DK169547B1 - 3-piperidinyl-indazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, præparater indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af farmaceutiske præparater - Google Patents

3-piperidinyl-indazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, præparater indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af farmaceutiske præparater Download PDF

Info

Publication number
DK169547B1
DK169547B1 DK434789A DK434789A DK169547B1 DK 169547 B1 DK169547 B1 DK 169547B1 DK 434789 A DK434789 A DK 434789A DK 434789 A DK434789 A DK 434789A DK 169547 B1 DK169547 B1 DK 169547B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
halogen
amino
Prior art date
Application number
DK434789A
Other languages
English (en)
Other versions
DK434789D0 (da
DK434789A (da
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Jan Vandenberk
Albertus Hendricus Mar Heertum
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of DK434789D0 publication Critical patent/DK434789D0/da
Publication of DK434789A publication Critical patent/DK434789A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169547B1 publication Critical patent/DK169547B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

i DK 169547 B1
Et antal 3-piperidinyl-l,2-benzisoxazoler og 3-piperidinyl-1,2-benzisothiazoler med antiserotonin og antipsykotisk aktivitet er kendt fra US patentskrift nr. 4.804.663 og J. Med. Chem. 1985, 28, 761-769. EP-A-0.135.781, offentliggjort d. 3. april 1985, omtaler et antal 3-pi-5 peridinyl-indazolderivater som antipsykotiske og analgesiske midler.
Blandt de fra nævnte US patentskrift nr. 4.804.663 kendte forbindelser er forbindelsen risperidon (3-[2-[4-(6-fluor-benzisoxazol-3-yl)- 1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]-pyri-midin-4-on) med formlen 10 />VVCH3
' I /-\ .N
° / \ 15 .
\ kommercielt tilgængelig som det antipsykotiske middel Risperdal®. Rispe-20 ri don er meget nært beslægtet med forbindelserne ifølge opfindelsen. Risperidon har foruden en kraftig antipsykotisk virkning også gastrointestinal og antihypertensiv virkning. Risperidon kan som følge af den antipsykotiske virkning ikke anvendes som f.eks. antihypertensivt middel .
25 Forbindelserne ifølge opfindelsen har uventet en anden farmakologisk profil end risperidon og kan i modsætning hertil anvendes som anti-hypertensive og gastrointestinale midler.
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 3-piperidinyl-indazolderi vater med formel (I) 30
r1 R\ 1 r3 35 >—/ 4 V
de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereokemisk isomere DK 169547 B1 2 former deraf, hvor R1 er hydrogen eller Chalky!, R2 er hydrogen, Chalky!, hydroxyCjgalkyl, phenyl der eventuelt er substitueret med indtil tre substituenter uafhængigt udvalgt blandt 5 Cj_6alkyl, Cjgalkyloxy, hydroxy, halogen, amino, nitro og trifluor- methyl, arylCj_6alkyl, Chalky! carbonyl, C^alkyloxycarbonyl eller phenylcarbonyl, hvor phenyl eventuelt er substitueret med indtil tre substituenter uafhængigt udvalgt blandt Cjgalkyl, Cjgalkyloxy, hydroxy, halogen, amino, nitro og trifluormethyl, 3 4 10 R og R hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, hydroxy, Cjg-alkyl-oxy eller Cjgalkyl,
Alk er Cj^alkandiyl, og Q er en bicyklisk heterocyklisk gruppe med formel
^ ,RS
o D io ^
JaX - Y1
25 R\ N rS
ja? -
Yl hvor 5 30 Rv er hydrogen eller C, Kalkyl, 6 7® 6 7 Z er -S- eller -CR =CR -, idet R og R hver især uafhængigt er hydrogen eller Cjgalkyl, eller Z er -CHg-, hvor det ene hydrogénatom eventuelt erstattes af hydroxy eller Cj_galkyl.
A er en bivalent gruppe -CHg-CHg- eller -CHg-CHg-CHg-» hvor et eller to 35 hydrogenatomer i de sidstnævnte to grupper eventuelt erstattes af C, R- 8 9 8-9 1 al kyl, eller A er en bivalent gruppe -CR =CR -, hvor R og R hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, amino eller Cjgalkyl, eller når Z er -S-, så er A eventuelt -CR^=N-, eller når Z er -CR®=CR^-, så er A even- DK 169547 B1 3 tuelt -O-, og 1 2 Y og Y hver især uafhængigt er 0 eller S, R10 er hydrogen eller C, ,-alkyl, 11 1-0 R er hydrogen, halogen, Chalky!, Cj_galkyloxy, trifluormethyl, 5 nitro, amino, mono- eller di(C1<>galkyl)amino, C11Qal kyl carbonyl amino, cyano, hydroxy, Cj^alkyl carbonyloxy, phenylmethoxy eller azido, R^ er hydrogen eller halogen, og aryl er phenyl, der eventuelt er substitueret med indtil tre substi-tuenter uafhængigt udvalgt blandt Chalky!, Clgalkyloxy, hydroxy, halo logen, amino, nitro og trifluormethyl, pyridinyl, furanyl eller Cj_g-alkyl substitueret furanyl.
I formel (I) repræsenterer de punkterede linjer inden i indazol- gruppen et konjugeret diensystem, hvis præcise placering er afhængig af 2 2 1 R -gruppens stilling, idet når R er substitueret på N , så findes dob- 2 15 bel tbindingerne mellem N og stilling 3 og mellem stillingerne 3a og 7a 2 2 i indazolsystemet, og hvis R derimod er substitueret på N , så findes dobbeltbindingerne mellem stillingerne 3 og 3a og mellem stillingerne 7a og N* i indazolsystemet.
I de foregående definitioner er udtrykket halogen generisk med 20 fluor, chlor, brom og iod, Clgalkyl betegner uforgrenede og forgrenede mættede carbonhydridgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer som f.eks. methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methyl-propyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, hexyl og lignende, C^ ^alkyl betegner Clgal kyl grupper som defineret ovenfor og de højere homologer deraf 25 med fra 7 til 10 carbonatomer, Cj^alkandiyl betegner bivalente uforgrenede eller forgrenede carbonhydridgrupper med fra 1 til 4 carbonatomer som f.eks. methylen, 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl og de forgrenede isomerer deraf.
Delen Z-A i gruppen med formel (b) kan især være -S-CH^-CI^-, 30 -S-CH2-CH2-CH2-, -S-CH=CH-, -S-CH=C(CH3)-, -S-C(CH3)=N-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=CH-C(CH3)=CH-, -CH=CH-CC1=CH-, -CH=CH-CBr=CH-, -CH=C(CH3)-0-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CHOH-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CHz-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2- eller -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-ch2-.
35 Afhængigt af arten af de forskellige substituenter kan forbindelserne med formel (I) have flere asymmetriske carbonatomer. Medmindre andet er nævnt, angiver den kemiske betegnelse af forbindelser en blanding af alle mulige stereokemisk isomere former, idet blandingerne indeholder DK 169547 B1 4 alle diastereomerer og enantiornerer af den basale molekylstruktur. Den absolutte konfiguration af hvert chiralt center kan angives ved de stereokemiske benævnelser R og S, idet R- og S-betegnelsen svarer til de i Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30 beskrevne regler. Det er åbenbart, at 5 stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) falder inden for opfindelsens rammer.
Forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles ved en fremgangsmåde ifølge opfindelsen, der er særegen ved det, der er angivet i krav 7's kendetegnende del.
10 Rene stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) kan opnås ved anvendelse af i teknikken kendte fremgangsmåder. Diaste-reoisomerer kan separeres ved fysiske separationsmetoder, såsom selektiv udkrystallisation og kromatografiske teknikker, f.eks. modstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende, og enatiomerer kan separeres fra 15 hinanden ved selektiv udkrystallisation af deres diastereomere salte med optisk aktive syrer. Rene stereokemisk isomere former kan ligeledes opnås fra de tilsvarende rene stereokemisk isomere former af hensigtsmæssige udgangsmaterialer, forudsat at omsætningen sker stereospecifikt.
Foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er for- i 2 20 bindeiserne med formel (I), hvor R er hydrogen, og/eller R er substi-1 3 4 tueret på N , og/eller R og R hver især uafhængigt er hydrogen, Cj_g-alkyloxy eller halogen, og/eller Q er en gruppe med formel (a), hvor Ir er Cj_6alkyl.
Særligt foretrukne forbindelser er de foretrukne forbindelser, hvor o 25 R er hydrogen, C1_galkyl, phenyl der eventuelt er substitueret med halogen eller trifluormethyl, eller phenylmethyl der eventuelt er substi-tueret med halogen, Cj_galkyloxy eller trifluormethyl og/eller R er halogen, og/eller R* er hydrogen.
De mest foretrukne forbindelser er de særligt foretrukne forbindel- 3 30 ser, hvor R er 6-fluor.
Forbindelserne med formel (I) kan generelt fremstilles ved N-alky-lering af en hensigtsmæssigt substitueret piperidin med formel (III) med et alkyleringsmiddel med formel (II) 35 f *\ rL lf\'V^4 N-al kylerings- Q-Alk—W + HN \--φ ^ ' R4 reaktion (II) (ΙΠ) DK 169547 B1 5 I formel (II) og i enhver efterfølgende formel, hvor W optræder, repræsenterer W en reaktiv fraspaltelig gruppe, såsom halogen, f.eks. chlor, brom eller iod, eller en sulfonyloxygruppe, f.eks. methansulfonyloxy, benzensulfonyloxy, 4-methylbenzensulfonyloxy og lignende.
5 Omsætningen af (II) med (III) kan hensigtsmæssigt udføres i et reaktionsinert opløsningsmiddel såsom et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, methylbenzen, dimethylbenzen og lignende, en lavere alkanol, f.eks. methanol, ethanol, 1-butanol og lignende, en keton, f.eks. 2-pro-panon, 4-methyl-2-pentanon og lignende, en ether, 1,4-dioxan, Ι,Γ-oxy-10 bisethan, tetrahydrofuran og lignende, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-di-methylacetami d, nitrobenzen, 1,3-d i methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)-pyri -midinon, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon, l-methyl-2-pyrrolidinon og lignende. Tilsætningen af en egnet base, som f.eks. et alkali- eller jordal kali metal carbonat, -hydrogencarbonat, -hydroxid, -alkoxid eller 15 -hydrid, f.eks. natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumcarbo-nat, natriumhydroxid, natriummethoxid, natriumhydrid og lignende, eller en organisk base såsom en tertiær amin, f.eks. N,N-diethylethanamin, N-(1-methylethyl)-2-propanamin, 4-ethylmorpholin og lignende kan anvendes til opsamling af syren, der frigøres under reaktionsforløbet. I nogle 20 tilfælde er tilsætning af et iodidsalt, fortrinsvis et al kalimetal iodid, hensigtsmæssigt. Noget forhøjede temperaturer kan forøge reaktionshastigheden.
2
Forbindelserne med formel (I), hvor R er forskellig fra hydrogen, 2 ?-a idet R er betegnet med R og forbindelserne med formel (I-a), kan op- 25 nås ved N-alkylering eller N-acylering af en 3-piperidinyl-indazol med 2 formel (I-b), hvor R er hydrogen, med et alkylerings- eller acylerings-reagens R^'a-W* (IV)
Rl r1 30 r!-\ m N-al kyl erings- / Q-Aik-N 1 )—f nnh + R^-W1----- 0 ... //Λ n/R 2 \ / \ / Q-Alk—-N )-tf- An )—V reaktion \_/ V h 35 <H» ^ (I-a) DK 169547 Bl 6 I reagenset med formel (IV) betegner W1 en egnet fraspaltelig gruppe, såsom halogen, f.eks. chlor, brom og lignende, eller en sulfonyloxy-gruppe, f.eks. methansulfonyloxy, 4-methylbenzensulfonyloxy og lignende, idet W i de tilfælde, hvor R er Cj gal kylcarbonyl eller eventuelt 5 substitueret phenyl carbonyl, også kan betegne henholdsvis C, fialkyl- 2-a 1 carbonyloxy eller eventuelt substitueret phenylcarbonyloxy (dvs. R -W er et syreanhydrid).
N-alkyleringsreaktionen mellem (I-b) og et reagens (IV) kan udføres under omrøring og om ønsket ved opvarmning af reaktanterne, eventuelt i 10 et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom et aromatisk carbonhy-drid, f.eks. benzen, methyl benzen, dimethyl benzen og lignende, en lavere alkanol ,f.eks. methanol, ethanol, 1-butanol og lignende, en keton, f.eks. 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon og lignende, en ether, 1,4-dioxan, Ι,Γ-oxybisethan, tetrahydrofuran og lignende, et dipolært aprot 15 opløsningsmiddel, f.eks. N,N-dimethyl formamid, N,N-dimethylacetamid, nitrobenzen, l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon, 1,3-di-methyl-2-imidazolidinon, l-methyl-2-pyrrolidinon og lignende. Yderligere kan tilsætning af en base, som f.eks. vandig alkali, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, natrium- eller kaliumcarbonat og lignende, eller et 20 alkalimetalalkoxid, som f.eks. natriummethoxid, natriumethoxid, kalium-tert.-butoxid og lignende, være hensigtsmæssig. Hvis blandinger af 1- og 2-substituerede indazoler opnås, kan sådanne blandinger separeres ved anvendelse af i teknikken kendte metoder, som f.eks. selektiv udkrystallisation, kromatografi og lignende.
25 Forbindelserne med formel (I) kan ligeledes fremstilles ved ringslutningsreaktion mellem et mellemprodukt med formel (V) og et egnet 2 hydrazinderivat R -NH-NH2 (VI) eller et syreadditionssalt deraf R1 30 /-k O rings!utnings- Q—Alk—y—cx Y + R2-NH-NH2 ---► (I) J' ^ reaktion CVT>
35 W
DK 169547 B1 7 I formel (V) betegner Y en egnet fraspaltelig gruppe, som f.eks. halogen, f.eks. fluor eller chlor, eller en nitrogruppe. Ringslutningsreaktionen kan udføres ved omrøring og om ønsket ved opvarmning af reaktanterne i et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel i nærvær af en passende 5 base. Egnede opløsningsmidler har generelt et relativt højt kogepunkt og er eksempelvis vand, alkanoler, f.eks. methanol, ethanol, 1-butanol og lignende, dioler f.eks. 1,2-ethandiol og lignende, aromatiske carbon-hydrider, f.eks. benzen, methylbenzen, dimethylbenzen og lignende, halogenerede carbonhydrider f.eks. trichlormethan, tetrachlormethan og lig-10 nende, ethere f.eks. tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, Ι,Γ-oxybisbutan, l,r-oxybis-(2-methoxyethan) og lignende, dipolære aprote opløsningsmidler, f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethyl sulfoxid og lignende, eller blandinger af sådanne opløsningsmidler. Passende baser er fortrinsvis alkali- eller jordal kalimetalcarbonater eller hydro-15 gencarbonater, som f.eks. natriumhydrogencarbonat, natriumcarbonat, ka-liumcarbonat og lignende, eller aminer, såsom N,N-diethylethanamin, 4-ethylmorpholin, N-(l-methylethyl)-2-propanamin og lignende.
Forbindelserne med formel (I) kan yderligere fremstilles ved nitro-sering af en mellemproduktanilin med formel (VII) 20 R1 γΙλ i? Q—Alk—N ' \—C NH—R2 (VH),
M
25 r</<=>V
med et al kalimetalnitrit, f.eks. natriumnitrit, i et vandigt surt medium og behandling af den således opnåede N-nitrosoforbindelse (VIII-a) el-30 ler, hvis R er hydrogen, diazoniumsaltet (VIII-b) R‘ R> Ο-ΑΙΚ-Ν^^Ϊ ^_r2-. Q-Alk-Z^^^.^ R R R< R3
(γιπ-&) L (vm-b) _ A
DK 169547 B1 8 hvor A" betegner den til den ovenfor anvendte syre korresponderende base, med et egnet reduktionsmiddel, som f.eks. hydrogen, i nærvær af en hydrogeneringsmetal katalysator, f.eks. Raney-nikkel eller Raney-kobolt, eller et sulfit, f.eks. natriumsulfit, hvorved opnås det tilsvarende 5 hydrazinderivat med formel (IX) Åj r, Q—Alk—N ' )—C N—R2 io y~i (oo.
X \( r4/n—\r3 der i de fleste tilfælde spontant eller om nødvendigt efter forhøjelse 15 af temperaturen kan ringslutte til en forbindelse med formel (I).
Forbindelserne med formel (I) kan ligeledes fremstilles ved at følge i teknikken kendte fremgangsmåder til opbygning af grupper med formel Q. F.eks. kan forbindelserne med formel (I), hvor Q er en gruppe med formel (b), hvilke forbindelser er betegnet med formel (I-c), opnås ud 20 fra et mellemprodukt med formel (X) ved kondensering med et reagens med formel (XI), hvor hvert L uafhængigt betegner en passende fraspaltelig gruppe f R2 ί R12 ® 2 R1 2 25 O X /»c - l-c-l r\y/ / -- i/XJ-AUc-N^Vf· il. r\ ο® r" T w w y1 XX k i ro R ao 30
Som typiske eksempler på reagenser med formel (XI) kan nævnes urinstof, thiourinstof, carbonyldichlorid, l,l'-carbonylbis[lH-imidazol], di(Cj_galkyl)carbonater, såsom dimethylcarbonat, diethylcarbonat og lignende, chlorformiater, såsom methylchlorformiat, ethylchlorformiat, 35 phenylchlorformiat og lignende reagenser.
Forbindelserne med formel (I-c) kan ligeledes fremstilles ved ringslutning af et mellemprodukt med formel (XII) med en primær amin med formel (XIII) DK 169547 B1 9 γ2 R1 pl2 II / W'1®-0-11 ΠΛ N/2 p ί T + H2N-Alk-N 1 )--► (I-c), 5 r./^c-r *Λ_Χ 3
(XII) (XIII) R
10 eller ved ringslutning af et isocyanat eller isothiocyanat med formel (XIV) med en amin med formel (XIII) 15 " * Li,«» -- “ r" Nc^
II
Y1 (XIV) 13 I de foregående reaktionsskemaer betegner hvert R uafhængigt en 20 passende fraspaltelig gruppe, som f.eks. Cj galkyloxy, amino, mono- eller di(Cj_galkyl)amino, og i formel (XII) kan begge R^-grupper sammen også betegne -O-, Ringslutningsreaktionerne udføres hensigtsmæssigt under omrøring og om ønsket ved opvarmning af reaktanterne, eventuelt i et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom et alifatisk eller aroma-25 tisk carbonhydrid, f.eks. petroleumsether, dimethyl benzen og lignende, et halogeneret carbonhydrid, f.eks. dichlormethan, trichlormethan, 1,2-dichlorethan og lignende, en ether f.eks. tetrahydrofuran, 1,4-dioxan og lignende, en keton, f.eks. 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon og lignende.
Forbindelserne med formel (I), hvor Q er en gruppe med formel (c), 30 hvilke forbindelser er betegnet med formel (I-d), kan opnås ved at behandle et mellemprodukt med formel (X) med en carboxylsyre med formel (XV) eller et egnet funktionelt derivat deraf, såsom et acylhalogenid, et anhydrid eller en ester.
I formel (XV) og i de efterfølgende formler betegner hvert R14 uaf-35 hængigt en passende fraspaltelig gruppe, som f.eks. hydroxy, halogen, Cj^galkyloxy, Clgalkyl carbonyloxy, amino, mono- eller di-(Cjgalkyl)-amino DK 169547 Bl 10 p 12 „1 , ? VyV / »* (X) + r5_c-e» -_ |N I T r~\ n/
,y^VN-"=-K V-f'v 5 0W> R“ «, W M
/ti, (I-d) R R3
Forbindelserne med formel (I), hvor Q er en gruppe med formel (a), 10 hvilke forbindelser er betegnet med formel (I-e), kan fremstilles ved at følge i teknikken kendte ringslutningsprocedurer til fremstilling af py-rimidin-4-oner, som f.eks. ved omsætning af en amin med formel (XVI) med en Ø-dicarbonylforbindelse med formel (XVII) eller ved ringslutning af et reagens med formel (XVIII) med en enamin med formel (XIX) 15
Or".
^—’ Π Alk—N ) 20 O ^ ™ ^ 25 oYyR5 1 * 25 \ .N il—Alk—N \^^N/ ^ γ M i κ"Όχ.
R
30 ___7 p 14 NHt r V VRS r> * RV\ r\ n/2 35 11 AJk-N \- (XVIII) 0 ' (XIX) i \ r4^LJ\ 3 R R3 DK 169547 B1 11
Ringslutningsreaktionerne kan generelt udføres ved omrøring af reaktanterne, eventuelt i nærvær af et passende reaktionsinert opløsningsmiddel såsom et alifatisk, al i cykl i sk eller aromatisk carbonhydrid, f.eks. hexan, cyclohexan, benzen og lignende, eller pyridin, N,N-di-5 methyl formamid og lignende dipolære aprote opløsningsmidler. Forhøjede temperaturer kan være hensigtsmæssige til forøgelse af reaktionshasighe-den, og mere specielt kan det være fordelagtigt at udføre omsætningen ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
Ved at følge den samme fremgangsmåde kan forbindelserne med formel 10 (I-e) ligeledes fremstilles ved ringslutning af et mellemprodukt med formel (XIX) med et reagens med formel (XX)
xZ
/ C ringslutnings-
15 N * <**> -- W
w reaktion (XX)
Forbindelserne med formel (I-e), hvor Z er S, hvilke forbindelser 20 er betegnet med formel (I-e-1), kan ligeledes fremstilles ved at ringslutte en 2-mercaptopyrimidinon med formel (XXI) med et reagens med formel (XXII) w „i 25 ' HVV5 I ^ V + "Νγί-ΑΙΙ—tf Λ— v_w - n \_y \j/ (ΧΧΠ1) ringslutnings- ^
3q reaktion R
rvy5 1 N/ A —Alk-— O /\ 35 (y v) α-e) R '-Nr3 DK 169547 B1 12 8 9
Forbindelserne med formel (I-e-1), hvor A er CR =CR , hvilke forbindelser er betegnet med formlen (I-e-2), kan fremstilles ved ringslutning af en 2-mercaptopyrimidinon med formel (XXI) med et reagens med formel (XXIII) 5 .W + (XXI) r8\/S n r5 V R2 r8-ch -► || r if r K .n/ r9_^ nngslutmngs- \ 10 v° reaktion O / \ (ΧΧΠΙ) (I-e-2) R4^—^r3
Ringslutningsreaktionerne til fremstilling af forbindelserne med 15 formel (I-e-1) og (I-e-2) kan generelt udføres ved omrøring af reaktanterne, om ønsket i nærvær af et passende reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom et al i fati sk, alicyklisk eller aromatisk carbonhydrid, f.eks. hexan, cyclohexan, benzen og lignende, eller pyridin, Ν,Ν-dimethylform-amid og lignende dipolære aprote opløsningsmidler. Forhøjede temperatu-20 rer kan være hensigtsmæssige til forøgelse af reaktionshastigheden, og mere specielt kan det være fortrukket at udføre omsætningen ved reaktionsbi andi ngens til bagesval i ngstemperatur.
Forbindelserne med formel (I) kan ligeledes omdannes til hinanden ved at følge i teknikken kendte fremgangsmåder til omdannelse af funk-25 tionelle grupper.
F.eks. kan forbindelserne med formel (I-e) og (I-d), hvor R*1 er amino, opnås ud fra de tilsvarende nitrosubstituerede quinazoliner ved at følge i teknikken kendte fremgangsmåder til reduktion af nitro til amin. En egnet fremgangsmåde til reduktion af nitro til amin er f.eks.
30 katalytisk hydrogenering i et relativt polært opløsningsmiddel, såsom en alkohol, f.eks. methanol eller ethanol, i nærvær af en passende katalysator, f.eks. platin-på-aktivkul. I nogle tilfælde kan det være nyttigt at tilsætte en egnet katalysatorgift, såsom thiophen, til reaktionsblandingen.
35 Forbindelserne med formel (I-e) og (I-d), hvor R11 er phenylmethoxy kan omdannes til forbindelser med formel (I-e) og (I-d), hvor R^ er hydroxy, ved at følge i teknikken kendte fremgangsmåder til katalytisk hydrogenolyse, og forbindelserne med formel (I-e) og (I-d), hvor R1* er DK 169547 B1 13 amino eller hydroxy, kan omdannes til forbindelser med formel (I-e) og (I-d), hvor R11 er henholdsvis (Cj_jQalkyl carbonyl)amino og (Cj_10alkyl-carbonyl)oxy ved at omsætte førstnævnte forbindelser med et egnet acyle-ringsmiddel, f.eks. et acylhalogenid eller syreanhydrid, og forbindel-5 serne med formel (I-e) og (I-d), hvor er amino, kan omdannes til forbindelser med formel (I-e) og (I-d), hvor R11 er azido, ved omdannelse af aminogruppen til en diazoniumgruppe med salpetersyre eller et passende alkalimetal- eller jordal kalimetal salt deraf og efterfølgende omdannelse af diazoniumgruppen til en azidogruppe med natriumazid eller 10 ethvert andet passende alkalimetal- eller jordal kalimetalazid.
Forbindelserne med formel (I) har basiske egenskaber og kan følgelig omdannes til deres terapeutisk aktive ikke-toksiske syreadditionssal tf ormer ved behandling med passende syrer, som f.eks. uorganiske syrer, såsom en halogenbrinte, f.eks. saltsyre, brombrintesyre og lig-15 nende, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre og lignende, eller organiske syrer, som f.eks. eddike-, propan-, hydroxyeddike-, 2-hydroxypro-pan-, 2-oxopropan-, ethandi-, propandi-, butandi-, (Z)-2-butendi, (E)-2-butendi-, 2-hydroxybutandi-, 2,3-dihydroxybutandi-, 2-hydroxy-l,2,3-pro-pantricarboxyl-, methansulfon-, ethansul fon-, benzensul fon-, 4-methyl-20 benzensul fon-, cyclohexansulfamin-, 2-hydroxybenzoe-, 4-amino-2-hydroxy-benzoesyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen ved behandling med alkali omdannes til den fri baseform.
Udtrykket syreadditionssalt som anvendt ovenfor omfatter også sol-vater, som forbindelserne med formel (I) er i stand til at danne, og 25 disse solvater falder inden for opfindelsens rammer. Eksempler på sådanne solvater er f.eks. hydrater, al kohol ater og lignende.
Et antal mellemprodukter og udgangsmaterialer ved de foregående fremgangsmåder er kendte forbindelser, som kan fremstilles i overensstemmelse med i teknikken kendte fremgangsmåder til fremstilling af dis-30 se eller lignende forbindelser. Mellemprodukterne med formel (II) og fremstillingen deraf er beskrevet i US patentskrift nr. 4.335.127, 4.342.870, 4.443.451 og 4.485.107 og de deri citerede referencer. Mellemprodukterne med formel (III) er kendt fra EP-A-Q.135.781.
Forbindelserne med formel (I), de farmaceutisk acceptable syreaddi-35 tionssalte og stereokemisk isomere former deraf er kraftige antagonister af neurotransmittere og især af mediatorerne serotonin og dopamin. Anta-gonisering af disse mediatorer vil undertrykke eller lindre mange forskellige symptomer, der er forbundet med fænomener induceret af frigi- DK 169547 B1 14 velsen heraf, især kraftig frigivelse af disse mediatorer. Terapeutiske indikationer for anvendelse af de foreliggende forbindelser findes hovedsagelig inden for CNS-området, det gastrointestinale og cardiovasku-lære område og beslægtede områder. Serotoninantagonister angives at være 5 effektive ved bekæmpelse af psykoser, aggressiv opførsel, ængstelse, depression og migræne. Kombinerede serotonin-dopaminantagonister er af særlig interesse, eftersom de synes at yde lindring af både de positive og negative symptomer ved schizofreni. Terapeutiske anvendelser inden for det gastrointestinale område omfatter omhandlede forbindelsers an-10 vendelse som f.eks. antidiarrémidler, inhibitorer af mave- og spiserørs-tilbagestrømning og især som antiemetika f.eks. til cancerpatienter, der modtager kemoterapi og strålebehandling. Serotonin er endvidere en kraftig bronko- og vasokonstriktor, og de foreliggende antagonister kan således anvendes mod hypertension og vaskulære sygdomme. Desuden har se-15 rotoninantagonister været forbundet med en række andre egenskaber, såsom undertrykkelse af appetit og fremme af vægttab, hvilket kan vise sig at være effektivt ved bekæmpelse af fedme, og ligeledes lindring af abstinenssymptomer hos personer, som forsøger at aflægge drikke- og rygevaner, og som er forfaldne dertil.
20 Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er særligt værdifulde som anti hypertensive midler på grund af deres evne til signifikant at undertrykke både systolisk og diastol i sk blodtryk hos varmblodede dyr. Den antihypertensive virkning af omhandlede forbindelser er bevist i "Blood pressure lowering effect in spontaneous hypertensive rats"-te-25 sten. Af særlig interesse er ligeledes observationerne, der er gjort i den kombinerede "Apomorphine, tryptamine and norepinephrine in rats"-test, da forbindelserne ifølge opfindelsen i modsætning til de fleste strukturelt beslægtede 3-piperidinylbenzazoler ikke udviser nogen signifikant aktivitet på centralnervesystemet, men snarere fungerer perife-30 risk.
På grund af deres værdifulde farmakologiske egenskaber kan de pågældende forbindelser formuleres i forskellige farmaceutiske former til administreringsformål. Til fremstilling af de farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kombineres en effektiv mængde af den specielle for-35 bindel se på syreadditionssalt- eller baseform som den aktive bestanddel i intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, hvilken bærer kan antage mange forskellige former i afhængighed af den til administrering ønskede præparatform. Disse farmaceutiske præparater er ønskværdigt på DK 169547 B1 15 enhedsdosisform, som fortrinsvis er egnet til oral, rektal og perkutan administrering eller til parenteral injektion. Ved fremstilling af præparaterne f.eks. på oral dosisform kan der anvendes ethvert af de sædvanlige farmaceutiske medier, som f.eks. vand, glycoler, olier, alkoho-5 ler og lignende i tilfælde af orale flydende præparater, såsom suspensioner, sirupper, eliksirer og opløsninger, eller faste bærere, såsom stivelsesarter, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler og lignende i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grund af deres lette administrering repræsenterer tablet-10 ter og kapsler den mest fordelagtige orale enhedsdosisform, i hvilket tilfælde det er indlysende at anvende faste farmaceutiske bærere. Til parenterale præparater omfatter bæreren i det mindste for størstedelens vedkommende sædvanligvis sterilt vand, selv om andre bestanddele f.eks. til at fremme opløseligheden kan indgå. Der kan f.eks. fremstilles inji-15 cerbare opløsninger, hvori bæreren omfatter en saltvandsopløsning, glu-coseopløsning eller en blanding af saltvands- og glucoseopløsning. Inji-cerbare suspensioner kan ligeledes fremstilles, i hvilket tilfælde passende flydende bærere, suspenderingsmidler og lignende kan anvendes.
I præparater, der er egnede til perkutan administrering, omfatter bære-20 ren eventuelt et penetrationsforøgende middel og/eller et passende be-fugtningsmiddel eventuelt kombineret med passende additiver af enhver art i mindre forhold, hvilke additiver ikke forårsager nogen signifikant skadelig virkning på huden. Additiverne kan lette administreringen til huden og/eller være nyttige til fremstilling af de ønskede præparater.
25 Disse præparater kan administreres på forskellige måder, f.eks. som et transdermalt plaster, som et såkaldt "spot on" eller som en salve. Syreadditionssalte af forbindelser med formel (I) er på grund af deres forøgede vandopløselighed i forhold til den tilsvarende baseform tydeligvis bedst egnede ved fremstillingen af vandige præparater.
30 Det er særlig fordelagtigt at formulere de ovenfor nævnte farmaceutiske præparater på enhedsdosisform til lettelse af administrering og af hensyn til doseringens ensartethed. Det i det foreliggende anvendte udtryk enhedsdosisform refererer til fysisk adskilte enheder, der er egnede som enhedsdoser, idet hver enhed indeholder en forudbestemt mængde 35 aktiv bestanddel beregnet til frembringelse af den ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med den krævede farmaceutiske bærer. Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter (herunder tabletter med kærv eller overtrukne tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, inji- DK 169547 B1 16 cerbare opløsninger eller suspensioner, teskefulde, spiseskefulde og lignende og segregerede multipler deraf.
På grund af de pågældende forbindelsers anti hypertensive virkning er det åbenbart, at de vil kunne anvendes til fremstilling af et farma-5 ceutisk præparat til behandling af varmblodede dyr, der lider af hypertension, og opfindelsen angår derfor også anvendelsen af forbindelserne med formel (I) til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af varmblodede dyr, der lider af hypertension. Præparatet ifølge opfindelsen omfatter en eller flere inerte bærere og som aktiv bestand-10 del en antihypertensivt effektiv mængde af en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. Fagmanden, der skal behandle hypertension, vil let kunne bestemme den effektive mængde ud fra de her viste testresultater. I almindelighed regner man med, at en effektiv mængde vil være fra 0,01 mg/kg til 4 mg/kg legems-15 vægt og mere foretrukket fra 0,04 mg/kg til 2 mg/kg legemsvægt pr. dag.
Det er åbenbart, at den nævnte effektive mængde kan sænkes eller hæves i afhængighed af det behandlede individs reaktion og/eller i afhængighed af den vurdering, lægen, der foreskriver forbindelserne ifølge opfindelsen anlægger. De ovenfor nævnte effektive mængdeområder er vej-20 ledende.
De følgende eksempler tjener til belysning af opfindelsen. Medmindre andet er angivet, er alle dele deri på vægtbasis.
Forsøgsdel 25 A) Fremstilling af mellemprodukter Eksempel 1 a) Til en omrørt blanding af 15,8 dele 50% natriumhydriddispersion 30 og 660 dele dimethyl sul foxid sattes portionsvis 78,4 dele 1-acetyl-4-(6-fluor-2H-indazol-3-yl)piperidin under nitrogenatmosfære. Efter afsluttet tilsætning fortsattes omrøringen i 1 time ved stuetemperatur. 42 dele chlormethylbenzen tilsattes dråbevis i løbet af 45 minutter. Efter afsluttet tilsætning fortsattes omrøringen natten over ved stuetemperatur.
35 Reaktionsblandingen udhældtes i knust is, og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi (HPLC) på sil i cage! under anvendelse af en blanding af methylbenzen og methanol (90:10 efter volumen) som DK 169547 B1 17 elueringsmiddel. Den første fraktion opsamledes, og elueringsmidlet af-dampedes, hvilket gav 91 dele (86,3%) 1-acetyl-4-[6-fluor-2-(phenyl-methyl)-2H-indazol-3-yl]piperidin som en remanens (mellemprodukt 1).
b) En blanding af 8 dele 1-acetyl-4-[6-fluor-2-(phenylmethyl)-2H-5 indazol-3-ylIpiperidin og 70 dele af en 6N saltsyreopløsning omrørtes i 6 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, og den olieagtige remanens udkrystalliseredes fra 2-propanol. Produktet frafi 1 treredes og tørredes, hvilket gav 2 dele (25,1%) 6-fluor-2-(phenylmethyl)-3-(4-piperidinyl)-2H-indazol,monohydrochlorid, smp.
10 >300*C (mellemprodukt 2).
Eksempel 2 a) En blanding af 50 dele 5-methyl-3-isoxazolamin, 70 dele 3-ace-tyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon, 435 dele methylbenzen og 16 dele poly- 15 phosphorsyre omrørtes og til bagesval edes i 3 timer under anvendelse af en vandseparator. Reaktionsblandingen koncentreredes i vakuum, hvilket gav 99 dele (95,1%) 4,5-dihydro-3-[l-(5-methyl-3-isoxazolyl)imino]-ethyl]-2(3H)-furanon som en olieagtig remanens (mellemprodukt 3).
b) Til en omrørt blanding af 98 dele 4,5-dihydro-3-[l-(5-methyl-3-20 isoxazolyl)imino]ethy1]-2(3H)-furanon, 348 dele methylbenzen og 300 dele trichlormethan sattes dråbevis 150 dele phosphorylchlorid. Efter afsluttet tilsætning fortsattes omrøringen i 3 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen koncentreredes til halvt volumen, og remanensen udhældtes i knust is. Blandingen behandledes med ammoniumhydroxidop-25 løsning, og produktet ekstraheredes to gange med 240 dele 4-methyl-2-pentanon. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes i vakuum. Remanensen opløstes i trichlormethan, filtreredes på silica-gel, og filtratet koncentreredes i vakuum. Remanensen udkrystalliseredes fra en blanding af methylbenzen og 2,2'-oxybispropan, hvilket gav 96 de-30 le (88,2%) 6-(2-chlorethyl)-2,5-dimethyl-7H-isoxazolo[2,3-a)pyrimidin-7-on, smp. 165eC (mellemprodukt 4).
B. Fremstilling af slutprodukter 35 Eksempel 3
En blanding af 4 dele 3-(2-chlorethyl)-2,4(lH,3H)-quinazolindion, 4,4 dele 6-fluor-l-methyl-3-(l-piperidinyl)-lH-indazol,monohydrochlorid, 10 dele natriumcarbonat, 0,1 del kaliumiodid og 144 dele 4-methyl-2-pen- DK 169547 B1 18 tanon omrørtes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling udhældtes reaktionsblandingen i vand. Den separerede organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan 5 og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 4 dele (59,3%) 3-[2-[4-(6-fluor-l-methyl-lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]-ethyl]-2,4(lH,3H)quinazolindion, smp. 250,1*C (forbindelse 1).
10
Eksempel 4
En blanding af 4,4 dele 6-(2-bromethyl)-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on,monohydrobromid, 3,7 dele 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-lH-indazol,dihydrochlorid, 4,25 dele natriumcarbonat og 120 15 dele 4-methyl-2-pentanon omrørtes i 6 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling filtreredes reaktionsblandingen. Præcipitatet omrørtes i vand, og blandingen filtreredes igen. Det præcipiterede produkt oprensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 efter volumen) som elue-20 ringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampe-des. Remanensen udkrystalliseredes fra 2-propanol. Produktet frafiltre-redes og tørredes, hvilket gav 2,5 dele (48,3%) 6-[2-[4-(6-fluor-lH-in-dazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 207,6°C (forbindelse 2).
25
Eksempel 5 0,7 dele 50% natriumhydriddispersion i mineralolie suspenderedes i petroleumsether under nitrogenatmosfære. Opløsningsmidlet dekanteredes fra, og 55 dele dimethyl sul foxid tilsattes. 6 dele 6-[2-[4-(6-fluor-lH-30 indazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on tilsattes portionsvis under omrøring ved stuetemperatur. Efter afsluttet tilsætning fortsattes omrøringen i 1 time ved stuetemperatur. Efter den dråbevise tilsætning af 2,6 dele 1-chlor-methyl-4-methoxybenzen omrørtes reaktionsblandingen natten over ved 35 stuetemperatur. Blandingen udhældtes i vand, og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi (silicagel, CHClg/CHjOH 95:5). Elueringsmidlet fra den ønskede fraktion afdampedes, og remanen- DK 169547 B1 19 sen udkrystalli seredes fra 2-propanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2,4 dele (30,0%) 6-[2-[4-[6-fluor-l-[(4-methoxy-phenyl)-methyl]-IH-i ndazol-3-yl]-1-pi peridi nyl]ethyl]-2,3-di hydro-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 145,8eC (forbindelse 30).
5
Eksempel 6
En blanding af 3,2 dele 3-[2-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperi-dinyl]ethyl]-2,9-dimethyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 27 dele eddi-kesyreanhydrid og 15,7 dele eddikesyre omrørtes i 2 timer ved tilbage-10 svalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen ud-hældtes i 100 dele vand. Efter at være gjort basisk med NH^OH ekstrahe-redes produktet med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, og remanensen udkrystalliseredes fra 2-propanol, hvilket gav 3,3 dele (95,3%) 3-[2-[4-(l-acetyl-6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-pipe-15 ridinyl]ethyl]-2,9-dimethyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, smp. 210,3*C (forbindelse 46).
Alle andre i tabel 1 til 3 anførte forbindelser opnåedes ved fremstillingsmetoder, der var analoge med de i eksempel 2 til 6 beskrevne, således som det er angivet i kolonnen med overskrift Eks. nr.
20 DK 169547 B1 20
Tabel 1 H
ay N r2 n-ch2-ch2-n W /n R3 10 Forb. Eks. R2 R3 Fysiske data nr. nr.
3 3 4-F-CgH4 F HCl/smp. 291,5eC
15 4 3 H F smp. 278,9eC
5 3 CH2-CgH5 F smp. 223,5eC
53 3 H 0CH3 2 HCl/HgO/smp. 244,3eC
20 Tabel 2 nrvCH3 ^ y/ ch2-ch2-n v-y /:n ° \ 30 Forb. Eks. R2 Fysiske data nr. nr.
6 4 H smp. 259,7eC
35 7 3 CH3 smp. 143,8*C
8 3 CH2’C6H5 smp. 98’3#C
DK 169547 B1
Tabel 3 21 7 M CH3 2 ( Y Y ' \ .N/ 5 V_N JJ—ch2-ch2-n V-//;n ° R3
Forb. -Z-A- R2 R3' nr. Fysiske data
9 3 -CH=CH-CH=CH- 4-F-C6H4 F Snp. 147,5°C
10 3 -CH=CH-CH=CH- H F Snp. 259,5°C
11 3 -CH=CH-CH=CH- CH3 F Snp. 149,8°C
12 3 -CH=CH-CH=CH- CH2-C6H5 F Snp. 131,4°C
Γ3 3 -(CH2)4- H F Snp. 236,2°C
14 3 -(CH2)4" CH3 F Snp. 168,1°C
15 3 -(CH2)4- CH2-C5H5 F Snp. 162,1°C
16 3 -S-CH=CH- 4-F-C5H4 F (E)-2-butenedioat/
Snp. 232,4°C
17 3 -S-CH=CH- H F l/2H20/srtp. 190, Λ
18 3 -S-CH=CH- CH3 F Snp. 139,9°C
19 3 -S-CH=CH- CH2-C5H5 F Snp. 127,6°C
20 4 -S-CH=C(CH3)- 4-F-C5H4 F J/2
snp. 165/0 C
21 3 -S-CH=C(CH3)- CH3 F Snp. 170,0°C
22 4 -S-CH=C(CH3)- H F snp. 232,4°C
23 3 -S-CH=C(CH3)- CH2-C6H5 F snp. 141,1°C
24 3 -S-CH=C(CH3)- 2-CH2-C6H5 F Snp. 180,0°C
25 3 -S-(CH2)2- CH3 F snp.’ 157,6°C
26 3 -S-(CH2)2~ CH2-C6H5 F snp. 150,2°C
27 3 -S-(CH2)2- 2-CH2-C6H5 F sn*>. 175,2°C
28 3 -C(CH3)=CH-CH=CH- H F Snp. 213,1°C
29 3 -C(CH3)=CH-CH=CH- CH2C6H5 F Snp. 139°C
30 5 -S-(CH2)2- CH2-(4-OCH3C6H4: F Snp. 145,8°C
31 3 -CH=C(CH3)-0- CH2-C6H5 F Snp. 136,1°C
32 4 -S-CH=C(CH3)- CH244-F-C6H4) F Snp. 139,2°C
Tabel 3 ffortsat) DK 169547 B1 22
Forb. Eks. -Z-A- R2 r3
Fysiske data
33 3 -C(CH3)=CH-CH=CH- H OCH3 Smp. 210,0°C
34 3 -S-CH=CH- _ H OCH3 Snp. 183,2°C
35 3 -S-CH=CH- Η H 2HO/srap. 196,4°C
N
36 5 -(CH2)4- CHl~i Ί F (E)-2-butenedioat/( 1:1)
Snp. 151,2°C
37 3 -C(CH3)=CH-CH=CH- -CH2CH2OH F snp. 176,0°C
38 3 -(CH2)4- -CH2CH2OH F Snp. 140,1°C
39 3 -S-(CH2)2- -CH2CH2OH F snp. 165,6°C
40 3 -C(CH3)=CH-CH=CH- Η H Snp. 180,2°C
41 3 -CH=C(CH3)-0- CH3 F Snp. 157,7°C
42 3 -(CH2)4- Η H smp. 188,1°C
43 3 -S-CH=CH- -CH2CH2OH F Smp. λ91f2°c
44 5 -(CH2)4- CH2-^^ f Snp. 179,4°C
45 3 -S-CH2-CH2 Η H shp. 210,3°C
46 6 -C(CH3)=CH-€H=CH- COCH3 F
47 6 -C(CH3)=CH-CH=CH- C0(4-C1-C6H5) F Snp. 181,6°C
48 6 -C(CH3)=CHCH=CH- COOC2H5 F Snp. 183,1°C
49 3 -S-CH2-CH2- Η H
50 6 -C(CH3)=CH-CH=CH- COCH3 H Snp. 160,7°C
51 6 -(CH2)4- COCH3 H Snp. 149,3°C
52. 3 -S-CH2-CH2- COCH3 H
DK 169547 B1 23 C) Farmakologiske eksempler
De pågældende forbindelsers aktivitet som antagonister af neurotransmittere er påvist med forsøgsdata ved mindst én af to forskellige testprocedurer, nemlig de kombinerede apomorphin-, tryptamin- og norepi-5 nephrintests under anvendelse af rotter og apomorphintesten under anvendelse af hunde. Disse tests udførtes som nedenfor anført, og forsøgsdata er sammenfattet i tabel 4. Den anti hypertensive virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen er påvist ved "Blood pressure lowering effect in spontaneous hypertensive rats"-testen. Forsøgsdata er sammenfattet i ta-10 bel 5.
Eksempel 7
Kombineret apomorphin (APO)-, tryptamin (TRY1- og norepinephrin (NOR)-test på rotter 15 De ved denne test anvendte forsøgsdyr var voksne Wistar rotter af hankøn (vægt 240 ± 10 g). Efter faste natten over behandledes dyrene subkutant eller oralt med en vandig opløsning af den under undersøgelse værende forbindelse (1 ml/100 g legemsvægt)(tid=0) og anbragtes i isolerede observationsbure. 30 minutter derefter (tid=30 minutter) injicere-20 des 1,25 mg/kg apomorphin,hydrochlorid (APO) intravenøst, og rotterne iagttoges i 1 time for nærvær eller fravær af følgende apomorphin-inducerede fænomener: uro og stereotyp tyggen. Ved afslutningen af denne 1-times periode (tid=90 minutter) injiceredes de samme dyr intravenøst med 40 mg/kg tryptamin (TRY), og nærvær af de typiske tryptamin-inducerede 25 bilaterale toniske anfald og hyperæmi i ørene noteredes. To timer efter forbehandling (tid=120 minutter) indgaves de samme dyr til sidst intravenøst med 1,25 mg/kg norephinephrin (NOR) og dyrene overvågedes med henblik på konstatering af eventuel dødelighed indtil 60 minutter senere.
30 Tabel 4 giver EDgQ-værdierne for et antal forbindelser ifølge opfindelsen. Som anvendt heri repræsenterer ED5Q-værdien den dosis, der beskytter 50% af dyrene mod apomorphin-, tryptamin- eller norepinephrin-inducerede fænomener.
35 Apomorphintest i hunde (APO-hund)
Den anvendte fremgangsmåde er beskrevet af P.A.J. Janssen og C.J.E. Niemegeers i Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 9.765-767 (1959). De i tabel 4 anførte forbindelser administreredes subkutant eller oralt til beagle- DK 169547 B1 24 hunde i forskellige doser, og dyrene indgaves 1 time derefter en standarddosis på 0,31 mg/kg (s.c.) apomorphin.
Tabel 4 angiver EDgQ-værdierne for et antal forbindelser ifølge opfindelsen. Som anvendt heri repræsenterer ED50-værdien den dosis, som 5 beskytter 50% af dyrene mod emesis.
De i tabel 4 anførte forbindelser tjener til belysning af de værdifulde farmakologiske aktiviteter af alle forbindelser, der falder inden for rammerne af formel (I).
10
Tabel 4 DK 169547 B1 25
Forb. · Kombineret test med rotter (APO) -hundetest, ED5n i
g nr. EDejq i mg/kg mg/kg U
(APO) (TRY)- (TRY)- (NOR) hyperaemia 2 5 5 0.005 0.31 0.002 10 9 >10 5 0.08 5 11 5 0.31 0.005 0.08 0.12 13 >10 1.25 0.02 0.31 0.015 16 >10 5 0.08 >10 17 5 5 0.03 2.0 0.004 15 18 5 1.25 0.005 1.25 0.2 20 >10 >10 0.08 >10 21 .. 1.25 0.08 0.005 0.31 0.12 25 >10 1.25 0.01 0.31 <0.015 29 1.25 '5 <0.16 1.25 0.004 20 30 >10 10 0.08 5 >0.63 31 >10 1.25 0.02 0.31 >0.63 34 >10 >10 1.25 1.25 >0.01
Ref 0,08 0,08 0,00031 0,16_ 25
Ref.: Risperidon (3-[2-[4-(6-f 1 uor-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on) (kendt fra US patentskrift nr. 4.804.663).
30 DK 169547 B1 26
Eksempel 8
Blodtrykssænkende virkning hos spontant hypertensive rotter (SHR)
Voksne spontant hypertensive rotter (6 måneder gamle) anæstetisere-des ved etherinhalering. Femoral arterien dissekeredes, og forsynedes med 5 kanyle, og kateteret blev forbundet til en strain gauge blodtrykstransducer. Når dyrene var fuldstændig vågne, indespærredes de, og det systoliske og diastoliske arterieblodtryk registreredes kontinuerligt. En observationsperiode på mindst 30 minutter gik forud for administreringen af testforbindelsen. Alle testforbindelser opløstes i 20% polypropylen-10 glycol og injiceredes intraperitonealt. Efter administrering af testlægemidlet registreredes det systoliske og diastoliske arterieblodtryk samt hjertefrekvensen over et tidsrum på 120 minutter. Middel blodtrykket og -hjertefrekvensen beregnedes ud fra resultaterne, der var opnået ved forskellige tidsintervaller efter administrering af testlægemidlet. Den 15 følgende tabel belyser den systoliske og diastoliske blodtrykssænkning.
Tabel 5
Fori>. Systolisk blodtryk Diastolisk blodtryk nr. (nttfig) (itirfig) 2 -140 -100 9 -40 -30 11 -130 . -90 13 -120 -80 18 -90 -70 25 -170 -90 28 -140 -100 29 -30 -30 30 -70 -55 31 -80 -60 34 -20 -10 46 -100 -65 47 -90 -60 48 -110 -85 53. -60 -45 DK 169547 Bl 27 D) Præparateksempler Eksempel 9: Orale dråber 500 dele aktiv bestanddel opløstes i 0,5 liter 2-hydroxypropansyre 5 og 1,5 liter polyethylenglycol ved 60~80eC. Efter afkøling til 30~40*C tilsattes 35 liter polyethylenglycol, og blandingen omrørtes godt. Derefter tilsattes en opløsning af 1750 dele natriumsakkarin i 2,5 liter renset vand, og under omrøring tilsattes 2,5 liter cacaoaroma og polyethylenglycol q.s. til et volumen på 50 liter, hvilket tilvejebragte en 10 oral dråbeopløsning omfattende 10 mg/ml aktiv bestanddel. Den fremkomne opløsning fyldtes i egnede beholdere.
Eksempel 10: Oral opløsning 9 dele methyl-4-hydroxybenzoat og 1 del propyl-4-hydroxybenzoat op-15 løstes i 4 liter kogende renset vand. I 3 liter af denne opløsning opløstes først 10 dele 2,3-dihydroxybutandi syre og derefter 20 dele aktiv bestanddel. Sidstnævnte opløsning forenedes med den tilbageblevne del af den første opløsning og 12 liter 1,2,3-propantriol og 3 liter 70% sorbitolopløsning tilsattes. 40 dele natriumsakkarin opløstes i 0,5 liter 20 vand og 2 ml hindbær- og 2 ml stikkelsbsressens tilsattes. Sidstnævnte opløsning forenedes med den første, vand tilsattes q.s. til et volumen på 20 liter, hvilket tilvejebragte en oral opløsning omfattende 5 mg aktiv bestanddel pr. teskefuld (5 ml). Den fremkomne opløsning fyldtes i egnede beholdere.
25
Eksempel 11: Kapsler 20 dele aktiv bestanddel, 6 dele natriumlaurylsulfat, 56 dele stivelse, 56 dele lactose, 0,8 dele kolloidt siliciumdioxid og 1,2 dele magnesiumstearat sammenrørtes kraftigt. Den fremkomne blanding fyldtes 30 dernæst i 1000 egnede hærdede gelatinekapsler, der hver omfattede 20 mg aktiv bestanddel.
Eksempel 12: Filmovertrukne tabletter 35 Fremstilling af tabletkerne
En blanding af 100 dele aktiv bestanddel, 570 dele lactose og 200 dele stivelse blandedes godt og fugtedes derefter med en opløsning af 5 dele natriumdodecylsul fat og 10 dele polyvinyl pyrrol idon (Kollidon® K- DK 169547 B1 28 90) i ca. 200 ml vand. Den våde pulverblanding sigtedes, tørredes og sigtedes igen. Derefter tilsattes 100 dele mikrokrystallinsk cellulose (Avicel®) og 15 dele hydrogeneret vegetabilsk olie (Sterotex®). Det hele blandedes godt og komprimeredes til tabletter, hvilket gav 10.000 tab-5 letter, der hver omfattede 10 mg aktiv bestanddel.
Overtrækning
Til en opløsning af 10 dele methylcellul ose (Methocel® 60 HG) i 75 ml denatureret ethanol sattes en opløsning af 5 dele ethylcellulose 10 (Ethocel® 22 cps) i 150 ml dichlormethan. Derefter tilsattes 75 ml di-chlormethan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 dele polyethylenglycol smeltedes og opløstes i 75 ml dichlormethan. Sidstnævnte opløsning sattes til den første, hvorefter 2,5 dele magnesiumoctadecanoat, 5 dele poly-vinylpyrrol idon og 30 ml koncentreret farvesuspension (Opaspray® K-l-15 2109) tilsattes, og blandingen homogeniseredes. Tabletkernerne blev overtrukket med den således opnåede blanding i et overtrækningsapparat.
Eksempel 13: Injicerbar opløsning 1,8 dele methyl-4-hydroxybenzoat og 0,2 dele propyl-4-hydroxy-20 benzoat opløstes 1 ca. 0,5 liter kogende vand til injektion. Efter afkøling til ca. 50*C tilsattes under omrøring 4 dele mælkesyre, 0,05 dele propylenglycol og 4 dele aktiv bestanddel. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur og suppleredes med vand til injektion q.s. til et volumen på 1 liter, hvilket gav en opløsning omfattende 4 mg/ml aktiv bestand-25 del. Opløsningen steriliseredes ved filtrering (U.S.P. XVII s. 811) og fyldtes i sterile beholdere.
Eksempel 14: Suppositorier 3 dele aktiv bestanddel opløstes 1 en opløsning af 3 dele 2,3-di-30 hydroxybutandi syre i 25 ml polyethylenglycol 400. 12 dele overfladeaktivt middel (SPAN®) og triglycerider (Nitepsol® 555) q.s. ad 300 dele sammensmeltedes. Sidstnævnte blanding blandedes godt med førstnævnte opløsning. Den således opnåede blanding hældtes i forme ved en tempera-tur på 37-38*C til dannelse af 100 suppositorier, der hver indeholdt 30 35 mg/ml aktiv bestanddel.

Claims (10)

  1. 29 DK 169547 B1 1. 3-piperidinyl-indazolderivater med den almene formel (I)
  2. 5 R' R\ i , R1 rk oo. Q-Alk-N V- \-' 4 R4 10 et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en stereokemisk isomer form deraf, hvor R1 er hydrogen eller Clgalkyl, er hydrogen, Cj_galkyl, hydroxyCj_galkyl, phenyl der eventuelt er 15 substitueret med indtil tre substituenter uafhængigt udvalgt blandt Cl galkyl, Cj_galkyloxy, hydroxy, halogen, amino, nitro og trifluor-methyl, arylCj_galkyl, Cj_galkyl carbonyl, Cj galkyloxycarbonyl eller phenyl carbonyl, hvor phenyl eventuelt er substitueret med indtil tre substituenter uafhængigt udvalgt blandt Cj_galkyl, Cj_galkyloxy, 20 hydroxy, halogen, amino, nitro og trifluormethyl, «3 i RJ og R* hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, hydroxy, Cj_galkyl-oxy eller Cj_galkyl, Alk er Cj_4alkandiyl, og Q er en bicyklisk, heterocyklisk gruppe med formlen CX * o ίο H R10 * o - Y1 35 DK 169547 B1 30 r12 , >χχ · 5 ·" i hvor R R er hydrogen eller C, calkyl, 6 7 ® g 7 Z er -S- eller -CR -CR -, idet R og R hver især uafhængigt er hydrogen 10 eller Chalky!, eller Z er -CH2-, hvor det ene hydrogenatom eventuelt erstattes af hydroxy eller Cj^alkyl, A er en bivalent gruppe -CH2-CH2- eller -CH2-CH2-CH2-, hvor et eller to hydrogenatomer i de sidstnævnte to grupper eventuelt erstattes af C, 8 0 8 9 i_0 alkyl, eller A er en bivalent gruppe -CR =CR -, hvor R og R hver især 15 uafhængigt er hydrogen, halogen, amino eller C, fialkyl, eller når Z er 10 6 7 -S-, så er A eventuelt -CR =N-, eller når Z er -CR -CR -, så er A eventuelt -0-, og 1 2 Y og Y hver især uafhængigt er 0 eller S, R10 er hydrogen eller C, calkyl, 11 1-0 20. er hydrogen, halogen, Cj ^alkyl, Cjgalkyloxy, trifluormethyl, nitro, amino, mono- eller di(Cj galkyl)amino, Cj ^alkylcarbonylamino, cyano, hydroxy, Cj ^alkylcarbonyloxy, phenylmethoxy eller azido, R12 er hydrogen eller halogen, og aryl er phenyl, der eventuelt er substitueret med indtil tre substituen-25 ter uafhængigt udvalgt blandt Cj galkyl, Cjgalkyloxy, hydroxy, halogen, amino, nitro og trifluormethyl, pyridinyl, furanyl eller Cj galkylsub-stitueret furanyl.
  3. 2. Kemisk forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R1 er hy- 9 13 4 30 drogen, R er substitueret på Ir, R og R hver især uafhængigt er hydrogen, Cjgalkyloxy eller halogen, Q er en gruppe med formel (a), hvor R5 er Cjgalkyl.
  4. 3. Kemisk forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R2 er hy-35 drogen, Cjgalkyl, phenyl der eventuelt er substitueret med halogen eller trifluormethyl, eller phenylmethyl der eventuelt er substitueret med 3 4 halogen, Cjgalkyloxy eller trifluormethyl, R er halogen, og R er hydrogen. DK 169547 B1 31
  5. 4. Kemisk forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at er 6-. fluor.
  6. 5. Antihypertensivt præparat, KENDETEGNET ved, at det omfatter en 5 eller flere inerte bærere og som aktiv bestanddel en antihypertensivt effektiv mængde af en kemisk forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-4.
  7. 6. Anvendelse af en forbindelserne ifølge ethvert af kravene 1-5 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af varmbio- 10 dede dyr, der lider af hypertension.
  8. 7. Fremgangsmåde til fremstilling af en kemisk forbindelse med formel (1) ifølge ethvert af kravene 1-4, KENDETEGNET ved, at man a) N-alkylerer en piperidin med den almene formel (III) 15 r1 R\ r3 7 \nsxvr A\- Γ.ΥΊ HN \P) 20 hvor R1, R^, R^ og R4 har den under formel (I) angivne betydning, med et alkyleringsreagens med formlen Q-Alk-W (II), hvor Q og Alk har den under formel (I) angivne betydning, og hvor W er en fraspaltelig gruppe, i et reaktionsinert opløsningsmiddel, eventuelt i nærvær af en base og even-25 tuelt i nærvær af et al kalimetaliodid, under omrøring ved forhøjet temperatur, eller b) N-alkylerer eller N-acylerer en forbindelse med den almene formel (I-b) 30 *' Q-Afc-Nr'VV^® d-W· .M3 35 hvor Q, Alk, R*, R^ og R* har den under formel (I) angivne betydning, 2-a 1 med et alkylerings- eller acyleringsreagens med formlen R VI (IV), DK 169547 B1 32 hvor W er en fraspaltelig gruppe, og R er Chalky!, hydroxyCj_g-alkyl, phenyl, der eventuelt er substitueret med indtil 3 substituenter uafhængigt udvalgt blandt Chalky!, Cj_galkyloxy, hydroxy, halogen, amino, nitro og trifluormethyl, arylCj_6alkyl, C^al kyl carbonyl, Cj_g-5 alkyloxycarbonyl eller phenyl carbonyl, hvor phenyl eventuelt er substitueret med indtil 3 substituenter uafhsngigt udvalgt blandt Cj_galkyl, Cj_galkyloxy, hydroxy, halogen, amino, nitro og trifluormethyl, ved behandling med en base i et reaktionsinert opløsningsmiddel, eventuelt ved forhøjet temperatur, til dannelse af en forbindelse med den almene for-10 mel (I-a) R1 Q-Alk-lW^)—(i.a), 15 aJ r4 V
  9. 1. A hvor Q, Alk, R , R5 og R^ har den under formel (I) angivne betyding, og R er Cj_galkyl, hydroxyClgalkyl, phenyl der eventuelt er substitue-20 ret med indtil 3 substituenter uafhsngigt udvalgt blandt Cj galkyl, Cj galkyloxy, hydroxy, halogen, amino, nitro og trifluormethyl, aryl-Cj _galkyl, Cj_galkylcarbonyl, Cj_galkyloxycarbonyl el1er phenylcarbonyl, hvor phenyl eventuelt er substitueret med indtil 3 substituenter uafhsngigt udvalgt blandt Cj galkyl, Cj galkyloxy, hydroxy, halogen, amino, 25 nitro og trifluormethyl c) ringslutter et mellemprodukt med den almene formel (V) R1
  10. 30 Q-Alk—N~K-C V (V). r4X=/ r! 13 4 35 hvor Q, Alk, R , R og R har den under formel (I) angivne betydning, og 2 Y er en fraspaltelig gruppe, med et hydrazinderivat R -NH-NHg (VI) eller et syreadditionssalt deraf i et reaktionsinert opløsningsmiddel i nærvær af en base, eventuelt ved forhøjet temperatur, og om ønsket omdanner DK 169547 B1 33 forbindelserne med formel (I) til en terapeutisk aktiv ikke-toksisk syreadditionssal tf orm ved behandling med en syre, eller omvendt omdanner syresaltet til den fri base med alkali, og/eller fremstiller stereokemisk isomere former deraf. 5 10 15
DK434789A 1988-09-02 1989-09-01 3-piperidinyl-indazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, præparater indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af farmaceutiske præparater DK169547B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23991588A 1988-09-02 1988-09-02
US23991588 1988-09-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK434789D0 DK434789D0 (da) 1989-09-01
DK434789A DK434789A (da) 1990-03-03
DK169547B1 true DK169547B1 (da) 1994-11-28

Family

ID=22904291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK434789A DK169547B1 (da) 1988-09-02 1989-09-01 3-piperidinyl-indazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, præparater indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af farmaceutiske præparater

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0357134B1 (da)
JP (1) JP2768992B2 (da)
KR (1) KR0145705B1 (da)
CN (1) CN1024346C (da)
AT (1) ATE124410T1 (da)
AU (1) AU614871B2 (da)
CA (1) CA1331610C (da)
DE (1) DE68923231T2 (da)
DK (1) DK169547B1 (da)
ES (1) ES2076201T3 (da)
FI (1) FI91864C (da)
GR (1) GR3017435T3 (da)
HU (1) HU202232B (da)
IE (1) IE66511B1 (da)
IL (1) IL90879A0 (da)
NO (1) NO176608C (da)
NZ (1) NZ230367A (da)
PH (1) PH26456A (da)
PT (1) PT91613B (da)
SU (1) SU1720489A3 (da)
ZA (1) ZA896741B (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5776963A (en) 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US5364866A (en) 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
DE4414113A1 (de) * 1994-04-22 1995-10-26 Merck Patent Gmbh 3-Indolylpiperidine
WO2004069828A1 (ja) * 2003-02-04 2004-08-19 Mitsubishi Pharma Corporation ピペリジン化合物およびその医薬用途
JP7090639B2 (ja) * 2017-04-11 2022-06-24 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド フッ素置換されたインダゾール化合物及びその使用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
JPS58159480A (ja) * 1982-03-17 1983-09-21 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なフエニルピペラジン誘導体
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
US4670447A (en) * 1983-08-22 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
US4716161A (en) * 1984-04-17 1987-12-29 Mitsubishi Chemical Industries Limited Phenylpiperazine derivatives and their acid addition salts
CA1246074A (en) * 1984-12-05 1988-12-06 Albertus H.M.T. Van Heertum Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
DE3677609D1 (de) * 1985-01-23 1991-04-04 Hoechst Roussel Pharma 3-piperidinyl- 1h-indazole, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung als arzneimittel.
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
US4711883A (en) * 1985-09-30 1987-12-08 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkylquinazolin-2,4-(1H,3H) diones, methods of preparation, compositions and method of use
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines

Also Published As

Publication number Publication date
FI894125A0 (fi) 1989-09-01
IL90879A0 (en) 1990-02-09
FI91864C (fi) 1994-08-25
HUT51622A (en) 1990-05-28
PH26456A (en) 1992-07-27
CN1040589A (zh) 1990-03-21
DK434789D0 (da) 1989-09-01
EP0357134A1 (en) 1990-03-07
PT91613A (pt) 1990-03-30
SU1720489A3 (ru) 1992-03-15
AU614871B2 (en) 1991-09-12
KR900004721A (ko) 1990-04-12
JPH02160778A (ja) 1990-06-20
CA1331610C (en) 1994-08-23
CN1024346C (zh) 1994-04-27
KR0145705B1 (ko) 1998-08-17
NO893523L (no) 1990-03-05
EP0357134B1 (en) 1995-06-28
AU4084889A (en) 1990-03-08
GR3017435T3 (en) 1995-12-31
NO176608C (no) 1995-05-03
NO893523D0 (no) 1989-09-01
DE68923231T2 (de) 1995-11-09
NO176608B (no) 1995-01-23
DE68923231D1 (de) 1995-08-03
ES2076201T3 (es) 1995-11-01
JP2768992B2 (ja) 1998-06-25
ATE124410T1 (de) 1995-07-15
IE892829L (en) 1990-03-02
IE66511B1 (en) 1996-01-10
PT91613B (pt) 1995-05-04
FI91864B (fi) 1994-05-13
NZ230367A (en) 1991-03-26
DK434789A (da) 1990-03-03
ZA896741B (en) 1991-05-29
FI894125A7 (fi) 1990-03-03
HU202232B (en) 1991-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK168537B1 (da) 1,2-benzisoxazol-3-yl- og 1,2-benzisothiazol-3-yl-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne derivater
US4443451A (en) Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
US6087368A (en) Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase
EP0378255B1 (en) 2-Aminopyrimidinone derivatives
US5140029A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
DK173674B1 (da) Anti-allergiske præparater indeholdende N-heterocyclyl-4-piperidinaminer, N-heterocyclyl-4-piperidinaminer til brug som antiallergikum og hidtil ukendte N-heterocyclyl-4-piperidinaminer samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
DK159390B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyridooe1,2-aaapyrimidin-4-on-derivater
DK175124B1 (da) 3-piperazinylbenzazolderivater, fremstilling deraf og anvendelse deraf i et antipsykotisk præparat
NO863083L (no) Nye (4-substituerte-piperazinyl)pyridaziner.
US4957916A (en) Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
US4548938A (en) 5-H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one compounds
CA2210913C (en) Antipsychotic 4-(1h-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives
DK169547B1 (da) 3-piperidinyl-indazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, præparater indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af farmaceutiske præparater
US5015740A (en) Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
US4529727A (en) Pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazines
US5196425A (en) Antihypertensive 3-piperidinyl-indazole derivatives
US5321028A (en) Antihypertensive 3-piperidinyl-indazole derivatives
US5256659A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
IL105594A (en) History of 3-piperazinylbenzperazole
SK280125B6 (sk) 1,2-benzazoly a farmaceutické prostriedky na ich b

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK