DK174540B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af et flydende farmaceutisk præparat indeholdende calcitonin og beholder indeholdende et sådant præparat - Google Patents

Description

DK 174540 B1

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et flydende farmaceutisk præparat indeholdende calcitonin og en beholder indeholdende et sådant præparat.

5 Calcitoninerne udgør en kende klasse af farmaceutisk virksomme.

langkædede poiypepcider med varierende, veldokumentere c farmaceutisk anvendelighed. Forskellige calciconiner, deriblandt fx lakse- og ålecaiciconin, er kommercielt tilgængelige og anvendes almindeligvis ved behandling af fx Paget's sygdom, hypercalcaemi og osteoporose.

10

Som det imidlertid sædvanligvis er cilfældet med polypeptider, har tilvejebringelse af bekvemme og effektive midler til administrering af calciconiner givet mange problemer. Eftersom de er polypeptider. er calcitoninerne folsomme over for degradation ved administration og 15 passerer kun vanskeligt ind i kropsvæskerne. Af denne grund har parenteral administration hidtil været den eneste almindeligt tilgængelige vej. der tillader effektiv behandling. Administration sker almindeligvis ved injektion. Sådanne administrationsmåder er altid ubehagelige, og når administrationen skal foretages med 20 regelmæssige intervaller, kan den forårsage betvdelig smerte for patienten. Det var i mange år et vigeig- mål at udvikle brugbare, alternative administrationsmåder, der gav mindre ubehag for patienten og, foreerukkene muliggjorde enkel selvadministration, og på samme tid opnåede biocilgængelighedsniveauer, der var eilstrækkelige til 25 effektiv behandling på klinikker.

Ansøgerne har nu opdaget, at det er muligt at tilvejebringe effektiv klinisk behandling med calciconiner ved nasal administration, dvs ved applikation på næseslimhinden. I overensstemmelse med den forelig-30 gende opfindelses specielle egenskaber har ansogerne især fundet, ac biocilgængelighedsniveauer for calcitonin, der er ækvivalente med de niveauer, der opnås ved administration af standard intramuskulære doser, kan opnås ved nasal administration ved dosisniveauer, der fuldt ud er Inden for grænserne for det tolerable og praktisk muii^ 35 Det har endvidere vist sig, ac fiskecalcitoninerne og disses derivater. fx iaksecalcitonin og ålecalcitoninderivatec 1 7-Asu-ålecai ciconin, i det folgende kaldet Elcatonin. og især Iaksecalcitonin. er DK 174540 B1 2 særlig egnede til anvendelse via den nasale vej i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse.

Det har i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse vist sig, 5 at anvendelse af et ikke-ionisk overfladeaktivt middel i relation til nasal applikation af calcitoniner, især laksecalcitonin, kan forøge resorptionen via næseslimhinden og således forbedre de opnåede bioti 1 gængeligheder.

10 Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til fremstilling af et flydende farmaceutisk præparat, der er tilpasset til administration i form af en flydende nasalspray , hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 15 1) et calcitonin, 2) et ikke-ionisk overfladeaktivt middel, der er egnet til applikation til næseslimhinden, og 3) en diluent eller bærer, der er egnet til applikation til næseslimhinden, 20 forenes.

Den nasale vej cilvejebringer en enkel og smertefri administrations -måde, der let kan udføres af patienten selv, fx ved at administrere 25 en næsespray eller -dråbeopløsning fra en nasalapplikator. Det er klart, at denne vej har en stor fordel frem for parenteral administration, der almindeligvis må gives under lægelige opsyn.

30 Udtrykket "calcitonin" anvendes i den foreliggende beskrivelse og krav i bred forstand og omfatter ikke kun de naturlige forekommende calcitoniner. men også deres farmaceutisk virksomme derivater og analoge, i hvilke f:< ét eller flere af de i det naturligt forekommende produkt tilstedeværende peptidrestar er erstattet, eller i 35 hvilke N- eller C-terminalen er modificeret.

3 DK 174540 B1

Foretrukne calcitoniner til anvendelse ved den foreliggende opfindelse er lakse-, hujnan- og porcincalcitoniner samt Elcaconin. Alle • disse forbindelser er kommercielt tilgængelige og er i litteraturen blevet omfattende beskrevet sammen med deres farmaceutiske egen-5 skaber.

Som tidligere anført har det vist sig, at der opnås exceptionele gode resultater, fx med hensyn cil biotilgængelighedsniveauer og varighed af tilstedeværelse i blodplasma, ved nasal administration af lakse-10 calcitonin. Laksecalcitonin er folgelig dat mest forecrukne calcitonin til anvendelse ifølge den foreliggende opfindelse.

Det vil være klart, at de ved opfindelsen anvendte calcitoniner kan være i fri form eller i form af et farmaceutisk acceptabelt salt 15 eller complex, fx et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.

Sådanne salte og complexer er kendte og har virkning og tolerabili-tet, der er ækvivalent med de fri former. Passende syreadditionssalt· former til anvendelse ved den foreliggende opfindelse omfaccer fx hydrochloriderne og acetaterne.

20

De ovenfor definerede præparater kan påføres næseslimhinden, fx enten i dråbe- eller sprayform. Som dec imidlertid er beskrevet i dec følgende, påføres de især i sprayform. dvs. i form af fine fordelte smådråber.

25

Den flydende diluent eller bærer 3) til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil omfatte vand (farmaceutisk renhed). Den flydende diluent eller bærer omfatter især vandig saltopløsning. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen formuleres præparaterne på en sådan måde, at 30 de tillader administration ad den nasale vej. Til dette formål kan præparaterne også indeholde fx mindre mængder af en hvilken som helst ønsket yderligere ingrediens eller excipiens, fx konserveringsmidler eller fx ciliære stimulanser såsom koffein. Til nasal administration vil et svagt surt pH i normalt foretrækkes. Præparatet fremstillet ved 35 fremgangsmåden ifølge opfindelsen har fortrinsvis et pH på fra ca. 3 til 5, især fra ca. 3,5 til ca. 4,5. Justering af pH udføres ved tilsæt- 4 DK 174540 B1 ning af en passende syre såsom saltsyre.

Præparaterne ifølge opfindelsen bør også have en passende isotonici-cec og viskositet. Det foretrækkes, at de har et osmotisk tryk på fra 5 ca. 260 til ca. 380 mOsm/liter. En ønsket viskosicet for præparaterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil afhænge af den specifikke administrationsform, dvs. hvorvidt administration skal foregå ved næsedråber eller nasalspray. Til næsedråber er en hensigtsmæssig viskositet på fra ca. 2 til ca. UO x LO'3 Pa x s. Til 10 nasalsprays vil viskositeten hensigtsmæssigt være mindre end 2 x LO'3 Pa x s, fx fra 1 til 2 x 10'3 pa x s.

Særligt foretrukne ikke-ioniske overfladeaktive midler er polyoxyalky-len-højere alkohol-ethere, fx med den almene formel I 15

RO (CH2)n-0 XH I

hvor RO er en rest af en højere alkohol, især en højere alkanol elier alkylphenvl såsom laurvl- eller cetylalkohol, βι-ter en sterolresc. især en lanosterol-, dihydrocholesterol - eller c’nolesterolrest, såvel som blandinger af to eller flere af sådanne ethere. Foretrukne polyoxyalkylene there til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er polyoxyethylen- og polyoxypropylenethere (dvs. hvor n 25 i den ovenfor viste formel er 2 eller 3). især polyoxyechylen- og polyoxypropylenlauryl-, -cecyl- og -cholesterylethere, såvel som blandinger af to eller flere af sådanne ethere.

Hydroxygruppan for enden af alkylenenheden af sådanne førnævnte 30 ethere kan være helt eller delvis acyleret, fx med acylrescer af ali-phatiske carboxylsyrer såsom eddikesyre.

Foretrukne ethere til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har en hydrofil-lipofil balance (HLB-tal) på fra ca. 10 til ca 35 20, især fra ca. 12 til ca. 16.

5 DK 174540 B1 Særlige egnede echere til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er sådanne, i hvilke dec gennemsnitlige ancal gencagne enheder i polyoxyalkylendelen (x i den ovenfor visce formel) er fra 4 cil 75. især 8-30, speciele 16-26. Echerne kan opnås ifolge kendce teknikker.

5 Ec brede spektrum af sådanne produkter er kommercielt tilgængelige fx fra firmaec Amerchol under handelsnavnet Solulan, firmaerne KAO Soap, ICI og Atlas under handelsnavnene Emalex, Brij og Laureth og fra firmaet Croda under handelsnavnet Cetomacrogol®, 10 Eksempler på polyoxyalkylenethere, der er egnede til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er følgende: (POE - polyoxyechylenether; POP - polyoxypropvlenether; x - gennemsnitligt antal gentagne enheder i POPO/POE-delen).

15 1. CholesCerylechere: 1.1 Solulan C-24 - POE, x - 24 2. Ethere af ianolinaikonoler: 2.1 Solulan 16 - POE, x - 16.

20 2.2 Solulan 25 - POE, x = 25.

2.3 Solulan 75 - POE, x - 75.

2.4 Solulan PB-10 - PPE, x - 10.

2.5 Solulan 98 - POE, x — LO - delvis acetyletet.

2.6 Solulan 97 - pog, χ - 9 - helt acecyleret.

25 3. Laurylechere: 3.1 Exalex 709/Laurech 9 - POE. x = 9.

3.2 Laurech 4/Brij 30 - POE, x - u.

3.3 Laureth 23/Brij 35 - POE, x - 23.

30 4. Cerylechere: 4.L Cetomacrogol® - POE. x - 20-24.

Lanolinalkoholer kaldes også uldfedtsalkoholer og er en blanding af 35 cholesterol, dihydrocholesterol og lanosterol.

6 DK 174540 B1

Foretrukne estere til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er polyoxyechylencholesterylethere, dvs. med den ovenstående almene formel I, hvor n - 2 og RO er en cholesterolresc, især sådanne echere, i hvilke antallet af gentagne enheder i polyoxyethylendelen 5 er fra 16 til 26, specielt ca. 2*».

Det foretrækkes især. ac sådanne echere er i det væsentlige fri for forureninger, især fra andre polyoxyalkylenethere De omfatter fortrinsvis mindst 75 vægtprocent, især mindst 85 vægtprocent, specielt 10 mindst 90 vægtprocent ren poiyoxyechyiencholesterylether.

Den mængde overfladeaktivt middel, fx en polyoxyalkylenether, der er til stede i præparaterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfin-15 delsen, vil variere afhængig af det valgte overfladeaktive middel, den specifikke administrationsmåde (fx dråber eller spray) og den ønskede virkning.

Den tilstedeværende mængde vil imidlertid almindeligvis være af scør-20 relsesordenen fra ca. 2,0 mg/ml til ca. 200 mg/ml (fortrinsvis til ca. 100 mg/ml, især til ca. 20 mg/ml). hensigtsmæssigt fra ca. 5 mg/ml til ca. 30 mg/ml (fortrinsvis til ca. 15 mg/ml). og specielt ca. 10 mg/ml.

25 Den mængde calcitonin, der skal administreres. og følgelig mængden sz aktiv bestanddel i præparatet fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil naturligvis afhænge af det specifikt valgte calcitonin, den tilstand, der skal behandles, den ønskede administrationsf rekver.s og den ønskede virkning.

30

Som anført i nedenstående eksempel 2 har det vist sig, at biotilgængelighed af calcitoniner. især laksecalcitonin, bestemt som blodplas-makoncentration efter nasal administration vist sig at være overras-kende høj, i almindelighed af størrelsesordenen ca. 502 af de niveauer, der opnås ved intramuskulær injektion. Administration af præpa- 7 DK 174540 B1 racet fremscillet ve-et fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil følgelig hensigtsmæssige blive udført på en sådan måde, at der gives en dos’-s af størrelsesordenen to gange eller mere. fx fra ca. 2 til ca. 4 gange den dosis, der kræves til behandling via ineraparietal, fx 5 ineramuskuiær, administration.

Hvor behandling med calcitonin, fx. laksecalciconin, hidtil har være foretaget ved ineramuskuiær injektion, er individuelle doser på ca.

50-100 MRC-enheder blevet tilfort fra ca. 1 gang daglig til ca. tre 10 gange ugentlig. Til nasal administration vil behandlingen derfor hensigtsmæssige omfatte administration af doser på fra ca. 50 til ca.

400 MRC-enheder, især fra ca, 100 til ca. 200 MRC-enheder, med en frekvens på fra ca. én gang daglig til ca tre gange ugentlig. Doser vil som nævnt ovenfor bekvemc administreres i en enkelt applikation, dvs. behandlingen vil omfatte administration af enkelte nasaLe doser omfattende fra ca. 50 til ca. 400 MRC-enheder. fortrinsvis tra ca.

100 til ca. 200 MRC-enheder calcitonin. Alternativt kan sådanne doseringer deles over en serie af fx 2-4 applikationer taget med mellemrum dagen igennem, idet dosen ved hver applikation så omfatter 20 fra ca. 10 til ca. 200 MRC-enheder, fortrinsvis fra ca. 25 til ca.

100 MRC-enheder.

Den totale præparaemængde, der administreres ved hver nasal applikation, omfatter hensigtsmæssigt fra ca. 0,05 eil 0,L5 ml, typisk ca.

25 0,1 ml. fx 0.09 ml. Præparaterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter følgelig hensigtsmæssigt fra ca. 150 til ca. 8000, fortrinsvis fra ca. 500 til ca. 4000, især fra ca. 500 til ca. 2500. og specielt fra ca. 1000 til ca 2000 MRC-enheder calcitonin, fx laksecalcitonin. pr. ml.

30

Med henblik på nasal administration vil præparaterne fremstillet ved fremgangsmåden ifoLge opfindelsen fortrinsvis være anbragt i en beholder, der er forsynet med dele. der muliggør applikation af dec indeholdte præparat til næseslimhinden, fx anbragt i en nasalappli-35 katorindretning. Egnede applikatorer er kendte inden for teknikken og omfatter sådanne, der er tilpassec til administration af flydende præparater til næseslimhinden i dråbe- eller sprayform. Eftersom 8 DK 174540 B1 dosering af calciconiner bor reguleres så precise som mulige, foretrækkes i almindeligbed anvendelse af sprayapplikatorer. hvor den administrerede mængde kan underkastes præcis regulering. Passende administratorer omfatter fx forstøvningsindretninger, fx mekaniske 5 forstøvere og aerosolbeholdere. I sidstnævnte tilfalde vil applika-toren indeholde et praparat fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen sammen med et drivmedium, der er egnet til anvendelse i en nasalapplikator. Forstovningsindretningen vil vare forsynet med en passende sprayadaptor, der tillader videregivelse af det indeholdte 10 praparat til næseslimhinden. Sådanne indretninger er velkendte inden for teknikken.

Seholderen, fx er. nasalapplikator, kan indeholde rilscrakkeligt præparat til en enkelt nasal dosering eller til afgivelse af adskillige 15 på hinanden følgende doser, fx i Isbet af nogle dage eller uger.

Mængderne af de enkelce videregivne doser vil fortrinsvis være som defineret ovenfor.

I overensstemmelse med det foregående angår den foreliggende opfindelse 20 endvidere en beholder indeholdende et praparat fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen og forsynet med dele, der muliggør applikation af det indeholdte præparat til næseslimhinden, fortrinsvis i sprayform.

25 Beholdere ifølge opfindelsen er hensigtsmæssigt nasalaerosolapplikato-rer. De muliggør fortrinsvis applikation af det indeholdte præparat i individuelt fastlagte mængder på fra ca. 0,05 ml til ca. 0,15 ml, fx ca. 0,1 ml.

30 Egnede præparater såvel som individuelle komponenter 1), 3) eller 4} til anvendelse i forbindelse med beholderen er som beskrevet i det ovenstående. Hensigtsmæssige dosisområder er også som beskrevet i det ovenstående.

35 DK 174540 B1 9

Stabiliten af præparatet fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan bestemmes på konventionel måde. Calcitonirtindholdet af praparaterne fremstillet ved fremgangsmåden ifolge opfindelsen under en inert nicrogenacmosfære vil degradere mindre end 102 på 2 år ved 1 205C. som det antydes af standardanalysetests.

Fx blev nasalspraypræparatec. der er beskrevec i eksempel 1 i det følgende, lagret i 2 måneder ved 5 * C, 20’C og 30°C under nicrogen i en glasbeholder. Der blev ikke observeret nogen målelig (mindre end 10 12) degradation af calcitonin ved 5°C og 20°C. Ved 30°C bLev der observeret en £2 degradation, hvilket ikke var mere end hvad der kunne forventes for en ren. vandig opløsning. Disse resultater indikerer tilstrækkelig stabilitet, dvs. mindre end 102 degradation over 2 år under nicrogen i en forseglet beholder.

15

Præparaterne tåles godt, hvilket antydes af standardtests, fx ved at der observeres mindre end 50% inhibering af fimrehårsslagfrekvensen op til 20 minutter efter administration ifølge den mikrofoto-oscillogra-20 fiske metode beskrevet af L. Chevance et al., Acta Otolaryng. 70, s.

26-28 (1970).

Ubetydelig eller ingen prikkende fornemmelse og god stabilitet mod 25 forurening under anvendelse kan også påvises ved standard klinisk afprøvning.

Opfindelsen illustreres ved følgende eksempler: 30 35 10 DK 174540 B1 REFERENCEEKSEMPEL (ikke ifølge opfindelsen)

Praparat indeholdende laksecalciconin, og som er egnet til nasal ad-5 ministration:

Bestanddel Mangde (pr. ml) 1) Laksecalcitonin (aktiv bestanddel) 0,1375 mg 10% overskud 0,01375 mg 10 --- 0.15125 mg 2) NaCl 7.5 mg 3) Benralkoniumchlorid 0.1 mg 4) HC1 (IN) tilsat til pH 3.7 15 5) Destilleret vand cil et slutvolumen på 1,0 ml

Komponenterne l)-3) forenes under beskyttelse af nitrogengas (i en mangde der giver et slutvolumen på 2500 ml) på konventionel måde, 2o idet der sattes L0% laksecalciconin cil for ac opveje tab ved filtrering. Komponent å) sattes derefter cil for at bringe pH cil 3,7, og destilleret vand sattes til cil ec slutvolumen på 2500 ml.

Den vundne oplosning filtreres (fx ved anvendelse af 0,2 μπι filter), hvilket giver et praparac, der er egnet til nasal applikation og cil 25 at fylde i en nasalspraybeholder med ec oplosningsvolumen på 2 ml.

Præparacec omrader ca. 550 MRC-enheder aktiv bescanddel/ml, og applikacoren afgiver en mangde svarende til 55 enheder pr aktivering ,

30 EKSEMPEL

Praparacer indeholdende laksecalciconin sammen med ec ikke-ionisk overfladeakcivt middel, der er egnet til nasal administration 35 Præparaterne fremstilles på en måde analogt med referenceeksemplet, men uden benralkoniumchlorid og med tilføjelse af følgende bestanddele: 11 DK 174540 B1

Præparat Bestanddel Mængde a polyoxyethylencholesterylether: x = 24 30 mg/ml b polyoxyethylencholesterylether: x = 24 10 mg/ml c polyoxyethylencetylether: x = 20-24 100 mg/ml.

5

Præparaterne anbringes i en nasalapplikator som beskrevet i referenceeksemplet .

Claims (6)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et flydende farmaceutisk præparat, der er tilpasset til administration i form af en flydende nasalspray, kendetegnet ved, at 5 1. et calcitonin, 4. et ikke-ionisk, overfladeaktivt middel, der egnet til applikation til næseslimhinden, og 3 en flydende diluent eller bærer, der er egnet til applikation 10 til næseslimhinden, forenes.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 15 kendetegnet ved, at 1) er valgt fra klassen bestående af laksecalcitonin, humant calcitonin, porcint calcitonin og elcatonin.

3- Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, j kendetegnet ved, at der fremstilles et præparat, i hvilket 20 1) er til stede i en mængde på fra ca. 100 til ca. 8000 MRC-enheder/ml.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at l) er laksecalcitonin.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles et præparat, i hvilket 4) er til stede i en mængde på fra ca. 2 til ca. 200 mg/ml.

6. Beholder indeholdende et præparat fremstillet ifølge et hvilket som 30 helst af kravene 1-5 og forsynet med dele, der muliggør applikation af det indeholdte præparat til næseslimhinden.