DK173674B1 - Anti-allergiske præparater indeholdende N-heterocyclyl-4-piperidinaminer, N-heterocyclyl-4-piperidinaminer til brug som antiallergikum og hidtil ukendte N-heterocyclyl-4-piperidinaminer samt fremgangsmåde til fremstilling deraf - Google Patents

Anti-allergiske præparater indeholdende N-heterocyclyl-4-piperidinaminer, N-heterocyclyl-4-piperidinaminer til brug som antiallergikum og hidtil ukendte N-heterocyclyl-4-piperidinaminer samt fremgangsmåde til fremstilling deraf Download PDF

Info

Publication number
DK173674B1
DK173674B1 DK198700541A DK54187A DK173674B1 DK 173674 B1 DK173674 B1 DK 173674B1 DK 198700541 A DK198700541 A DK 198700541A DK 54187 A DK54187 A DK 54187A DK 173674 B1 DK173674 B1 DK 173674B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
furanyl
formula
methyl
substituted
Prior art date
Application number
DK198700541A
Other languages
English (en)
Other versions
DK54187A (da
DK54187D0 (da
Inventor
Frans Eduard Janssens
Joseph Leo Ghislanus Torremans
Jozef Francis Hens
Jozef Jan Pieter Heykants
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of DK54187D0 publication Critical patent/DK54187D0/da
Publication of DK54187A publication Critical patent/DK54187A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK173674B1 publication Critical patent/DK173674B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

DK 173674 B1
Den foreliggende opfindelsen angår hidtil ukendte anti-allergiske præparater indeholdende N-heterocyclyl-4-piperidinaminer, N-hetero-cyclyl-4-piperidinaminer til brug som anti-allergikum og hidtil ukendte N-heterocyclyl-4-piperidinaminer samt fremgangsmåde til fremstilling af 5 disse ukendte forbindelser.
I US-patentskrift nr. 4.219.559 bekrives et antal 1-substitueret-N-heterocyclyl-4-piperidinaminer som forbindelser med nyttige antihistamin-egenskaber. Dette patentskrift beskriver også anvendelsen af et antal N-heterocyclyl-4-piperidinaminer med en piperidindel, der enten er 10 usubstitueret i 1-stillingen eller substitueret med en alkyloxycarbonyl-eller phenylmethoxycarbonylgruppe, som nyttige mellemprodukter. Et antal af disse forbindelser beskrives desuden mere detaljeret i J. Med. Chem.
1985, 28, pp. 1925-1933, 1934-1943 og 1943-1947. I J. Med. Chem. 1985, 28, 1934-1943 beskrives desuden syntesen og anti-histamin-egenskaberne 15 af forbindelsen l-[(4-fluorphenyl)methyl]-4-(4-piperidinyl)-lH-benz-imidazol-2-amindihydrobromid. Sidstnævnte forbindelse beskrives i "Astemizole: a New, Non-sedative, Long-acting Hj-antagonist, Med. Publ.
Found. Symp. Ser. 84, 25-34 (1984)" som en aktiv metabolit af astemizol.
EP-offentliggørelsesskrift nr. 0 099 139 omhandler hidtil ukendte 20 N-heterocyclyl-4-piperidinaminer med anti-histamin- og serotin-antago-nistegenskaber.
De hidtil ukendte anti-allergiske præparater ifølge opfindelsen har i sammenligning med ovennævnte nært beslægtede, anti-allergisk aktive forbindelse astemizol overraskende vist sig at have en hurtigt indtræ-25 dende virkning, der er ønskværdig ved allergiske anfald.
I US-patentskrift nr. 4.556.660 og i de offentliggjorte europæiske patentansøgninger nr. 145.037, 144.101 og 151.824 beskrives desuden en række N-heterocyclyl-4-piperidinaminer med en 1-substitueret piperidindel som forbindelser med nyttige anti-histamin- og serotonin-antagonist-30 egenskaber, imens N-heterocyclyl-4-piperidinaminer, som er usubstitueret i piperidindelens 1-stilling, beskrives som mellemprodukter.
Endelig beskrives i offentliggjort europæisk patentansøgning nr.
151.826 et antal 4-(bicyclisk heterocyclylJmethyl- og -heteropiperidiner med nyttige anti-histamin- og serotonin-antagonist-egenskaber.
35 Den foreliggende opfindelse angår præparater, der som aktive be standdele indeholder førnævnte N-heterocyclyl-4-piperidinaminer, der besidder et hydrogenatom i piperidinringens 1-stilling.
DK 173674 B1 z
De anti-allergiske præparater ifølge opfindelsen omfatter én eller flere farmaceutisk acceptable, inerte bærere og som aktiv bestanddel en anti-allergisk effektiv mængde af mindst én N-heterocyclyl-4-piperidin-5 forbindelse med formlen R1 -QiVt «»· 10 * N-k.
Η A
hvori 12 3 4 A=A -A =Aq er en bivalent gruppe med formlen 15 -CH=CH-CH=CH- (a), -N=CH-CH=CH- (b), -CH=N-CH=CH- (c), -CH=CH-N=CH- (d), eller 20 -CH=CH-CH=N- (e), hvori ét eller to hydrogenatomer i grupperne (a)-(e) hver især uafhængigt kan erstattes med halogen, Cjgalkyl, Cj_galkyloxy, trifluormethyl eller hydroxy, 25 R* er Cj gal kyl, der er substitueret med en Ar1-gruppe, hvori Ar1 er udvalgt fra gruppen bestående af phenyl, der eventuelt er substitueret med indtil tre substituenter, der hver uafhængigt er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, nitro og Cj galkyl, thienyl, furanyl, Cj_6alkyl-substitueret furanyl, pyridinyl, pyrazinyl, thiazolyl og imidazolyl, der 30 eventuelt er substitueret med Cj^alkyl, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former deraf.
Som anvendt i de foregående definitioner skal betegnelsen "halogen" omfatte fluor, chlor, brom og iod, betegnelsen "Cj^alkyl" skal omfatte 35 ligekædede og forgrenede mættede carbonhydridgrupper med fra 1-6 carbonatomer såsom fx. methyl, ethyl, 1-methyl ethyl, 1,1-dimethyl ethyl, propyl, 2-methyl propyl, butyl, pentyl, hexyl o.l..
Foretrukne forbindelser med formel (I) til anvendelse som aktive 3 DK 173674 B1 bestanddele i præparaterne ifølge opfindelsen er sådanne, hvori A =A -A =A er en bivalent gruppe med formlen (a) eller (b).
Specielt foretrukne forbindelser med formel (I) til anvendelse som aktive ingredienser i præparaterne ifølge opfindelsen er sådanne, hvori 5 A =A -A =A er en bivalent gruppe med formel (a) eller (b), og Ar er phenyl, der eventuelt er substitueret med indtil to substituenter, der uafhængigt er udvalgt fra gruppen bestående af halogen og Cj galkyl, pyridyl, imidazolyl, thienyl, furanyl, Clgalkyl-substitueret furanyl, thiazolyl og pyrazinyl, idet det er specielt foretrukket, at R1 er 10 furanylmethyl eller (Cj_galkyl)furanylmethyl.
Den mest foretrukne forbindelse med formel (I) til anvendelse som aktiv ingrediens i præparaterne ifølge opfindelsen er 3-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazol[4,5-b]pyridin-2-amin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
15 Nogle af forbindelserne med formel (I), men ikke deres virkning er kendt, og en fremgangsmåde til fremstilling deraf er kendt og fx. beskrevet i US-patentskrifterne nr. 4.219.559 og 4.556.660.
Udover de i disse patentskrifter beskrevne fremgangsmåder kan forbindelserne med formel (I-c) også fremstilles ved andre fremgangsmåder, 20 idet disse andre fremgangsmåder udgør et andet aspekt af den foreliggende opfindelse.
Forbindelserne med formel (I-c) kan således fremstilles ved omsætning af et piperidinderivat med formel (II) med et benzimidazolderivat med formel (III), efterfulgt af en decarboxyleringsreaktion.
25 1- a pi-a ‘O·' »ySi S; —► ‘'-O/yS;
30 N-K J
(II) / (III) X (I-a) /decarboxyl ering f‘-a , 35 ηΟϊηγΥ\2 »-=> R N-^ J'
A
4 DK 173674 B1 I (II) og {I-a) er L* C, fialkyloxycarbonyl eller phenylraethoxy-1 2 carbonyl, mens Q og Q i hhv. (II) og (III) er udvalgt således, at der under reaktionen af (II) med (III) dannes en -ΝΗ,-del, der forbinder piperidin- og benzlmidazoldelen. Eksempelvis kan Q være en -NH9-gruppe 2 1^2 5 og Q en -W-gruppe, eller omvendt kan Q være en -W'-gruppe og Q en -NH2-gruppe.
R1"3 10 1 /—\ l A1 , L ^ + <I-a) (Il-a) , (Ill-a) 15 /—\ ' 1 -O"" * nh*y N t ^ —> »-*>
N
(H-b) , A
(Ill-b) 20 I (111-a) og (ΙΙ-b) betegner W og W' en passende fraspaltelig gruppe såsom fx. halogen, fx. chlor, brom eller iod, eller en sul -fonyloxygruppe, fx. methyl sulfonyloxy eller 4-methyl phenyl sulfonyloxy, imens W også kan være alkyloxy eller al kyl thi o. Omsætningen af (11-a) 25 med (ΙΙΙ-a) og af (ΙΙ-b) med (III-b) udføres formålstjenligt i et inert organisk opløsningsmiddel såsom fx. et aromatisk carbonhydrid, fx. benzen, methyl benzen, dimethyl benzen o.l., en lavere alkanol, fx. methanol, ethanol, 1-butanol o.l., en keton, fx. 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon o.l., en ether, fx. 1,4-dioxan, Ι,Γ-oxybisethan, tetrahydro-30 furan o.l., Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), N,N-dimethylacetamid (DMA), nitrobenzen, dimethylsulfoxid (OMSO), 1-methyl-2-pyrrolidinon o.l.
Tilsætning af en passende base såsom fx. et al kalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat, natriumhydrid eller en organisk base såsom fx. N,N-diethylethanamin eller N-(l-methylethyl)-2-propanamin kan anvendes til 35 opsamling af den syre, der frigøres under reaktionsforløbet. Under nogle omstændigheder er det passende at tilsætte et iodsalt, fortrinsvis et alkalimetaliodid. Let forhøjede temperaturer kan forøge reaktionshastigheden.
DK 173674 B1
S
1 2 Q kan også være en oxo-gruppe og Q en -NHg-gruppe.
^)=o t (IU-b)___> (I-a) 5 (II-c)
Omsætningen af (II-c) med (ΙΙΙ-b) udføres formålstjenligt ved at behandle en blanding af reaktanterne i et egnet reaktionsinert organisk opløsningsmiddel med et passende reduktionsmiddel. Reaktionsblandingen 10 kan omrøres og/eller opvarmes til forøgelse af reaktionshastigheden. Fortrinsvis omsættes piperidonen med formel (II-c) først med benzimida-zolaminen med formel (ΙΙΙ-b) til dannelse af en enamin, der eventuelt kan isoleres og renses yderligere, og derefter underkastes nævnte enamin en reduktionsreaktion. Egnede opløsningsmidler er fx. vand, C^galka-15 noler, fx. methanol, ethanol, 2-propanol o.1., cycliske ethere, fx. 1,4-dioxan o.l., halogenerede carbonhydrider, fx. trichlormethan o.l., N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethyl sul foxid o.l. eller en blanding af sådanne opløsningsmidler. Passende reduktionsmidler er fx. metal eller komplekse metalhydrider, fx. natriumborhydrid, lithium-20 aluminiumhydrid eller hydrogen, idet sidstnævnte fortrinsvis anvendes i nærvær af en passende katalysator såsom fx. palladium-på-aktivkul, platin-på-aktivkul o.l. For at hindre den uønskede yderligere hydrogenering af visse funktionelle grupper i reaktanterne og reaktionsprodukterne, er det fordelagtigt at tilsætte et passende katalysatorgift til 25 reaktionsblandingen, fx. thiophen o.l.
Decarboxyleringsreaktionen af (I-a) til fremstilling af piperidin-forbindel ser med formel (I-c) kan udføres ved behandling af udgangsforbindelsen med formel (I-a) med en syre eller en base i et egnet opløsningsmiddel. Som egnede syrer eller baser kan anføres halogenbrinte-30 syrer, fx. saltsyre eller brombrintesyre, svovlsyre, phosphorsyre o.l. syrer, der fortrinsvis anvendes som en vandig opløsning eller i blanding med fx. eddikesyre. Egnede baser er al kalimetal hydroxider, hydrider eller alkoxider i et vandigt eller alkoholisk medium.
Under samtlige ovenstående og følgende fremstillinger kan reak-35 tionsprodukterne isoleres fra reaktionsblandingen og om ønskes yderligere renses iht. de inden for teknikken kendte almene fremgangsmåder.
Forbindelserne med formel (I-c) har basiske egenskaber og som følge deraf kan de eksistere som terapeutisk aktive, ikke-toxiske syreaddi- DK 173674 B1 6 ti onssaltformer deraf med passende syrer såsom fx. uorganiske syrer såsom halogenbrintesyrer, fx. saltsyre, brombrintesyre o.l. og svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre o.l., eller organiske syrer såsom fx. eddikesyre, propansyre, hydroxyeddikesyre, 2-hydroxypropansyre, 2-oxo-5 propansyre, ethandisyre, propandisyre, butandisyre, (Z)-2-butandisyre, (E)-2-butandisyre, 2-hydroxybutandisyre, 2,3-dihydroxybutandisyre, 2-hydroxy-1,2,3-propantri carboxyl syre, methansulfonsyre, ethansul fonsyre, benzensul fonsyre, 4-methylbenzensul fonsyre, cyclohexanaminosvovlsyre, 2-hydroxybenzoesyre, 4*amino-2-hydroxybenzoesyre og lignende syrer.
10 Omvendt kan saltformen af forbindelser med formel (I-c) omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.
Mellemprodukterne og udgangsmaterialerne er kendte forbindelser, der kan fremstilles iht. inden for teknikken kendte fremgangsmåder til fremstilling af disse eller lignende forbindelser.
15 Det fremgår af formel (I-c), at forbindelserne ifølge opfindelsen kan have flere asymmetriske carbonatomer i deres struktur. Hvert af disse chiralcentre kan være til stede i R- eller S-konfiguration, idet denne R- og S-notation svarer til de af R.S. Cahn, C. Ingold og V.
Prelog i Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966) beskrevne 20 regler,
Rene stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I-c) kan opnås ved anvendelse af inden for teknikken kendte procedurer. Dia-stereomere kan adskilles ved fysiske separationsmetoder såsom selektiv krystallisation og kromatografi teknikker, fx. modstrømsfordeling, og 25 enantiomere kan ådskilles fra hverandre ved selektiv krystallisation af deres diastereomersalte med optisk aktive syrer.
Rene stereokemisk isomere former kan også afledes af de tilsvarende rene stereokemisk isomere former af de passende udgangsmaterialer, under den forudsætning, at reaktionen optræder stereospecifik.
30 Det er indlysende, at cis- og trans-diastereomere racemater yderli gere kan opløses i deres optiske isomerer, ci$(+), cis(-), trans(+) og trans(-), ved anvendelse af inden for teknikken kendte fremgangsmåder.
Stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) falder naturligvis inden for opfindelsens rammer.
35 Et ydeligere aspekt af den foreliggende opfindelse består i det faktum, at forbindelserne med formel (I-c) 7 DK 173674 B1 1 2 3 4 1 10 hvor A =A -A =A har den ovenfor angivne betydning, og R er Chalky!, der er substitueret med C^al kyl-substitueret furanyl, bortset fra 5- methyl-2-furanyl, og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereokemisk isomere former deraf, er hidtil ukendte forbindelser.
Foretrukne hidtil ukendte forbindelser er sådanne med formel (I-c), 1 -a 15 hvori R er Cj^alkyl, der er substitueret med 3- eller 4-(Cj_6alkyl)- 2-furanyl eller med 2-{C16alkyl)-3-furanyl.
Specielt foretrukne hidtil ukendte forbindelser er sådanne fore l-a trukne hidtil ukendte forbindelser, hvori R er methyl, der er sub- 2 stitueret med 3-(Cj gal kyl)-2-furanyl, R er hydrogen, R er hydrogen og 20 aUW er CH=CH-CH=CH eller N*CH-CH=CH.
Nogle af de forbindelser med formel (I), der kan anvendes som aktiv bestanddel i præparaterne og ved behandlingsmetoderne ifølge opfindelsen, er anført i de følgende tabeller, hvilket skal tjene til belysning af opfindelsen.
25
Tabel I
DK 173674 B1 8 s "OubrS; H i4^
A
Forb. nr. R1 AL=A2=A3=A4 Salt/base Smp. (°C) 10 110 4-Br-C6H4-CH2 -CH=CH-CH=CH- 2HBr.H20 >300 112 4-F-C6H4-CH2 -CH=CH-CH=CH- 2HBr 290,2 116 C6H5-CH2 -CH=CH-C(C1)=CH- 2HBr >260 117 C6H5CH2 -N=CH-CH=CH- 2HC1.H20 298,1 118 4-F-C6H4-CH2 -CH-CH-C(C1)=CH- 2HBr >260 15 120 4-F-C6H4-CH2 -CH=CH-C(F)=CH- 2HBr 285,6 123 4-F-C6H4-CH2 -N=CH-CH=CH- 2HC1.H20 269,7 124 CgH5 -CH=CH-CH=CH- 2HBr.H20 >300 125 4-F-C6H5- -CH=CH-CH=CH- 2HBr >300 128 CgH5-C2H4 -CH=CH-CH=CH- base 181,8 20 129 3-F-CgH4-CH2 -CH=CH-CH=CH- base 218,4 131 2-pyridinyl- -CH=CH-CH=CH- 3HBr 295,9 methyl 132 2-pyridinyl- -CH=CH-CH=CH- 3HBr >260 methyl 25 133 5-CH3-4-imida- -CH=CH-CH=CH- 2HBr 272,1 zolylmethyl 135 4-F-CgH4-CH2 -CH=CH-CH=N- 2HBr >300,6 136 2-furanylmethyl -CH=CH-CH=CH- base 211,0 137 4-F-CgH4-CH2 -CH=CH-CH=CH- base 215,5 30 138 4-F-CgH4-CH2 -CH=CH-N=CH- 2HBr 279,4 139 2-pyridinyl- -N=CH-CH=CH- 3HBr 265,5 methyl 140 2-furanylmethyl -N=CH-CH=CH- base 159,0 141 4-F-CgH4-CH2 -CH=N-CH=CH- 2HBr.H20 291,6 35 142 4-F-CgH4-CH2 -CH=C(F)-C(F)=CH- 2HBr 210,6 5
Tabel I i fortsat1 DK 173674 B1 9
Forb. nr. R1 A1=A2=A3=A4 Salt/base Smp. (°C) 148 2-thienyl methyl -N=CH-CH=CH- base 189,6- 193,5 149 4-thiazolyl- -CH=CH-CH=CH- 2HBr.2H20 223,5 methyl 10 150 4-CH30-C6H4-CH2 -CH=CH-CH=CH- base 178,1 155 3-Cl-C6H4-CH2 -CH=CH-CH=CH- 2HBr 262,2 160 2-I-C5H4-CH2 -CH=CH-CH=CH- 2HBr.2H20 265,2 162 2,4-Cl2-C5H3-CH2 -CH=CH-CH=CH- 2HBr 225,6 163 2,6-F2-C6H3-CH2 -CH-CH-CH=CH- 2HBr 295,5 15 165 cyclohexyl -CH=CH-CH=CH- base 180 166 5-methyl-2- -N=CH-CH=CH- base 119,8 furanyl methyl 167 3-furanylmethyl -N=CH-CH=CH- base 145 168 2-furanylmethyl -N=CH-CH=CH- (Z)-2-buten- 170,0 20 dioat (1:2) 169 2-furanylmethyl -N=CH-CH=CH- 2HC1.1/2H20 200,9 170 2-furanylmethyl -N=CH-CH=CH- * 131,5 171 3-furanylmethyl -N=CH-CH=CH- 2HC1.1/2H20 278,7 172 H -N=CH-CH=CH- 2HBr 295,1 25 173 2-methyl-3- -N=CH-CH=CH- base 164,7 furanylmethyl 174 5-ethyl-2- -N=CH-CH=CH- base 106,1 furanylmethyl 175 5-methyl-2- -CH=CH-N=CH- base 185,6 30 furanylmethyl 176 2-methyl-3- -CH=CH-CH=CH- base 168,0 furanylmethyl
Tabel I ffortsat) DK 173674 B1 10
Forb. nr. R1 A1=A2=A3=A4 Salt/base Smp. (°C) 5 177 3-methyl-2- -N=CH-CH=CH- base 160,3 furanylmethyl 178 5-methyl-2- -CH=N-CH=CH- 1/2H20 146,2 furanylmethyl 10 179 5-methyl-2- -N=CH-CH=CH- 2HC1.1/2H20 204,1 furanylmethyl 180 5-methyl-2- -N=CH-CH=CH- 2HN03 170,5 15 furanylmethyl 181 5-methyl-2- -N=CH-CH=CH- (Z)-2-but- 154,5 furanylmethyl en-dioat (1:2) 20 * (+)-[R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (2:3) DK 173674 B1 11
Anvendelsen af forbindelserne med formel (I), de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og de mulige stereokemisk isomere former deraf i præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse er baseret på deres nyttige farmakologiske egenskaber. Mere specielt er forbindelserne 5 aktive som anti-histamin-midler, hvis aktivitet tydeligt fremgår af de resultater, der opnås ved "Beskyttelse af rotter mod forbindelse 48/80-induceret dødelighed"-testen. Derudover mangler forbindelserne også de beroligende virkninger, der som uønsket bivirkning ofte optræder sammen med anti-histamin-præparater. Udover anti-histamin-egenskaberne udviser 10 forbindelserne også serotonin-antagonisme.
Forbindelserne med formel (I), de farmaceutisk acceptable syre-additionsalte og de stereokemisk isomere former deraf er specielt attraktive p.g.a. deres fordelagtige farmako-kinetiske profil. På den ene side udviser de en hurtigt indtrædende virkning, således at anti-15 histamin-virkningerne optræder næsten øjeblikkeligt. På den anden side er de i besiddelse af en attraktiv langtidsvirkning, dvs. at deres virkning ikke er så kortvarig, at der kræves hyppig administrering, men heller ikke alt for langvarig. Administreringsdosen kan derfor passende tillempes symptomudviklingen.
20 Til fremstilling af de farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kombineres en effektiv mængde af den pågældende forbindelse, enten i base- eller syreadditionssal tform, som aktiv bestanddel i intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, hvilken bærer kan have mange forskellige former i afhængighed af den til administrering ønskede præpa-25 ratform. Det er ønskværdigt at fremstille disse farmaceutiske præparater på enhedsdosisform, der fortrinsvis er egnet til oral, rektal og perku-tan administrering eller til parenteral injektion. Eksempelvis kan ved fremstilling af præparaterne på oral dosisform anvendes ethvert af de sædvanlige farmaceutiske medier såsom fx. vand, glycoler, olier, alko-30 holer o.l. i tilfælde af orale flydende præparater såsom suspensioner, siruper, eliksirer og opløsninger, eller faste bærere såsom stivelser, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler o.l. i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter. P.g.a. den lette administrering repræsenterer tabletter og kapsler de mest fordel-35 agtige orale enhedsdosisformer, i hvilket tilfælde der selvfølgelig anvendes faste farmaceutiske bærere. I parenterale præparater vil bæreren sædvanligvis omfatte sterilt vand, i det mindste i stor udstrækning, selvom der kan inkorporeres andre bestanddele, fx. til forøgelse af op- DK 173674 B1 12 løseligheden. Der kan fx. fremstilles injicerbare opløsninger, hvor bæreren omfatter en saltvandsopløsning, en glucoseopløsning eller en blanding af en saltvands- og glucoseopløsning. Der kan også fremstilles injicerbare suspensioner, i hvilket tilfælde der kan anvendes passende 5 flydende bærere, suspensionsmidler o.l. I præparater, der er egnet til perkutan administrering, omfatter bæreren eventuelt et penetrationsfremmende middel og/eller et egnet befugtningsmiddel, eventuelt i kombination med mindre mængder egnede additiver af en hvilken som helst art, som ikke forårsager signifikante hudbeskadigelser. Disse additiver kan 10 lette administreringen til huden og/eller kan være til hjælp ved fremstillingen af de ønskede præparater. Disse præparater kan administreres på forskellig vis, fx. som transdermalt plaster, som spot-on eller som salve. Syreadditionssalte af (I) er p.g.a. deres forøgede vandopløselig-hed i forhold til den tilsvarende baseform selvfølgelig bedre egnet til 15 fremstilling af vandige præparater. Det er specielt fordelagtigt at formulere de førnævnte farmaceutiske præparater i enhedsdosisform for at lette administrering og gøre doseringen ensartet. Betegnelsen "enhedsdosisform" refererer i det foreliggende til fysisk diskrete enheder, der er egnet som enhedsdoser, idet hver enhed indeholder en forudbestemt 20 mængde aktiv bestanddel, som er beregnet til at fremkalde den ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med den nødvendige farmaceutiske bærer. Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter (inklusive tabletter med kærv eller overtrukne tabletter), kapsler, piller, pulverpakninger, oblater, injicerbare opløsninger eller suspensioner, teske-25 fulde, spiseskefulde o.l., samt separate multipla deraf.
Fagmanden på det pågældende område vil let kunne bestemme den effektive anti-allergiske mængde ud fra de i den foreliggende beskrivelse anførte testresultater. Generelt kan det siges, at en effektiv mængde ligger fra 0,001 mg/kg til 100 mg/kg legemsvægt og mere fore-30 trukket fra 0,01 mg/kg til 1 mg/kg legemsvægt.
A) Fremstilling af mellemprodukter
Eksempel 1 2 35 En blanding af 47,5 dele N -(2-furanylmethyl)-2,3-pyridindiamin, 36,5 dele methyl (a-imino-a-methoxymethyl)-carbamat, 34,5 dele eddikesyre og 450 dele methyl benzen omrørtes og opvarmedes i 16 timer ved 65-68°C. Reaktionsblandingen inddampedes. 140 dele kaliumhydroxid, 50 dele DK 173674 B1 13 vand og 400 dele 2-propanol sattes til remanensen og omrøring fortsattes under tilbagesvaling i 16 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes til 1/4 volumen. 500 dele vand tilsattes og 2-propanol fradestilieredes azeotropisk. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur frafiltreredes 5 produktet, vaskedes successivt to gange med 20 dele vand og tre gange med 12 dele 2-propanon og krystalliseredes fra 1,2-dichlorethan. Produktet frafiltreredes og tørredes i vakuum ved 50°C, hvilket gav 27,3 dele (51,0%) 3-(2-furanylmethyl)-3H-imidazo-[4,5-b)pyridin-2-amin, smp.
193,3°C.
10 B) Fremstilling af slutprodukter Eksempel 2
En blanding af 22,2 dele ethyl-4-oxo-l-piperidincarboxylat, 21,4 15 dele 3-(2-furanylmethyl)-3H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-amin, 360 dele methyl benzen og 0,1 dele 4-methylbenzensul fonsyre omrørtes i 4 dage ved tilbagesvalingstemperatur under anvendelse af en vandseparator. Efter afkøling til 50°C tilsattes 64 dele ethanol, og 3,8 dele natriumtetra-hydroborat sattes portionsvis til reaktionsblandingen. Efter endt ti 1 -20 sætning fortsattes omrøring i 2 timer ved 50°C. Efter afkøling dekom-poneredes blandingen med 3,5 dele eddikesyre. Vand sattes til blandingen under omrøring og lagene adskiltes. Det vandige lag ekstraheredes med methyl benzen. De kombinerede methyl benzenlag tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav ethyl-4-[[3-(2-furanylmethyl)-3H-imidazo-25 [4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-l-piperidincarboxylat som en olieagtig remanens (forbindelse 56).
Eksempel 3
En blanding af ethyl-4-[[3-(2-furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]-30 pyridin-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat, 50 dele kaliumhydroxid, 400 dele 2-propanol og 20 dråber vand omrørtes og til bagesval edes i ca. 5 timer. Reaktionsblandingen inddampedes og vand sattes til remanensen. Produktet ekstraheredes to gange med 4-methyl-2-pentanon. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Den faste remanens om-35 rørtes i Ι,Γ-oxybisethan. Produktet frafil treredes og tørredes, hvilket gav 34 dele (85%) 3-(2-furanylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-amin, smp. 159,0°C (forbindelse 140).
DK 173674 B1 14
Eksempel 4
En blanding af 9,8 dele ethyl-4-amino-l-piperidincarboxylat og 15 dele 2-chlor-l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol opvarmedes til 120°C. Blandingen omrørtes i 43 timer ved 120°C. Efter afkøling ti 1 -5 sattes 100 dele trichlormethan og det hele omrørtes grundigt. Blandihgen vaskedes med vand. Det vandige lag fraskiltes og den organiske blanding filtreredes og inddampedes. Det opsamledes faste materiale opløstes i 100 dele vand, hvorefter der tilsattes 100 dele 20% natriumhydroxid-opløsning. Udfældningen filtreredes og tørredes i vakuum ved 50°C, hvil -10 ket gav 12,1 dele (40,5%) ethyl-4-[[l-[(4-fluorphenyl)methylJ-lH-benz-imidazol-2-yl]amino]-l-piperidincarboxylat, smp. 181°C (forbindelse 21).
Eksempel 5
En blanding af 3,2 dele ethyl-4-[l-[(4-fluorphenyl)methyl]-lH-benz-15 imidazol-2-ylamino]-l-piperidincarboxylat og 300 dele 48% brombrinte-syreopløsning omrørtes og tilbagesval edes i 1 time. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen krystalliseredes fra 2-propanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,3 dele (82%) l-[(4-fluor-phenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin,dihydrobromid, 20 smp. 290,20°C (forbindelse 112).
Alle andre i tabellerne I til IV anførte forbindelser kan opnås ved analoge fremtillingsmetoder.
25 C) Farmakologiske eksempler
De nyttige anti-histamin-egenskaber af forbindelserne med formel (I), der kan anvendes som den aktive bestanddel i formuleringerne ifølge den foreliggende opfindelse, kan demonstreres ved følgende testproce-dure.
30
Eksempel 6
Beskyttelse af rotter mod forbindelse 48/80-induceret letalitet
Forbindelse 48/80, en blanding af oligomere opnået ved kondensation af 4-methoxy-N-methylbenzenethanamin og formaldehyd, er blevet beskrevet 35 som et kraftigt histamin-frigørende middel (Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)). Beskyttelse mod forbindelse 48/80-induceret letalt kredsløbskollaps synes at være en enkel måde til kvantitativ bedømmelse af testforbindelsernes antihistamin-aktivitet. Hanrotter af en indavlet Wistar- DK 173674 B1 15 stamme, og med en vægt på 240-260 g anvendtes til forsøget. Efter faste natten over overførtes rotterne til klimaregulerede laboratorier (temperatur = 21 ± 1°C, relativ luftfugtighed = 65 + 5%).
Rotterne behandledes subkutant eller oralt med en testforbindelse 5 eller med opløsningsmidlet (NaCl-opløsning, 0,9%). 1 time efter behandling injiceredes de intravenøst med en frisk vandig opløsning af forbindelse 48/80, i en dosis på 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g legemsvægt). Ved kontrolforsøg, hvor 250 opløsningsmiddel-behandlede dyr injiceredes med standarddosen af forbindelse 48/80, overlevede ikke flere end 2,8% af 10 dyrene efter 4 timer. Overlevelse efter 4 timer anses derfor at være et sikkert kriterium for en beskyttende virkning af det administrerede lægemiddel. ED5(j-værdierne for forbindelserne med formel (I) er anført i tabel 1. EDgQ-værdierne er de værdier i mg/kg legemsvægt, ved hvilke de testede forbindelser beskytter 50% af forsøgsdyrene mod forbindelse 15 48/80-induceret letalitet.
Tabel 1 20
Nr. Forbindelse 48/80 letalitetstest med rotter - EDjjq i mg/kg legemsvægt 25 112 0,056 123 0,08 135 0,01 140 0,08 166 0,04 30 _
Beskyttelse af marsvin efter oral administrering mod intravenøst fremkaldt histamin-letalitet 35 Evnen hos testforbindelserne til at beskytte marsvin mod intrave nøst fremkaldt histamin-letalitet bestemtes ved følgende metode. Albinomarsvin (180-360 g) tilførtes ved intravenøs injektion 1,25 mg/kg histamin,dihydrochlorid med forskellige tidsintervaller efter oral DK 173674 B1 16 administrering af testforbindelsen. 4-6 marsvin pr. dosis og pr. tidsinterval anvendtes for hver af de mindst 3 doser fra den geometriske række 0,0025, 0,005, 0,01, ... 2,5 og 5 mg/kg.
Den som reference anvendte forbindelse astemizol er omhandlet i US-5 patentskrift nr. 4.219.559.
Tabel 2
Afprøvning af intravenøst fremkaldt histamin-letalitet hos marsvin CH2—Ar
10 /-\ N
L-Nv>NH-i;rs ED^g-værdier ij mg/kg F°rb· L X Tr I Bas ee il lh 3h 8h 24h 48h nr . sal tfm:.
15---------j-- astemizol - CH —<ζ^>—f base 0.63 0.334 0.177 0.071 0.044 112 H CH —^y~i: ~ HBr 0.08 0.14 0.32 0.44 0.61 20 UO Η N baSC 0 024 0043 0,31 3-56 30 166 Η N base 0 02 0 015 0 06 0 32 129 181 Η N (Z)-2-bu- 0.041 0.025 0.14 0.24 0.84 25 '—t ten-i 0 dioat 177 Η N 0 007 °‘°4 0'1 _[___ cih_______ 35
Som det fremgår udviser de afprøvede forbindelser med formel (I) en hurtig virkning sammenlignet med referenceforbindelsen astemizol. 1 time efter behandling viste ED5Q-værdier sig at ligge i intervallet fra 0,007 til 0,08 mg/kg, hvorimod referenceforbindelsen astemizol udviste en ED5Q-værdi på 0,63 mg/kg.
DK 173674 B1 17 D) Præparateksempler
De følgende formuleringer er eksempler på typiske farmaceutiske præparater i enhedsdosisform, som er egnet til systemisk administrering til dyr og mennesker ifølge den foreliggende opfindelse. Disse eksempler 5 skal tjene til belysning af opfindelsen.
Eksempel 7 Orale dråber 500 g 3-(2-furanylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo-[4,5-b]-10 pyridin-2-amin opløstes i 0,5 1 2-hydroxypropansyre og 1,5 1 poly-ethylenglycol ved 60-80°C. Efter afkøling til 30-40°C tilsattes 35 1 polyethylenglyeol og blandingen omrørtes grundigt. Dernæst tilsattes en opløsning af 1750 g natriumsaccharin i 2,5 1 renset vand og under omrøring tilsattes 2,5 1 kakao-aroma og polyethylenglyeol q.s. til et 15 volumen på 50 1, hvilket gav en oral dråbeopløsning indeholdende 10 mg 3-(2-furanylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin per ml. Den resulterende opløsning fyldtes på egnede beholdere.
Eksempel 8 20 Oral opløsning 9 g methyl-4-hydroxybenzoat og 1 g propyl-4-hydroxybenzoat opløstes i 4 1 kogende renset vand. I 3 1 af denne opløsning opløstes først 10 g 2,3-dihydroxybutandisyre og derefter 20 g 3-[(5-methyl-2-furanyl)methyl-]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4-5-b]pyridin-2-amin. Sidstnævnte opløs-25 ning kombineredes med den resterende del af førstnævnte opløsning og 12 1 1,2,3-propantriol, og 3 1 70% sorbitol opløsning tilsattes. 40 g natriumsaccharin opløstes i 0,5 1 vand og 2 ml hindbær- og 2 ml stikkel sbæressens tilsattes. Sidstnævnte opløsning kombineredes med førstnævnte og vand tilsattes q.s. til et volumen på 20 1, hvilket gav en 30 oral opløsning omfattende 20 mg 3-[{5-methyl-2-furanylJmethyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyri di n-2-ami n per teskefuld (5 ml). Den resulterende opløsning fyldtes på egnede beholdere.
Eksempel 9 35 Kapsler 20 g 3-(2-furanylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin, 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g lactose, 0,8 g kolloidalt siliconedioxid og 1,2 g magnesiumstearat blandedes DK 173674 B1 18 under kraftig omrøring, Den resulterende blanding fyldtes dernæst i 1000 egnede hårde gelatinekapsler, der hver indeholdt 20 mg 3-(2-furanyl-methyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin.
5 Eksempel 10
Filmovertrukne tabletter
Fremstilling af tabletkernen
En blanding af 100 g 3-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidi-10 nyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 570 g lactose og 200 g stivelsd blandedes grundigt og fugtedes derefter med en opløsning af 5 g natrlum-dodecylsulfat og 10 g polyvinyl pyrrolidon i ca. 200 ml vand. Den fugtige pulverblanding sigtedes, tørredes og sigtedes igen. Dernæst tilsattes 100 g mi krokrystal li nsk cellulose og 15 g hydrogeneret vegetabilsk olie.
15 Det hele blandedes grundigt og pressedes til tabletter, hvilket gav 10.000 tabletter, der hver indeholdt 10 mg 3-[(5-methyl-2-furanyl)-methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin.
Overtræk 20 Til en opløsning af 10 g methyl cellulose i 75 ml denatureret ethanol sattes en opløsning af 5 g ethyl cellulose i 150 ml dichlor-methan. Dernæst tilsattes 75 ml dichlormethan og 2,5 ml 1,2,3-propan-triol. 10 g polyethylenglycol smeltedes og opløstes i 75 ml dichlormethan. Sidstnævnte opløsning sattes til førstnævnte og dernæst til-25 sattes 2,5 g magnesiumoctadecanoat, 5 g polyvinyl pyrrolidon og 30 ml koncentreret farvesuspension ("Opaspray K-l-2109”), og det hele homogeniseredes.
Tabletkernerne blev overtrukket med den således opnåede blanding i et overtrækningsapparat.
30
Eksempel 11 Iniicerbar opløsning 1,8 g methyl-4-hydroxybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoat opløstes i ca. 0,5 1 kogende vand til injektion. Efter afkøling til ca.
35 50°C tilsattes under omrøring 4 g mælkesyre, 0,05 propylenglycol og 4 g 3-(2-furanylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur og suppleredes med vand til injektion q.s. ad 1 1 volumen, hvilket gav en opløsning af 4 mg 3-(2- DK 173674 B1 19 furanylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin per ml. Opløsningen steriliseredes ved filtrering (U.S.P. XVII p. 811) og fyldtes på sterile beholdere.
5 Eksempel 12 Suppositorier 3 g 3-[(5-methyl -2-furany 1)methyl ]-N-(4-piperldinyl)-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-amin opløstes i en opløsning af 3 g 2,3-di hydroxy-butandisyre i 25 ml polyethylenglycol 400. 12 g overfladeaktivt middel 10 og triglycerider q.s. ad 300 g smeltedes sammen. Sidstnævnte blanding blandedes grundigt med førstnævnte opløsning. Den således opnåede blanding hældtes i forme ved en temperatur på 37-38DC til dannelse af 100 suppositorier, der hver indeholdt 30 mg 3-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imida20[4,5-b]pyridin-2-amin.

Claims (18)

1. Anti-allergisk præparat, KENDETEGNET ved, at det omfatter én eller flere farmaceutiske bærere og som aktiv bestanddel en anti-allergisk effektiv mængde af mindst én N-heterocyclyl-4-piperidinamin- 5 forbindelse med formlen R1 Η N- 10 hvori 1 ? 3 4 A =A -A =A er en bi valent gruppe med formlen -CH=CH-CH=CH* (a),
15 -N=CH-CH=CH- (b), -CH=N-CH=CH- (c), -CH=CH-N=CH- (d), eller -CH=CH-CH=N- (e), 20 hvori ét eller to hydrogenatomer i grupperne (a)-(e) hver især uafhæn gigt kan erstattes med halogen, Chalky!, Cj ^alkyloxy, trifluormethyl eller hydroxy, R1 er Cj gal kyl, der er substitueret med en Ar^-gruppe, hvori Ar1 er udvalgt fra gruppen bestående af phenyl, der eventuelt er substitueret 25 med indtil tre substituenter, der hver uafhængigt er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, nitro og Cj galkyl, thienyl, furanyl, Cj galkyl-substitueret furanyl, pyridinyl, pyrazinyl, thiazolyl og imidazolyl, der eventuelt er substitueret med Cj gal kyl, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk isomere 30 former deraf.
2. Anti-allergisk præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at aV-A3=A4 er en bivalent gruppe med formlen (a) eller (b).
3. Anti-allergisk præparat ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at Ar1 er phenyl, der eventuelt er substitueret med indtil to substituenter, 35 der uafhængigt er udvalgt fra gruppen bestående af halogen og C^alkyl, pyridyl, imidazolyl, thienyl, furanyl, C^g-alkyl-substitueret furanyl, thiazolyl og pyrazinyl. 21 DK 173674 B1
4. Anti-all ergi sk præparat ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at R* er furanylmethyl eller (Cj gal kyl)furanylmethyl.
5. Anti-allergisk præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den aktive forbindelse er 3-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)- 5 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin.
6. N-heterocyclyl-4-piperidinan»in med formlen A hvori A^A^-A^A^ er en bivalent gruppe med formlen
15 -CH=CH-CH=CH- (a), -N=CH-CH=CH- (b), -CH=N-CH=CH- (c), -CH=CH-N=CH- (d), eller -CH=CH-CH«N- (e), 20 hvori ét eller to hydrogenatomer i grupperne (a)-(e) hver især uafhængigt kan erstattes med halogen, Cj^alkyl, Cjgalkyloxy, trifluormethyl eller hydroxy, R**a er Cjgalkyl, der er substitueret med Cj^alkylsubstitueret 25 furanyl, bortset fra 5-methyl-2-furanyl, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former deraf.
7. Forbindelse ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at R1'3 er Cj_ galkyl, der er substitueret med 3- eller 4-(Cj galkyl)-2-furanyl eller 30 med 2-(Cj gal kyl)-3-furanyl.
8. Forbindelse ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at R1'3 er methyl, der er substitueret med 3-(Cj 6alkyl)-2-furanyl, og A*=A2-A3=A4 er CH=CH-CH=CH eller H=CH-CH=CH.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af en N-heterocyclyl-4-piperidin-35 aminforbindelse med formlen DK 173674 B1 22 5 'Όί_ιί“ (i'ci L N—ky ft hvori 1 Λ « i A=A -A =A^ er en bivalent gruppe med formlen 10 -CH=CH-CH=CH- (a), -N=CH-CH=CH- (b), -CH=N-CH=CH- (c), -CH=CH-N*CH- (d), eller
15 -CH=CH-CH=N- (e), hvori ét eller to hydrogenatomer i grupperne (a)-(e) hver især uafhængigt kan erstattes med halogen, Cj galkyl, Cj galkyloxy, trifluormethyl eller hydroxy,
20 R*"a er Cjgalkyl, der er substitueret med Cj galkyl-substitueret furanyl, bortset fra 5-methyl-2-furanyl, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter en piperidin med formlen 25 (II) 30 hvori L* er Cj galkyloxycarbonyl eller phenylmethoxycarbonyl, med en benzimidazol med formlen Γ* l 35 n2 ^ \ 2 T "f! (in) N _I A3 DK 173674 B1 23 hvori A*=A2-A3=A^ og R*‘a har de ovenfor angivne betydninger, i et reaktionsinert opløsningsmiddel, og derefter decarboxylerer gruppen L i den således opnåede forbindelse med formlen
5 Rl'a'T ^iTjl k3 (I_a> H ^A^ i hvilke formler (II) eller (III) enten Q* er -NH« og Q2 er -W, eller 1 ? ^ 10. er -W og Q er -NH2, idet W er en reaktiv fraspaltelig gruppe, eller Q1 er =0 og Q2 er -NH2, i hvilket tilfælde reaktionen foretages i nærvær af et reduktionsmiddel, hvorefter man om ønsket yderligere bringer forbindelserne med formel (I-c) på saltform ved behandling med en passende syre eller base, eller omvendt omdanner saltet til den frie 15 base med alkali eller til den frie syre med en syre, og/eller fremstiller stereokemisk isomere former deraf.
10. N-heterocyclyl-4-piper1dinaminoforbindelse til brug som anti-all ergikum, KENDETEGNET ved, at den har formlen
20 Rl -OnfMt·· H N £ V- hvori 12 3 4
25 A =A -A =A er en bivalent gruppe med formlen -CH=CH-CH=CH- (a), -N=CH-CH=CH- (b), -CH=N-CH=CH- (c),
30 -CH=CH-N=CH- (d), eller -CH=CH-CH=N- (e), hvori ét eller to hydrogenatomer 1 grupperne (a)-(e) hver især uafhængigt kan erstattes med halogen, Clgalkyl, Cj 6alkyloxy, trifluormethyl 35 eller hydroxy, R* er Cj galkyl, der er substitueret med en Ar^-gruppe, hvori Ar^ er udvalgt fra gruppen bestående af phenyl, der eventuelt er substitueret med indtil tre substituenter, der hver uafhængigt er udvalgt fra gruppen DK 173674 B1 24 bestående af halogen, nitro og thienyl, furanyl, Cj ^alkyl«substitueret furanyl, pyridinyl, pyrazinyl, thiazolyl og imidazolyl, der eventuelt er substitueret med C^alkyl, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former deraf. 5 10 15
DK198700541A 1986-02-03 1987-02-02 Anti-allergiske præparater indeholdende N-heterocyclyl-4-piperidinaminer, N-heterocyclyl-4-piperidinaminer til brug som antiallergikum og hidtil ukendte N-heterocyclyl-4-piperidinaminer samt fremgangsmåde til fremstilling deraf DK173674B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82549186A 1986-02-03 1986-02-03
US82549186 1986-02-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK54187D0 DK54187D0 (da) 1987-02-02
DK54187A DK54187A (da) 1987-08-04
DK173674B1 true DK173674B1 (da) 2001-06-05

Family

ID=25244134

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198700541A DK173674B1 (da) 1986-02-03 1987-02-02 Anti-allergiske præparater indeholdende N-heterocyclyl-4-piperidinaminer, N-heterocyclyl-4-piperidinaminer til brug som antiallergikum og hidtil ukendte N-heterocyclyl-4-piperidinaminer samt fremgangsmåde til fremstilling deraf

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0232937B1 (da)
JP (2) JPH0794393B2 (da)
CN (1) CN1018614B (da)
AT (1) ATE79620T1 (da)
AU (1) AU583706B2 (da)
CA (1) CA1327579C (da)
CY (1) CY1865A (da)
DE (1) DE3781173T2 (da)
DK (1) DK173674B1 (da)
EG (1) EG17993A (da)
ES (1) ES2052544T3 (da)
FI (1) FI870448A7 (da)
GR (1) GR3006158T3 (da)
HK (1) HK114695A (da)
HU (1) HU201067B (da)
IE (1) IE60885B1 (da)
IL (1) IL81448A (da)
MA (1) MA20868A1 (da)
NO (1) NO870407L (da)
NZ (1) NZ219165A (da)
PH (1) PH24738A (da)
PT (1) PT84234B (da)
TN (1) TNSN87015A1 (da)
ZA (1) ZA87744B (da)
ZM (1) ZM1287A1 (da)
ZW (1) ZW2087A1 (da)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
US4988689A (en) * 1987-07-01 1991-01-29 Janssen Pharmaceutica N.V. ((Pharmacologically active bicyclic heterocyclic)methyl and -heteroatom) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
PH30434A (en) * 1989-04-07 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxyalkylfuranyl derivatives
IT1229231B (it) * 1989-05-08 1991-07-26 Dompe Farmaceutici Spa Aminoimidazopiridine farmacologicamente attive
CA2043564A1 (en) * 1990-07-06 1992-01-07 Alfons G. M. De Knaep 3-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-n-(4-piperidinyl)-3h-imidazo [4,5-b]-pyridin-2-amine 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
NZ239540A (en) * 1990-09-24 1993-11-25 Neurosearch As 1-phenyl benzimidazole derivatives and medicaments
AU730229B2 (en) * 1992-09-03 2001-03-01 Sepracor, Inc. Use of norastemizole for the treatment of allergic disorders
EP0920865B1 (en) * 1992-09-03 2004-01-14 Sepracor Inc. Pharmaceutical compositions containing Norastemizole
KR960702445A (ko) * 1993-05-20 1996-04-27 간자와 무츠오 1-(2-벤조이미다졸일)-1, 5- 디아자시클로옥탄 유도체(1-(2-benzimidazo-lyl)-1,5-diazacyclooctane compounds)
TW429256B (en) * 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives
RU2214245C2 (ru) * 1997-03-26 2003-10-20 Сепракор Инк. Химически- и термостабильные готовые формы норастемизола
US5817823A (en) * 1997-04-17 1998-10-06 Sepracor Inc. Method for synthesizing 2-substituted imidazoles
ES2215670T3 (es) 1999-06-28 2004-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio.
SI1196408T1 (en) * 1999-06-28 2005-02-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
IL147327A0 (en) 1999-06-28 2002-08-14 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
WO2004113297A2 (en) * 2003-06-24 2004-12-29 Neurosearch A/S Aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP2161273B1 (en) 2003-12-22 2015-04-15 K.U.Leuven Research & Development Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
NZ556624A (en) 2004-12-21 2010-06-25 Gilead Sciences Inc 5-((3-(2,4-trifluoromethyphenyl)isoxazol-5-yl)methyl)-2-(2-fluorophenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridine and method of antiviral treatment
EP1838706A1 (en) * 2004-12-24 2007-10-03 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
NZ556628A (en) 2005-03-08 2009-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Diaza-spiro-[4.4]-nonane derivatives as neurokinin (NK1) antagonists
KR101143596B1 (ko) 2006-07-07 2012-05-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 신규의 피리다진 화합물 및 이의 용도
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
US8394969B2 (en) * 2008-09-26 2013-03-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1140119A (en) * 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
IN156065B (da) * 1982-07-12 1985-05-04 Janssen Pharmaceutica Nv
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
DE3484096D1 (de) * 1983-11-30 1991-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Bizyklisches heterozyklyl aufveisende n-(bizyklisches heterozyklyl-4-piperidinamine.
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
PL144514B1 (en) * 1984-01-09 1988-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Method of obtaining novel derivatives of n-/4-piperidinolo/-2-imidazoloamine
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0232937A2 (en) 1987-08-19
PT84234B (pt) 1989-09-14
TNSN87015A1 (fr) 1990-01-01
NO870407D0 (no) 1987-02-02
AU6821887A (en) 1987-08-06
DE3781173D1 (de) 1992-09-24
DE3781173T2 (de) 1992-12-17
EP0232937A3 (en) 1988-04-06
ZW2087A1 (en) 1988-08-31
HUT44544A (en) 1988-03-28
JPS62215575A (ja) 1987-09-22
PT84234A (en) 1987-03-01
EG17993A (en) 1991-08-30
JPH0819126B2 (ja) 1996-02-28
FI870448A0 (fi) 1987-02-02
JPH0794393B2 (ja) 1995-10-11
CA1327579C (en) 1994-03-08
CY1865A (en) 1996-04-05
CN1018614B (zh) 1992-10-14
NO870407L (no) 1987-08-04
HU201067B (en) 1990-09-28
IL81448A (en) 1990-09-17
NZ219165A (en) 1990-04-26
JPH07179458A (ja) 1995-07-18
ATE79620T1 (de) 1992-09-15
CN87100563A (zh) 1987-08-19
DK54187A (da) 1987-08-04
MA20868A1 (fr) 1987-10-01
AU583706B2 (en) 1989-05-04
FI870448A7 (fi) 1987-08-04
HK114695A (en) 1995-07-21
PH24738A (en) 1990-10-01
DK54187D0 (da) 1987-02-02
IL81448A0 (en) 1987-09-16
IE870258L (en) 1987-08-03
ES2052544T3 (es) 1994-07-16
EP0232937B1 (en) 1992-08-19
IE60885B1 (en) 1994-08-24
GR3006158T3 (da) 1993-06-21
ZA87744B (en) 1988-10-26
ZM1287A1 (en) 1988-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK173674B1 (da) Anti-allergiske præparater indeholdende N-heterocyclyl-4-piperidinaminer, N-heterocyclyl-4-piperidinaminer til brug som antiallergikum og hidtil ukendte N-heterocyclyl-4-piperidinaminer samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
US4835161A (en) Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
HU207514B (en) Process for producing 4-piperidiyl-amine derivatives containing 5-membered heterocyclic group on the amine-nitrogen and pharmaceutical compositions containing them
US20090291963A1 (en) Substituted indoles
DK165370B (da) Benzoxazol-, benzothiazol- og thiazolopyridinaminderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
HU187329B (en) Process for peparing %-/1-piperidyl-alkyl/-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-one derivatives
NZ231788A (en) Pyrimidinone derivatives and pharmaceutical derivatives
JPH0613511B2 (ja) 新規１，２‐ベンズイソキサゾール‐３‐イル及び１，２‐ベンズイソチアゾール‐３‐イル誘導体
JPH0768240B2 (ja) ４―〔（二環式複素環）―メチル及びヘテロ〕ピペリジン類及びその製法
CA2040086C (en) Novel 2,9-disubstituted-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones
DK169761B1 (da) N-(4-piperidinyl)substituerede bicyclisk kondenserede 2-imidazolaminderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og præparater indeholdende disse derivater
EP0184258B1 (en) Novel derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
AU702931B2 (en) Antipsychotic 4-(1H-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives
NO174851B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv hydroksyalkylfuranylderivater
KR20010071844A (ko) 의약으로서의 트리사이클릭 δ3-피페리딘
DK169547B1 (da) 3-piperidinyl-indazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, præparater indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af farmaceutiske præparater
CN113166160B (zh) 作为毒蕈碱型m1受体正向别构调节剂的吡咯并哒嗪衍生物
KR950010186B1 (ko) N-헤테로사이클릴-4-피페리딘아민 유도체
HU196994B (en) Process for producing pyridine derivatives and pharmaceuticals comprising same
NO173866B (no) Mellomprodukter for fremstilling av ((4-(4-(-4-fenyl-1-piperazinyl)fenoksymetyl)-1,3-dioksolan-2-yl)-metyl)-1h-imidazoler og 1h-1,2,4-triazoler

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired