DK172192B1 - Nye benzothiazepinderivater, fremgangsmåder til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater - Google Patents
Nye benzothiazepinderivater, fremgangsmåder til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater Download PDFInfo
- Publication number
- DK172192B1 DK172192B1 DK283984A DK283984A DK172192B1 DK 172192 B1 DK172192 B1 DK 172192B1 DK 283984 A DK283984 A DK 283984A DK 283984 A DK283984 A DK 283984A DK 172192 B1 DK172192 B1 DK 172192B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ethyl
- cis
- chloro
- mixture
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 229940085242 benzothiazepine derivative selective calcium channel blockers with direct cardiac effects Drugs 0.000 title abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 3-nitrophenyl Chemical group 0.000 claims description 84
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 43
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 7
- CSHDMFPADADGKA-RPBOFIJWSA-N [(2s,3s)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] 4-nitrobenzoate Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 CSHDMFPADADGKA-RPBOFIJWSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- YCHNVEAEFMQLDM-FTJBHMTQSA-N [(2s,3s)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] 3-methyl-4-nitrobenzoate Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(=O)C=2C=C(C)C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 YCHNVEAEFMQLDM-FTJBHMTQSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBEDTMZEJRXZJI-RPBOFIJWSA-N [(2s,3s)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] 4-chloro-2-nitrobenzoate Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)[N+]([O-])=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 MBEDTMZEJRXZJI-RPBOFIJWSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N ethylone Chemical compound CCNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DSYUKUCMLKNUIJ-RPBOFIJWSA-N [(2s,3s)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] 2-chloro-4-nitrobenzoate Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)Cl)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 DSYUKUCMLKNUIJ-RPBOFIJWSA-N 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract description 14
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 140
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 61
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 61
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 52
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 49
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 32
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 20
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 16
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NZHUXMZTSSZXSB-MOPGFXCFSA-N Deacetyldiltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 NZHUXMZTSSZXSB-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 8
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 7
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 6
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 6
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- LHBHZALHFIQJGJ-CABCVRRESA-N (2s,3s)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](O)C(=O)NC2=CC=CC=C2S1 LHBHZALHFIQJGJ-CABCVRRESA-N 0.000 description 5
- KTHNITVDTYAHFF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C(Cl)=C1 KTHNITVDTYAHFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- RBUCFQZHKAYWPG-ICSRJNTNSA-N (2S,3S)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-1,5-benzothiazepin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](SC2=C(N(C1)CCN(C)C)C=CC=C2)C1=CC=C(C=C1)OC RBUCFQZHKAYWPG-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- DJAWIVBKCCUZLO-RTWAWAEBSA-N (2s,3s)-5-[2-(diethylamino)ethyl]-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound C1([C@@H]2SC3=CC=CC=C3N(C([C@@H]2O)=O)CCN(CC)CC)=CC=C(OC)C=C1 DJAWIVBKCCUZLO-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 3
- HLADLNDWAXMMRX-UXHICEINSA-N (2s,3s)-5-[2-[ethyl(methyl)amino]ethyl]-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound C1([C@@H]2SC3=CC=CC=C3N(C([C@@H]2O)=O)CCN(C)CC)=CC=C(OC)C=C1 HLADLNDWAXMMRX-UXHICEINSA-N 0.000 description 3
- UQDAQOOBAQLQEY-BDAOBSQRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;[(2s,3s)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] 2-chloro-4-nitrobenzoate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)Cl)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 UQDAQOOBAQLQEY-BDAOBSQRSA-N 0.000 description 3
- IWLGXPWQZDOMSB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1Cl IWLGXPWQZDOMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVABFIZTUSTDDW-UHFFFAOYSA-N 5h-1,2-benzothiazepin-4-one Chemical compound S1N=CC(=O)CC2=CC=CC=C21 BVABFIZTUSTDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 3
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002767 anti-calmodulin effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKFZXNUTEIHUEH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-ethyl-n-methylethanamine Chemical compound CCN(C)CCCl LKFZXNUTEIHUEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 2
- QYKYTLTVPBXRNC-MSOLQXFVSA-N Deacetyl-O-demethyldiltiazem Chemical compound C1([C@@H]2SC3=CC=CC=C3N(C([C@@H]2O)=O)CCN(C)C)=CC=C(O)C=C1 QYKYTLTVPBXRNC-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N Methylone Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJIKEMIPOWYRBO-RTWAWAEBSA-N [(2s,3s)-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-3-yl] 2-chloro-4-nitrobenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)Cl)C(=O)NC2=CC=CC=C2S1 BJIKEMIPOWYRBO-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- ARMQAKSHEDWEPB-RPBOFIJWSA-N [(2s,3s)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] 2-nitrobenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(=O)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 ARMQAKSHEDWEPB-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 2
- AGEJQXHNUPTBSG-RPBOFIJWSA-N [(2s,3s)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] 4-chloro-3-nitrobenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(=O)C=2C=C(C(Cl)=CC=2)[N+]([O-])=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 AGEJQXHNUPTBSG-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 2
- UQXWFVPHQBBUCV-UHFFFAOYSA-N [5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] benzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(OC(=O)C=2C=CC=CC=2)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 UQXWFVPHQBBUCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNXJRKQNTGIDDU-MSOLQXFVSA-N (2s,3s)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-[2-(methylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound C1([C@@H]2SC3=CC=CC=C3N(C([C@@H]2O)=O)CCNC)=CC=C(OC)C=C1 HNXJRKQNTGIDDU-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- HFNBFICUQKFAKK-UXHICEINSA-N (2s,3s)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HFNBFICUQKFAKK-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- PHGQQIGBENQSKQ-FDOHDBATSA-N (2s,3s)-5-[2-[ethyl(methyl)amino]ethyl]-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2SC3=CC=CC=C3N(C([C@@H]2O)=O)CCN(C)CC)=CC=C(OC)C=C1 PHGQQIGBENQSKQ-FDOHDBATSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BOSWPVRACYJBSJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-di(p-tolyl)carbodiimide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N=C=NC1=CC=C(C)C=C1 BOSWPVRACYJBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGLKKYALUKXVPQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(C(Cl)=O)=C1 OGLKKYALUKXVPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- VNUDPFLTWOKTKQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound N1C(=O)CCSC2=CC=CC=C21 VNUDPFLTWOKTKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWURRRRGLCVBMX-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O PWURRRRGLCVBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTTUTIFWDAMIX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O XDTTUTIFWDAMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHIPDTWWVYVRV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O JAHIPDTWWVYVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMJYSVRCFSCVCI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1C(Cl)=O MMJYSVRCFSCVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYUYCUXFKGUOSP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1C(Cl)=O ZYUYCUXFKGUOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPQXADXGECUTFI-UHFFFAOYSA-N 5h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound S1C=CC(=O)NC2=CC=CC=C21 PPQXADXGECUTFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAYNSPOKTRVZRC-UHFFFAOYSA-N 99-60-5 Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl QAYNSPOKTRVZRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGFYTOAXKDFPFW-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.N1=CCC(CC=C1)=O Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.N1=CCC(CC=C1)=O QGFYTOAXKDFPFW-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- IYZXCADMYKQAKB-HKUYNNGSSA-N COC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1SC2=C(N(C[C@@H]1O)CCNC)C=CC=C2 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1SC2=C(N(C[C@@H]1O)CCNC)C=CC=C2 IYZXCADMYKQAKB-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000014526 Conduction disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HYNDXBCJSCPNMG-RTWAWAEBSA-N [(2s,3s)-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-3-yl] 4-chloro-3-nitrobenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(=O)C=2C=C(C(Cl)=CC=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC2=CC=CC=C2S1 HYNDXBCJSCPNMG-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- CDJWEKKNHRUZFI-RPWUZVMVSA-N [(2s,3s)-2-(4-methoxyphenyl)-5-[2-(methylamino)ethyl]-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] 4-nitrobenzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](SC2=CC=CC=C2N(C1=O)CCNC)C=1C=CC(OC)=CC=1)C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CDJWEKKNHRUZFI-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 1
- LUDHZTMNAQJDLD-SXOMAYOGSA-N [(2s,3s)-5-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] 2-chloro-4-nitrobenzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](SC2=CC=CC=C2N(C1=O)CCN(CC)CC)C=1C=CC(OC)=CC=1)C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl LUDHZTMNAQJDLD-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 1
- FPIVRHRBFPBEEZ-FTJBHMTQSA-N [(2s,3s)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] 2-chloro-4-nitrobenzoate Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)Cl)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 FPIVRHRBFPBEEZ-FTJBHMTQSA-N 0.000 description 1
- DHKSIOMVZURGSI-FTJBHMTQSA-N [(2s,3s)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] 3-methoxy-4-nitrobenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(=O)C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 DHKSIOMVZURGSI-FTJBHMTQSA-N 0.000 description 1
- AAZNODVLRLPKEE-RPBOFIJWSA-N [(2s,3s)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] 3-nitrobenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(=O)C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 AAZNODVLRLPKEE-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 1
- BWQBTGCCVIPMOK-RPBOFIJWSA-N [(2s,3s)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] 5-chloro-2-nitrobenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)[N+]([O-])=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 BWQBTGCCVIPMOK-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 1
- NNYWNKHQUOJKJM-QGLFPKSOSA-N [(2s,3s)-5-[2-[ethyl(methyl)amino]ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] 2-chloro-4-nitrobenzoate;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O([C@@H]1[C@@H](SC2=CC=CC=C2N(C1=O)CCN(C)CC)C=1C=CC(OC)=CC=1)C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl NNYWNKHQUOJKJM-QGLFPKSOSA-N 0.000 description 1
- UAILZSJNFVSZFG-QGLFPKSOSA-N [(2s,3s)-5-[2-[ethyl(methyl)amino]ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] 4-chloro-3-nitrobenzoate;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O([C@@H]1[C@@H](SC2=CC=CC=C2N(C1=O)CCN(C)CC)C=1C=CC(OC)=CC=1)C(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 UAILZSJNFVSZFG-QGLFPKSOSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZULJYVVAYGFYKU-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;chloroform Chemical compound CC#N.ClC(Cl)Cl ZULJYVVAYGFYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- QMRZGUVVOOTPNZ-RPBOFIJWSA-N benzyl n-[2-[(2s,3s)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-5-yl]ethyl]-n-methylcarbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](O)C(=O)N(CCN(C)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2S1 QMRZGUVVOOTPNZ-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
i DK 172192 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte benzothiazepin-derivater, fremgangsmåder til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater. Især angår opfindelsen forbindelser med den almene formel (I) /0~‘
10 I
(i) ^R3 4 hvori R1, R2 og R3 alle er al kyl med et til fire carbonatomer, R er hydrogen, fluor, chlor, brom, alkyl med et til fire carbonatomer el-15 ler alkoxy med et til fire carbonatomer, og A er alkylen med et til fire carbonatomer eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Det er kendt, at 2-(4-methoxyphenyl)-3-benzoyloxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl ]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on og 2-(4-methoxy-phenyl)-3-benzoyloxy-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-di hydro-1,5-benzo-20 thiazepin-4(5H)-on udviser koronar vasodilatorisk aktivitet [Japansk patentskrift nr. 43784/1971 og 8544/1972].
Som et resultat af forskellige undersøgelser har det vist sig, at forbindelserne (I) ifølge den foreliggende opfindelse udviser kraftige cerebrale og/eller koronare vasodilatoriske aktiviteter uden uønskede 25 bivirkninger, såsom inhibitorisk virkning på den atrioventri kulære ledning og hjerterytmeformindskende virkning. Når for eksempel den cerebrale vasodilatoriske aktivitet vurderes ved, at man undersøger blodstrømmen i vertebrale arterier hos anæstetiserede hunde, hvortil en testforbindelse administreres intraarterielt, er denne aktivitet af (+)-cis-2-30 (4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl- amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-fumarat 4,5 gange kraftigere end papaverins. Når på den anden side den kononare vasodilatoriske aktivitet af (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitro-benzoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-35 4(5H)-on-fumarat undersøges ved Langendorff's metode under anvendelse af isolerede marsvinehjerter, er den 10 gange kraftigere end papaverins. Yderligere, når (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitro-benzoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin- DK 172192 B1 2 4(5H)-on-fumarat administreres intravenøst i en dosis på 3 mg/kg til anæstetiserede marsvin, fremkaldes ingen forstyrrelse af den atrioven-trikulære ledning.
Det har også vist sig, at forbindelserne (I) ifølge den foreliggen-5 de opfindelse udviser en kraftig beskyttende virkning mod cerebral iskæmi. Når for eksempel den beskyttende virkning mod cerebral iskæmi undersøgtes ved at okkludere den fælles karotide og vertebrale arterie hos rotter for at inducere cerebral iskæmi, hvorefter en testforbindelse administreredes intravenøst til disse (i disse forsøg reetableredes den 10 cerebrale blodstrøm 10 minutter efter okklusionen, og administreringen af testforbindelsen påbegyndtes 2 minutter før reetableringen af den cerebrale blodstrøm og fortsattes med en hastighed på 0,1 mg/kg/minut), udviste (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-fumarat 15 ca. 50% genvinding af elektrokortikogramaktiviteten (ECoG) inden for 1 time efter reetableringen.
Forbindelserne (I) udmærker sig endvidere ved, at de har en lav toksicitet. For eksempel har (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-ni trobenzoyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-di hydro-1,5-benzo-20 thiazepin-4(5H)-on-fumarat en akut toksicitet (LD50) på mere end 2 g/kg, når det administreres oralt til mus.
Repræsentative eksempler på forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse omfatter sådanne med formlen (I), hvori R , R og R er lavere al kyl med 1 til 4 carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl og butyl, 25 R4 er hydrogen, halogen såsom chlor, brom og fluor, lavere al kyl med 1 til 4 carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl og butyl, lavere alkoxy med 1 til 4 carbonatomer såsom methoxy, ethoxy, propoxy og butoxy, og A er lavere al kyl en med 1 til 4 carbonatomer såsom methyl en, ethyl en, tri-methylen og tetramethylen. Blandt disse omfatter en foretrukken under-30 gruppe forbindelser med den almene formel (I), hvori R1 er methyl eller ethyl, R2 er methyl eller ethyl, R3 er methyl, ethyl eller propyl, R4 er hydrogen, chlor, methyl eller methoxy, og A er ethylen eller tri methyl en. En anden foretrukken undergruppe er forbindelser med den almene formel (I), hvori R1 er methyl eller ethyl, R2 er methyl 35 eller ethyl, R3 er methyl, ethyl eller propyl, gruppen med formlen er 4-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, DK 172192 B1 3 2-nitrophenyl, 2-chlor-4-nitrophenyl, 2-chlor-5-nitrophenyl, 4-chlor-2-nitrophenyl, 4-chlor-3-nitrophenyl, 5-chlor-2-nitrophenyl, 3-methyl-4-nitrophenyl eller 3-methoxy-4-nitrophenyl, og A er ethylen eller tri-methylen. En anden foretrukken undergruppe er forbindelser med formlen 5 (I), hvori R1 og R2 begge er methyl, R3 er methyl eller ethyl, N02 gruppen med formlen er 4-nitrophenyl, 2-chlor-4-nitrophenyl, V=R4 4-chlor-2-nitrophenyl eller 3-methyl-4-nitrophenyl, og A er ethylen. En 10 yderligere foretrukken undergruppe er forbindelser med formlen (I), hvori R1, R2 og R3 alle er methyl, gruppen med formlen NO 2 er 4-nitrophenyl, 2-chlor-4-nitrophenyl, 4-chlor-2-R4 15 nitrophenyl eller 3-methyl-4-nitrophenyl, og A er ethylen.
Da forbindelserne (I) ifølge den foreliggende opfindelse kan optræde i form af to stereoisomere (nemlig cis- og trans-isomere) eller fire optiske isomere (nemlig (+)-cis-, (-)-cis-, (+)-trans- og (-)-trans-isomere) på grund af de heri involverede to asymmetriske carbonatomer, 20 falder alle disse optiske isomere eller blandinger deraf inden for opfindelsens rammer. Blandt disse isomere foretrækkes imidlertid cis-iso-mere, især (+)-cis-isomere, af forbindelserne med den almene formel (I) til medicinsk anvendelse.
I overensstemmelse med den foreliggende opfindelse kan forbindel-25 serne med den almene formel (I) fremstilles ved, at man kondenserer en forbindelse med formlen />°Rl I °-R2 A—NCT* (II) hvori R1, R2, R3 og A er som ovenfor defineret, eller et salt deraf med en forbindelse med formlen 35 DK 172192 B1 4 5 (III) hvori R4 er som ovenfor defineret, eller et reaktivt derivat deraf.
Alternativt kan forbindelserne med den almene formel (I) fremstilles ved, at man kondenserer en forbindelse med formlen 10 />°Rl tr ^>-°c°-<2(N42 ^ 15 Η Ό (IV) hvori R1 og R4 er som ovenfor defineret, eller et salt deraf med en forbindelse med formlen 20 R2 X1- ^^R3 (V) 25 hvori X1 er halogen, og R2, R3 og A er som ovenfor defineret, eller et salt deraf.
Udgangsforbindelserne (II) og (IV) kan være på fri form eller som salte deraf. Eksempler på salte af forbindelse (II) omfatter syreaddi-30 tionssalte såsom hydrogenchlorid, hydrogenbromid, etc. På den anden side omfatter eksempler på salte af forbindelse (IV) alkalimetalsalte såsom natriumsalt eller kaliumsalt. Desuden kan også udgangsforbindelse (V) være på fri form eller salte deraf. Eksempler på salte af forbindelse (V) omfatter syreadditionssalte såsom hydrogenchlorid og hydrogenbromid.
35 Kondenseringsreaktionen mellem forbindelse (II) eller et salt deraf og forbindelse (III) kan udføres for eksempel i nærværelse af et kondenseringsmiddel i et opløsningsmiddel. Kondenseringsmidlet kan for eksempel være dicyclohexylcarbodiimid, Ν,Ν'-diisopropylcarbodiimid og N,N'- DK 172192 B1 5 di-p-tolylcarbodiimid. Methylenchlorid, chloroform, ether, benzen, ace-tonitril og di methylformamid er eksempler på egnede opløsningsmidler.
Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur på mellem 0 og 30eC.
5 Alternativt kan kondenseringsreaktionen udføres for eksempel ved at omsætte forbindelse (II) eller et salt deraf med et reaktivt derivat af forbindelse (III) i et opløsningsmiddel. Det reaktive derivat af forbindelse (III) kan for eksempel være det tilsvarende syrehalogenid (for eksempel chlorid, bromid), syreanhydrider, blandede syreanhydrider (for 10 eksempel ethoxycarbonylester, isopropoxycarbonylester, isobutoxy- carbonylester), aktive estere (for eksempel p-nitrophenylester, 2,4,5-trichlorphenylester, 2,4,6-trichlorphenylester, N-hydroxysuccinimidoester, 1-benzotriazolylester). Methylenchlorid, ether, acetone, dioxan, ethylacetat, benzen, chloroform acetonitril og dimethyl formamid er eks-15 empier på egnede opløsningsmidler. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur på mellem 0 og 100*C, d.v.s. hvis forbindelse (III) anvendes i form af syrehalogenid ved en temperatur på mellem 0 og 30*C, hvis forbindelse (III) anvendes i form af syreanhydrid ved en temperatur på mellem 15 og 100°C, hvis forbindelse (III) anvendes i form af blandet 20 syreanhydrid ved en temperatur på mellem 0 og 30eC, eller hvis forbindelse (III) anvendes i form af aktiv ester ved en temperatur på mellem 0 og 80°C. Når forbindelse (III) anvendes i form af et syrehalogenid, foretrækkes det også at udføre reaktionen i nærværelse af en syreacceptor. Syreacceptoren kan for eksempel være pyridin, triethylamin, al kalimetal-25 carbonat (for eksempel natriumcarbonat, kal iumcarbonat), al kalimetal-bicarbonat (for eksempel natriumbicarbonat, kaliumbicarbonat) eller alkalimetalhydroxid (for eksempel natriumhydroxid, kaliumhydroxid).
Kondenseringsreaktionen mellem forbindelse (IV) eller et salt deraf og forbindelse (V) eller et salt deraf kan udføres i et opløs-30 ningsmiddel. Når forbindelse (IV) anvendes på fri form, foretrækkes det at udføre reaktionen i nærværelse af et basisk middel. Det basiske middel kan for eksempel være alkalimetalhydroxid (for eksempel kaliumhydroxid, natriumhydroxid), alkalimetalcarbonat (foreksempel kalium-carbonat, natriumcarbonat) eller alkalimetalhydrid (for eksempel 35 natriumhydrid). Dimethylsulfoxid, dimethyl formamid, 1,2-dimethoxyethan, dioxan, ethylacetat og acetone er eksempler på egnede opløsningsmidler.
Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur på mellem 0 og 80‘C.
DK 172192 B1 6
Udgangsforbindelserne (II) og (IV) ifølge den foreliggende opfindelse omfatter fire optiske isomere (nemlig (+)-cis-, (-)-cis-, (+)-trans- og (-)-trans-isomere) på grund af de to asymmetriske carbon-atomer i 2- og 3-stillingerne i benzothiazepinskelettet. Da alle de 5 ovennævnte reaktioner ifølge opfindelsen imidlertid kan udføres uden ra-cemisering, kan forbindelse (I) ifølge opfindelsen let opnås i en optisk aktiv form ved at anvende en optisk aktiv isomer af forbindelse (II) eller (IV) som udgangsforbindelse.
Forbindelse (I) ifølge opfindelsen kan anvendes til farmaceutisk 10 brug enten som den fri base eller som et syreadditionssalt deraf. Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelse (I) er for eksempel uorganiske syreadditionssalte såsom hydrogenchlorid, hydrogenbromid, hydrogeni odid, perchlorat, sulfat eller phosphat og organiske syreadditionssalte såsom fumarat, maleat, oxalat, methansulfonat, tartrat eller 15 succinat. Disse salte kan fremstilles for eksempel ved at neutralisere forbindelse (I) med en syre. Forbindelse (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf kan administreres enten oralt eller parenteralt. Desuden kan forbindelse (I) eller dens salte anvendes i form af et farmaceutisk præparat, som indeholder forbindelsen sammen med 20 eller blandet med en farmaceutisk excipiens, som er egnet til oral eller parenteral administrering. Egnede excipienser er for eksempel stivelse, lactose, glucose, kal iumphosphat, majsstivelse, gummi arabicum, stearinsyre eller andre kendte medicinske excipienser. De farmaceutiske præparater kan være på fast form såsom tabletter, pulvere, kapsler eller gra-25 nulater eller på flydende form såsom opløsninger eller suspensioner.
Desuden kan det farmaceutiske præparat, når det administreres parenteral t, anvendes i form af injektioner.
Forbindelserne (I) ifølge den foreliggende opfindelse har som ovenfor nævnt en kraftig cerebral eller koronar vasodilatorisk aktivitet og 30 en kraftig beskyttende virkning mod cerebral iskæmi. I denne forbindelse er det kendt, at en calciumantagonist-vasodilator såsom 5-[(3,4-di-methoxyphenethyl)methylamino]-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-i sopropyl-valeronitril (generisk navn: verapamil) inhiberer den atrioventrikulære ledning ved at fremkalde forlænget atrioventrikulær ledningstid. Sådanne 35 ledningsforstyrrelser kan nogen gange inducere arrhythmi. I modsætning til den ovennævnte kendte vasodilator udviser forbindelserne (I) imidlertid ingen væsentlige bivirkninger (for eksempel virkning på atrio-ventrikulær ledning og hjerterytme) og har samtidig en lav toksicitet.
DK 172192 B1 7
Derfor udmærker forbindelserne (I) sig ved deres høje terapeutiske forhold mellem den cerebrale eller koronare vasodilator!ske virkning og bivirkningerne (for eksempel den inhibitoriske virkning på atrioventrikulær ledning) samt deres store sikkerhed ved anvendelse som cerebrale el-5 ler koronare vasodilatorer. Forbindelserne (I) er nyttige til behandling og/eller profylakse af cerebrale sygdomme såsom cerebral vasospasme, cerebral iskæmi eller cerebral infarktion, og hjertesygdomme såsom angina pectoris eller myokardial infarktion i varmblodede dyr og mennesker.
Yderligere har forbindelserne (I) ifølge den foreliggende op-10 findelse en kraftig inhibitorisk aktivitet overfor blodpladeaggregering og en kraftig virkning mod dannelse af 1ipidperoxid. I forbindelse med den cerebrale vasodilatoriske aktivitet kan den inhibitoriske aktivitet overfor blodpladeaggregering og forebyggende virkning mod 1ipidperoxid-dannelse tjene til at behandle cerebrale sygdomme såsom cerebral vaso-15 spasme, cerebral iskæmi eller cerebral infarktion.
Desuden har forbindelserne (I) ifølge den foreliggende opfindelse en kraftig anticalmodulinaktivitet. Calmodulininhibitorer vides at have vaskulær relakserende aktivitet [jvf. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 207, side 8-15 (1978)] og inhiberende aktivi-20 tet overfor blodpladeaggregering [jvf. The Journal of Biological Chemistry, 256, side 12523-12528 (1981), Nature, 287, side 863-865 (1980)].
Den terapeutiske dosis af forbindelse (I) eller dens salte afhænger af administreringsvejen, patientens alder, vægt og tilstand og de særlige sygdomme, der behandles. Almindeligvis kan den imidlertid anvendes i 25 en dosis på 0,05 til 10 mg/kg/dag, især når den administreres oralt i en dosis på 0,5 til 10 mg/kg/dag, eller når den administreres parenteralt (for eksempel intravenøs injektion) i en dosis på 0,05 til 5 mg/kg/dag.
Lidgangsforbindelse (II) ifølge den foreliggende opfindelse kan opnås ved for eksempel at kondensere en forbindelse med formlen 30 OC^oh 35 H '6 (X) hvori R1 er som ovenfor defineret, med en forbindelse med formlen R2 DK 172192 B1 8 X3-A-N^ ^R3 5 (V) hvori R2, R3 og X1 er som ovenfor defineret [Japansk patentskrift nr. 16749/1971 og 10544/1971, Chem.Pharm.Bull., 26, 2889 (1978)]. Alternativt kan forbindelse (II) opnås ved for eksempel at fjerne den be-10 skyttende gruppe fra forbindelse (VI) opnået ved kondensering af den ovenfor omtalte forbindelse (X) med en forbindelse med formlen R2 X3-A-N^ 15 ""'"'Υ1 (XI) hvori X er halogen, og Y' er en beskyttelsesgruppe til dannelse af en forbindelse med formel 20
/>Rl er S-OH
A—Ν^Γ (XII) 30 hvori R1, R2 og A er som ovenfor defineret [ Chem.Pharm.Bull., 26, 2889 (1978)], og dernæst omsætte forbindelse (XII) med en forbindelse med formlen X4-R5 35 (XIII) hvori X4 er halogen, og R5 er C^-alkyl. Yderligere kan forbindelse (II), hvori R1 er C^^-alkyl forskellig fra methyl, og R3 er DK 172192 B1 9 al kyl, opnås ved for eksempel at behandle en forbindelse med formlen °CH3 5 I VR2 A—N\\ (XIV) 10 hvori R2, R5 og A er som defineret ovenfor, med bortri bromid til dannelse af en forbindelse med formlen 15 /O-0" I ,2-R2 A—NC: ς
^R
20 (XV) hvori R2, R5 og A er som ovenfor defineret, og dernæst omsætte forbindelse (XV) med en forbindelse med formlen 25 (R6)2S04 (XVI) hvori R6 er Cj^-alkyl forskellig fra methyl.
På den anden side kan udgangsforbindelse (IV) opnås ved for eksem-30 pel at kondensere forbindelse (X) med forbindelse (III) eller et reaktivt derivat deraf på samme måde som anvendt ved kondenseringsreaktionen mellem forbindelse (II) og forbindelse (III) eller et reaktivt derivat deraf.
Alle de ovennævnte reaktioner kan udføres uden racemi sering.
35 Praktisk anvendelige og i dag foretrukne udførelsesformer af den foreliggende opfindelse belyses af de følgende forsøg og eksempler.
DK 172192 B1
Forsøg 1 10
Cerebral vasodilatorisk aktivitet
Hanhunde, som vejede 10 til 20 kg, anæstetiseredes med natrium-5 pentobarbital (30 mg/kg, intravenøs injektion). Blodstrømmen i de verte-brale arterier måltes kontinuert ved hjælp af en elektromagnetisk blodstrømsmåler under kunstig respiration. En testforbindelse opløst i en vandig 5% glucoseopløsning injiceredes i vertebral arterien. Testforbindelsernes cerebrale vasodilatoriske aktivitet vurderedes udtrykt som 10 "styrkeforholdet mellem forbindelsen og papaverin", som beregnedes ud fra dosisresponskurverne derfor. Desuden udtryktes testforbindelsernes cerebrale vasodilatoriske aktivitet som hvis styrkeforholdet var mindre end 0,1, "+", hvis styrkeforholdet var større end eller lig med 0,1, men mindre end 1, "+", hvis styrkeforholdet var større end eller 15 lig med 1, men mindre end 2, "++", hvis styrkeforholdet var større end eller lig med 2, men mindre end 3, og "+++", hvis styrkeforholdet var større end eller lig med 3.
Resultaterne vises i den følgende tabel I.
DK 172192 B1
TABEL I
11
Cerebral vasodilatorisk 5 Testforbindelse____aktivitet (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitroben- zoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5- benzothi azepin-4(5H)-on,fumarat +++ 10 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl ami no)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on,fumarat +++ 15 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-2-nitroben- zoyT oxy)-5-[2-(dimethyl ami no)ethyl]-2,3-di hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid +++ (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(3-methyl-4-nitroben-20 zoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5- benzothi azepi n-4(5H)-on,hydrogenchlori d +++ (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-3-nitroben-zoyloxy)-5-[2-(dimethyl ami no)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-25 benzothiazepin-4(5H)-on,oxalat +++ (+)-ci s-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitroben- zoyloxy)-5-[2-(diethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5- benzothiazepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid +++ 30
Forsag 2
Cerebral vasodilatorisk aktivitet 35 Hanhunde, som vejede 11 til 16 kg (én gruppe: 3 hunde), anæstetise- redes med natriumpentobarbital (30 mg/kg, intravenøs injektion). Blodstrømmen i de vertebrale arterier måltes ved hjælp af en elektromagnetisk blodstrømsmåler under kunstig respiration. En testforbindelse op- DK 172192 B1 12 løst i en vandig 5% glucoseopløsning injiceredes intravenøst i en dosis på 0,2 mg/kg. Testforbindelsernes cerebrale vasodilatoriske aktivitet vurderedes udtrykt som "samlet forøgelse af blodstrømmen i vertebral arterien", som beregnedes ved at multiplicere "forøgelse (Δ ml/minut) i 5 blodstrømmen ved maksimal reaktion" med "halveringstiden (T^, minut)".
Ved dette forsøg udviste (+)-cis-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on-fumarat en samlet forøgelse af blodstrømmen i vertebral arterien på 91 ml.
10
Forsøg 3
Koronar vasodilatorisk aktivitet
Langendorff's metode anvendtes for at teste virkningen på den koro-15 nare blodstrøm fra hjerter isoleret fra marsvin (ca. 280 g). De isolerede hjerter perfuseredes med Locke Ringer-opløsning indeholdende 2% de-fibrineret kaninblod, som var blevet mættet med en gasblanding (95% 02 og 5 % C02, 30eC). Perfusionstrykket holdtes på 40 cm H20. En opløsning af en testforbindelse i en vandig 5% glucoseopløsning injiceredes i 20 perfusionsopløsningen i et volumen på 0,1 ml pr. hjerte. Perfusatud-strømningen måltes ved hjælp af en dråbetæller.
Testforbindelsernes koronare vasodilatoriske aktivitet udtryktes som "+", hvis forøgelsen i den koronare blodstrøm var mindre end 0,5 ml/minut ved en dosis på 100 /ig/hjerte, "+", hvis forøgelsen var større 25 end eller lig med 0,5 ml/minut ved en dosis på 100 Mg/hjerte, "++", hvis forøgelsen var større end eller lig med 0,5 ml/minut ved en dosis på 30 /jg/hjerte, og "+++", hvis forøgelsen var større end eller lig med 0,5 ml/minut ved en dosis mindre end eller lig med 10 ^g/hjerte.
Resultaterne vises i den efterfølgende tabel II.
30 DK 172192 B1
TABEL II
13
Koronar vasodilatorisk 5 Test-forbinde! se_aktivitet_ (+).cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitroben-zoyloxy)-5-[2-(di methyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,fumarat +++ 10 (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on,maleat +++ 15 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5- [2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzo-thi azepi n-4(5H)-on,fumarat +++ (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-2-nitroben-20 zoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5- benzothiazepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid +++ (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(3-methyl-4-nitroben-zoyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-di hydro-1,5-25 benzothiazepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid +++
Forsøg 4 30 Inhibitorisk aktivitet over for blodpladeaggregering
Blod opsamledes fra abdominalaortaen i Sprague-Dawley rotter af hankøn, som var blevet anæstetiseret med ether. 9 rumfang rotteblod blandedes med 1 rumfang af en vandig trinatriumcitratopløsning, og blandingen centrifugeredes til dannelse af en blodpladerig plasma ("PPR") 35 som supernatantopløsning. Det nederste lag centrifugeredes yderligere og gav en blodpladefattig plasma ("PPP") som supernatantopløsning. Antallet af blodplader i PRP justeredes til 0,8 til 1 x 106/mm3 ved fortynding ved PPP. Efter omrøring i 2 minutter ved 37eC af en blanding af DK 172192 B1 14 200 μΐ fortyndet PRP og 25 μΐ testforbindelseopløsning (slutkoncentra-tion: 100 /ig/ml) tilsattes 25 μΐ kollagenopløsning [Biochim.Biophys.
Acta, 186, s. 254 (1969)]. Blodpiadeaggregeringsgraden vurderedes ved hjælp af Born's metode [Nature, 194, s. 927 (1962)], og den procentvise 5 i nh i bering af blodpladeaggregering beregnedes heraf. Testforbindelsens inhibitoriske aktivitet over for pladeaggregering udtryktes som (-), hvis testforbindelsen viste mindre end 10% inhibering af blodpladeaggre-geringen, (+), hvis testforbindelsen viste mindst 10% inhibering af blodpladeaggregering, men hvor den procentvise inhibering var mindre end 10 acetyl salicyl syres (100 μg/ml), eller (++), hvis testforbindelsen viste en inhibitorisk aktivitet over for blodpladeaggregering, der var mindst lige så stor som acetyl salicyl syres (100 μg/ml).
Resultaterne vises i den følgende tabel III.
15 TABEL III
Inhibitorisk aktivitet over for 20 blodplade-
Testforbindel se_aggregering (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitroben- zoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-25 benzozethiapin-4(5H)-on,fumarat ++ (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on,fumarat ++ 30 (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid ++ 35 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(3-methyl-4-nitroben- zoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid ++
Forsøg 5 DK 172192 B1 15
Anticalmodulinaktivitet 2 M9 calmodulin, 10 Mg phosphodiesterase, 0,1 mg slangegift og en 5 testforbindelse sattes til 0,8 ml af en vandig opløsning (pH 7,5), som indeholdt 36 mM tri s(hydroxymethylJaminomethan, 36 mM imidazol, 18 mM magnesiumchlorid, 2 mM ethylendiamintetraeddikesyre, 1,979 mM calcium-chlorid og 50 mM kaliumchlorid, og der omrystedes ved 30*C i 5 minutter.
0,2 ml af en vandig cAMP- (d.v.s. cyklisk 3',5'-AMP)opløsning (slutkon-10 centration af cAMP: 300 mM) sattes til blandingen, og der rystedes ved 30eC i 10 minutter. Dernæst sattes 0,3 ml af en vandig 30% trichloreddi-kesyreopløsning til blandingen for at afslutte reaktionen. 0,2 ml vand sattes til blandingen, og testforbindelserne ekstraheredes med 1 ml chloroform. 1 ml af det vandige lag udtoges, og 0,5 ml af en vandig 4% 15 molybdænsyreopløsning og 1 ml af en vandig 0,05% stannochloridopløsning sattes dertil. Den optiske densitet af den vandige blanding måltes ved 660 nm, og phosphodiesteraseaktiviteten (d.v.s. dekomponeringshastighe-den af cAMP) beregnedes derfra. Testforbindelsernes anticalmodulinakti- 50 vitet vurderedes udtrykt som "ID " (d.v.s. den koncentration af 20 testforbindelse, der var nødvendig for at fremkalde 50% inhibering af phosphodiesteraseaktiviteten, som fremkaldtes af calmodulin).
Resultaterne vises i den følgende tabel IV.
TABEL IV
DK 172192 B1 16 50
ID
Testforbindelse_(uMI
5 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoylexits' [2- (dimethyl amino) ethyl ]- 2, 3 -di hydro- 1 ,5-benzoth i azepin-4(5H)-on.fumarat 2,5 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-10 (dimethyl amino)ethyl ]-2,3-di hydro-1,5-benzothiazepin- 4(5H)-on,fumarat 4,5 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(3-methyl-4-nitrobenzoyl-oxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothia-15 zepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid 2,5 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl-oxy)-5-[2-(dimethyl ami no)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothia-zepin-4(5H)-on,methansulfonat 2,7 20 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-3-nitrobenzoyloxy)- 5-[2-(dimethylami no)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,oxalat 1,4 25 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoyloxy)- 5-[2-(diethyl ami no)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid 2,1 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoyloxy)-30 5-[2-(N-methyl-N-ethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzo- thiazepin-4(5H)-on,oxalat 2,1
Fksempel 1 35 3,72 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl- amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on og 2,8 ml tri-ethylamin opløses i 30 ml benzen, og 2,31 g 2-chlor-4-nitrobenzoyl-chlorid ssttes dertil. Blandingen omrøres ved 25*C i 30 minutter. Efter DK 172192 B1 17 omsætningen vaskes blandingen med vand og en vandig mættet natrium-bicarbonatopløsning i nævnte rækkefølge. Dernæst inddampes blandingen under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen krystalliseres fra varm ethanol, hvorved der opnås 5,13 g (+)-cis-2-(4-5 methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl ]- 2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on som svagt gule nåle. Udbytte: 92%.
Smeltepunkt: 156 til 158°C
[ot]^°: +75,20° (c = 1,00, chloroform) 10
Fumarat: farveløse nåle (omkrystalliseret fra acetone)
Smeltepunkt: 152 til 154,5°C
[o]^°: +38,80° (c = 1,00, methanol) 15 Hydrogenchlorid: svagt gult pulver (udfældet fra en blanding af ether og isopropyl ether).
[a]^°: +38,40° (c = 1,0, methanol)
Analyse. Beregnet for C27H26N306SC1-HC1-1/4HZ0: C, 54,32; H, 4,64; N, 7,04; S, 5,37; Cl, 11,88%; 20 Fundet: C, 54,29; H, 4,85; N, 6,80; S, 5,25; Cl, 11,76%.
Sulfamat: farveløse nåle (omkrystalliseret fra ethanol)
Smeltepunkt: 153,5 til 156,5°C
[a]^°: +34,20° (c = 1,00, methanol) 25
Oxalat: farveløse nåle (omkrystalliseret fra methanol)
Smeltepunkt: 177 til 179°C
[a]^°: +50,37° (c = 1,06, dimethyl formamid) 30 Eksempel 2 0,04 g 4-(dimethylamino)pyridin sættes til en blanding af 1,2 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 1,1 g 2-chlor-4-nitrobenzoesyre, 0,76 g dicyclohexylcarbodiimid og 20 ml methylenchlorid. Blandingen om-35 røres i 4½ time under isafkøling. Efter omsætningen fjernes bundfaldet ved filtrering. Filtratet vaskes med en vandig kaliumcarbonatopløsning og dernæst med vand, tørres og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omkrystalliseres fra ethanol, hvorved der opnås 1,68 g DK 172192 B1 18 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(di-methylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on som svagt gule nåle. Udbytte: 94%.
Produktets fysisk-kemi ske egenskaber er identiske med de, som opnå-5 edes for produktet ifølge eksempel 1.
Eksempel 3 1.2 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl -amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 15 ml 10 pyridin, og 0,66 g 4-nitrobenzoylchlorid sættes dertil under isafkøling. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Efter omsætningen hældes blandingen på is-vand og ekstraheres dernæst med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen krystalliseres fra blanding af isopropyl-15 ether og isopropanol, hvorved der opnås 1,36 g (±)-cis-2-(4-methoxy-phenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl ]-2,3-dihydro- 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on som gule prismer. Udbytte: 87%.
Smeltepunkt: 122,5 til 124eC
20 Maleat: farveløse prismer (omkrystalli seret fra en blanding af methanol og ethanol)
Smeltepunkt: 140 til 142*C
Analyse. Beregnet for C27H27N306S*C4H404·1/2H20: C, 57,49; H, 5,14; N, 6,48; S, 4,95 %; 25 Fundet: C, 57,43; H, 5,04; N, 6,31; S, 5,00 %.
Eksempel 4 1.2 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 20 ml 30 pyridin, og 0,66 g 4-nitrobenzoylchlorid sættes dertil under isafkøling. Blandingen omrøres ved samme temperatur i 1 time. Efter omsætningen hældes blandingen på is-vand og ekstraheres dernæst med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen krystalliseres fra ethanol, hvorved der op-35 nås 990 mg (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2- (dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on. Udbytte: 59,3%.
Smeltepunkt: 113 til 114,5eC
DK 172192 B1 19 [a]J°: +23.58e (c = 1,09, chloroform)
Hydrogenchlorid: svagt gule nåle (omkrystalliseret fra ethanol)
Smeltepunkt: 125,5 til 127eC
5 [a]go; +l,73e (c = 1,04, methanol)
Analyse. Beregnet for C27H2?N306S*HC1·02Η5ΟΗ·1/2Η20: C, 56,81; H, 5,75; N, 6,85; S, 5,23 %;
Fundet: C, 56,50; H, 5,53; N, 6,23; S, 5,25 %.
10 Fumarat: farveløse nåle (omkrystalliseret fra ethanol)
Smeltepunkt: 124,5 til 127"C
[α]/\0: +6,64* (c = 0,994, methanol) U 27 27 364442
Analyse. Beregnet for C Η N 0 S*C H 0 ·Η 0: C, 56,78; H, 5,07; N, 6,41; S, 4,89 %: 15 Fundet: C, 56,78; H, 4,94; N, 6,43; S, 4,92 %.
Eksempel 5 3,73 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]- 2,3-d i hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 20 ml 20 methylenchlorid, og 1,01 g natriumbicarbonat sættes dertil. 1,95 g 4-nitrobenzoylchlorid sættes gradvis til blandingen ved stuetemperatur under omrøring, og denne blanding omrøres ved samme temperatur i 4 timer.
Efter omsætningen vaskes blandingen med vand, tørres og kondenseres. Remanensen krystalliseres fra ethanol, hvorved der opnås 4,46 g (+)-cis-2-25 (4-methoxyphenyl)-3-(4-ni tro-benzoyloxy)-5-[2-(dimethyl ami no)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on som prismer. Udbytte: 73%.
Smeltepunkt: 113 til 114,5eC
Eksempel 6 30 11,2 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl- amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 100 ml ethylacetat, og 6,1 g triethylamin sættes dertil. 5,85 g 4-nitro-benzoylchlorid sættes til blandingen under isafkøling og under omrøring, og denne blanding omrøres ved stuetemperatur natten over. Efter omsæt-35 ningen vaskes blandingen med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen krystalliseres fra ethanol, hvorved der opnås 14,32 g (+)-cis-2-(4-methoxy-phenyl)-3-(4-nitro-benzoyloxy)-5-[2-(dimethyl ami no)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin- DK 172192 B1 20 4(5H)-on. Udbytte: 91,5%.
Smeltepunkt: 113 til 114,5eC
Eksempel 7 5 11,2 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl - amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 120 ml ethyl acetat, og 7,56 g natriumbicarbonat sættes dertil. 6,4 g 4-nitro-benzoylchlorid sættes til blandingen, og denne blanding omrøres ved stuetemperatur natten over. Efter omsætningen vaskes blandingen med 10 vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen krystalliseres dernæst fra ethanol, hvorved der opnås 11,65 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitro-benzoyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on. Udbytte: 74,4%.
15 Smeltepunkt: 113 til 114,5*C
Eksempel 8 11,2 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 120 ml 20 acetone, og 7,56 g natriumbicarbonat sættes dertil. 6,4 g 4-nitro- benzoylchlorid sættes til blandingen under isafkøling og under omrøring, og denne blanding omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Efter omsætningen sættes 10 ml vand til blandingen for at opløse uorganiske materialer, og denne blanding inddampes under reduceret tryk til fjernelse af 25 acetone. Den således opnåede olie ekstraheres med ethylacetat, og ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet. 9,3 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitro-benzoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)-ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on. Udbytte: 59,3%.
30 Smeltepunkt: 113 til 114,5"C
Eksempel 9 3,73 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 40 ml 35 acetone, og 2,07 g kaliumcarbonat sættes dertil. 2,04 g 4-nitro- benzoylchlorid sættes til blandingen ved stuetemperatur under omrøring, og denne blanding omrøres ved samme temperatur natten over. Efter omsætningen behandles blandingen på samme måde som beskrevet i eksempel 8.
DK 172192 B1 21 3,8 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås. Udbytte: 73%.
Smeltepunkt: 113 til 114,5°C
5
Eksempel 10 4,09 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid opløses i 40 ml vand, og 80 ml benzen sættes dertil. Dernæst sættes 0,86 g 10 natriumhydroxid til blandingen, og denne blanding omrøres i 15 minutter.
2,05 g 4-nitrobenzoylchlorid sættes til blandingen under isafkøling, og denne blanding omrøres ved samme temperatur i 10 minutter og ved stuetemperatur i 1\ time. Benzenlaget opsamles, vaskes med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omdannes 15 til dets hydrochlorid med hydrogenchlorid/ethanol, hvorved der opnås 2,12 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl-ami no)ethyl ]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid. Udbytte: 38%.
Smeltepunkt: 125,5 til 127'C
20
Eksempel 11 1,24 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 15 ml pyridin, og 0,62 g 4-nitrobenzoylchlorid sættes dertil under isafkøling.
25 Blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over. Efter omsætningen hældes blandingen på is-vand og ekstraheres dernæst med benzen. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og kondenseres dernæst under reduceret tryk. Remanensen renses ved sil icagelkromatografi (opløsningsmiddel: chloro-form/methanol = 40:1), hvorved der opnås 1,04 g (-)-cis-2-(4-methoxy-30 phenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-di hydro-1, 5-benzothiazepin-4(5H)-on som svagt gule nåle. Udbytte: 60%.
Smeltepunkt: 108,5 til 110,5eC
[a]2o: -23,8* (c = 1,03, chloroform) 35 Fumarat: farveløse prismer (omkrystalliseret fra ethanol)
Smeltepunkt: 122 til 125,5eC
[aU°: -6,64' (c = 1,0, methanol) U 27 27 3 6 4 44 2
Analyse. Beregnet for C Η N 0 S*C Η 0 Ή 0: DK 172192 B1 22 C, 56,78; H, 5,07; N, 6,41; S, 4,89 %;
Fundet: C, 56,69; H, 4,91; N, 6,20; S, 4,73 %.
Eksempel 12 5 1,2 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl - amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 10 ml pyridin, og 0,66 g 3-nitrobenzoylchlorid sættes dertil. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Efter omsætningen hældes blandingen på is-vand. Det krystallinske bundfald opsamles ved filtrering og omkry-10 stalliseres dernæst fra en blanding af ethylacetat og n-hexan. 1,26 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(3-nitro-benzoyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås som farveløse prismer. Udbytte: 75%.
Smeltepunkt: 178,5 til 179,5eC
15
Fumarat: farveløse nåle (omkrystalliseret fra methanol)
Smeltepunkt: 187 til 189eC
Eksempel 13 20 1,2 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl- amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 10 ml pyridin, og 0,66 g 2-nitrobenzoylchlorid sættes dertil. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Efter omsætningen hældes blandingen på is-vand. Det krystallinske bundfald opsamles ved filtrering og omkry-25 stalliseres dernæst fra en blanding af ethylacetat og n-hexan. 1,41 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås derved som farveløse nåle. Udbytte: 84%.
Smeltepunkt: 161 til 162,5°C
30
Hydrogenchlorid: farveløse prismer (omkrystalliseret fra ethanol) Smeltepunkt: 237 til 240°C (dek.)
Eksempel 14 35 0,04 g 4-(dimethylamino)pyridin sættes til en blanding af 1,2 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl ami no)ethyl]-2,3-di-hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 1,1 g 4-chlor-2-nitrobenzoe$yre, 0,76 g dicyclohexylcarbodiimid og 20 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres i DK 172192 B1 23 3 timer under isafkøling. Efter omsætningen fjernes bundfaldet ved filtrering. Filtratet vaskes med en vandig kaliumcarbonatopløsning og dernæst med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen krystalliseres fra ethanol, hvorved der opnås 1,36 g 5 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-2-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(di-methylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on som svagt gule plader. Udbytte 76%.
Smeltepunkt: 123,5 til 125*C
[a]^°: +44,99* (c = 1,10, chloroform) 10
Hydrogenchlorid: krystallinsk pulver (udfældet fra isopropyl ether) Smeltepunkt: 125 til 130*C (dek.)
Eksempel 15 15 0,04 g 4-(dimethylamino)pyridin sættes til en blanding af 1,2 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl ami no)ethyl]-2,3-di-hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 0,99 g 3-methyl - 4-nitrobenzoesyre, 0,76 g dicyclohexylcarbodiimid og 30 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over. Efter omsætningen fjernes bundfal-20 det ved filtrering. Filtratet vaskes med en vandig kaliumcarbonatopløsning og dernæst med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen krystalliseres fra isopropyl ether, hvorved der opnås et krystallinsk pulver (smeltepunkt 70 til 73*C). Det således opnåede pulver opløses i en blanding af chloroform og methanol, og hy-25 drogenchloridether sættes til opløsningen. Bundfaldet opsamles ved filtrering, hvorved der opnås 1,45 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(3-metyl-4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid som et hvidt pulver. Udbytte: 79%.
30 Smeltepunkt: 139 til 145°C (dek.)
Methansulfonat: hvidt pulver (udfældet fra isopropyl ether)
Smeltepunkt: 110,5 til 117"C (dek.) 35 Sulfamat: farveløse nåle (udkrystalliseret fra ethanol)
Smeltepunkt: 112,5 til 118*C
[a]^°: +12,73* (c = 1,05, chloroform) DK 172192 B1 24
Eksempel 16 1,2 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5- [2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 1,08 g 3-methoxy-4-nitrobenzoesyre og 0,96 g dicyclohexylcarbodiimicl opløses i en 5 blanding af 30 ml methylenchlorid og 8 ml dimethyl i ormamid under isafkøling. En katalytisk mængde 4-(dimethylamino)pyridin sættes til opløsningen, og denne blanding omrøres ved stuetemperatur natten over.
Efter omsætningen fjernes bundfaldet ved filtrering. Filtratet vaskes med en vandig kaliumcarbonatopløsning og dernæst med vand, tørres og 10 inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen renses ved silicagelkromatografi (opløsningsmiddel: chloroform/methanol = 20:0,3).
1,2 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(3-methoxy-4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås derved som en olie. Udbytte: 67,4%.
15
Methansulfonat: hvidt pulver (udfældet fra isopropyl ether)
Smeltepunkt: 105 til 112eC (dek.)
Eksempel 17 20 1,86 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl- amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 18 ml pyridin, og 1,27 g 4-chlor-3-nitrobenzoylchlorid sættes dertil under isafkøling. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Efter omsætningen hældes blandingen på is-vand, som indeholder natriumbi-25 carbonat, og ekstraheres dernæst med ethyl acetat. Fkstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen krystalliseres fra en blanding af ethanol og isopropyl ether. De således opnåede rå krystaller (2,8 g) omkrystalliseres fra ethanol, hvorved der opnås 2,7 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-3-nitrobenzoyloxy)-5-30 [2-(dimethylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on som gule prismer.
Smeltepunkt: 93 til 96"C
Oxalat: farveløse prismer (omkrystalliseret fra ethanol) 35 Smeltepunkt: 203 til 205eC (dek.) [a]^°: +19,4° (c = 1, methanol) DK 172192 B1 25
Eksempel 18 1,24 g (+)-cis-2-(4-methoxypheny1)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl -amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 10 ml methylenchlorid, og 0,5 ml triethylamin sættes dertil. En opløsning af 5 0,88 g 2-chlor-5-nitrobenzoylchlorid i 5 ml methylenchlorid sættes drå bevis til blandingen under isafkøling, og denne blanding omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Efter omsætningen inddampes blandingen til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen ekstraheres med ethylacetat, og ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse 10 af opløsningsmidlet. Det således opnåede rå produkt, omkrystalliseres fra ethanol, hvorved der opnås 1,71 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-5-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on som gule plader. Udbytte: 92%.
Smeltepunkt: 169 til 170“C
15 [a]^°: +98,4* (c = 1, chloroform)
Oxalat: farveløse prismer (omkrystalli seret fra methanol)
Smeltepunkt: 223 til 225°C (dek.) [a]*0: +101,8° (c = 1, dimethyl formamid) 20
Eksempel 19 1,86 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on og 1 ml triethylamin opløses i 15 ml methylenchlorid, og 1,27 g 5-chlor-2-nitrobenzoyl-25 chlorid sættes dertil. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time.
Efter omsætningen hældes blandingen på is-vand og ekstraheres dernæst med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med en vandig natriumbicarbonatopløs-ning, vand og en vandig natriumchloridopløsning i nævnte rækkefølge.
Dernæst inddampes ekstrakten til fjernelse af opløsningsmidlet, og rema-30 nensen krystalliseres fra ethanol. 2,45 g (+)-cis-?-(4-methoxyphenyl)-3-(5-chlor-2-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås derved som farveløse prismer. Udbytte: 88,1%.
Smeltepunkt: 159 til 160°C
35 [Qf] q° : +46,0° (c = 1,0, methanol)
Hydrogenchlorid: farveløse prismer (omkrystalliseret fra isopropanol) Smeltepunkt: 194 til 196°C
DK 172192 B1 26 [α]^°: +34,2° (c = 1,0, methanol)
Eksempel 20 (1) 2,0 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2- 5 (methylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on og 0,96 g ethyliodid opløses i 20 ml dimethyl formamid, og 1,16 g kaliumcarbonat sættes dertil. Blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over. Efter omsætningen hældes blandingen på is-vand og ekstraheres dernæst med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og kondenseres dernæst, 10 hvorved der opnås (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methyl-N-ethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on som en gul olie.
(2) Det under punkt (1) opnåede produkt (den gule olie) opløses i 20 ml pyridin, og 0,9 g 4-nitrobenzoylchlorid sættes dertil. Blandingen 15 omrøres ved stuetemperatur natten over. Efter omsætningen hældes blandingen i is-vand og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og kondenseres dernæst. Remanensen krystalliseres fra iso-propanol, hvorved der opnås 1,3 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(N-methyl-N-ethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-20 benzothiazepin-4(5H)-on som svagt gule nåle. Udbytte: 50%.
Smeltepunkt: 138 til 139,5eC
Fumarat: farveløse nåle (omkrystalliseret fra methanol)
Smeltepunkt: 130 til 134eC
25 Analyse. Beregnet for C28H29N306S.C4H404.1/2CH30H.1/2H20: C, 58,66; H, 5,72; N, 6,62; S, 5,05 %;
Fundet: C, 58,36; H, 5,62; N, 6,56; S, 4,83 %.
30 Eksempel 21 (1) 2,0 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(methylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on og 1,0 g n-propyliodid opløses i 25 ml dimethyl formamid, og 1,16 g kal iumcarbonat sættes dertil. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Efter 35 omsætningen hældes blandingen på is-vand og ekstraheres dernæst med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og kondenseres dernæst, hvorved der opnås (±)-cis-2-(4-methoxy-phenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methyl-N-n-propylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on som en DK 172192 B1 27 farveløs olie.
(2) Det under punkt (1) opnåede produkt (den farveløse olie) opløses i 20 ml pyridin, og 0,84 g 4-nitrobenzoylchlorid sættes dertil. Blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over. Efter omsætningen 5 hældes blandingen på is-vand og ekstraheres med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og kondenseres dernæst. Remanensen krystalliseres fra isopropanol, hvorved der opnås 1,25 g (±)-cis-2-(4-methoxy-phenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(N-methyl-N-n-propyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on som svagt gule nåle.
10 Smeltepunkt: 116 til 118"C
Fumarat: farveløse nåle (omkrystalliseret fra methanol)
Smeltepunkt: 168,5 til 170*C
Analyse. Beregnet for C29H31N306S*C4H404*1/3Hj0: 15 C, 59,00; H, 5,35; N, 6,26; S, 4,77 %;
Fundet: C, 59,18; H, 5,71; N, 6,35; S, 4,89%.
Eksempel 22 1,0 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5·[2-(diethyl-20 amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 15 ml pyridin, og 0,51 g 4-nitrobenzoylchlorid sættes dertil. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Efter omsætningen hældes blandingen på is-vand og ekstraheres dernæst med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet.
25 Remanensen krystalliseres fra en blanding af isopropanol og methanol, hvorved der opnås 1,1 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitro-benzoyloxy)-5-[2-(diethylamino)ethyl]-2,3-di hydro-],5-benzothiazepin-4(5H)-on som gule nåle. Udbytte: 80%.
Smeltepunkt: 144,5 til 146eC
30
Fumarat: farveløse nåle (omkrystalli seret fra en blanding af methanol og isopropyl ether)
Smeltepunkt: 110 til 115,5*C
35 Analyse. Beregnet for C2gH31N306S»l/2C4H404*l/2CH30H*H20: C, 58,96; H, 5,81; N, 6,55; S, 5,00 %;
Fundet: C, 58,76; H, 5,72; N, 6,53; S, 5,07 %.
DK 172192 B1 28
Eksempel 23 1,53 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(diethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 8 ml pyridin, og 1,0 g 2-chlor-4-nitrobenzoylchlorid sættes dertil. Blan-5 dingen omrøres ved stuetemperatur i 18 timer. Efter omsætningen hældes blandingen på is-vand. Den vandige blanding gøres basisk med natriumbi -carbonat og ekstraheres dernæst med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen renses ved sil icagelkromatografi (opløsningsmiddel: chloroform/methanol 10 = 40:1), hvorved der opnås 1,80 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(diethylamino)ethyl] - 2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on som en gul olie. Udbytte: 88%.
[a]2°: +52,9“ (c = 0,98, methanol) 15 Hydrogenchlorid: gult pulver (udfældet fra isopropyl ether)
Smeltepunkt: 115 til 125“C
[a]^°: +42,4“ (c = 0,96, methanol)
Eksempel 24 20 1,53 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(diethyl- amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 8 ml pyridin. En opløsning af 1,50 g 4-chlor-2-nitrobenzoylchlorid i 2 ml chloroform sættes til opløsningen, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 20 timer. Efter omsætningen hældes blandingen på isvand.
25 Den vandige blanding gøres basisk med natriumbicarbonat og ekstraheres dernæst med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen renses ved silicagelkroma-tografi (opløsningsmiddel: chloroform/methanol = 30:1), hvorved der opnås 1,90 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-2-nitrobenzoyloxy)-5-30 [2-(diethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on som en gul olie. Udbytte: 93%.
[a]^°: +13,9“ (c = 0,53, methanol)
Hydrogenchlorid: svagt gult pulver (udfældet fra en blanding af ethyl acetat og isopropyl ether)
35 Smeltepunkt: 120 til 125“C
[a]^°: +0,89“ (c = 1,06, methanol) DK 172192 B1 29
Eksempel 25 (1) 5,05 g kaliumcarbonat sættes til en blanding af 10,0 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 5,52 g 2-(N-methyl-N-ethylamino)ethyl ,chloridhydrogenchlorid 5 og 100 ml acetone. Blandingen tilbagesvales under omrøring natten over.
Efter omsætningen kondenseres blandingen under reduceret tryk. Remanensen opløses i en blanding af ethyl acetat og vand. i thyl acetat!åget opsamles, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omdannes til dets hydrogenchlorid og omkrystalliseres dernæst 10 fra isopropanol. 12,28 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl )-3-hydroxy-5-[2-(N-methyl-N-ethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrogenchlorid opnås derved som farveløse prismer. Udbytte: 87%.
+135,79° (c = 1,13, methanol) 15 (2) En opløsning af 0,88 g 2-chlor-4-nitroberizoylchlorid i 3 ml methylenchlorid sættes dråbevis til en blanding af 1,41 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methyl-N-ethyl ami no)ethyl]-2,3-di hydro- 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid, 15 ml methylenchlorid og 1 ml triethylamin ved stuetemperatur. Blandingen omrores i 1 time. Efter 20 omsætningen inddampes blandingen til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen ekstraheres med ethylacetat, og ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet. Den således opnåede olie omdannes til dets oxalat og omkrystalliseres dernæst fra ethanol. 1,83 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitro-25 benzoyloxy)-5-[2-(N-methyl-N-ethylamino)ethyl]-2,3 -di hydro-1,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on,oxalat opnås derved som farveløse nåle. Udbytte: 83,5%.
Smeltepunkt: 205 til 206°C (dek.) [a]^°: +53,2° (c = 1, dimethyl formamid) 30
Eksempel 26
En opløsning af 0,88 g 4-chlor-2-nitrobenzoyl(hlorid i 3 ml methylenchlorid sættes til en blanding af 1,41 g (h)-cis-2-(4-methoxy-phenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methyl-N-ethylamino)ethyl ]-2,3-dihydro-1,5-35 benzothiazepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid, 15 ml methylenchlorid og 1 ml triethylamin. Blandingen behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 28(2). Det rå produkt omdannes til dets oxalat og omkrystalliseres dernæst fra methanol. 1,9 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-2- DK 172192 B1 30 nitrobenzoyloxy)-5-[2-(N-methyl-N-ethylamino)ethyl]-2,3-di hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-oxalat opnås derved som farveløse prismer. Udbytte: 86,4%.
Smeltepunkt: 218 til 220°C (dek.) 5 +48,0e (c = 1, dimethyl formamid)
Eksempel 27 (1) 5,05 g kaliumcarbonat sættes til en blanding af 10,0 g (+)-ci s - 2 -(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-2,3-di hydro-1,5-benzothiazepin-10 4(5H)-on, 6,57 g 2-(N-methyl-N-n-propylamino)ethylchlorid, hydrogen-chlorid og 100 ml acetone. Blandingen tilbagesvales under omrøring natten over. Efter omsætningen behandles blandingen på samme måde som beskrevet i eksempel 28(1). 12,3 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl )-3-hydroxy- 5-[2-(N-methyl-N-n-propylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-15 4(5H)-on opnås derved som en olie. Udbytte: 92%.
Hydrogenchlorid: hvidt pulver (udfældet fra isopropyl ether)
Smeltepunkt: 93 til 100,5eC
+110,23* (c = 1,0, methanol) 20 (2) En opløsning af 0,88 g 2-chlor-4-nitrobenzoylchlorid i 3 ml methylenchlorid sættes til en blanding af 1,34 g (-i)-cis-2-(4-methoxy-phenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methyl-N-n-propylamino)e1hyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 15 ml methylenchlorid og 0,5 ml triethylamin.
25 Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Efter omsætningen inddampes blandingen til fjernelse af opløsningsmidlel. Remanensen ekstra-heres med ethylacetat, og ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet. Den således opnåede brune olie (2 g) omdannes til dets oxalat og omkrystalliseres dernæst fra 30 ethanol. 1,97 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitro- benzoyloxy)-5-[2-(N-methyl-N-n-propylamino)ethyl]-2,3-di hydro-1,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on,oxalat opnås derved som farveløse prismer. Udbytte: 87,5%.
Smeltepunkt: 164 til 165°C (dek.) 35 [a]ø°: +53,0* (c = 1, dimethyl formamid) DK 172192 B1 31
Eksempel 28
En opløsning af 0,88 g 4-chlor-2-nitrobenzoyl(hlorid i 3 ml methylenchlorid sættes til en blanding af 1,34 g (h)-cis-2-(4-methoxy-phenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methyl-N-n-propyl amino)et hyl]-2,3-di hydro-1,5-5 benzothiazepin-4(5H)-on, 15 ml methylenchlorid og 0,5 ml triethylamin. Blandingen behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 30(2). Det rå produkt omdannes til dets oxalat og omkrystalliseres dernæst fra ethanol. 1,78 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-2-nitro-benzoyloxy)-5-[2-(N-methyl-N-n-propylamino)-ethyl]-2,3-di hydro-1,5-10 benzothiazepin-4(5H)-on-oxalat opnås derved som farveløse plader. Udbytte: 79,5%.
Smeltepunkt: 202 til 204*C (dek.) [a]^°: +49,6* (c = 1, dimethylformamid) 15 Eksempel 29 (1) 3,01 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5- benzothiazepin-4(5H)-on og 1,74 g 3-(dimethylamino)propyl-chlorid,hydro-genchlorid opløses i 30 ml acetone, og 3,04 g kaliumcarbonat sættes dertil. Blandingen tilbagesvales natten over under omrøring. Efter omsæt-20 ningen kondenseres blandingen under reduceret tryk, og remanensen opløses i ethyl acetat og vand. Ethyl acetatlaget opsamles, tørres og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. 3,3 g (+)-cis-2-(4-methoxy-phenyl)-3-hydroxy-5-[3-(dimethyl ami no)propyl ]-2,3-cf i hydro-1,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on opnås derved som en olie.
25 (2) Den under punkt (1) opnåede olie (3,3 g) opløses i 15 ml pyridin, og 1,74 g 4-nitrobenzoylchlorid sættes dertil. Blanding omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Efter omsætningen hældes blandingen på isvand. Bundfaldet opsamles ved filtrering, hvorved der opnås (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-ni trobenzoyloxy)-5-[3-(dimethylamino)propyl] -2,3-30 dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on som et pulver. Det således opnåede produkt (pulver) renses ved sil icagelkromatografi (opløsningsmiddel: chloroform/methanol = 40:1) og behandles dernæst med en blanding af hydrogenchlorid, ether og isopropyl ether. 4,28 g (h)-cis-2-(4-methoxy-phenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[3-(dimethyl amino)propyl]-2,3-dihydro-35 l,5-benzothiazepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid opnås derved som et gult pulver. Udbytte: 75%.
Smeltepunkt: > 60*C (dek.) (udfældet fra isopropyl ether)
Masse (m/e): 536 (M+) DK 172192 B1 32
Eksempel 30 (1) 12,8 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 250 ml
5 dichlormethan. En opløsning af 42,6 g bortribromid i 250 ml dichlor-methan sættes dråbevis til opløsningen ved -50*C i løbet af 15 minutter. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Efter omsætningen gøres blandingen basisk ved tilsætning af en vandig mættet natriumbicarbonat-opløsning ved en temperatur under 10eC. Det organiske lag opsamles, va-10 skes med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen krystalliseres fra ethanol, hvorved der opnås 11,2 g (+)-cis-2-(4-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-di-hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on som farveløse nåle. Udbytte: 91,8%. Smeltepunkt: 120 til 123“C
15 [a]2°: +164,2* (c = 1,0, methanol)
Hydrogenchlorid: farveløse nåle (omkrystalliseret fra ethanol)
Smeltepunkt: 196 til 197°C (dek.) [a]^°: +143,4° (c = 1,0, vand) 20 (2) Til en blanding af 10 g (+)-cis-2-(4-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 1,34 g 60% natriumhydrid, 5,13 g diethyl sul fat og 200 ml vandfri tetrahydro-furan sættes 200 ml di methyl formamid under omrøring. Blandingen omrøres 25 ved stuetemperatur i 2 timer. Efter omsætningen kondenseres blandingen under reduceret tryk. Remanensen opløses i ethylacetat, og opløsningen vaskes med en vandig kaliumcarbonatopløsning og vand i nævnte rækkefølge. Dernæst tørres opløsningen og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen renses ved sil icagelkromatografi (opløsningsmiddel: 30 chloroform/methanol = 50:1), hvorved der opnås 8,0 g (+)-cis-2-(4-ethoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]·2,3-di hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on som en olie. Udbytte: 74%.
Hydrogenchlorid: farveløse nåle (omkrystalliseret fra en blanding af 35 acetone og methanol)
Smeltepunkt: 195 til 197,5°C
[e]J°: +109,44* (c = 1,04, methanol)
Analyse. Beregnet for C21H26N203S*HC1·1/2CH3C0CH3·1/2H20: DK 172192 B1 33 C, 58,61; H, 6,78; N, 6,08; S, 6,95; Cl, 7,69 %;
Fundet: C, 58,31; H, 6,53; N, 6,19; S, 7,24; Cl, 7,83 %.
(3) 960 mg (+)-cis-2-(4-ethoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl-
5 amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 20 ml vandfri benzen, og 1 ml triethylamin sættes dertil. 510 mg 4-nitro-benzoylchlorid sættes gradvis til blandingen under omrøring, og denne blanding omrøres ved stuetemperatur i \ time. Efter omsætningen vaskes blandingen med vand, tørres og kondenseres dernæst til tørhed. Remanen-10 sen krystalliseres fra ethanol, hvorved der opnås 1,04 g (+)-cis-2-(4-ethoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-di * hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on som farveløse nåle. Udbytte: 78%. Smeltepunkt: 140,5 til 142°C
[a]^°: +19,41° (c = 1,03, chloroform) 15
Oxalat: farveløse nåle (omkrystalliseret fra ethanol)
Smeltepunkt: 158 til 160,5°C
[a]^°: +18,51° (c = 1,08, dimethylformamid) 20 Eksempel 31 1,04 g (+)-cis-2-(4-ethoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 20 ml vandfri benzen, og 1 ml triethylamin sættes dertil. En opløsning af 0,62 g 2-chlor-4-nitrobenzoylchlorid i 2 ml vandfri benzen sættes til blan-25 dingen under omrøring, og denne blanding omrøres ved stuetemperatur i \ time. Efter omsætningen vaskes blandingen med vand, tørres og kondenseres til tørhed. Remanensen krystalliseres fra ethanol, hvorved der opnås 0,94 g (+)-cis-2-(4-ethoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on som svagt 30 gule nåle. Udbytte: 61%.
Smeltepunkt: 103 til 105“C
[a]^°: +68,39° (c = 1,05, chloroform)
Oxalat: farveløse nåle (omkrystalliseret fra ethanol)
35 Smeltepunkt: 177 til 179,5°C
[o]^°: +45,20° (c = 1,0, dimethyl formamid) DK 172192 B1 34
Eksempel 32 0,5 ml triethylamin sættes til en opløsning af 430 mg (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methyl-N-ethyl amino)ethyl ]-2,3-di hydro- l,5-benzothiazepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid i 10 ml methylenchlorid, og 5 270 mg 4-chlor-3-nitrobenzoylclorid sættes dertil under isafkøling og omrøring. Blandingen omrøres ved stuetemperatur nalten over. Blandingen vaskes med vand, tørres og kondenseres dernæst under reduceret tryk til tørhed. Remanensen opløses i acetone, og 90 mg oxalsyre sættes dertil. Blandingen henstår. Det krystallinske bundfald opsamles ved filtrering 10 og tørres. 410 mg (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-3-nitrobenzoyl-oxy)-5-[2-(N-methyl-N-ethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-oxalat opnås derved som farveløse nåle. Udbytte: 61%.
Smeltepunkt: 160,5 til 162eC
[a]J°: +20,40° (c = 0,5, methanol) 15
Eksempel 33 (1) 3,01 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 50 ml pyridin, og 2,31 g 2-chlor-4-nitrobenzoylchlorid sættes dertil under isafkøling og omrøring. Blandin- 20 gen omrøres ved stuetemperatur natten over. Blandingen hældes på is-vand og ekstraheres dernæst med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med 10% saltsyre og vand, tørres og inddampes dernæst under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen renses ved sil icagel kromatografi (opløsningsmiddel: chloroform/methanol = 100:1). 4,81 g (-)-cis-2-(4-25 methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoyloxy)-2,3-di hydro-1,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on opnås som et svagt gult pulver. Udbytte: 99%.
-11,14° (c = 1,03, chloroform) IR v CHC13 (Cm-lj. 33g0) 1740> 16g5> 16]0 NMR (CDClj) δ: 3,79 (s, 3H), 5,29 (d, IH, J=7,2Hz), 30 5,57 (d, IH, J=7,2Hz), 6,76 til 8,22 (m,1 IH), 8,72 (bred, IH)
Masse (m/e): 486 (M+), 484 (M+), 283 (basistop) (2) 970 mg (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-c.hlor-4-nitro- 35 benzoyloxy)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 15 ml acetone, og 690 mg kaliumcarbonat og 375 mg 2-(dimethylamino)-ethyl-chlorid.hydrogenchlorid sættes dertil. Blandingen 1 ilbagesvales i 6 timer under omrøring. Efter omsætningen inddampes blandingen under reduce- DK 172192 B1 35 ret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Ethylacetat sættes til remanensen, og blandingen vaskes med vand. Ethyl acetatopløsningen tørres og inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen opløses i ethanol under opvarmning, og blandingen henstår. Det 5 krystallinske bundfald opsamles ved filtrering og tørres, hvorved der opnås 810 mg (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlo>-4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(di methyl amino)-ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on som svagt gule nåle. Udbytte: 73%.
Smeltepunkt: 153 til 155,5*C
10 [a]go: +72,94e (c = 1,02, chloroform)
Fumarat:
Smeltepunkt: 150,0 til 153*C
[a]^°: +36,60* (c = 1,0, methanol) 15
Eksempel 34 970 mg (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor· 4-nitrobenzoyloxy)- 2,3-di hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 20 ml acetone, og 690 mg kaliumcarbonat og 410 mg 2-(N-methyl-N-ethylamino)ethylchlorid,hydro-20 genchlorid sættes dertil. Blandingen tilbagesvales i 3 timer under omrøring. Efter omsætningen inddampes blandingen under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Ethylacetat sættes 1 i 1 remanensen, og blandingen vaskes med vand. Ethylacetatopløsningen tørres og inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. 180 mg oxalsyre 25 og 15 ml ethanol sættes til remanensen, og blandingen opvarmes til dannelse af en klar opløsning. Den klare opløsning henstår. Det krystallinske bundfald opsamles ved filtrering og tørres, hvorved der opnås 1,20 g (+-)-ci s-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(N-methyl-N-ethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,oxa-30 lat som farveløse nåle. Udbytte: 91%.
Smeltepunkt: 198 til 200,5°C (dek.) [o]2o: +53,00° (c = 1,0, dimethyl formamid)
Eksempel 35 35 (1) 3,01 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5- benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 50 ml pyridin, og 2,31 g 4-chlor-3-nitrobenzoylchlorid sættes dertil under isafkøling og omrøring. Blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over. Blandingen hældes på is- DK 172192 B1 36 vand, og den vandige blanding ekstraheres med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med 10% saltsyre og vand, tørres og inddampes dernæst under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen renses ved sili cagel kromatografi (chloroform/methanol = 100:1), hvorved der opnås ' 5 3,68 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-3-niirobenzoyloxy)-2,3-di- hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on som et farveløst pulver. Udbytte: 75%.
[tt]*0: -63,0Γ (c = 0,97, chloroform) IR v CHC13 (Cm-1). 3390, 1735, 1695, 1605 NMR (CDC13) 8: 3,82 (s, 3H), 5,28 (d, IH, (J=7Hz), 5,54 10 (d, IH, J=7Hz), 6,80 til 8,04 (m, 1 IH), 8,58 (bred, IH)
Masse (m/e): 486 (M+), 484 (M+), 283 (basistop) (2) 970 mg (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-<hlor-3-nitro- 15 benzoyloxy)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 15 ml acetone, og 690 mg kaliumcarbonat og 375 mg 2-(dimethylamino)-ethyl-chlorid.hydrogenchlorid sættes dertil. Blandingen tilbagesvales i 7 timer under omrøring. Efter omsætningen inddampes blandingen under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Ethylaoetat sættes til rema-20 nensen, og blandingen vaskes med vand. Ethyl acetatopløsningen tørres og inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen renses ved silicagelkromatografi (opløsningsmiddel: chloroform/-methanol = 100:3), hvorved der opnås 900 mg (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)- 3- (4-chlor-3-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-25 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on som en gul olie. Udbytle: 81%.
Oxalat:
Smeltepunkt: 202 til 204*C (dek.) [a]J°: +18,60* (c = 1,0, methanol) 30
Eksempel 36 970 mg (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-3-nitrobenzoyloxy)- 2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 20 ml acetone, og 690 mg kaliumcarbonat og 410 mg 2-(N-methyl-N-ethylamino)ethylchlorid,hydro-35 genchlorid sættes dertil. Blandingen tilbagesvales i 3 timer under omrøring. Efter omsætningen inddampes blandingen under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Ethyl acetat sættes til remanensen, og blandingen vaskes med vand. Ethyl acetatopløsningen tørres og inddampes DK 172192 B1 37 under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. 180 mg oxalsyre og 10 ml acetone sættes til remanensen, og blandingen opvarmes til dannelse af en klar opløsning. Den klare opløsning henstår. Det krystallinske bundfald opsamles ved filtrering og tørres, hvorved der opnås 1,06 g 5 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-3-nitrobenzoyloxy)-5-[2- (N- methyl-N-ethylamino)ethyl]-2,3-di hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,oxa-lat som farveløse nåle. Udbytte: 80%.
Smeltepunkt: 171 til 173°C
[α]β°: +22,40° (c = 1,0, methanol) 10
Eksempel 37 15 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-|2-(N-methyl-N-benzyloxycarbonylamino)ethyl]-2,3-di hydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 60 ml pyridin, og 5,94 g 4-nitrobenzoylchlorid sættes dertil 15 under isafkøling. Blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over. Efter omsætningen hældes blandingen på is-vand og ekstraheres med ethyl-acetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Den således opnåede olie opløses i 70 ml eddikesyre, og opløsningen isafkøles. 100 ml 25% hydrogenbromid-eddikesyre sættes 20 til opløsningen, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 45 minutter. Ether sættes til blandingen, og bundfaldet (gult pulver) opsamles ved filtrering, vaskes med ether og tørres dernæst under reduceret tryk.
13,3 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(methyl-amino)ethyl]-2,3-di hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,hydrogenbromid op-25 nås derved.
Produktet renses ved at neutralisere det med en vandig 5% kalium-carbonatopløsning og dernæst omdanne den fri base 1 i 1 dets fumarat.
Fumarat: farveløse nåle (omkrystalli seret fra methanol) 30 Smeltepunkt: 164 til 167°C (dek.) [q]^°: +2,0° (c = 1,0, methanol/chloroform (1:1))
Analyse. Beregnet for C26H25N306S-C4H404 -l/2Hj0: C, 56,95; H, 4,78; N, 6,64; S, 5,07 %;
Fundet: C, 56,77; H, 4,61; N, 6,66; S, 4,99%.
35
Claims (5)
1. Forbindelse med den almene formel (I) 5 /cy°Ri i A—NCT O 10 (I) hvori R1, R2 og R3 alle er al kyl med et til fire carbonatomer, R4 er hydrogen, fluor, chlor, brom, al kyl med et til fire carbonatomer eller alkoxy med et til fire carbonatomer, og A er alkylen med et til 15 fire carbonatomer, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R1 er methyl eller ethyl. 20
3. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at R2 er methyl eller ethyl, R3 er methyl, ethyl eller propyl, R4 er hydrogen, chlor, methyl eller methoxy, og A er ethylen eller trimethylen.
4. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at R2 er methyl eller ethyl, R3 er methyl, ethyl eller propyl, gruppen med formlen N02 er 4-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, 2-nitrophenyl, 2-chlor-4- 30 nitrophenyl, 2-chlor-5-nitrophenyl, 4-chlor-2-nitrophenyl, 4-chlor-3-nitrophenyl, 5-chlor-2-nitrophenyl, 3-methyl-4-nitrophenyl eller 3-methoxy-4-nitrophenyl, og A er ethylen eller trimethylen.
5. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at R1 og R2 35 begge er methyl, R3 er methyl eller ethyl, gruppen med formlen ^N°2 er 4-nitrophenyl, 2-chlor-4-nitrophenyl, 4-chlor-2-nitro- ^R4 DK 172192 B1 phenyl eller 3-methyl-4-nitrophenyl, og A er ethyl en.
6. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at R1, R2 og N02
5 R3 alle er methyl, gruppen med formlen er 4-nitro- R4 phenyl, 2-chlor-4-nitrophenyl, 4-chlor-2-nitrophenyl eller 3-methyl-4-nitrophenyl, og A er ethylen.
7. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til 6, KENDETEGNET ved, at den er en cis-isomer.
8. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til 6, KENDETEGNET ved, at den er en (+)-cis-isomer. 15
9. Forbindelse ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at den er (+)-ci s - 2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl ami no) -ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 20
10. Forbindelse ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at den er (+)-cis-2 -(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]- 2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 25
11. Forbindelse ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at den er (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-2-nitrobenzoyl oxy)-5-[2-(dimethyl amino) -ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 30
12. Forbindelse ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at den er (+)-c i s -2-(4-methoxyphenyl)-3-(3-methyl-4-nitrobenzoyl oxy)-5-[2-(dimethyl amino)-ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 35
13. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel DK 172192 B1 X^^-OR1 I 5-r2 A— (I) hvori R1, R2 og R3 alle er alkyl med et til fire carbonatomer,
10 R4 er hydrogen, fluor, chlor, brom, alkyl med et til fire carbonatomer eller alkoxy med et til fire carbonatomer, og A er al kyl en med et til fire carbonatomer eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, KENDETEGNET ved, at man kondenserer en forbindelse med formlen 15 /\/~0r1 I ° R2
20 A—o di) hvori R1, R2, R3 og A er som ovenfor defineret, eller et salt deraf med en forbindelse med formlen 25 ICQ-coob (III) 30 hvori R4 er som ovenfor defineret, eller et reaktivt derivat deraf og, om nødvendigt, yderligere omdanner produktet til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
14. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel (I) DK 172192 B1 /O*· OC>-»~sc:· I °-R2 A—NC^% (I) 10 hvori R1, R2 og R3 alle er alkyl med et til fire carbonatomer, R4 er hydrogen, fluor, chlor, brom, alkyl med et til fire carbonatomer eller alkoxy med et til fire carbonatomer, og A er al kyl en med et til fire carbonatomer eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, KENDETEGNET ved, at man kondenserer en forbindelse med formlen 15 /i«»1
20 H 0 (IV) hvori R1 og R4 er som defineret ovenfor, eller et salt deraf med en forbindelse med formlen 25 R2 Xl-A-N"^ (V) 30 hvori R2, R3 og A er som ovenfor defineret, og X1 er halogen, eller et salt deraf og, om nødvendigt, yderligere omdanner produktet til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
15. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET ved, at det indeholder en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med den almene formel (I) DK 172192 B1 /^OR1
5 I 2 (I) A—Ν\ 3 hvori R1, R2 og R3 alle er alkyl med et til fire carbonatomer, R4 er hydrogen, fluor, chlor, brom, alkyl med et til fire carbonatomer 10 eller alkoxy med et til fire carbonatomer, og A er al kyl en med et til fire carbonatomer eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 15 20
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8316032 | 1983-06-11 | ||
| GB838316032A GB8316032D0 (en) | 1983-06-11 | 1983-06-11 | Benzothiazepine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK283984D0 DK283984D0 (da) | 1984-06-08 |
| DK283984A DK283984A (da) | 1984-12-12 |
| DK172192B1 true DK172192B1 (da) | 1997-12-22 |
Family
ID=10544142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK283984A DK172192B1 (da) | 1983-06-11 | 1984-06-08 | Nye benzothiazepinderivater, fremgangsmåder til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4521430A (da) |
| EP (1) | EP0128462B1 (da) |
| JP (1) | JPS59231076A (da) |
| KR (1) | KR890000019B1 (da) |
| AT (1) | ATE41659T1 (da) |
| AU (1) | AU563094B2 (da) |
| CA (1) | CA1218651A (da) |
| DE (1) | DE3477380D1 (da) |
| DK (1) | DK172192B1 (da) |
| ES (2) | ES8604185A1 (da) |
| GB (1) | GB8316032D0 (da) |
| HK (1) | HK1491A (da) |
| SG (1) | SG54490G (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4585768A (en) * | 1984-04-10 | 1986-04-29 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same |
| IL71538A (en) * | 1984-04-13 | 1987-07-31 | Abic Ltd | Process for the preparation of benzothiazepine derivatives |
| USRE33072E (en) * | 1985-06-20 | 1989-09-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzothiazepine derivatives |
| US4584131A (en) * | 1985-06-20 | 1986-04-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzothiazepine derivatives |
| JPS649981A (en) * | 1987-06-29 | 1989-01-13 | Tanabe Seiyaku Co | 1,5-benzothiazepine derivative |
| US4912102A (en) * | 1988-02-01 | 1990-03-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Analogs of naphtho[1,2-β] [1,4] thiazepin-4(5H)-one |
| US4902684A (en) * | 1988-06-20 | 1990-02-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine and benzothiazepine derivatives |
| FR2638745B1 (fr) * | 1988-11-08 | 1994-01-14 | Synthelabo | Derives de ((n-alkylthioalkyl-methylamino)-2 ethyl)-5 benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CA2077265A1 (en) * | 1991-01-10 | 1992-07-11 | Andrew Young | Amylin activity assays |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1236467A (en) * | 1967-10-28 | 1971-06-23 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| DE1923568A1 (de) * | 1969-05-08 | 1970-11-12 | Squibb & Sons Inc | Benzothiazepine,ihre Salze mit Saeuren und quartaeren Ammoniumsalze |
| JPS5899471A (ja) * | 1981-12-07 | 1983-06-13 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
-
1983
- 1983-06-11 GB GB838316032A patent/GB8316032D0/en active Pending
-
1984
- 1984-05-25 JP JP59107357A patent/JPS59231076A/ja active Granted
- 1984-05-25 US US06/614,743 patent/US4521430A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-30 EP EP84106188A patent/EP0128462B1/en not_active Expired
- 1984-05-30 DE DE8484106188T patent/DE3477380D1/de not_active Expired
- 1984-05-30 AT AT84106188T patent/ATE41659T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-31 AU AU28875/84A patent/AU563094B2/en not_active Ceased
- 1984-06-08 DK DK283984A patent/DK172192B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-06-08 ES ES533282A patent/ES8604185A1/es not_active Expired
- 1984-06-11 CA CA000456313A patent/CA1218651A/en not_active Expired
- 1984-06-11 KR KR1019840003271A patent/KR890000019B1/ko not_active Expired
-
1985
- 1985-10-24 ES ES548196A patent/ES8702390A1/es not_active Expired
-
1990
- 1990-07-13 SG SG54490A patent/SG54490G/en unknown
-
1991
- 1991-01-03 HK HK14/91A patent/HK1491A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8702390A1 (es) | 1986-12-16 |
| HK1491A (en) | 1991-01-11 |
| DK283984A (da) | 1984-12-12 |
| ES533282A0 (es) | 1986-01-16 |
| ES548196A0 (es) | 1986-12-16 |
| ATE41659T1 (de) | 1989-04-15 |
| ES8604185A1 (es) | 1986-01-16 |
| DK283984D0 (da) | 1984-06-08 |
| KR850000421A (ko) | 1985-02-27 |
| US4521430A (en) | 1985-06-04 |
| CA1218651A (en) | 1987-03-03 |
| AU2887584A (en) | 1984-12-13 |
| AU563094B2 (en) | 1987-06-25 |
| KR890000019B1 (ko) | 1989-03-06 |
| GB8316032D0 (en) | 1983-07-13 |
| DE3477380D1 (en) | 1989-04-27 |
| JPS59231076A (ja) | 1984-12-25 |
| EP0128462A1 (en) | 1984-12-19 |
| JPH0374221B2 (da) | 1991-11-26 |
| SG54490G (en) | 1990-09-07 |
| EP0128462B1 (en) | 1989-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0757038B1 (en) | Benzamide compound and medicinal use thereof | |
| DK167185B1 (da) | 5-alkyl-8-chlor-1,5-benzothiazepinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf samt et farmaceutisk praeparat indeholdende disse derivater | |
| JPH04230681A (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| DK172257B1 (da) | 1,5-benzothiazepinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| US4521430A (en) | 1,5-Benzothiazepin-4-one, their pharmaceutical compositoins, and methods of use | |
| GB2143532A (en) | 1,-5 benzothiazepine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| LT3671B (en) | Substituted 1-(1h-imidazol-4-il)alkylbenzamides | |
| DK171821B1 (da) | 9-chlor-1,5-benzothiazepinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat indeholdende disse | |
| FR2549061A1 (fr) | Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments | |
| JP3093419B2 (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| US4952692A (en) | Benzazepine derivatives | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| EP0416479A1 (en) | 1,5-Benzothiazepine derivatives and preparation thereof | |
| HU201320B (en) | Process for producing 5-braces open 2-brackets open n-(2-amino-2-oxoethyl)-n-methylamino brackets closed-ethyl braces closed-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5h-1,5-benzothiazepin-4-on derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU195215B (en) | Process for preparing piperazin-1-yl-ergoline derivatives | |
| KR940003290B1 (ko) | 나프토티아제핀 유도체 및 이의 제조방법 | |
| HU201922B (en) | Process for producing 1,5-benzoxathiepin derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPS63275572A (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| JPH0376289B2 (da) | ||
| US4596805A (en) | Substituted dioxopyridopyrimidines | |
| JP3044051B2 (ja) | ベンゾチアゼピンの誘導体、それらの製造方法及び得られる中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
| HU188342B (en) | Process for preparing new dihydropyridine derivatives | |
| JP2954962B2 (ja) | ８位置換１，５―ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| JPH03291261A (ja) | ω−アミノ−フェニルアルカノニトリル誘導体 | |
| KR860000728B1 (ko) | 인돌리진 유도체의 제조장법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHS | Application shelved for other reasons than non-payment | ||
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |