. 【請求項１０】２，２，５，５−テトラメチルピロリジ
    ン−１−オキシル−３−カルボン酸−［Ｎ−（２，２−
    ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチル）
    −Ｎ−メチル］−アミドである、特許請求の範囲第１項
    記載のニトロキシル化合物。
  11. 【請求項１１】２，２，５，５−テトラメチルピロリジ
    ン−１−オキシル−３−カルボン酸−Ｎ−（２，３−ジ
    ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−アミドである、特
    許請求の範囲第１項記載のニトロキシル化合物。
  12. 【請求項１２】２，２，５，５−テトラメチル−３−ピ
    ロリン−１−オキシル−カルボン酸−［２−ヒドロキシ
    −２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
    −イル）−エチル］−アミドである、特許請求の範囲第
    １項記載のニトロキシル化合物。
  13. 【請求項１３】２，２，５，５−テトラメチル−３−ピ
    ロリン−１−オキシル−３−カルボン酸−（２，３，４
    −トリヒドロキシブチル）−アミドである、特許請求の
    範囲第１項記載のニトロキシル化合物。
  14. 【請求項１４】２，２，５，５−テトラメチル−３−ピ
    ロリン−１−オキシル−３−カルボン酸−（５−ヒドロ
    キシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−６−
    イル）−アミドである、特許請求の範囲第１項記載のニ
    トロキシル化合物。
  15. 【請求項１５】２，２，５，５−テトラメチル−３−ピ
    ロリン−１−オキシル−３−カルボン酸−（１，３，４
    −トリヒドロキシブト−２−イル）−アミドである、特
    許請求の範囲第１項記載のニトロキシル化合物。
  16. 【請求項１６】２，２，５，５−テトラメチルピロリジ
    ン−１−オキシル−３−カルボン酸−（５−ヒドロキシ
    −２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−６−イ
    ル）−アミドである、特許請求の範囲第１項記載のニト
    ロキシル化合物。
  17. 【請求項１７】２，２，５，５−テトラメチルピロリジ
    ン−１−オキシル−３−カルボン酸−（１，３，４−ト
    リヒドロキシブト−２−イル）−アミドである、特許請
    求の範囲第１項記載のニトロキシル化合物。
  18. 【請求項１８】２，２，５，５−テトラメチル−３−ピ
    ロリン−１−オキシル−３−カルボン酸−［Ｎ−（２，
    ３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−Ｎ−メ
    チル］−アミドである、特許請求の範囲第１項記載のニ
    トロキシル化合物。
  19. 【請求項１９】２，２，５，５−テトラメチル−３−ピ
    ロリン−１−オキシル−３−カルボン酸−（１，３−ジ
    ヒドロキシプロプ−２−イル）−アミドである、特許請
    求の範囲第１項記載のニトロキシル化合物。
  20. 【請求項２０】２，２，５，５−テトラメチル−３−ピ
    ロリン−１−オキシル−３−カルボン酸−（５−ヒドロ
    キシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセパン−６−
    イル）−アミドである、特許請求の範囲第１項記載のニ
    トロキシル化合物。
  21. 【請求項２１】コハク酸−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−
    （２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
    ル）−エチル］−Ｎ′（２，２，６，６−テトラメチル
    −１−オキシル−ピペリジン−４−イル）−ジアミドで
    ある、特許請求の範囲第１項記載のニトロキシル化合
    物。
  22. 【請求項２２】コハク酸−［Ｎ−（２，２，６，６−テ
    トラメチル−１−オキシル−ピペリジン−４−イル）−
    Ｎ′−（２，３，４−トリヒドロキシブチル）］−ジア
    ミドである、特許請求の範囲第１項記載のニトロキシル
    化合物。
  23. 【請求項２３】（１−オキシル−２，２，６，６−テト
    ラメチル−ピペリジン−４−イル）−酢酸−［Ｎ−
    （２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−
    Ｎ−メチル］−アミドである、特許請求の範囲第１項記
    載のニトロキシル化合物。
  24. 【請求項２４】コハク酸−［Ｎ−（１−オキシル−２，
    ２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）−
    Ｎ′−メチル−Ｎ′（２，３，４，５，６−ペンタヒド
    ロキシヘキシル）］−ジアミドである、特許請求の範囲
    第１項記載のニトロキシル化合物。
  25. 【請求項２５】一般式Ｉ′ ［式中Ｂは基 を表わし、 は単結合または二重結合を表わし、Ｘは基−(CH2)n−を
    表わすか、または が単結合である場合には基−NHCO(CH2)n−（但しｎ＝０
    〜４）を表わし、ｍは０または１の数を表わし、Ｒ１は
    ヒドロキシ基またはアルキリデンジオキシ基によって置
    換されたアルキル基を表わし、Ｒ２はＲ１と同じものを
    表わすかまたは水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ
    ３およびＲ４はアルキル基を表わし、Ｒ５およびＲ６は
    場合によりヒドロキシ基によって置換されたアルキル基
    を表わし、 が二重結合であり、ｍおよびｎがゼロであり、Ｒ３，Ｒ
    ４，Ｒ５およびＲ６はそれぞれメチル基を表わし、Ｒ２
    が水素原子である場合に、Ｒ１が２，３−ジヒドロキシ
    −プロプ−２−イル基、２，３，４−トリヒドロキシブ
    チル基、１，３，４−トリヒドロキシブト−２−イル
    基、トリスヒドロキシメチルメタン基、２，３，４，５
    −テトラヒドロキシペンチル基、１，２，４，５−テト
    ラヒドロキシペント−３−イル基、２，３，４，５，６
    −ペンタヒドロキシヘキシル基または１，３，４，５，
    ６−ペンタヒドロキシヘキシ−２−イル基を表わす］で
    示されるニトロキシル化合物の製法において、一般式I
    I： ［式中 ｍ，Ｘ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は上
    述のものを表わし、Ｙは水素原子またはヒドロキシ基を
    表わす］の化合物を酸化し、所望により存在するケター
    ル基またはアシル基を加水分解脱離することを特徴とす
    る、新規ニトロキシル化合物の製法。
  26. 【請求項２６】一般式Ｉ′ ［式中Ｂは基 を表わし、 は単結合または二重結合を表わし、Ｘは基−(CH2)n−を
    表わすか、または が単結合である場合には基−NHCO(CH2)n−（但しｎ＝０
    〜４）を表わし、ｍは０または１の数を表わし、Ｒ１は
    ヒドロキシ基またはアルキリデンジオキシ基によって置
    換されたアルキル基を表わし、Ｒ２はＲ１と同じものを
    表わすかまたは水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ
    ３およびＲ４はアルキル基を表わし、Ｒ５およびＲ６は
    場合によりヒドロキシ基によって置換されたアルキル基
    を表わし、 が二重結合であり、ｍおよびｎがゼロであり、Ｒ３，Ｒ
    ４，Ｒ５およびＲ６がそれぞれメチル基を表わし、Ｒ２
    が水素原子である場合に、Ｒ１が２，３−ジヒドロキシ
    −プロプ−２−イル基、２，３，４−トリヒドロキシブ
    チル基、１，３，４−トリヒドロキシブト−２−イル
    基、トリスヒドロキシメチルメタン基、２，３，４，５
    −テトラヒドロキシペンチル基、１，２，４，５−テト
    ラヒドロキシペント−３−イル基、２，３，４，５，６
    −ペンタヒドロキシヘキシル基または１，３，４，５，
    ６−ペンタヒドロキシヘキシ−２−イル基を表わす］で
    示されるニトロキシル化合物の製法において、一般式II
    I： ［式中 ｍ，Ｘ，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は上述のものを表
    わす］のカルボン酸またはこのカルボン酸の反応性誘導
    体を一般式IV： ［式中Ｒ１およびＲ２は上述のものを表わす］のアミン
    と縮合させ、所望により存在するケタール基またはアシ
    ル基を加水分解脱離することを特徴とする、新規ニトロ
    キシル化合物の製法。
  27. 【請求項２７】一般式Ｉ′： ［式中Ｂは基 を表わし、 は単結合または二重結合を表わし、Ｘは基−(CH2)n−を
    表わすか、または が単結合である場合には基−NHCO(CH2)n−（但しｎ＝０
    〜４）を表わし、ｍは０または１の数を表わし、Ｒ１は
    ヒドロキシ基またはアルキリデンジオキシ基によって置
    換されたアルキル基を表わし、Ｒ２はＲ１と同じものを
    表わすかまたは水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ
    ３およびＲ４はアルキル基を表わし、Ｒ５およびＲ６は
    場合によりヒドロキシ基によって置換されたアルキル基
    を表わし、 が二重結合であり、ｍおよびｎがゼロであり、Ｒ３，Ｒ
    ４，Ｒ５およびＲ６はそれぞれメチル基を表わし、Ｒ２
    が水素原子である場合に、Ｒ１が２，３−ジヒドロキシ
    −プロプ−２−イル基、２，３，４−トリヒドロキシブ
    チル基、１，３，４−トリヒドロキシブト−２−イル
    基、トリスヒドロキシメチルメタン基、２，３，４，５
    −テトラヒドロキシペンチル基、１，２，４，５−テト
    ラヒドロキシペント−３−イル基、２，３，４，５，６
    −ペンタヒドロキシヘキシル基または１，３，４，５，
    ６−ペンタヒドロキシヘキシ−２−イル基を表わす］で
    示されるニトロキシル化合物の製法において、一般式
    Ｖ： ［式中ｎ，Ｒ１およびＲ２は上述のものを表わす］で示
    されるカルボン酸またはこのカルボン酸の反応性誘導体
    を一般式VI： ［式中ｍ，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は上述のものを
    表わす］で示されるアミンと縮合させ、所望により存在
    するケタール基またはアシル基を加水分解脱離すること
    を特徴とする、新規ニトロキシル化合物の製法。
  28. 【請求項２８】一般式Ｉ′： ［式中Ｂは蛋白質残基または脂質残基を表わし、 は単結合または二重結合を表わし、Ｘは基−(CH2)n−を
    表わすか、または が単結合である場合には基−NHCO(CH2)n−（但しｎ＝０
    〜４）を表わし、ｍは０または１の数を表わし、Ｒ１は
    ヒドロキシ基またはアルキリデンジオキシ基によって置
    換されたアルキル基を表わし、Ｒ２はＲ１と同じものを
    表わすか、または水素原子またはアルキル基を表わし、
    Ｒ３およびＲ４はアルキル基を表わし、Ｒ５およびＲ６
    は場合によりヒドロキシ基によって置換されたアルキル
    基を表わし、 が二重結合であり、ｍおよびｎがゼロであり、Ｒ３，Ｒ
    ４，Ｒ５およびＲ６はそれぞれメチル基を表わし、Ｒ２
    が水素原子である場合に、Ｒ１が２，３−ジヒドロキシ
    −プロプ−２−イル基、２，３，４−トリヒドロキシブ
    チル基、１，３，４−トリヒドロキシブト−２−イル
    基、トリスヒドロキシメチルメタン基、２，３，４，５
    −テトラヒドロキシペンチル基、１，２，４，５−テト
    ラヒドロキシペント−３−イル基、２，３，４，５，６
    −ペンタヒドロキシヘキシル基または１，３，４，５，
    ６−ペンタヒドロキシヘキシ−２−イル基を表わす］で
    示されるニトロキシル化合物の製法において、一般式II
    I： ［式中 ｍ，Ｘ，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５またはＲ６は上述のものを表
    わす］で示されるカルボン酸またはこのカルボン酸の反
    応性誘導体を、蛋白質または脂質の求核性基と反応させ
    ることを特徴とする、新規ニトロキシル化合物の製法。
  29. 【請求項２９】一般式Ｉ： ［式中Ｂは蛋白質残基、脂質残基または基− を表わし、 は単結合または二重結合を表わし、Ｘは基−(CH2)n−を
    表わすか、または が単結合である場合には基−NHCO(CH2)n−（但しｎ＝０
    〜４）を表わし、ｍは０または１の数を表わし、Ｒ１は
    ヒドロキシ基またはアルキリデンジオキシ基により置換
    されたアルキル基を表わし、Ｒ２はＲ１と同じものを表
    わすかまたは水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ３
    およびＲ４はアルキル基を表わし、およびＲ５およびＲ
    ６は場合によりヒドロキシ基によって置換されたアルキ
    ル基を表わす］で示される化合物を含有することを特徴
    とするＮＭＲ診断剤。
  30. 【請求項３０】Ｂが蛋白質残基を表わす一般式（Ｉ）の
    化合物を含有する、特許請求の範囲第２９項記載のＮＭ
    Ｒ診断剤。
  31. 【請求項３１】２，２，５，５−テトラメチル−３−ピ
    ロリン−１−オキシル−３−カルボン酸−（２−ヒドロ
    キシエチル）−アミドを含有する、特許請求の範囲第２
    ９項記載のＮＭＲ診断剤。
  32. 【請求項３２】２，２，５，５−テトラメチル−３−ピ
    ロリン−１−オキシル−３−カルボン酸−（２，３−ジ
    ヒドロキシプロピル）−アミドを含有する、特許請求の
    範囲第２９項記載のＮＭＲ診断剤。
  33. 【請求項３３】一般式Ｉ： ［式中Ｂは蛋白質残基、脂質残基または基− を表わし、 は単結合または二重結合を表わし、Ｘは基−(CH2)n−を
    表わすか、または が単結合である場合には基−NHCO(CH2)n−（但しｎ＝０
    〜４）を表わし、ｍは０または１の数を表わし、Ｒ１は
    ヒドロキシ基またはアルキリデンジオキシ基により置換
    されたアルキル基を表わし、Ｒ２はＲ１と同じものを表
    わすかまたは水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ３
    およびＲ４はアルキル基を表わし、およびＲ５およびＲ
    ６は場合によりヒドロキシ基によって置換されたアルキ
    ル基を表わす］で示される化合物を、リボゾーム中の包
    摂化合物として含有することを特徴とする、ＮＭＲ診断
    剤。
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