DK174331B1 - Krystalliserede cephem-syreadditionssalte, dets fremstilling og anvendelse til fremstilling af et lægemiddel samt lægemiddel indeholdende saltet - Google Patents
Krystalliserede cephem-syreadditionssalte, dets fremstilling og anvendelse til fremstilling af et lægemiddel samt lægemiddel indeholdende saltet Download PDFInfo
- Publication number
- DK174331B1 DK174331B1 DK198800957A DK95788A DK174331B1 DK 174331 B1 DK174331 B1 DK 174331B1 DK 198800957 A DK198800957 A DK 198800957A DK 95788 A DK95788 A DK 95788A DK 174331 B1 DK174331 B1 DK 174331B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- salt
- formula
- medicament
- compound
- acid addition
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims description 7
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 N ' Chemical class 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YZCGETRSFFIJTC-OFNLCGNNSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 YZCGETRSFFIJTC-OFNLCGNNSA-N 0.000 description 1
- YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=N1 YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Chemical class 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i DK 174331 B1
Den foreliggende opfindelse angår et krystallinsk syreadditionssalt af et antibiotikum med formlen I samt en fremgangsmåde til fremstilling af denne forbindelse.
V,-C — CONH -SS > W 29 h3*h -is J ilOCH3
C02H
10
Opfindelsen angår endvidere et lægemiddel indeholdende saltet med formlen I samt anvendelsen af dette salt til frem-15 stilling af et lægemiddel, der er egnet til bekæmpelse af bakterieinfektioner.
Sulfatet med formlen I er ganske særligt egnet til parenteral anvendelse, da det udmærker sig ved en særdeles ringe tendens til indbygning af organiske opløsningsmidler 20 i krystalgitteret.
Fremgangsmåden til fremstilling af syreadditionssaltet med formlen I er ejendommelig ved, at en cephem-betain med formlen 3 C02® 30
II
omsættes med svovlsyre.
Fremstillingen af betainen med formlen II, der ligger 35 til grund for saltet med formlen I ifølge den foreliggende opfindelse, er beskrevet i EP patent nr. 0064740 (eksempel 2 DK 174331 B1 51). Til isoleringen af betainen med formlen II fra reaktionsblandingen er især dihydroiodidet af betainen egnet.
Ved fremgangsmåden til fremstilling af saltet med formlen I sættes der svovlsyre til en opløsning af forbindel-5 sen II i vand eller i en blanding af vand og et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel, f.eks. methanol, ethanol, isopropanol, acetone, tetrahydrofuran eller acetonitril.
Dannelsen af saltet med formlen I sker ved temperaturer mellem -20 og +80°C, fortrinsvis mellem -5 og +30°C.
10 Krystallisationen af saltet sker spontant ved henstand, under omrøring eller efter podning eller ved udfældning med et opløsningsmiddel såsom acetone eller ethanol.
Svovlsyren skal tilsættes i mindst dobbelt ækvimolær mængde, men der kan dog også anvendes et overskud.
15 Efter tilsætning af svovlsyren dannes der til at begynde med en opløsning, der kan filtreres, idet det i mange tilfælde kan være fordelagtigt at klare med aktivt kul inden filtreringen.
Fremgangsmåden kan også gennemføres således, at man 20 går ud fra svovlsyren, hvorefter cephembasen II tilsættes direkte eller opløst i vand.
Udgangsforbindelsen med formlen II kan også frigøres fra et af sine salte ved behandling med en basisk ionbytter, f.eks. den faste ionbytter Amberlite IRA 93 eller den fly-25 dende ionbytter Amberlite LA-2, i vandig opløsning og derefter omdannes til et syreadditionssalt som nævnt ovenfor.
Den ved den ovennævnte fremgangsmåde opnåede forbindelse med formlen I isoleres eksempelvis ved filtrering eller centrifugering og tørres hensigtsmæssigt ved hjælp af 30 et vandfjernende middel, f.eks. koncentreret svovlsyre eller phosphorpentoxid, ved normalt tryk eller i vakuum. Herved fremkommer forbindelsen med formlen I som hydrat eller vandfrit, afhængigt af tørringsbetingelserne.
Den ifølge opfindelsen opnåede forbindelse med formlen 35 I udviser bemærkelsesværdigt god antibakteriel virkning, både mod grampositive og gramnegative bakteriekim.
3 DK 174331 B1
Forbindelsen med formlen I har ligeledes en uventet god virkning mod penicillinase- og cephalosporinase-dannende bakterier. Da den desuden udviser gunstige toksikologiske og farmakologiske egenskaber, er den et værdifuldt kemote-5 rapeutisk middel.
Opfindelsen angår således også et lægemiddel til behandling af mikrobielle infektioner hos pattedyr (såvel hos mennesker som hos dyr), hvilket middel er ejendommeligt ved et indhold af den her omhandlede forbindelse.
10 Det her omhandlede produkt kan også anvendes i kom bination med andre virksomme stoffer, f.eks. fra rækken af penicilliner, cephalosporiner eller aminoglycosider.
Forbindelsen med formlen I kan indgives subkutant, intramuskulært, intraarterielt eller intravenøst, til dyr 15 tillige også intratrakealt eller lokalt, f.eks. i yveret på mælkegivende dyr.
Lægemidler, som indeholder forbindelsen med formlen I som virksomt stof, kan fremstilles ved, at forbindelsen med formlen I blandes med et eller flere farmakologisk ac-20 ceptable bærestoffer eller fortyndingsmidler, f.eks. pufferstoffer, og bringes på en til parenteral indgivelse egnet præparatform.
Som fortyndingsmidler kan der eksempelvis nævnes polyglycoler, ethanol og vand. Pufferstoffer er eksempel-25 vis organiske forbindelser, f.eks. N',N’-dibenzylethylen-diamin, diethanolamin, ethylendiamin, N-methylglucymin, N-benzylphenethylamin, diethylamin eller tris(hydroxymethyl) aminomethan, eller uorganiske forbindelser, f.eks. phosphatpuffere, natriumbicarbonat og natriumcarbonat.
30 Til parenteral indgivelse kommer fortrinsvis suspensioner eller opløsninger i vand med eller uden pufferstoffer i betragtning.
Egnede doser af forbindelsen med formlen I ligger ved indgivelsen til mennesker fra ca. 0,4 til 20 g/dag, 35 fortrinsvis fra 0,5 til 4 g/dag for en voksen med en legemsvægt på ca. 60 kg.
Der kan indgives enkelt- eller i almindelighed multi- 4 DK 174331 B1 doser, idet den enkelte dosis kan indeholde det virksomme stof i en mængde fra ca. 50 til 1000 mg, fortrinsvis fra ca. 200 til 500 mg.
Ved indgivelse til dyr kommer principielt alle pat-5 tedyr i betragtning, med henblik på deres betydning navnlig hus- og nyttedyr. Doseringen varierer for de enkelte dyrearter og kan eksempelvis ligge mellem ca. 2,5 og 150, fortrinsvis mellem ca. 5 og 50 mg/kg af dyrets legemsvægt.
Det er overraskende, at det ifølge opfindelsen opnåede 10 krystallinske syreadditionssalt udviser en uventet høj stigning af stabiliteten både over for betainen og tilsvarende amorfe salte. Således er denne aktivitet ved det krystallinske sulfat næsten opretholdt ved flere ugers temperaturbelastning, medens den omtalte aktivitet ved de øvrige oven-15 nævnte produktformer viser en kraftig nedgang. På grund af disse uventet gode egenskaber for slutproduktet udviser de med dette fremstillede præparater en langt bedre renhed og sikkerhed ved den terapeutiske anvendelse.
De følgende udførelseseksempler for forbindelsen 20 ifølge opfindelsen og for dihydroiodidsaltet af forbindelsen II, 1-[[(6R,7R) (Z)-7-[ [2-(2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)-acetyl]amino]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-en-3-yl]methyl]5,6,7,8-tetrahydroquinoliniumhydroxid, indre salt, tjener til nærmere belysning af opfindelsen.
25
Eksempel 1
Sulfat af forbindelse II
30 En blanding af 8,2 g (0,01 mol) dihydroiodidsalt af forbindelse TI (eksempel 2a), 15 ml Amberlite LA-2 (Serva 40610), 30 ml vand og 50 ml EtOAc omrøres i 30 minutter ved 20°C. Efter 15 minutters forløb er dihydroiodidsaltet opløst. Faserne adskilles, og den vandige fase va-35 skes med 50 ml toluen. Den vandige fase, som indeholder betainen II, omrøres efter tilsætning af 0,6 g benkul i 5 DK 174331 B1
O
15 minutter, filtreres, afkøles til 10°C og syrnes med 6 N svovlsyre til pH=l,3. Derefter tilsættes der under omrøring 60 ml kold ethanol. Efter kort tid begynder sulfatet at krystallisere. Suspensionen omrøres i 4 timer 5 ved 5°C og filtreres, og fældningen vaskes to gange med 15 ml ethanol hver gang og tørres i vakuum over Ρ2°5 indtil vægtkonstans.
Udbytte: 5,2 g (80,7%) farveløse krystaller.
Sønderd. 182°C.
10 C23H24N6°5S2 X H2S04 X H2° (644'7)
Beregnet: C=42,8%, H=4,4%, N=13,l%, S=14,9%, H20=2,8%?
Fundet: 042,6%, H=4,2%, N=13,0%, S=14,7%, Η2<0=3,1%.
15 Eksempel 2
Dihydroiodid af forbindelsen II a) Isolering af II fra reaktionsblandinger 20 22,6 g (0,17 mol) 5,6,7,8-tetrahydroquinolin sættes under omrøring dråbevis til en til 5°C afkølet opløsning af 28 g (0,14 mol) trimethyliodsilan i 200 ml di-chlormethan. Til den omrørte opløsning sættes der derefter 25 9,1 g (0,02 mol) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxy- iminoacetamido]-cephalosporansyre. Blandingen opvarmes derpå i 2 timer under tilbagesvaling, afkøles derefter til 5°C og hydrolyseres under dråbevis tilsætning af 60 ml af en blanding af 57%'s hydrogeniodidsyre:vand:etha-30 nol (1:4:8). Dihydroiodidsaltet udfældes som en lysegul fældning. Efter'4 timer ved 0°C filtreres der, der vaskes med 100 ml methylenchlorid og 100 ml acetone, og der tørres i luften.
Udbytte: 13 g (79,2%) lysegule krystaller.
35 Sønderd. > 200°C.
DK 174331 B1 6 o C^^H-.N.OcS- x 2HJ x 2H^O (820,5) 23 24 6 5 2 2
Beregnet: C=33,7%, H=3,7%, N=10,2%, S=7,8%, J=30,9%, H20=4,3%; Fundet: C=32,5%, H=3,6%, N= 9,8%, S=7,3%, J=30,5%, H20=3,8%.
5 b) Dihydroiodid af forbindelsen II
Til en opløsning af 0,01 mol II, fremstillet i henhold til eksempel 1, sættes der 25 ml 1 N vandig hydrogeniodidsyre. Der dannes straks en gul fældning, som 10 fraskilles ved sugning, vaskes med vand og tørres. Forbindelsen er i alle egenskaber identisk med den ovenfor beskrevne.
c) Dihydroiodid af forbindelsen II 15 6,45 g (0,01 mol) sulfat (eksempel 1) opløses i 200 ml vand, hvorefter der tilsættes en opløsning af 5,5 g (0,035 mol) kaliumiodid i 5 ml vand. Efter kort tid begynder krystallisationen af lysegult dihydroiodidsalt.
20
Efter 2 timers forløb fraskilles der ved sugning, der vaskes med vand og tørres. Forbindelsen er i alle egenskaber identisk med den ovenfor beskrevne.
25 1 35
Claims (4)
1. Krystallinsk cephem-syreadditionssalt med formlen I 5 «; /> m 1 . c *~CONH —N \_/ 2Θ ^och3 «2-»^7 C02H 10 1
2. Fremgangsmåde til fremstilling af syreadditions-saltet med formlen I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en cemphem-betain med formlen II 15 3 co, 20 2 II omsættes med svovlsyre.
3. Lægemiddel, kendetegnet ved et indhold 25 af saltet med formlen I ifølge krav 1.
4. Anvendelse af saltet med formlen I ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel, der er egnet til bekæmpelse af bakterieinfektioner. 1 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873706020 DE3706020A1 (de) | 1987-02-25 | 1987-02-25 | Kristallisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3706020 | 1987-02-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK95788D0 DK95788D0 (da) | 1988-02-24 |
| DK95788A DK95788A (da) | 1988-08-26 |
| DK174331B1 true DK174331B1 (da) | 2002-12-09 |
Family
ID=6321729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198800957A DK174331B1 (da) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Krystalliserede cephem-syreadditionssalte, dets fremstilling og anvendelse til fremstilling af et lægemiddel samt lægemiddel indeholdende saltet |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4845087A (da) |
| EP (1) | EP0280157B1 (da) |
| JP (1) | JP2635078B2 (da) |
| KR (1) | KR960003617B1 (da) |
| AR (1) | AR243193A1 (da) |
| AT (1) | ATE128469T1 (da) |
| AU (1) | AU621040B2 (da) |
| CA (1) | CA1297473C (da) |
| CS (1) | CS274422B2 (da) |
| CY (1) | CY2023A (da) |
| DD (1) | DD287505A5 (da) |
| DE (2) | DE3706020A1 (da) |
| DK (1) | DK174331B1 (da) |
| ES (1) | ES2079349T3 (da) |
| FI (1) | FI91530C (da) |
| GR (1) | GR3017917T3 (da) |
| HU (1) | HU200186B (da) |
| IE (1) | IE69040B1 (da) |
| IL (1) | IL85521A0 (da) |
| MA (1) | MA21193A1 (da) |
| MX (1) | MX10537A (da) |
| NO (1) | NO880811L (da) |
| NZ (1) | NZ223594A (da) |
| PH (1) | PH26857A (da) |
| PT (1) | PT86826B (da) |
| TN (1) | TNSN88018A1 (da) |
| ZA (1) | ZA881282B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4921851A (en) * | 1986-06-09 | 1990-05-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephem compounds, their production and use |
| IE61679B1 (en) * | 1987-08-10 | 1994-11-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of new cephem compounds |
| EP0997466A1 (en) * | 1988-10-24 | 2000-05-03 | PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. | Novel antimicrobial lactam-quinolones |
| DE4440141A1 (de) | 1994-11-10 | 1996-05-15 | Hoechst Ag | Neue kristalline Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| KR100389284B1 (ko) * | 1999-09-30 | 2003-06-27 | (주)정인종합건축사사무소 | 경첩 |
| CA2626273C (en) * | 2005-10-29 | 2013-05-14 | Intervet International Bv | Cefquinome compositions and methods of their use |
| TWI400243B (zh) * | 2009-07-20 | 2013-07-01 | Intervet Int Bv | 製造西喹諾（ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ）粒子的方法 |
| CN102002058B (zh) * | 2010-11-05 | 2012-04-04 | 山东鲁抗立科药物化学有限公司 | 硫酸头孢喹肟的合成方法 |
| WO2012095438A1 (en) | 2011-01-12 | 2012-07-19 | Intervet International B.V. | Particles and suspensions of cephalosporin antibiotics |
| CN104031069B (zh) * | 2014-05-19 | 2016-05-18 | 浙江工业大学 | 一种硫酸头孢喹肟的制备方法 |
| CN111072686B (zh) * | 2019-12-30 | 2021-02-12 | 济宁市化工研究院(淮海化工研究院) | 一种硫酸头孢喹肟的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH644609A5 (de) * | 1979-10-02 | 1984-08-15 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporinantibiotikum. |
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3248281A1 (de) * | 1982-12-28 | 1984-06-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Kristalisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3316798A1 (de) * | 1983-05-07 | 1984-11-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
| US4537959A (en) * | 1984-03-26 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Crystalline cephalosporin antibiotic salt |
| DE3419015A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
-
1987
- 1987-02-25 DE DE19873706020 patent/DE3706020A1/de not_active Ceased
-
1988
- 1988-02-16 DE DE3854507T patent/DE3854507D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-16 ES ES88102230T patent/ES2079349T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-16 AT AT88102230T patent/ATE128469T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 EP EP88102230A patent/EP0280157B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-23 FI FI880842A patent/FI91530C/fi active IP Right Grant
- 1988-02-23 IL IL85521A patent/IL85521A0/xx unknown
- 1988-02-23 CS CS113688A patent/CS274422B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-02-23 US US07/159,395 patent/US4845087A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-23 AR AR88310143A patent/AR243193A1/es active
- 1988-02-23 NZ NZ223594A patent/NZ223594A/xx unknown
- 1988-02-23 DD DD88313117A patent/DD287505A5/de unknown
- 1988-02-23 PH PH36546A patent/PH26857A/en unknown
- 1988-02-23 MA MA21432A patent/MA21193A1/fr unknown
- 1988-02-24 DK DK198800957A patent/DK174331B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 IE IE50388A patent/IE69040B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 MX MX1053788A patent/MX10537A/es unknown
- 1988-02-24 ZA ZA881282A patent/ZA881282B/xx unknown
- 1988-02-24 HU HU88890A patent/HU200186B/hu unknown
- 1988-02-24 PT PT86826A patent/PT86826B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 JP JP63041778A patent/JP2635078B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 KR KR88001897A patent/KR960003617B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 AU AU12106/88A patent/AU621040B2/en not_active Expired
- 1988-02-24 NO NO880811A patent/NO880811L/no unknown
- 1988-02-24 CA CA000559732A patent/CA1297473C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-25 TN TNTNSN88018A patent/TNSN88018A1/fr unknown
-
1995
- 1995-10-30 GR GR950403022T patent/GR3017917T3/el unknown
-
1998
- 1998-02-20 CY CY202398A patent/CY2023A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174331B1 (da) | Krystalliserede cephem-syreadditionssalte, dets fremstilling og anvendelse til fremstilling af et lægemiddel samt lægemiddel indeholdende saltet | |
| JP6144669B2 (ja) | 新規セファロスポリン誘導体およびその医薬組成物 | |
| JPS5858354B2 (ja) | セフェム誘導体 | |
| CS209878B2 (en) | Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid | |
| US3828037A (en) | Trifluoromethylmercaptoacetamidocephalosporins | |
| DK166211B (da) | Krystalliseret cephem-syreadditionssalt, dets fremstilling og anvendelse | |
| DK159156B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(0-substitueret)-oxyiminoacetamido)-7-cephalosporan-syre og fysiologisk acceptable salte deraf | |
| FI65623C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiv (6r 7r)-3-karbamoyloximetyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke-giftiga salter | |
| DK174730B1 (da) | Diastereomer af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-hydroxyiminoacetamido]-3-(methoxymethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-[alfa-(2,2-dimethylptopionyloxy)-ethyl]-ester, fremgangsmåde til fremstilling deraf, et lægemiddel indeholdende den nævnte diastereomer, | |
| JPS63107989A (ja) | セファロスポリン化合物 | |
| JPH01110690A (ja) | 水溶性抗生物質組成物および新規セフェム化合物の水溶性塩類 | |
| JPS6141517B2 (da) | ||
| DK162718B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-substitueret-3-vinyl-3-cephemforbindelser | |
| EP0449515B1 (en) | Novel cephalosporin intermediates and process for preparing the intermediates and their end products | |
| PT98703A (pt) | Processo para a preparacao de novas cefalosporinas | |
| US4007176A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4311842A (en) | Cephalosporin compounds | |
| JP2000514832A (ja) | 抗菌性の置換７−アシルアミノ−３−（メチルヒドラゾノ）メチルセファロスポリンおよび中間体 | |
| US4034088A (en) | Cephalosporin derivatives, and compositions containing them | |
| DK157684B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af krystallinske penicillinsyrer | |
| KR800001595B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| NO791788L (no) | Cefalosporiner og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| JPS6129956B2 (da) | ||
| DK150600B (da) | Cephalosporinderivater | |
| JPH0616675A (ja) | 新規セフェム化合物およびその塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |