JPH0613511B2 - 新規１，２‐ベンズイソキサゾール‐３‐イル及び１，２‐ベンズイソチアゾール‐３‐イル誘導体 - Google Patents

新規１，２‐ベンズイソキサゾール‐３‐イル及び１，２‐ベンズイソチアゾール‐３‐イル誘導体

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JPH0613511B2
JPH0613511B2 JP61066108A JP6610886A JPH0613511B2 JP H0613511 B2 JPH0613511 B2 JP H0613511B2 JP 61066108 A JP61066108 A JP 61066108A JP 6610886 A JP6610886 A JP 6610886A JP H0613511 B2 JPH0613511 B2 JP H0613511B2
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Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第4,352,811号及び同第4,458,076号において、
抗精神病(antipsychotic)及び鎮痛特性を有する３−ピ
ペリジニル−１，２−ベンズイソサキゾール及び３−ピ
ペリジニル−１、２−ベンズイソチアゾール類が記載さ
れている。
本発明の化合物は、ピペリジン部分の１−位置における
その置換基によって、当該分野における従来の化合物と
は異なる。
本発明は式 式中、Ｒは水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ1及
びＲ2は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ
１〜６アルコキシ及びＣ１〜６アルキルからなる群より
選ばれる一員であり； ＸはＯまたはＳであり； ＡｌｋはＣ１〜４アルカンジイルであり；そして Ｑは式 の基であるか、ただし、 Ｙ1及びＹ2は各々独立して、ＯまたはＳである；或いは
式 の基であり、ただし、 Ｒ5はＣ１〜６アルキルであり； Ｚは−Ｓ−、−ＣＨ2−または−ＣＲ6＝ＣＲ7−であ
り、該Ｒ6及びＲ7は各々独立に水素またはＣ１〜６アル
キルであり； Ａは２価の基−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ
2−または−ＣＲ8＝ＣＲ9−であり、該Ｒ8及びＲ9は各
々独立に水素、またはＣ１〜６アルキルである、 を有する１，２−ベンズアゾール類及びその製剤上許容
し得る酸付加塩に関する。
上記の定義において、ハロなる用語は一般にフルオロ、
クロロ、ブロモ及びヨードであり；「Ｃ１〜６アルキ
ル」には炭素原子１〜６個を有する直鎖状及び分枝鎖状
飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−メチルエ
チル、１，１−ジメチルエチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等が含まれることを意味し；「Ｃ
１〜４アルカンジイル」には炭素原子１〜４個を有する
２価の直鎖状または分枝鎖状アルカンジイル基、例えば
メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等が含まれ
ることを意味する。
本発明の範囲内で好ましい化合物はＱが式(a)の基又は
式(b)において、Ｒ５はＣ１〜６アルキルであり、そし
てＡは２価の基−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＣＨ２−またはＣＲ８＝ＣＲ９−であり、ここにＲ８
及びＲ９は各々独立して、水素またはＣ１〜６アルキル
である基の化合物である。
殊に好ましい化合物はＲが水素であり、Ｒ１が水素また
はハロであり、そしてＲ２が水素、ハロ、ヒドロキシま
たはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシである該好ましい化合物
である。
更に殊に好ましい化合物はＱが式(a)、ただし、Ｙ１は
Ｏである、の基；或いは式(b)、ただし、−Ｚ−Ａ−は
−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ−（ＣＨ２）３−、−Ｓ
−ＣＲ８＝ＣＲ９−、ただし、Ｒ８及びＲ９は各々独立
して、水素またはメチルである、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＲ８
＝ＣＲ９−、ただし、Ｒ８及びＲ９は各々独立して、水
素またはメチルである、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ
２−ＣＨ２−である、の基である該殊に好ましい化合物
である。
特に好ましい化合物はＲ１が水素であり、そしてＲ２が
水素、ハロ、ヒドロキシまたはメトキシである上記の更
に殊に好ましい化合物である。
最も好ましい化合物は３−〔２−〔４−（６−フルオロ
−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペ
リジニル〕エチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−
２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−
４−オン及び３−〔２−〔４−（６−フルオロ−１，２
−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−
ａ〕ピリミジン−４−オン並びにその製剤上許容し得る
酸付加塩からなる群より選ばれる。
一般に式（Ｉ）の化合物は式(II)の適当な反応性エステ
ルを式(III)の適当に置換されたピペリジンと反応させ
て製造することができる。反応性エステル(II)におい
て、Ｗは反応性エステル残基、例えばハロ例えばクロ
ロ、ブロモもしくはヨード、またはスルホニルオキシ
基、例えばメチルスルホニルオキシ、（４−メチルフェ
ニル）スルホニルオキシ等を表わす。
式(II)と(III)との反応は不活性有機溶媒、例えば芳香
族炭化水素例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチル
ベンゼン等；低級アルカノール、例えばメタノール、エ
タノール、１−ブタノール等；ケトン、例えば２−プロ
パノン、４−メチル−２−ペンタノン等；エーテル、例
えば１，４−ジオキサン、１，１′−オキシビスエタ
ン、テトラヒドロキラン等；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭ
Ａ）；ニトロベンゼン；１−メチル−２−ピロリドン；
等中にて有利に行うことができる。反応過程中に遊離す
る酸を採りあげるために、適当な塩基、例えばアルカリ
またはアルカリ土類金属炭素塩、重炭酸塩、水酸化物、
アルコキシドまたは水素化物、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム等、或い
は有機塩基、例えば第三アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルエタンアミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロ
パンアミン、４−エチルモルホリン等を添加することが
できる。或る場合には、アイオダイド塩、好ましくはア
ルカリ金属アイオダイドの添加が適当である。いくぶん
昇温して反応速度を高めることができる。
また式（Ｉ）の化合物を、その構造式内に式Ｑの基を含
む化合物の製造に対する公知の方法に従って製造するこ
ともできる。
例えばＱが式(a)の基である式（Ｉ）の化合物、該化合
物を式（Ｉ−ａ）によって表わす、は式(IV-a)の適当な
２−アミノベンズアミドまたは２−アミノベンゼンチオ
アミドで環式化して製造することができる。
また式（Ｉ−ａ）の化合物は式(IV-b)の適当な中間体を
式（Ｖ）のアミンで環式化するか、 或いは式(IV-c)のイソシアネートまたはイソチオシアネ
ートを式（Ｖ）の第一アミンで環式化して製造すること
ができる： 該環式化反応は随時比較的高沸点を有する適当な反応に
不活性な溶媒、例えば脂肪族及び芳香族炭化水素、例え
ば石油エーテル、ジメチルベンゼン等中にて反応体を共
に攪拌し、そして必要に応じて加熱することによって有
利に行われる。
上記の反応式において、Ｒ１０及びＲ１０−ａは各々独
立して、適当な離脱性基、例えばＣ１〜６アルキルオキ
シ、アミノ並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜６アルキル）ア
ミノを表わす。
Ｑが式(b)の基である式（Ｉ）の化合物、該化合物を式
（Ｉ−ｂ）によって表わす、はピリミジン−４−オンを
製造するための当該分野において公知の環式化法に従っ
て、例えば式(VI)のアミンを式(VII)の環式化剤と反応
させるか、または式(VIII)の試薬を式(IX)のアミンで環
式化して製造することができる。
一般に該環式化反応は必要に応じて適当な反応に不活性
な溶媒、例えば脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、
例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン等；ピリジ
ン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミドの存在下
において反応体を共に攪拌して行うことができる。反応
速度を高めるために、昇温が適当である。或る場合に
は、反応を反応混合物の還流温度で行うことが好まし
い。
上記の反応式において、Ｌ及びＬ１は各々独立して、適
当な離脱性基例えば（Ｃ１〜６アルキル）オキシ、ヒド
ロキシ、ハロ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ１〜６アルキ
ル）アミノ等を表わす。
また同様な環式化反応に従って、式(IX)の中間体を式
（Ｘ）の試薬で環式化して式（Ｉ−ｂ）の化合物を製造
することもできる。
またＺがＳである式（Ｉ−ｂ）の化合物、該化合物を式
（Ｉ−ｂ−１）によって表わす、は式(XI)の２−メルカ
ペトピリミジノンを式(XII)の試薬で環式化して製造す
ることもできる。
式(XII)においてＷ′はＷに対してすでに述べた如き同
一の意味を有する。
またＡが である式（Ｉ−ｂ−１）の化合物、該化合物を式（Ｉ−
ｂ−１−ａ）によって表わす、は式(XI)の２−メルカプ
トピリミジノンを式(XIII)の試薬で環式化して製造する
こともできる。
式（Ｉ−ｂ−１）及び（Ｉ−ｂ−１−ａ）の化合物を製
造するための環式化反応は一般に、必要に応じて適当な
反応に不活性な溶媒、例えば脂肪族、脂環式または芳香
族炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼ
ン等；ピリジン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のア
ミドの存在下において、反応体を共に攪拌して行うこと
ができる。反応速度を高めるために、昇温が適当であ
る。或る場合には、反応混合物の還流温度で反応を行う
ことが好ましい。
また式（Ｉ）の化合物を当該分野において公知の官能基
転換法に従って相互に転化することもできる。
例えばＲ３がアミノである式（Ｉ−ａ）の化合物を当該
分野において公知のニトロからアミンへの還元法に従っ
て対応するニトロ−置換されたキナゾリンから誘導する
ことができる。適当なニトロからアミンへの還元法は例
えば適当な触媒、例えば木炭に担持させたパラジウムの
存在下において、比較的有極性溶媒、例えばアルコー
ル、例えばメタノールまたはエタノール中での触媒的水
素添加である。或る場合には、適当な触媒毒、例えばチ
オフエンを加えることが有利であることがある。
Ｒ３がフェニルメトキシである式（Ｉ−ａ）の化合物を
当該分野において公知の触媒的水素分解法に従って、Ｒ
３がヒドロキシである式（Ｉ−ａ）の化合物に転化する
ことができる；Ｒ３がアミノまたはヒドロキシである式
（Ｉ−ａ）の化合物を適当なアシル化剤、例えばアシル
ハライドまたは酸無水物との反応によって、Ｒ３がそれ
ぞれ（Ｃ１〜１０アルキルカルボニル）アミノまたは
（Ｃ１〜１０アルキルカルボニル）オキシである式（Ｉ
−ａ）の化合物に転化することができる；Ｒ３がアミノ
基である式（Ｉ−ａ）の化合物を、該アミノ基を亜硝酸
またはその適当なアルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属によってジアゾニウム基に転化し、次に該ジアゾニウ
ム基をナトリウムアジドまたは他の適当なアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属アジドでアジド基に転化する
ことによって、Ｒ３がアジド基である式（Ｉ−ａ）の化
合物に転化することができる。
式（Ｉ）の化合物は塩基特性を有し、従って本化合物を
適当な酸、例えば無機酸例えばハロゲン化水素酸、例え
ば塩化水素酸、臭化水素酸等、硫酸、硝酸、リン酸等；
或いは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢
酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピオ
ン酸、シュウ酸、プロパンジオイック酸、ブタンジオイ
ック酸、（Ｚ）−２−ブテンジオイック酸、（Ｅ）−２
−ブテンジオイック酸、２−ヒドロキシブタンジオイロ
ク酸、２，３−ジヒドロキシブタンジオイック酸、２−
ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルフ
アミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−
ヒドロキシ安息香酸等で処理して、その治療的に活性な
無毒性の酸付加塩に転化することができる。逆に、塩型
をアルカリで処理して遊離塩基型に転化することができ
る。
上記の製法における多くの中間体及び出発物質は公知の
化合物であり、これらのものは該化合物または同様な化
合物を製造する当該分野において公知の方法に従って製
造することができる。例えば式(II)の中間体及びその製
法は米国特許第4,335,127号、同第4,342,870号、同第4,
443,451号及び同第4,485,107号に記載されている。他の
中間体は同様な化合物を製造する当該分野において公知
の方法に従って製造することができ、かかる製造方法の
或るものを以下に述べる。
一般に式(III)の中間体は式 式中、Ｈａｌｏは好ましくはフルオロである、 のベンゾイルピペリジンから、当該分野において公知の
方法に従って、例えば該ベンゾイルピペリジン(XIV)を
ヒドロキシルアミンと反応させ、かくして得られるオキ
シム を当該分野において公知の方法に従って環式化して誘導
することができ、かくしてＸがＯである式(III)の中間
体が得られ、該中間体は式 によって表わされる。
ＸがＳである式(III)の中間体、該中間体を式 によって表わす、は米国特許第4,458,076号に記載され
た方法と同様の方法に従って製造することができる。
式（Ｉ）の化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩は
一連の神径伝達器の効力ある拮抗剤であり、従って本化
合物は有用な薬理学的特性を有している。例えば式
（Ｉ）の化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩は強
い抗精神病活性及び抗セセロトニン活性を有している。
その薬理学的活性のために、式（Ｉ）の化合物及びその
製剤上許容し得る酸付加塩は精神病の処置及びセロトニ
ン放出が主に重要である種々な症状の訴えの処置、例え
ば気管支組織及び血管、動脈並びに静脈のセロトニン−
誘発された収縮のブロッキングに用いることができる。
また本化合物は鎮籍剤、不安解消(anxiolytic)剤、抗凝
集剤、抗ストレス剤、筋肉保護剤及び心臓脈管保賦剤と
しての有用な特性を有し、従って本化合物は例えばスト
レス状態、例えば輸送期間等の状状態における温血動物
を保護するために有用である。加えて、本化合物は内生
毒素ショックの保護剤として及び抗下痢剤として有用で
ある。
その有用な薬理学的特性のために、本化合物を投与目的
のために種々な製薬学的形態に組成物化することができ
る。本発明の薬剤組成物を製造するために、活性成分と
して塩基または酸付加塩型における特定の化合物の有効
量を製剤上許容し得る担体との十分な混合物として配合
し、該担体は投与に望ましい調製物の形態に応じて、広
く種々な形態であることができる。これらの製剤組成物
は好ましくは経口、肛門部、経皮投与または非経的注射
に適する一体となった投与形態であることが望ましい。
例えば経口投与形態における組成物を製造する際に、全
ての普通の製薬学的媒質、例えば経口用液体調製物、例
えば懸濁液、シロップ、エリキシル及び溶液の場合に
は、水、グリコール、油、アルコール等；または粉剤、
丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合には、固体の担体、例
えば殿粉、糖、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩解剤
等を用いることができる。投与の容易さのために、錠剤
剤及びカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態であ
り、この場合、明らかに固体の製薬学的担体が用いられ
る。非経口用組成物に対しては、担体は通常、少なくと
も大部分が無菌の水からなるが、他の成分、例えば溶解
を助けるための成分を含ませることができる。例えば注
射溶液は塩水溶液、グルコース溶液または塩水及びグル
コース溶液の混合物からなる担体によって製造すること
ができる。また注射可能な懸濁液を製造することがで
き、この場合、適当な液体担体、懸濁剤等を用いること
ができる。経皮投与に適する組成物においては、担体は
随時少ない割合におけるあらゆる種類の適当な添加物と
配合した浸透増加剤及び／または適当な湿潤剤からな
り、該添加物は皮ふに認められる有害な作用をもたらさ
ぬものである。該添加物は皮ふへの投与を促進し、そし
て／また所望の組成物の製造を容易にすることができ
る。これらの組成物を種々な方法、例えば経皮性貼剤、
点滴、軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の酸
付加塩は、対応する塩基型よりもその水に対する溶解度
が増加するために、水性組成物の製造において明らかに
より適している。
投与の容易さ及び投薬の均一性のために、投与単位形態
において上記の製薬学的組成物を調製物化することが特
に有利である。本明細書に用いた如き投与単位形態とは
一体となった投薬量として適する物理的に分離した単位
を示し、各単位は必要な製薬学的担体との配合物として
所望の治療効果を生ずるために計算された活性成分のあ
らかじめ決められた量を含有する。かかる投与単位形態
の例は錠剤（刻み目付または被覆された錠剤を含む）、
カプセル剤、丸剤、粉剤小包、ウエハース、注射溶液ま
たは懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ一杯分等、及びその
分けた倍量である。
精神病の処置において本化合物が有用であるために、本
発明は精神病にかかった定温動物の処置方法を提供する
ことが明白であり、該方法は製薬学的担体との配合物と
して式（Ｉ）の化合物またはその製剤上許容し得る酸付
加塩の薬剤的有効量の全身的投与からなる。精神病の処
置に精通せる者にとっては後記の試験結果から有効量を
容易に決定することができる。一般に、有効量は0.01〜
４mg/kg体重、更に好ましくは0.04〜２mg/kg体重である
と考えられる。
以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、本
発明の範囲を限定するものではない。実施例中、特記せ
ぬ限り、部は全て重量部であり、ての温度はセッ氏度で
ある。
実施例 Ａ）中間体の製造 実施例 １ １，３−ジフルオロベンゼン６５部、塩化アルミニウム
１３０部及びジクロロメタン１９５部の攪拌された混合
物に冷却しながらジクロロメタン６５部中の１−アセチ
ル−４−ピペリジンカルボニルクロライド９５部の溶液
を滴下した。添加終了後、攪拌を室温で３時間続けた。
反応混合物を破氷及び塩酸の混合物中に注いだ。生成物
をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、過
し、そして蒸発させ、残渣として１−アセチル−４−
（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン４８部
（３６％）を得た（中間体１）。
１−アセチル−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）
ピペリジン４８部及び６Ｎ塩酸溶液１８０部の混合物を
５時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸発させ、
残渣を２−プロパノール中で攪拌した。生成物を別
し、そして乾燥し、（２，４−ジフルオロフェニル）
（４−ピペリジニル）メタン塩酸塩３９％（８３％）を
得た（中間体２）。
（２，４−ジフルオロフェニル）（４−ピペリジニル）
メタン塩酸塩１２部、ヒドロキシルアミン塩酸塩１２部
及びエタノール１２０部の混合物を室温で攪拌し、Ｎ，
Ｎ−ジエチルエタンアミン10.5部を加えた。全体を３時
間攪拌し且つ還流させた。冷却後、沈殿した生成物を
別し、乾燥し、（２，４−ジフルオロフェニル）（４−
ピペリジニル）メタノン、オキシム１１部（１００％）
を得た（中間体３）。
（２，４−ジフルオロフェニル）（４−ピペリジニル）
メタノン、オキシム１１部、水酸化カリウム２５部及び
水２５部の混合物を２時間攪拌し且つ還流させた。反応
混合物を冷却し、メチルベンゼンで抽出した。抽出液を
乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣を石油エーテ
ルから結晶させ、６−フルオロ−３−（４−ピペリジニ
ル）−１，２−ベンズイソキサゾール6.8部を得た（中
間体４）。
実施例 ２ ２−チアゾールアミン５０部、３−アセチル−４，５−
ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン７６部、濃塩酸1.2部
及びメチルベンゼン２７０部の混合物を、水分離器を用
いて、２時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を冷却
し、２０乃至３０℃間の温度でホスホリルクロライド３
４０部を加えた。全体を１００〜１１０℃に徐々に加熱
し、この温度で攪拌を２時間続けた。反応混合物を蒸発
させ、残渣を破氷及び水酸化アンモニウムの混合物中に
注いだ。生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液
を乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノール
（９５：５容量部）を用いてカラムクロマトグラフィー
によって精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離
剤を蒸発させた。残渣を２−プロパノール及び１，１′
−オキシビスエタンの混合物から結晶させ、６−（２−
クロロエチル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２
−ａ〕ピリミジン−５−オン３６部を得た。（中間体
５）。
実施例 ３ ４−ヒドロキシ−２−メルカプト−６−メチル−５−ピ
リミジンエタノール３０部、炭酸カリウム２５部、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド２７０部及び水７５部の混合
物を室温で攪拌し、１，３−ジブロモプロパン３６部を
１回に加えた：温度が５０℃に上昇した。全体を室温で
一夜攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣に水を加え
た。固体の生成物を水で洗浄し、真空下にて１００℃で
乾燥し、３，４−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチ
ル）−８−メチル−２Ｈ−６Ｈ−ピリミド〔２，１−
ｂ〕〔１，３〕チアジン−６−オン２１部〔５８％）を
得た；融点１５５℃（中間体６） 同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： ２，３−ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−７
−メチル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕−ピリミジン
−５−オン、融点148.7℃（中間体７）。
実施例 ４ ３，４−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−８
−メチル−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド〔２，１−ｂ〕〔１，
３〕チアジン２０部、酢酸５０部及び酢酸中の６７％臭
化水素酸溶液１８０部の混合物を攪拌し、還流下で加熱
した。攪拌を還流温度で一夜続けた。反応混合物を蒸発
させ、固体残渣を２−プロパノン中で砕解した。生成物
を別し、乾燥し、７−（２−ブロモエチル）−３，４
−ジヒドロ−８−メチル−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド〔２，
１−ｂ〕〔１，３〕チアジン−６−オン２４部（１００
％）を得た；一臭化水素酸塩；融点237.2℃（中間体
９）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： ６−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−７−メ
チル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕−ピリミジン−５
−オン モノヒドロクロライド；融点237.2℃（中間体
９）。
Ｂ）目的化合物の製造 実施例 ５ ３−（２−クロロエチル）−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミ
ジン−４−オン−塩酸塩5.3部、６−フルオロ−３−
（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソキサゾール
4.4部、炭酸カリウム８部、ヨウ化カリウム0.1部及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０部の混合物を８５〜
９０℃で一夜攪拌した。冷却後、反応混合物を水に注い
だ生成物を別し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び
２−プロパノールの混合物から結晶させた生成物を別
し、乾燥し３−〔２−〔４−（６−フルオロ−１，２−
ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
ル〕エチル〕−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メ
チル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オ
ンを得た；融点170.0℃（化合物１）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した； ６−〔２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−
７−メチル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン
−５−オン；融点165.1℃（化合物２）： ３−〔２−〔４−（１，２−ベンズイソキサゾル−３−
イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−メチル−４
Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン；融点
177.9℃（化合物３）； ３−〔２−〔４（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキ
サゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−
２，７−ジメチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミ
ジン−４−オン；融点186.9℃（化合物４）； ３−〔２−〔４−（１，２−ベンズイソキサゾル−３−
イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−６，７，８，９
−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−
ａ〕ピリミジン−４−オン；融点183.1℃（化合物
５）； ３−〔２−〔４−（１，２−ベンズイソキサゾル−３−
イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオン−塩酸塩；融点＞３００℃
（分解）（化合物６）； ３−〔２−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾル−３−
イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−６，７，８，９
−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリミド〔１，２
−ａ〕ピリミジン−４−オン；融点145.7℃（化合物
７）； ３−〔２−〔４−（６−ヒドロキシ−１，２−ベンズイ
ソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕
−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−
ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン；融点213.
1℃（化合物８）； 同様の方法において、次のものを製造した； ３−〔２−〔４−（５−メトキシ−１，２−ベンズイソ
キサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−
２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−
４−オン（化合物９）； ３−〔２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−
２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−
４−オン（化合物１０）。
実施例 ６ ３−（２−クロロエチル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン3.3部、６−フル
オロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソ
キサゾール3.3部、炭酸ナトリウム８部、ヨウ化カリウ
ム１部及び４−メチル−２−ペンタノン１２０部の混合
物を３時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を冷却
し、水を加え、層を分離した。有機相を乾燥し、過
し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤
としてトリクロロメタン及びメタノール（95.5容量部）
を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。
純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
渣を４−メチル−２−ペンタノンから結晶させ、３−
〔２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサ
ゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−２−
メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−
オン1.2部（１９％）を得た；融点170.4℃（化合物１
１）。
実施例 ７ ３−（２−クロロエチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キ
ナゾリンジオン6.75部、６−フルオロ−３−（４−ピペ
リジニル）−１，２−ベンズイソキサゾール6.6部、炭
酸水素ナトリウム１０部、ヨウ化カリウム0.1部及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０部を攪拌し、一夜１
００〜１１０℃に加熱した。冷却後、反応混合物を水に
注いだ。生成物を別し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドから結晶させ、３−〔２−〔４−（６−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリ
ジニル〕エチル〕−２，４−（１Ｈ，３Ｈ〕−キナゾリ
ンジオン4.8部（３９％）を得た；融点253.4℃（化合物
１２）。
実施例 ８ ６−（２−ブロモエチル）−３，７−ジメチル−５Ｈ−
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オン−臭化水
素酸塩7.4部、６−フルオロ−３−（４−ピペリジニ
ル）−１，２−ベンズイソキサゾール4.4部、炭酸ナト
リウム１０部及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０部
の混合物を８０〜８５℃で１夜攪拌した。この反応混合
物を水に注いだ。生成物を別し、シリカゲル上で、溶
離剤としてトリクロロメタン及びメタノール（９５：５
容量部）の混合物を用いてカラムクロマトグラフィーに
よって精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤
を蒸発させた。残渣に２−プロパノールを加えた。生成
物を別し、乾燥し、６−〔２−〔４−（６−フルオロ
−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペ
リジニル〕エチル〕−３，７−ジメチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オン5.3部（６２
％）を得た；融点231.0℃（化合物１３）。
また同様の方法において、次のものを製造した；６−
〔２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサ
ゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−２，
３−ジヒドロ−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ〔３，２−
ａ〕ピリミジン−５−オン；融点135.0℃（化合物１
４）； ７−〔２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−
３，４−ジヒドロ−８−メチル−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド
〔２，１−ｂ〕〔１、３〕チアジン−６−オン；融点16
9.3℃（化合物１５）；６−〔２−〔４−（１，２−ベ
ンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エ
チル〕−２，３−ジヒドロ−７−メチル−５Ｈ−チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オン；融点154.5℃
（化合物１６）； ３−〔２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−
６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピ
リド〔２，１−ａ〕ピリミジン−４−オン（化合物１
７） ３−〔２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
キサゾル−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−
２，３−ジヒドロ−２−チオキシ−４（１Ｈ）−キナゾ
リンジオン（化合物１８）。
Ｃ）薬理学的実施例 精神病剤として本化合物の活性は少なくとも２種の試験
方法、即ちラットにおける連合したアポモルフィン、ト
リプタミン及びノレペネフリン試験並びにイヌにおける
アポモルフィン試験の１つにおいて得られる実験データ
によって立証される。この試験を下記の方法に従って行
い、そして実験データを第１表に示した。
実施例 ９ ラットにおける連合したアポモルフィン（ＡＰＯ）、ト
リブタミン（ＴＲＹ）及びノレピネフリン（ＮＯＲ）試
験 この試験に用いた実験動物は生長した雄ウイスター(Wis
tar)ラット（体重２４０±１０ｇ）であった。一夜断食
させた後、動物を試験化合物の水溶液（１ml／１００
ｇ）で皮下的に処置し（時間＝０）、そして別々の観察
カゴに入れた。３０分後（時間＝３０分）アポモルフィ
ン塩酸塩（ＡＰＯ）1.25mg/kgを静脈内に注射し、ラッ
トを次のアポモルフィン−誘発された現象の有無につい
て１時間観察した：不安興奮及び常同性チューイング(s
tereotypic chewing)。この１時間の終了時に（時間＝
９０分）、同一動物にトリプタミン（ＴＲＹ）４０mg/k
gを静脈内注射し、典型的なトリプタミン−誘発された
左右の強直性発作のあることが認められた。最後に処置
して２時間後（時間＝１２０分）、同一動物にノレピネ
フリン（ＮＯＲ）1.25mg/kgを静脈内にチャレンジさ
せ、その後６０分間まで、可能な死亡率を求めた。
第１表に多くの試験化合物のＥＤ50−値を示した。この
表に用いた如きＥＤ50−値はアポモルフィン、トリプタ
ミンまたはノレペネフリン−誘発された現象から動物の
５０％を保護する投薬量を表わす。
イヌにおけるアポモルフィン試験（ＡＰＯ−ｄｏｇ） 用いた方法はピー・エイ・ジェイ・ジャンセン（Ｐ．
Ａ．Ｊ．Janssen）及びシー・ジェイ・イー・ニーメジ
ールス（Ｃ．Ｊ．Ｅ．Niemege-ers）によってアルツネ
イム・−フォルシュ〔Arzneim.-Forsch.(Drug Res.)〕
９、７６５−７６７（１９５９）に記載されている。第
１表に示した化合物をビーグル犬に異なる投投薬量で皮
下投与し、１時間後、動物をアポモルフィン0.31mg/kg
（皮下）の標準投薬量にチャレンジさせた。
第１表に多くの試験化合物のＥＤ50−値を示した。この
表に用いた如きＥＤ50−値は嘔吐から動物の５０％を保
護する投薬量を表わす。
第１表に示した化合物はこれに本発明を限定する目的で
示したものではなく、式（Ｉ）の範囲内の全ての化合物
の有用な薬理学的活性を単に説明するためのものであ
る。
Ｄ）組成物実施例 次の調製物は本発明に従って動物及び人間の患者に全身
的に投与するために適する投与単位形態における代表的
な製薬学的組成物を例示するものである。
これらの実施例に用いた如き「活性成分」（Ａ．Ｉ）は
式（Ｉ）の化合物または製薬学的に許容し得る酸付加塩
に関する。
実施例 １０： 経口用ドロップ Ａ．Ｉ．５００ｇを２−ヒドロキシプロパン酸0.5及
びポリエチレングリコール1.5に６０〜８０℃で溶解
した。３０〜４０℃に冷却後、ポリエチレングルコール
３５を加え、この混合物を十分に攪拌した。次に精製
水2.5中のナトリウムサッカリン１７５０ｇの溶液を
加え、攪拌しながら、ココア風味剤2.5及び容量５０
にするために十分な量のポリエチレングリコールを加
え、１ml当りＡ．Ｉ．１０mgからなる経口用ドロップ溶
液を製造した。生じた溶液を適当な容器に充填した。
実施例 １１： 経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル９ｇ及び４−ヒドロキシ
安息香酸ピロピル１ｇを沸騰している精製水４に溶解
した。この溶液３中にまず２，３−ジヒドロキシブタ
ンジオイック酸１０ｇ、その後、Ａ．Ｉ．２０ｇを溶解
した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合液し、
これに１，２，３−プロパントリオール１２及び７０
％ソルビトール溶液３を加えた。ナトリウムサッカリ
ン４０ｇを水0.5に溶解し、きいちごエッセンス２ml
及びグーズベリーエッセンス２mlを加えた。後者の溶液
を前者と合致し、十分な量の水を加えて容量２０に
し、茶さじ一杯（５ml）当り活性成分２０mgからなる経
口用溶液を製造した。生じた溶液を適当な容器に充填し
た。
実施例 １２： カプセル剤 Ａ．Ｉ．２０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム６ｇ、殿粉５
６ｇ、ラクトース５６ｇ、コロイド状二酸化ケイ素0.8
ｇ及びステアリン酸マグネシウム1.2ｇを共にはげしく
攪拌した。次に生じた混合物を活性成分各２０mgからな
る１０００個の適当な硬質ゼラチンカプセルに充填し
た。
実施例 １３： フィルム−被覆した錠剤 錠剤芯の製造 Ａ．Ｉ．１００ｇ、ラクトース５７０ｇ及び酸粉２００
ｇの混合物を十分に混合し、その後、水約２００ml中の
ドデシル硫酸ナトリウム５ｇ及びポリビニルピロリドン
〔コロイドン−Ｋ（Kolli-don−Ｋ〕９０ ）１０ｇの
溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾
燥し、再びふるいにかけた。次に微結晶性セルロース
〔アビセル （Avicel ）１００ｇ及び水素添加した植
物油〔ステロテックス （Sterotex ）〕１５ｇを加え
た。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、各々活性成分
１０mgを含有する10,000個の錠剤を得た。
被 覆 変性エタノール７５ml中のメチルセルロース〔メトセル
〔Methocel）６０ ＨＧ ）１０ｇの溶液に、ジクロロ
メタン１５０ml中のエチルセルロース〔エトセル（Etho
cel）２２ｃｐｓ ５ｇの溶液を加えた。次にジクロロ
メタン７５ml及び１，２，３−プロパントリオート2.5m
lを加えた。ポリエチレングリコール１０ｇを溶融し、
そしてジクロロメタン７５mlに溶解した。後者の溶液を
前者に加え、次にオクタデカン酸マグネシウム2.5ｇ、
ポリビニルピロリドン５ｇ及び濃色素懸濁液（Opaspray
Ｋ−１−２１０９ ）３０mlを加え、全体を均質化し
た。
被覆装置中にてかくして得られた混合物で錠剤芯を被覆
した。
実施例 １４： 注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル1.8ｇ及び４−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル0.2ｇを注射用の沸騰水約0.5に溶
解した。約５０℃に冷却後、攪拌しながら乳酸４ｇ、プ
ロピレングリコール0.05ｇ及びＡ．Ｉ．４ｇを加えた。
この溶液を室温に冷却し、十分な量の注射用水を補足し
て容量１にし、１ml当りＡ．Ｉ．４mgの溶液を得た。
この溶液を過によっそ滅菌し（Ｕ．Ｓ．Ｐ．ＸVII
ｐ．８１１）、無菌の容器に充填した。
実施例 １５： 坐薬 Ａ．Ｉ．３ｇをポリエチレングリコール４００２５ml中
の２，３−ジヒドロキシブタンジオイック酸３ｇに溶液
に溶解した。表面活性剤〔スパン （ＳＰＡＮ ）〕１
２ｇ及び３００ｇにするために十分な量のトリグリセリ
ド〔ウイテイポソール(Witepsol)５５５ を共に溶融し
た。後者の混合物を前者の溶液と十分に混合した。かく
して得られた混合物を３７〜３８℃の温度で型に注ぎ、
各々活性成分３０mgを含有する１００個の坐薬を製造し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＢ ＡＣＲ Ｃ０７Ｄ 417/14 ２１１ 9051−4Ｃ 471/04 １１７ Ａ 8829−4Ｃ 487/04 １４２ 7019−4Ｃ １５０ 7019−4Ｃ 513/04 ３５１ 8415−4Ｃ ３５５ 8415−4Ｃ (56)参考文献 特開 昭59−227882（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−90583（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−104382（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−18390（ＪＰ，Ａ)

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 式中、Ｒは水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ1及
    びＲ2は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ
    １〜６アルコキシ及びＣ１〜６アルキルからなる群より
    選ばれる一員であり； ＸはＯまたはＳであり； ＡｌｋはＣ１〜４アルカンジイルであり；そして Ｑは式 の基であるか、ただし、 Ｙ1及びＹ2は各々独立して、ＯまたはＳである；或いは
    式 の基であり、ただし、 Ｒ5はＣ１〜６アルキルであり； Ｚは−Ｓ−、−ＣＨ2−または−ＣＲ6＝ＣＲ7−であ
    り、該Ｒ6及びＲ7は各々独立に水素またはＣ１〜６アル
    キルであり； Ａは２価の基−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ
    2−または−ＣＲ8＝ＣＲ9−であり、該Ｒ8及びＲ9は各
    々独立に水素またはＣ１〜６アルキルである、 を有する化合物またはその製剤上許容し得る酸付加塩。
  2. 【請求項２】Ｒが水素であり、Ｒ1が水素またはハロで
    あり、そしてＲ2が水素、ハロ、ヒドロキシまたはＣ
    １〜６アルキルオキシである特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】Ｑが式(a)、ただし、Ｙ1は０である、の
    基；或いは式(b)、ただし、−Ｚ−Ａ−は−Ｓ−ＣＨ2−
    ＣＨ2−、−Ｓ−（ＣＨ2）3−、−Ｓ−ＣＲ8＝ＣＲ
    9−、ただし、Ｒ8及びＲ9は各々独立に、水素またはメ
    チルである、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＲ8＝ＣＲ9−、ただし、
    Ｒ8及びＲ9は各々独立に、水素またはメチルである、ま
    たは−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である、の基であ
    る特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ1が水素であり、そしてＲ2が水素、ハ
    ロ、ヒドロキシまたはメトキシである特許請求の範囲第
    ３項記載の化合物。
  5. 【請求項５】化合物が３−［２−［４−（６−フルオロ
    −１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペ
    リジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−
    ２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−
    ４−オンまたは３−［２−［４−（６−フルオロ−１，
    ２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリジニ
    ル］エチル］−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−
    ａ］ピリミジン−４−オンである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】不活性担体及び活性成分として式 式中、Ｒは水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ1及
    びＲ2は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ
    １〜６アルコキシ及びＣ１〜６アルキルからなる群より
    選ばれる一員であり； ＸはＯまたはＳであり； ＡｌｋはＣ１〜４アルカンジイルであり；そして Ｑは式 の基であるか、ただし、 Ｙ1及びＹ2は各々独立して、ＯまたはＳである；或いは 式 の基であり、ただし、 Ｒ5はＣ１〜６アルキルであり； Ｚは−Ｓ−、−ＣＨ2−または−ＣＲ6＝ＣＲ7−であ
    り、該Ｒ6及びＲ7は各々独立に、水素またはＣ1〜6アル
    キルであり； Ａは２価の基−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ
    2−または−ＣＲ8＝ＣＲ9−であり、該Ｒ8及びＲ9は各
    々独立に水素、またはＣ１〜６アルキルである、 を有する化合物またはその製剤上許容し得る酸付加塩の
    製薬学的有効量を含有するドーパミン−及びセロトニン
    −拮抗性を有する製薬学的組成物。
  7. 【請求項７】Ｒが水素であり、Ｒ1が水素またはハロで
    あり、そしてＲ2が水素、ハロ、ヒドロキシまたはＣ
    １〜６アルキルオキシである特許請求の範囲第６項記載
    の製薬学的組成物。
  8. 【請求項８】Ｑが式(a)、ただし、Ｒ3は水素、ハロまた
    はメチルであり、そしてＹ1はＯである、の基；或いは
    式(b)、ただし、−Ｚ−Ａ−は−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
    −Ｓ−（ＣＨ2）3−、−Ｓ−ＣＲ8＝ＣＲ9−、ただし、
    Ｒ8及びＲ9は各々独立して、水素またはメチルである、
    −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＲ8＝ＣＲ9−、ただし、Ｒ8及びＲ9は
    各々独立して、水素またはメチルである、または−ＣＨ
    2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である、の基である特許請求
    の範囲第７項記載の製薬学的組成物。
  9. 【請求項９】Ｒ1が水素であり、そしてＲ2が水素、ハ
    ロ、ヒドロキシまたはメトキシである特許請求の範囲第
    ８項記載の製薬学的組成物。
  10. 【請求項１０】化合物が３−［２−［４−（６−フルオ
    ロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピ
    ペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ
    −２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン
    −４−オンまたは３−［２−［４−（６−フルオロ−
    １，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−１−ピペリ
    ジニル］エチル］−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２
    −ａ］ピリミジン−４−オンである特許請求の範囲第６
    項記載の製薬学的組成物。
  11. 【請求項１１】式 式中、Ｒは水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ1及
    びＲ2は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ
    １〜６アルコキシ及びＣ１〜６アルキルからなる群より
    選ばれる一員であり； ＸはＯまたはＳであり； ＡｌｋはＣ１〜４アルカンジイルであり；そして Ｑは式 の基であるか、ただし、 Ｙ1及びＹ2は各々独立して、ＯまたはＳである；或いは
    式 の基であり、ただし、 Ｒ5はＣ１〜６アルキルであり； Ｚは−Ｓ−、−ＣＨ2−または−ＣＲ6＝ＣＲ7−であ
    り、該Ｒ6及びＲ7は各々独立に水素またはＣ１〜６アル
    キルであり； Ａは２価の基−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ
    2−または−ＣＲ8＝ＣＲ9−であり、該Ｒ8及びＲ9は各
    々独立に水素またはＣ１〜６アルキルである、 を有する化合物またはその製剤上許容し得る酸付加塩を
    製造する方法において、 ａ）式 Ｑ−Ａｌｋ−Ｗ (II) 式中、Ｗは反応性のエステル残基を表わす、のエステル
    誘導体を反応に不活性な溶媒中にて式 のピペリジンと反応させることを特徴とする方法。
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