JPS5899471A - ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 - Google Patents

ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法

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JPS5899471A
JPS5899471A JP56197358A JP19735881A JPS5899471A JP S5899471 A JPS5899471 A JP S5899471A JP 56197358 A JP56197358 A JP 56197358A JP 19735881 A JP19735881 A JP 19735881A JP S5899471 A JPS5899471 A JP S5899471A
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Ikuo Iijima
飯島　郁夫
Shigeru Nishimoto
茂 西本
Kuichiro Ikeda
池田　九一郎
Tokuo Fujii
藤井　徳男
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法に関し、
更に鮮しくは一般式 （但し、Ｒは水素原子又はアセチル基を表わす、Ｊで示
されるベンゾチアゼピン誘導体の勅規製造法に関する。
　　・ ペンツチアゼピン誘導体〔１〕、とりわけシス−（＋ｌ
−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセト牛シー５
−［２−（ジメチルアミノ）エテル〕−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンは冠
血管拡張剤として、またシス−＜十）　−２−（４−メ
トキシフェニル）−３−ヒトΩキシ−５−［２−（ジメ
チルｒミノ］エナル〕−２，３−ジヒドロ−１，５−ペ
ンゾチアゼビ？−４（５ａ）−オンは前記冠血管拡張剤
の合成中間体として有用な化合物である。
従来、ベンゾチアゼピン誘導体ＣＩ）の合成法とり、［
１！２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒＹロキシ（
又はアセトキシ）−２，３−ジヒドロ−１゜５′−ベン
ゾチアゼピン−４（５１）−オンをジメチルスルホキシ
ド、ジオキサン、トルエン、キシレンの如き溶媒中、水
素化ナトリウム、金属ナトリウム、ナトリウムアミドの
如き塩基と反応させてナト譬つＡ塩としたのち、該ナト
リウム塩を２＝（ジメチルアミノ）エチルハライドと反
応させる方法が知られている（特公昭４８−１６７４９
、ｄ４６−＋３７８５）。該公知方法のうち最も好まし
い方法は溶媒としてジメチルスルホキシドを用い、塩基
として水素化ナトリウムを用いる方法であるが、該方法
による場合、メチルスルフィニルカルバニオンが生成す
るため副反応が生起するという難点があると共に、水素
化ナトリウムの使用は１価格及び取扱いの面で間層があ
るほか、爆発の危険性があり、安全面にも間層があった
。
事実、芳香族異項環化合物のアルキル化に際し。
溶媒としてジメチルスルホキシドを用い、塩基として水
素化ナトリウムを用いた場合に爆発がおきたという報告
がある（　Ｃｈｓ＋Ｉ１．　Ｂｎｇ、　Ｎ＠ｗｓ　４４
　（］５）４８（１９６６））。
本発明者らはかかる状況の下にペンゾチアジピン誘導体
［Ｔ）の製造法について種々研究を重ねた結果、従来法
の如き欠点のない工業的に有利な製造法を見いだし１本
発明を完成する至った。
即ち１本発明は一般式 （但し、Ｒは前記と同一意味を７＆−ｆ冬、）で示され
る化合物を、アセトン中水酸化カリウムの存在下に、或
＆Ｘｉ　アセトン、アセトン−水混液、酢酸低級アル牛
ルエステルまたは酢酸低級アル牛ルエステルー水混液中
炭酸カリウムの存在下に、２−（ジメチルアミノ〕エチ
ルパライト（１）と反応させることを特徴とする一般式 （但し、′Ｒは前記と同−憇味を有する。）で示される
ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法である。
上記本発明にぷいて用いられる原料化合物（ＩＩＩ）の
具体例としては、２−（ジメチルアミノ）エテルクロリ
ドが日にあげられ、該化合物は遣酸塩の形で使用するの
が好ましい。また本発明において用いられる酢酸低級ア
ルキルエステルの具体例としては９例えば酢酸メチルエ
ステル、酢酸エチルエステルなどが好適にあげられる。
本発明の反応をアセ、トン中水酸化カリウムの存在下に
実施する場合１本反応は原料化合物〔■〕。
原料化合物（［１、水酸化カリウム及びアセトンの混合
物をかく拌することにより好適に実施す諷ことができる
。この場合、水酸化カリウムの使用量は原料化体（ＩＩ
）　１モルに対して２〜２．５モル程度が好ましく、ｔ
ｓ媒たるアセトンの、、使用量は原料また上記反応は３
０　℃〜還流温度で実施するのが好ましい。尚１本反応
に際しては反応系に硫峻ナトリウムの如き脱水剤を添加
してあけば、収率の向上を図ることができる。
一方、本発明の反応をアセトン、アセトン−水混液、酢
酸低級アル牛ルエステルまたは酢酸低級アル牛ルエステ
ルー水混液中炭酸カリウムの存在下に実施する場合１本
反応は原料化合物（ＩＪ　、　ｊｌｌ料金合物ｌ〕、炭
酸カリウム及びｉＬ＆［媒の混合物を還流することによ
り容易に実施することができる。上記反応に用いられる
炭酸カリウムの使用量は原料化合物〔…〕１モル會こ対
して２．０〜３．０−＆ル程度が好ましく、溶媒たるア
セトン、アセトン−水混液、酢酸低級アルキルエステル
、又は酢綾低級アル牛ルエステル′−水混液の使用蓋は
原料化合物（ＩＩ）　Ｉ　Ｐに対して５〜１５ｍｇ！ｆ
ｆｉが好ましい。又、＃媒としてアセトン−水混液又は
酢酸低級アルキルエステルー水混液を用いる場合、上記
反゛応は、まず非水状態で短時間加Ｍ城流したのち水を
加えるのが好ましい。この場合、添加する水のアセトン
又は酢酸低級アルキルエステルに対する容積比はアセト
ン又は酢酸低級アルキルエステル１容に対して水が０．
０１〜０．１容積度が好ましい。上記反応により目的化
合物（Ｉ）が好収率で得られる。
尚１本発明の原料化合物〔■〕には２１１の立体異性体
（シス体及びトランス体）が存在し、かつ各立体異性体
にはそれぞれ２檜の光学活性体（ｄ体及び１体）が存在
するが１本発明においては、これらのいずれも使用する
ことができ、目的化合物ＣＩ）を得ることができる。
上記の如く９本発明方法はジメチルスルホキシド−水素
化ナトリウムを用いる従来法に比して副反応が少なく、
又安価でかつ取扱い容易な炭酸カリウムまたは水峻化カ
リウムを使用することができ、しかも爆発の危険がな（
安全面で優れているという利点かあり、工業的に極めて
優れた方法で以デ参央屍例をめげ工不兄方セ軛明する。
実施例　１ シス−（→−２−ｃ４−メトキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−２，３−ジヒドＣ１−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｂ）−オン３０．１２．２−（ジメチルアミ
ノコエチルクロリド塩酸塩１７．８Ｆ。
９６チ水酸化カリウＡ１３．７Ｆ、硫酸ナトリウム６０
１Ｆ及びアセトン３００−の混合物を５０℃で７一時間
かく拌した。反応終了後、無機物をろ去し、母液を濃縮
した。残量にエタノールを加え、＃１解した後、冷時ｅ
ｌＯ％Ｈｃ１／エタノールを加えて結晶を析出させ、こ
の結晶を乾燥して、シス−（＋）−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（ジメテルア
文〕〕エチル〕−２゜３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４−（５Ｈ）−オン塩酸塩３５．ＩＰを得た
。
収率：８６．２％ 鴎、ｐ、：２２５〜２２７℃　（分解）実施例　２ シス−（＋１−２−　（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン３０．ＩＰ、２−（ジメチルア
ミノ）エチルクロリド塩酸塩１７．２ｇ。
炭酸カリウＡ３１．８Ｆ゛及びアセトン２４０−の混合
物をかく押下３０分間還流した後、水１０１１ｊを加え
て同じくかく押下３時間還流した。反応終了後、アセト
ンを減圧下留去し、残量をトルエンに溶解した。このト
ルエン溶液を水で２度洗浄し。
トルエン層を分離した後、減圧下トルエンを留去した。
残量をエタノールに溶解し、冷時、１０％１（Ｃ１／エ
タノールを加えて液性を酸性化し、結晶を析出させた。
更に、１０℃以下で５時間かく拌後、析出晶を穐　し、
エタノールで洗浄後、乾燥してシス−（十）　−２−（
４−メトキシフェニルツー３−ヒドロキシ−５−Ｃ２−
Ｃジメチルアミノ】エチル）−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩３７．
１ｆを得た。
収率：９０．７チ 鵬、ｐ、：　２２５〜２２７℃（分解）実施例３ シス−（＋）　−２−（４−メトキシフェニル）−３−
とドロキシ−＆３−ジヒドロー１．５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５！Ｉ）−ｔン３０．１１．２−（９メチルア
ｔ））エチルクロット塩酸塩ＩＬ１ｔ。
炭−カリウム３＆Ｏｆ及び＃酸エチル２４０−の混谷物
をかく拌下３０分間造流した後、水６ｄを加えて同じく
かく拌下６時間迩流した０反応終了後、冷却し、水を加
えて酢酸エテル溶液を洗浄し□ た。酢酸エチル層を分離し、更に水で洗浄して酢酸エチ
ル層を分離した後、減圧下酢酸エチルを前夫した。残量
をエタノールＣ＠解し、冷時、１０・＄１ｌＣ１／エタ
ノールを加えて液性を酸性化し、結晶を析出させた。ｊ
！−ζ、１０℃以下’ｔ”５時間か（拌し、析出晶をろ
取した。ろ取した結晶をエタノールで洗浄した後、乾燥
し゛てシス−←）−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−（！−（ジメチルアミノンエチル）
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−
（５Ｍ　）−オン塩＠＠３７．ＩＰを得た。
収率：９２．７− １１、ｐｅ　　２７１１ｓ−２２７℃　（分解）実施例
４ シス−（＋−）−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンツチア・
ゼビンー４（５Ｈ）−オン３０．ＩＦ及び粉末炭酸カリ
ウム３４．５ｆ中にアセトン３００ｓｄを加え、′つい
で室温にてか（押下に２−（ジメチルアミノ〕エテルク
ロリ１＃塩１８．１ｆを加え、か（押下に９時間還流し
た。今後、アセトンを留去し。
残量處こ酢酸エチルを加えた後、水で洗浄し、乾燥した
。その後、酢酸エチルを留去し、！！査をメタノールに
溶解し、冷時、１０％ＨＣ１／エタノールを加えて液性
を酸性化した。ついで溶媒を留去し。
残金をインプロパツールから再結晶するＱにより、シス
−（＋ｌ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロ
牛シー５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，３
−ジヒドロ−１，５−ペンゾチゼビン−４（５Ｈ）−オ
ン纏酸塩３８．８４ｇを得た。
収率：９４５％ ｍ、ｐ、　　２２５〜２２７℃　（分解）実施例５ シス−（→−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒド
ロ牛シー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ、アゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン３０．１Ｆ及び粉末炭酸カリウム
３４．５ｆ中、１こ酢酸エチル３００−を加え、ついで
室温にで、かく押下に２−（ジ−メチルアミノコエチル
クロリド塩酸塩１８．７Ｆを加え。
かく押下に２３時間還流した。今後１反応液を水で洗浄
し乾燥したつついで酢酸エチルを留去し。
残金をメタノールに溶解した後、冷時、１０％１（Ｃ１
／エタノールを加えて液性を酸性化した。溶媒を留去し
た後、残金をインプロパツールから再結晶することによ
り、シス−（＋）　−２−（４−メトキシフェニルノー
３−ヒドロキシ−５−（２−（−、’メチルアミノ）エ
チル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア１ゼビ
ンー４（５Ｂ）−オン塩酸塩３６．８７Ｆを得た。
収率　：９０．２％′ ｍ、ｐ−２２５〜２２７℃　（分解） 犬＃ｔｙＩｌｕ シス−（＋）−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５■）−オン３．４３Ｆ、粉末炭酸カリウム３
．４５Ｆ及びアセトン３０＋７の混合物に、室温にてか
く押下２−（ジメチルアミノ）エチルタロリド塩酸塩１
．８７りを加え、７．５時間還流した。産後、無機物を
ろ去し、ろ液を減圧上濃縮した。残金をクロロホルムに
溶かし、冷時、１０襲Ｈｃ’ｒ／エタノールを加え液性
を−３とした。クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄し
、乾熾後、減圧濃縮した。残金をインプロパツールに温
時溶解［。
た後、放冷し、析出結晶をろ取することによりシス−ｆ
＋）　−’ｔ、　−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン塩酸塩４．０６９を得た。
収率：９０％ ｍ、ｐ、　　２０５°〜２−０７℃　（分解）〔６３丁
−＋９６．６℃（’Ｃ−０．６１．メチルアルコ実施例
　７ シス−（＋ｌ−２−（４−メトキシフェニルクー３−ヒ
ドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン３０．ＩＰ、炭酸カリウム３２．
“Ｏｆｆ　　、２−（ジメチルアミノ）エチルタロリド
塩酸塩１８．７Ｆ及び酢酸メチル２４０−の混合物をか
く押下に３０分間還流した後、水７．５−を滴下し、更
にかく押下に３０時間還流した。
今後１反応液に水１５０−を投入して分液した。
水層を酢酸メチルで再抽出し、酢酸メチル層を合わし、
水で２回洗浄後、酢酸メチルを留去した。
残金をエタノールに溶解し、冷時、１０Ｌ％ＨＣ１／エ
タノールを加えて液性を酸性化した。ついで、１０℃以
下に冷却して晶析させた。これをろ取して、シス−（＋
１−２−　（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
塩酸塩３５．７９を得た。
収率：８７．３％ １１、ｐ、　　２２５〜２２７℃　（分解）参考例　１ シス−！＋）　−２−＜　４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５■）−オン６９にピリジン３〇−を加え
、氷−水にて冷却し、か（拝上アセチルクロリド１．７
７Ｆを滴下した後、冷蔵庫に一夜放置した。この混合物
を氷−水約６００−に注加して結晶を析出させた。結晶
をろ取し、水で洗浄後、　２　％　ＨＣＩ水溶液で洗浄
し、、艷に水で洗浄した。
粗結晶をエチルアルコールより再結晶することによりシ
ス−（＋ｌ−２−（４−メトキシ７エールンー３−アセ
トキシ−２，３−ジにドロー１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５１１）−オン４．０６Ｆを無色針状墨として得
た。
収率ニア１％ １１、Ｐ、　　１５１〜１５２℃　（分解）〔α〕贋’
　　−＋　　３５．４８　　　　（Ｃ−１，０３、ＣＨ
Ｃｌ自　）補　　正　　の　　内　　容 Ｍ８ａ５８−９９４７１（５） 自発手続補正書 昭和左７年／Ｊ］２／口 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５ら年特許願第＋ｑｔ７”ｈ騙　　号２、発明の名
称 べン・ノ′イ了■゛じ・７も鴨卑η、イ千に梨藷鍬３、
補正をする者 事件との関係　特許出願人 大阪府大阪市東区道修町３丁目２１番地（〒５４１）（
２９５）　ｌ’１辺製薬株式会社 代表者　松　原　−部 ４、代理人 大阪府大阪市淀川区加島３丁目１６番８９号（〒５３２
）５、補正により増加する発明の数 １、　明細１１ｖｓ８頁、′Ｆから１０行目の「この結
墨を乾熾して」を 「この結晶をろ取し、乾壜して」 ７に訂正する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （但し、Ｒは水＠ＩＩ子又はアセチル基を表わす。）で
    示される化合物を、アセトン中水酸化カリウムの存在下
    に、或いはアセトン、アセトン−水混液、酢酸低級アル
    キルエステルまたは酢酸低級アルキルエステル−水肥液
    中炭酸カリウムの存在下に、２−（ジメチルアミノ）エ
    チルハライドと反応させることを特徴とする一般式 （但し、Ｒは前記と同一意味を有する。）で示されるベ
    ンゾチアゼピン誘導体の製造法。
JP56197358A 1981-12-07 1981-12-07 ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 Granted JPS5899471A (ja)

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